Beijing Normal University

关注我们 高级分子影像抢先看 扫码添加 微 信 ：MRI008 手 机：13949219075 研究概述 谷氨酰胺环化酶QCs是一种锌依赖性基质金属蛋白酶，在体内主要负责催化蛋白或多肽N端谷氨酰胺或谷氨酸环化形成焦谷氨酸（pGlu），其在AD的核心病理β淀粉样蛋白（Aβ）中起到重要作用，是该疾病药物研发的重要靶点。QCs包括两种同工酶，分别是分布在神经元胞外空间的分泌型QC（secretory glutaminyl cyclase, sQC, 别名QPCT）和表达在细胞内高尔基体的Golgi-resident glutaminyl cyclase (gQC，别名QPCTL)。在AD脑内， sQC能够催化Aβ3-40/42生成细胞毒性更强的焦谷氨酸化Aβ（pE-Aβ）；其中，pE-Aβ3(pE)-42疏水性高、易聚集，还会启动AD病理级联反应，加剧神经损伤。gQC也可通过修饰脑内趋化因子引发神经炎症，间接推动AD进展。开发QCs抑制剂一直是AD疾病修饰疗法的重要方向。然而，诸如PQ912等候选药物临床进展受限，且缺乏能在脑内实时监测QCs的工具。因此，研究团队开发了[18F]SEN177（[18F]8）和[18F]QP5020（[18F]9）两种三唑类靶向PET探针，旨在为阐明QCs介导的AD病理及监测QCs抑制剂治疗响应提供新的工具。 本研究成功研发了两种靶向脑内谷氨酰胺环化酶（QCs）的新型三唑类PET分子探针。研究首次通过体外放射自显影技术直观揭示了正常老鼠（大鼠和小鼠）与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）模型小鼠脑中QCs的分布差异，并发现其与AD重要生物靶标amyloid-β（Aβ）斑块密切相关，为理解AD病理机制及推进QCs靶向诊疗研究奠定了重要基础。 图 1、已经报道的QCs抑制剂/相应PET探针，以及本研究开发的PET探针化学结构。 相关研究以“Development of triazole-based positron emission tomography ligands targeting glutaminyl cyclases (QCs) in the brain”为题，发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》。北京师范大学化学院付化龙博士、中国人民解放军总医院张锦明教授、中国科学院上海药物研究所徐石林教授为其共同通讯作者。 图文内容 通过芳香亲核取代反应高效制备了[18F]8和[18F]9，放射化学产率分别为46.1%和37.8%。这两个探针在大鼠脑部的结合分布具有区域特异性：[18F]8的放射性信号主要集中于中脑、小脑、丘脑和延髓等区域；相比之下，[18F]9则表现出更广泛且均匀的脑区分布。这种分布差异可能与两者的脂溶性和亲和力差别有关。此外，抑制实验证明，[18F]8和[18F]9的信号就能被有效抑制，证明两者对大鼠脑部的QCs具有较高的结合特异性。 [18F]9在AD模型小鼠的大脑皮层、中脑及丘脑等区域结合信号较强，明显高于同龄野生型对照组小鼠。此外，与Aβ斑块荧光染色对比发现， [18F]9的高摄取区域与密集分布的致密核心型Aβ斑块（图中以白色箭头标示）在空间上高度重合。这表明[18F]9的结合信号增强不仅反映了QCs在AD病理脑区中的活性上调，同时提示其与Aβ沉积病理过程存在密切关联。 目标化合物SEN177和QP5020的化学合成  试剂和条件。 (a) 草酰氯，二氯甲烷（DCM），DMF，室温（rt），4小时；(b) 4-甲基硫代氨基脲，吡啶，室温，12小时；(c) 氢氧化钠水溶液（0.5 M），100 °C，4小时，三步总收率49.4%；(d) 30% H2O2，乙酸，室温，18小时，收率86.9%；(e) 盐酸（6 M），100 °C，6小时；(f) 碳酸铯，DMF，120 °C，18小时，6和7的两步总收率分别为28.2%和15.7%；(g) (6-氟吡啶-3-基)硼酸，碳酸铯，Pd(dppf)Cl2，THF/H2O（体积比9/1），100 °C，氮气保护，20小时，8和9的收率分别为75.6%和46.9%。 (A) 前体10和11的合成路线及PET配体[18F]8和[18F]9的放射性合成。试剂和条件：(a) K2CO3, Pd(dppf)Cl2, 二氧六环/H2O (v/v, 9/1)，110 °C，N2，48小时，产率22.0%；(b) K2CO3, Pd(pph3)4, 甲苯/H2O (v/v, 10/1)，80 °C，N2，48小时，产率2.4%；(c) [18F]F−, Kryptofix 2.2.2, K2CO3, DMF，120 °C，15分钟。HPLC色谱图（与未标记的8和9共注射）如图所示（完整的色谱图见支持信息SI中的图S3）。(B) 通过HPLC分析评估[18F]8和[18F]9在小鼠血浆中的体外稳定性，分别在孵育60和100分钟后进行。HPLC条件：对于[18F]8使用Dr. Maisch GmbH C18反相柱（5 μm, 10 × 250 mm），对于[18F]9使用Venusil MP C18柱（10 μm, 10 × 250 mm, Agela Technologies）；流速=4 mL/min；洗脱液：对于[18F]8为CH3CN/0.05 M醋酸铵水溶液（35%/65%），对于[18F]9为CH3CN/H2O（46%/54%）。 体外正常大鼠脑切片中的ARG。(A) 基线结合（左图）、自身阻断（中图）和竞争性阻断条件（右图）下[18F]8和[18F]9（370 kBq/mL）的自显影图，使用未标记的8和9（10 μM）进行阻断。(B) 在选定的脑区中对各实验组的区域特异性放射活性进行定量分析（n=2-3）。CB，小脑；Cx，皮层；M，延髓；MB，中脑；HIP，海马；HY，下丘脑；OLF，嗅球；STR，纹状体；TH，丘脑。星号表示统计学显著性：p∗∗ <0.01 对照组；数据通过双尾非配对学生t检验分析。 体外ARG和荧光染色在Tg (APP/PS1)和年龄匹配的WT (C57BL/6J)小鼠脑切片中的应用。(A) 基线、自身阻断（未标记的9，10 μM）和竞争性阻断（未标记的8，10 μM）条件下[18F]9 (370 kBq/mL)的自显影图像。使用DANIR 3b (0.5 μM)进行荧光染色，在同一脑切片中突出显示致密核心Aβ斑块（白色箭头）。(B) WT小鼠脑切片相应的体外ARG和荧光染色结果。比例尺：200 μm。 ICR小鼠在不同时间点（2、10、30和60分钟）对应生存间隔内[18F]8 (A) 和 [18F]9 (B) 的脑、血和骨摄取（n=4）。 PET/CT 图像（汇总 0-10 分钟和 50-60 分钟）和时间-活性曲线（TACs，n=2-3）。(A) Tg (APP/PS1) 小鼠在基线条件下 [18F]8 的代表性 PET/CT 图像（上图，n=3），WT (C57BL/6J) 小鼠（中图，n=3），以及预处理未标记的 9（2 mg/kg，下图，n=2）的 Tg 小鼠。(B) 每个实验组的全脑 TACs。 结论 本研究成功开发了两种具有较高亲和力的QCs靶向PET探针，并首次在AD模型脑切片中实现了QCs分布的可视化，揭示了其与Aβ病理的密切关联。尽管体外实验效果较好，但初步的生物学分布研究显示，两种探针的脑摄取较低，这限制了其用于活体PET成像的效果。优化探针的理化性质以提高脑摄取，以及提高探针对sQC和gQC的结合选择性是未来相关PET探针研发的重要方向。 文献信息 标题：Development of triazole-based positron emission tomography ligands targeting glutaminyl cyclases (QCs) in the brain 作者：Wanqing Li、Xiaojun Zhang、Lei Yu、Donglan Huang、Xuan Di、Xiaoyu Du、Kaixiang Zhou、Ping Wang、Shilin Xu、Jinming Zhang、Mengchao Cui、Hualong Fu 期  刊：European Journal of Medicinal Chemistry 299 (2025) 118060 DOI: 10.1016/j.ejmech.2025.118060 https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.118060 往期精彩推荐 ▶ 陕西师范大学唐艳丽教授【J.Am.Chem.Soc.】癌症深层组织炎症成像和光动力治疗：基于化学发光共轭聚合物纳米颗粒的尝试 ▶ 东华大学何创龙/上海交通大学医学院宋滇文【A.FM】用于糖尿病骨缺损微环境可激活可视化和成骨的生物适应性3D打印支架 ▶ 【ACS Nano】ROS响应性JanusAu/介孔二氧化硅核/壳纳米颗粒，用于肺纤维化治疗中MSC的药物递送和长期CT成像跟踪 ▶ 陆军军医大学詹日兴【Carbohydr. Polym】壳聚糖/聚乙烯醇水凝胶共递送抗菌肽和普鲁士蓝纳米颗粒 ▶ 浙江大学医学院孙继红教授【Biomacromolecules】用于 CT 和荧光双峰成像的负载铋聚（α-氨基酸）纳米颗粒 点点赞 点分享 点在看 您点的每个赞，我都认真当成了喜欢

想象一下，一键开启汽车飞行模式，让座舱自主对接飞行器，告别堵车；或是让AI化身神话助教，带孩子亲身走进精卫填海的奇幻世界……这些科幻感满满的场景，不再是电影桥段，而是全国顶尖大学生们在“挑战杯”赛场带来的未来蓝图。11月3日，被誉为大学生科技创新的“奥林匹克”盛会——第十九届“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛在南京大学落幕。扬子晚报记者穿梭于决赛现场，直击全国高校“最强大脑”们同台炫技。AI+：虚拟人体、一键起飞……科幻真的照进现实了本届“挑战杯”竞赛特别设置了“人工智能+”专项赛，共吸引全国1.8万余支团队约18万名大学生参与，共643件作品入围终审决赛。AI不只很“酷”，还很“暖”。“新药临床试验周期长、成本高，失败率超过90%，是我们的‘卡脖子’难题。” 南京大学人工智能学院2023级硕士生刘天硕介绍，他们的团队另辟蹊径，创造了一个“虚拟人体”AI模型。这个模型就像一位永不疲倦的“数字试药员”，能大幅降低临床试验的成本和风险，已成功帮助药企节省15%-20%的研发成本，让好药新药能更快、更安全地来到我们身边。“去年11月，在上海前滩先声药业应用过程中，我们帮助他们的临床团队精准定位受试人群，乳腺癌的单个临床受试者成本需要数十万元人民币，最终虚拟人体降低了15%临床成本，同时提高了临床试验通过的可能性。”这个项目获得了该领域特等奖。对未来的出行方式，清华大学团队给出了一个惊艳的答案。该项目负责人、清华大学行健书院2021级本科贾博表示，在政策支持下，“低空经济”产业链已日趋成熟，迎来重大机遇期。他们的分体式飞行汽车项目，让座舱能在飞行器和地面车辆间自主转移。“我期待通过我们的努力，五六年后，能实现‘汽车一键起飞’的畅想！”贾博自信地说。而在北京师范大学的展位，AI则化身成为美育导师。一个名为“云启”的AI神话助教，穿着新中式服装，能带领不同学段的孩子进入童话世界，以填色、讲故事、画漫画、做任务等方式，沉浸式体验中国神话的魅力，让传统文化在数字时代“活”了起来。文化：叩开百位国际学者的门，听听世界眼中的中国如果让你向世界介绍中国，你会从何说起？南京大学的一群年轻人选择了一种特别的“笨”方法：他们不去空谈，而是先叩开了33个国家101位国际学者的大门，去倾听世界眼中的中国。《中国式现代化的世界印象——百位国际学者访谈基础上中国叙事的青年思考》团队成员张博然说：“我们这一代总说‘讲好中国故事’，但如果不先知道世界怎么听，又怎能‘讲好’？”历时23个月，整理150万字访谈录，他们从海量对话中提炼出国际视野里的“中国印象”，为如何更好地沟通世界，提供了来自Z世代的青春思考。淮阴师范学院“星海译航”团队的展位前围满了好奇的观众。团队负责人刘仲书，一名大四学生，正向评委展示他们历时一年的研究成果——“中国出海游戏文化在地化机制研究”。这个由6名大学生组成的团队，系统梳理了中国游戏在文化元素转化过程中的常见问题，试图建立一套适用于游戏出海过程中文化再构的分析维度与评估体系。三农：“以后饲喂动物可以更少依赖进口大豆”科技创新的最终目的是造福生活。在扬州大学的试验田里，同学们正为患上“纹枯病”这种“水稻癌症”的庄稼寻找绿色解决方案。他们通过基因编辑和新型纳米疫苗，实现了“1+1>2”的防治效果，有望将农药用量减少60%以上，守护我们饭碗里的安全。在江苏大学展位，来自“中国西蓝花之乡”江苏响水的阙可欣，则带着她对家乡的热爱，和团队研发了一台农民“用得起、用得着”的联合收获一体机，成功帮助家乡实现每亩增收超千元，用所学知识实实在在地回报了那片生养她的土地。在华中农业大学的实验室里，作物遗传育种专业2023级硕士研究生陈安和团瞄准了国家层面的“卡脖子”难题——大豆进口依存度高。这意味着“以后饲喂动物可以更少依赖进口大豆”。据悉，本次大赛有全国2700多所高校、300多万名学生的40余万件作品参赛。经过激烈角逐，清华大学获“挑战杯”，华中科技大学等56所高校获“优胜杯”；产生主体赛特等奖96个、一等奖187个、二等奖369个、三等奖993个及“人工智能+”专项赛获奖作品982件。据组委会统计，本届“挑战杯”期间，通过项目对接与青年技术经理人团队的精准匹配，已有 37 个项目落地，超60个项目初步达成转化意向，覆盖人工智能、生物医药、新材料等前沿领域。“挑战杯”竞赛专场招聘会活动，用人单位共收取简历、现场面试超 3000 人，初步达成就业意向人数 600多个。竞赛首次遴选中国青年科技创新“揭榜挂帅”擂台赛主擂台城市8个，助力解决经济社会发展领域科技难题；注重服务青年学生就业，通过组织专项招聘会等渠道，提供就业、实习岗位5万余个；注重推动赛事成果转化，设立科技创新成果转化专项奖，深化与中关村科技园、上海张江集团等6个科技创新成果孵化转化基地合作。扬子晚报/紫牛新闻记者 徐媛园视频 徐媛园摄影 徐媛园校对 陶善工返回搜狐，查看更多

2026年国自然申报进入不足6个月的倒计时，科研人的年度冲刺已然开启！近期，多家顶尖机构密集召开动员会，甚至将“11月提交框架、12月完成定稿”纳入硬性考核。这标志着“临阵磨枪”式的申报时代已成过去，准备前置化已成为中标的关键共识。 某医院科研处统计揭示：与次年1月“突击”提交相比，11月前完成初稿的申请人中标率高出37%。正如评审专家一针见血地指出：“国自然比拼的绝非临时抱佛脚，而是思路的成熟度与数据的扎实度——充足的准备时间，是高质量标书最根本的保障。” 近日，国自然官网陆续发布「2025年度资助成果展示」，其中正蕴含着最新的资助动向与热点。 为此，我们为您梳理出这份2026医学科学部申请前瞻指南，助您精准把握机遇，提升中标实力。 01.人工智能筛选细胞焦亡抑制剂研究 图：AI筛选肽SK56阻断GSDMD-NT孔道抑制细胞焦亡减轻过度炎症 在国家自然科学基金（项目批准号：82222038、82360075、32471178、81903666）资助下，陆军军医大学大坪医院王淦副研究员、曾灵研究员团队与昆明医科大学附属延安医院孟平副研究员团队合作，在《Nature Immunology》上发表了题为“Delaying pyroptosis with an AI-screened gasdermin D pore blocker mitigates inflammatory response”的研究论文（2025年9月15日在线发布），在人工智能筛选细胞焦亡抑制剂方面取得重要进展。 细胞焦亡是由GSDMD蛋白介导的程序性细胞死亡。GSDMD被切割后，其N端结构域会在细胞膜上形成孔道，导致细胞内容物释放并引发强烈炎症反应，这在脓毒症等炎症性疾病中至关重要。值得注意的是，细胞外囊泡可将具有成孔活性的GSDMD-NT传递给邻近细胞，从而放大炎症信号。然而，临床上多数患者就诊时细胞膜孔道已经形成，而现有抑制剂主要靶向上游的GSDMD切割过程，对已形成的孔道无效，因此开发直接作用于孔道的阻断剂成为迫切需求。 研究团队利用自主开发的深度学习原子生成模型，对可抑制GSDMD-NT孔道功能的肽类分子进行了大规模虚拟筛选，并通过多层级实验体系（细胞模型、人肺泡类器官及脓毒症小鼠模型）进行验证，最终鉴定出候选多肽SK56。该分子能特异性结合已形成的GSDMD-NT孔道，且不干扰GSDMD的激活及其上游炎症信号。机制上，SK56一方面通过静电相互作用招募ESCRT复合体（如CHMP4蛋白），加速膜泡形成以促进膜修复；另一方面可减轻线粒体损伤，抑制活性氧释放。此外，SK56还能减少树突状细胞对焦亡细胞碎片的吞噬，从而抑制其过度活化及后续的抗原呈递反应。在类器官及小鼠脓毒症模型中，SK56有效阻断了焦亡的细胞间“传播”，即使在造模后4–16小时延迟给药，仍能显著提高小鼠存活率。 本研究创新性地利用人工智能筛选出能直接阻断GSDMD孔道的多肽抑制剂，并揭示了其通过“抑制孔道-促进修复”双重机制缓解炎症反应，为治疗细胞焦亡相关疾病提供了新策略。 文章链接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02280-x 02.基于君臣佐使理论治疗溃疡性结肠炎研究 在国家自然科学基金（项目批准号：82174253、82474370、82374319、82474207、82305020）资助下，暨南大学中医学院陈孝银教授、邓力教授与生物医学工程研究所张奕副教授团队，在基于“君臣佐使”理论治疗溃疡性结肠炎（UC）方面取得重要进展。研究成果以“A hierarchically assembled oral formulation with drug-convertible carriers for targeted ulcerative colitis therapy through a three-pronged strategy”为题，于2025年6月19日在线发表于《Advanced Composites and Hybrid Materials》。 溃疡性结肠炎是一种全球发病率持续上升的慢性炎症性肠病，临床存在缓解率低、靶点单一等治疗瓶颈。香连丸源自宋代《太平惠民和剂局方》，由黄连、木香组成，用于治疗肠道炎症历史悠久。其主要活性成分小檗碱和去氢木香内酯虽有效，但存在生物利用度低、协同机制不清等问题。 研究团队受中医“君臣佐使”配伍理论启发，将其核心理念——组分协同、增效减毒、引药归经——与现代药物递送技术相融合，设计了一种分层组装的口服制剂： 君/臣：小檗碱与去氢木香内酯作为核心治疗成分； 佐：通过药物-蛋白共组装技术，由牛血清白蛋白聚集体负载上述活性成分； 使：利用静电液滴技术将体系封装于海藻酸钠微球，实现结肠靶向递送。 通过多模态评价体系（器官成像、组织染色、ELISA、微生物组学等），团队发现该制剂能显著延长药物作用时间，仅需约1/20的原始剂量即可持续起效一周。与临床一线药物5-氨基水杨酸相比，该制剂对UC三大核心病理特征——炎症反应、上皮屏障损伤和菌群失调——的改善更为全面。多组学分析进一步揭示，制剂中的蛋白聚集体与海藻酸钠微球可被肠道乳酸杆菌转化为短链脂肪酸，从而协同增强治疗效果。 本研究成功将传统中医理论与现代剂型设计相结合，为开发源于经典名方的现代化中药复方制剂提供了新思路与关键技术支撑。 文章链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s42114-025-01362-6 03.前列腺癌人工智能辅助无创精准诊断与分级研究 图：人工智能模型应用场景及诊断性能 在国家自然科学基金（项目批准号：82125025，82330091，82302316）资助下，海军军医大学任善成教授团队联合北京大学张树栋教授、南京医科大学李杰教授、首都医科大学王良教授及青岛大学聂佩教授，在前列腺癌人工智能无创诊断领域取得重要突破。研究成果以“An MRI-pathology foundation model for noninvasive diagnosis and grading of prostate cancer”为题，于2025年9月2日在线发表于《Nature Cancer》。 前列腺癌在我国发病率持续上升，临床诊断面临严峻挑战。目前前列腺穿刺活检作为“金标准”存在创伤大、并发症多和假阴性风险；而多参数磁共振成像及其PI-RADS评估体系虽具无创优势，却受限于主观性强、准确性不足等问题，亟需更精准的无创诊断手段。 研究团队基于大规模多中心临床数据，成功开发并验证了一种影像-病理基础模型（MRI-PTPCa）。该模型整合T2WI、DWI和ADC三种磁共振序列，采用自监督学习与Transformer架构，通过近130万份配对数据进行训练。在涵盖超5500例患者的多中心回顾性与前瞻性验证中，该模型在诊断前列腺癌、鉴别临床显著癌及确定病理分级方面均优于传统临床评估体系及其他现有模型，且与病理结果高度一致。可解释性分析进一步显示，模型评分与格里森分级呈显著正相关，其融合特征与肿瘤细胞形态纹理密切相关，编码特征也与血清PSA指标显著关联。 该研究展现了人工智能与磁共振影像融合在前列腺癌精准诊断中的重要价值，为推进无创诊断、减少不必要穿刺、提升诊疗安全性提供了创新解决方案。 文章链接：https://www.nature.com/articles/s43018-025-01041-x 04.遗传性耳聋基因治疗临床研究 图：基因治疗前后受试者听力变化情况 在国家自然科学基金（项目批准号：82330033，82030029，92468302，82192862）资助下，东南大学附属中大医院柴人杰教授联合加州大学欧文分校曾凡钢教授、山东省第二人民医院徐磊教授、南京大学医学院附属鼓楼医院高下教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院孙宇教授、第四军医大学西京医院查定军教授及瑞典卡罗林斯卡大学医院Maoli Duan教授，在遗传性耳聋基因治疗领域取得重要临床进展。研究成果以“AAV gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial”为题，于2025年7月2日发表于《Nature Medicine》。 OTOF基因突变是导致常染色体隐性遗传性聋9型（DFNB9）的主要病因，在婴幼儿听神经病患者中突变频率高达41.2%。目前人工耳蜗虽能部分恢复重度患者听力，但仍存在音质失真、噪声环境下识别困难等局限。基因治疗在先天性耳聋儿童中已显示出潜力，但其对成人患者的疗效尚不明确。 研究团队开展了一项单臂临床试验，首次将青少年及成人纳入研究对象。该研究采用腺相关病毒AAV-OTOF对10名来自中国5个地区、年龄介于1.5至23.9岁的DFNB9患者进行基因治疗，并完成6至12个月随访。结果显示，所有受试者在随访期间共报告162次轻度不良事件，未发生严重不良事件，表明该疗法具有良好的长期安全性。治疗后，患者平均听阈从术前的106 dB显著改善至52 dB（接近正常交谈水平），其中62%的听力改善发生在治疗首月。脑干听觉诱发电位被证实可有效预测治疗4个月后的行为听阈。研究还发现，基因治疗效果与年龄相关，5至8岁儿童在多项听力学测试中表现最优，提示该年龄段可能是最佳干预窗口。尽管听觉通路可塑性随年龄增长而下降，但青少年及成人患者仍表现出显著疗效。 该研究拓展了DFNB9基因治疗的适用年龄范围，明确了最佳干预窗口，为临床治疗策略的制定提供了重要依据。 文章链接：https://www.nature.com/articles/s41591-025-03773-w 05.高血压治疗新靶点研究 图：高血压治疗新靶点—TRPV4-RhoA轴 在国家自然科学基金（项目批准号：82425104）资助下，华东师范大学药学院李洪林教授、李诗良教授团队联合华东理工大学药学院王蕊教授团队，在高血压治疗新靶点研究方面取得重要突破。研究成果以“Inactivation of RhoA for Hypertension Treatment Through the TRPV4-RhoA-RhoGDI1 Axis”为题，于2025年6月16日在心血管领域顶级期刊《Circulation》在线发表。 高血压作为全球重大公共卫生问题，其治疗仍面临严峻挑战。现有五大类一线降压药物因靶点广泛、机体代偿及副作用等问题，导致许多患者血压控制不理想，亟需开发更精准、安全的新型治疗策略。 研究团队聚焦于血管平滑肌细胞（VSMC）中瞬时受体电位香草酸4型通道（TRPV4）与Ras同源蛋白A（RhoA）的相互作用。最新研究发现RhoA可结合TRPV4的ARD区域并抑制其活性，但二者在高血压发生发展中的具体调控机制尚不明确。 通过系统性研究，团队发现候选药物AH001能够有效抑制TRPV4通道活性。利用冷冻电镜技术，研究人员成功解析了TRPV4-AH001-RhoA复合物的高分辨率结构，直观揭示了AH001诱导TRPV4与RhoA形成“共抑制”状态的作用机制。进一步研究表明，AH001通过作用于TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴，一方面增强TRPV4与RhoA的结合，另一方面促进RhoGDI1对RhoA的调控，从而有效抑制RhoA信号通路活性。在多种高血压动物模型中，AH001均展现出显著的即时和持续降压效果。 该研究首次揭示TRPV4-RhoA轴是高血压治疗的潜在新靶点，其在高血压患者中呈现“病理性激活”特征。与传统降压药物相比，靶向该轴的候选药物AH001能够选择性阻断异常激活的信号，在有效降压的同时减少对正常生理功能的干扰，有望推动高血压治疗从“经验用药”向“机制导向”转变，为患者提供更安全、有效的治疗选择。 文章链接：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071884 06.人工智能生成式药物设计研究 图：人工智能药物设计方法ED2Mol的分子生成架构和工作流程 在国家自然科学基金（项目批准号：81925034, 82441035, 824B2105）资助下，上海交通大学医学人工智能研究院张健教授课题组在人工智能生成式药物设计领域取得重要突破。研究成果以《ED2Mol：基于电子云密度引导的高效可靠从头分子设计与优化方法》为题，于2025年8月20日作为封面论文发表于《Nature Machine Intelligence》，并获得该刊News Highlight专栏的专文推荐。 创新药物研发的核心挑战在于发现具有生物活性的候选分子。传统高通量筛选方法受限于现有化合物库规模有限（约10^9个分子）和结构多样性不足，难以有效覆盖高达10^50的化学空间。相比之下，从头设计方法能够直接在这一广阔空间中生成全新分子，极大提升了发现高效药物分子的可能性。 研究团队开发的ED2Mol模型首次将电子密度信息融入深度学习生成框架。该方法借鉴结构生物学中电子密度图解析分子结构的思路，既能把握结合口袋的整体空间结构，又能精准模拟原子级别的电磁相互作用。系统评估表明，ED2Mol生成的分子在结合能力、构象质量与稳定性方面均优于现有方法，同时保持良好的可合成性和类药性。研究团队在FGFR3、CDC42、GCK、GPRC5A等多个重要药物靶点上验证了该方法的有效性。 该研究建立了从苗头分子生成到先导化合物优化的统一智能框架，不仅在常规正构位点表现出色，还能针对挑战性的变构位点生成高效分子，覆盖抑制剂与激动剂等多种药物类型，为创新药物研发提供了高效可靠的AI驱动平台。 文章链接：https://www.nature.com/articles/s42256-025-01095-7 07.天然药源分子生物合成研究 图：新颖焦磷酸硫胺素依赖酶催化合成天然药源分子 在国家自然科学基金（项目批准号：82325046、82273829）资助下，北京大学药学院马明教授团队在天然药物生物合成领域取得重要突破。研究成果于2025年5月14日以《Structural insights into two thiamine diphosphate-dependent enzymes and their synthetic applications in carbon–carbon linkage reactions》为题，在《Nature Chemistry》正式发表。 焦磷酸硫胺素（ThDP）依赖酶作为一类关键催化酶，不仅参与基础代谢过程，近年来更被发现能够催化构建天然药物的核心碳骨架。然而，由于三维结构信息的缺失，其精确的催化机制与选择性调控原理始终未能阐明，极大限制了这类酶在合成生物学中的开发应用。 针对这一瓶颈，研究团队从海洋细菌资源中发现新型天然产物后，通过基因组测序与进化分析，成功鉴定出两个负责该产物合成的ThDP依赖酶。通过解析酶-辅因子-底物三元复合物的晶体结构，团队首次揭示了该类酶在催化α-酮酸碳-碳键连接反应中底物选择性与立体选择性的结构基础。基于结构洞察，研究团队对活性中心关键氨基酸进行理性设计，实现了酶催化功能的精准调控，成功构建了包含354个新化合物在内的360种碳-碳键连接产物。进一步建立的多酶级联催化系统，实现了以简单原料一步合成36个结构复杂的呋喃内酯类抗生素衍生物。 该研究系统阐明了ThDP依赖酶在天然药物合成中的催化机制，突破了现有酶催化元件缺乏的瓶颈，为合成生物学导向的天然药物规模化生物制造提供了核心工具与关键技术支撑。 文章链接：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01822-y 08.AI药物分子设计 图：PhoreGen方法及其在药物发现中的应用实例 在国家自然科学基金（项目批准号：82122065，82473845，82073698）资助下，四川大学华西药学院李国菠教授团队在AI药物设计领域取得重要突破。研究成果以"Pharmacophore-oriented 3D molecular generation toward efficient feature-customized drug discovery"为题，于2025年8月26日在《Nature Computational Science》在线发表。 随着人工智能技术的快速发展，深度生成模型已成为新药研发的重要工具。然而，现有分子生成技术在需要精确特征定制的药物设计场景中，如金属酶药物设计和共价药物设计，仍存在明显不足，亟需开发更具导向性的生成方法。 研究团队创新性地提出了基于扩散模型的药效团导向3D分子生成方法PhoreGen。该方法通过原子与化学键的异步扰乱机制，并在消息传递网络中融入配体-药效团匹配的先验知识，确保生成的分子能够精确满足目标药效团的约束要求。经过大规模药效团-3D配体对数据的分层训练，PhoreGen在结构合理性、类药性、多样性和结合亲和力等方面均表现出优异性能。 在实际应用验证中，研究团队利用PhoreGen成功发现了针对耐药菌金属-β-内酰胺酶和丝氨酸-β-内酰胺酶的纳摩尔级新型抑制剂。同时，针对金属烟酰胺酶也发现了新的共价抑制剂。通过X射线晶体衍射技术解析的抑制剂-酶复合物结构显示，其结合模式与模型预测高度一致，有力证明了PhoreGen在复杂药物设计场景中的实用价值。 该研究开发的药效团导向生成方法为特征定制化药物发现提供了高效可靠的技术平台，在金属酶抑制剂和共价药物设计等领域展现出广阔应用前景。 文章链接：https://doi.org/10.1038/s43588-025-00850-5 09.化学与生物协同催化赋能中药萜类成分全合成研究 图：中药来源萜类药物和化学与生物协同赋能的萜类简洁高效全合成 在国家自然科学基金（项目批准号：82430119）资助下，上海交通大学李健副教授团队与海军军医大学/中国医学科学院药用植物研究所张卫东教授团队合作，在中药萜类成分高效合成领域取得重大突破。研究成果以“Artificial farnesol epoxidase enables a concise synthesis of meroterpenoids”为题，于2025年8月15日在《Science》正式发表。 萜类化合物是中药中一类重要的活性成分，青蒿素、紫杉醇等明星药物均属此类。然而，许多高活性萜类成分在天然来源中含量极低，严重制约了其深入研究和临床应用，开发高效制备方法成为当务之急。 研究团队创新性地采用化学与生物协同催化策略，通过自建酶库筛选获得起始催化剂EPO1，并经过5轮饱和突变的定向进化，成功开发出具有高度精准催化性能的人工法尼醇环氧化酶EPO6。该酶对法尼醇分子中最惰性的中部双键实现了93%的区域选择性和94%的对映选择性，性能显著优于传统化学催化方法。这一突破使团队能够充分利用分子中其他双键的反应活性，高效构建多种关键合成中间体。 在此基础上，研究团队开发了三甲基硅促进的中-尾端多烯串联环化策略，有效克服了大位阻侧链带来的环化能垒。该合成路线将11种重要天然药物的合成步骤缩短50%-74%，为免疫抑制剂、抗肿瘤药物等高活性萜类成分的制备提供了迄今为止最简洁的发散式合成方案。 该研究实现了从依赖天然酶的传统合成模式，向根据合成需求精准设计理想生物催化剂的新范式转变，为低丰度高活性天然产物的高效制备开辟了新途径。 文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt2096 10.异种肝脏移植研究 图：单细胞转录组联合空间转录组揭示国际首例六基因编辑猪-脑死亡患者异种异位辅助肝移植受体外周血及移植物中各免疫细胞群的动态变化 在国家自然科学基金（项目批准号：82325007、92468202、U24A20656、82371793）资助下，中国人民解放军第四军医大学西京医院窦科峰教授、王琳教授、陶开山教授团队与四川中科奥格生物科技有限公司潘登科教授团队合作，在异种肝脏移植研究领域取得重要进展。研究成果以“Immune cell landscape in a human decedent receiving a pig liver xenograft”为题，于2025年7月30日在《Nature Medicine》在线发表。 随着基因编辑技术的发展，异种肝脏移植为终末期肝病患者带来了新希望，但免疫排斥反应和凝血功能障碍等关键问题仍是临床应用的重大挑战。目前，对异种移植后人体的免疫细胞动态变化规律及其作用机制尚不明确。 研究团队应用单细胞转录组和空间转录组测序技术，系统分析了一名接受猪肝脏移植的脑死亡患者术后10天内外周血和移植肝中的免疫细胞动态变化。研究发现，尽管外周血中T细胞逐渐活化，但移植肝内出现γδT细胞和耗竭T细胞广泛浸润，提示局部适应性免疫应答受损。更重要的是，研究鉴定出两种功能特异的单核细胞亚群：在移植早期，THBS1+单核细胞通过THBS1-CD36信号通路与血小板互作，参与凝血调控；而在后期，浸润肝脏的C1QC+单核细胞高表达免疫抑制分子PD-L1，可能促进T细胞耗竭，从而影响抗移植物免疫反应。 该研究首次在人体异种肝移植模型中揭示了单核细胞亚群通过调控凝血与免疫通路影响移植进程的新机制，为探索抗排斥新靶点、优化基因编辑猪设计提供了重要理论依据和实验支撑。 文章链接：https://www.nature.com/articles/s41591-025-03860-y 11.通用型CAR-T研究 图：SPPL3敲除导致同种异体CAR-T细胞免疫耐受并提升持久性 在国家自然科学基金（项目批准号：82341207、82341208）资助下，北京大学魏文胜团队、解放军总医院韩为东团队与博雅辑因团队合作，在通用型CAR-T疗法研发领域取得重大突破。研究成果以“Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy”为题，于2025年8月21日在《Cell》在线发表。 自体CAR-T疗法虽在血液肿瘤治疗中成效显著，但仍面临个体化制备周期长、成本高昂等局限。通用型CAR-T疗法有望实现“现货供应”，但其临床应用始终受限于移植物抗宿主病（GvHD）风险和体内持久性不足两大难题。 研究团队通过全基因组CRISPR筛选，成功鉴定出糖基化关键调控基因SPPL3。敲除该基因可显著增强T细胞表面蛋白糖基化修饰，形成“糖苷盾”效应，有效屏蔽异体免疫识别，从而避免GvHD发生。值得注意的是，SPPL3编辑未影响CAR-T细胞的肿瘤杀伤功能，却显著提升了其免疫耐受性。 团队进一步通过临床研究取得关键发现：在9例接受SPPL3与TCR双敲除CAR-T治疗的B细胞淋巴瘤患者中，虽未发生GvHD，但细胞持久性有限；而在3例接受SPPL3单敲除（保留TCR）治疗的患者中，不仅未出现GvHD，CAR-T细胞在体内持续存在超过6个月，展现出优越的持久性。这一对比证实，内源性TCR信号对维持CAR-T细胞长期存活具有不可替代的作用。 该研究创新性地提出“糖基化屏蔽结合TCR保留”的通用型CAR-T设计新策略，成功解决了异体CAR-T疗法中免疫排斥与细胞持久性难以兼顾的核心矛盾，为下一代通用型细胞疗法的开发开辟了全新路径。 文章链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00910-9 12.抗猴痘病毒人源单克隆抗体研究 图：结构保守的人源A35抗体保护小鼠和恒河猴抵抗猴痘病毒感染 在国家自然科学基金（项目批准号：82025022、82322040、82222041、82241068、32422039）资助下，南方科技大学第二附属医院/深圳市第三人民医院张政教授、鞠斌特聘研究员团队联合中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧研究员、南方科技大学医学院鄢仁鸿副教授、中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所谭文杰研究员团队，在抗猴痘病毒人源单克隆抗体研究方面取得重大突破。研究成果以"Structurally conserved human anti-A35 antibodies protect mice and macaques from mpox virus infection"为题，于2025年8月26日在《Cell》在线发表。 猴痘疫情已被世界卫生组织两次宣布为"国际关注的突发公共卫生事件"，对全球健康构成严重威胁。猴痘病毒包膜粒子表面的A35蛋白是病毒细胞间传播的关键因子，是理想的抗病毒靶点。然而，针对该靶点的抗体在非人灵长类模型中的保护效果及分子机制尚不明确。 研究团队成功筛选到两株人源单克隆抗体mAb 975和mAb 981，它们能交叉识别猴痘病毒A35蛋白及其痘苗病毒同源蛋白A33。在CAST/EiJ小鼠模型中，两种抗体均能有效降低血浆和多组织中的病毒载量，显著缓解脾脏病理损伤。更重要的是，在更接近人类的恒河猴感染模型中，这两种抗体展现出明确的保护效果，不仅降低了血浆、咽拭子、肛拭子和组织中的病毒水平，还显著抑制了皮肤病变等临床症状。 团队进一步利用冷冻电镜技术解析了抗体与A35蛋白复合物的高分辨率结构，揭示了跨物种保守的抗体识别机制：抗体重链CDR3区的正电氨基酸精准插入抗原二聚体中部的沟槽结构，形成稳定的静电相互作用；同时多个CDR区的疏水氨基酸与抗原疏水平台协同作用，增强了复合物稳定性。 该研究不仅为猴痘治疗提供了具有明确保护效果的候选抗体药物，还通过阐明抗体识别的结构基础，为开发广谱正痘病毒疫苗奠定了重要理论基础。 文章链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00919-5 13.针刺调控胃蠕动功能的神经环路机制研究 在国家自然科学基金（项目批准号：82330127、82274228）资助下，复旦大学脑科学研究院柳申滨研究员与华山医院王念宏教授团队在针刺机制研究领域取得重要突破。研究成果以"Neuroanatomical organization of electroacupuncture in modulating gastric function in mice and humans"为题，于2025年7月25日在《Neuron》在线发表。 胃肠功能障碍困扰全球超7%人口，其中功能性消化不良患者因常规药物疗效有限，生活质量受到严重影响。电针疗法虽在调节胃肠功能方面展现潜力，但因作用机制不明和刺激参数缺乏标准化，制约了其临床推广应用。 研究团队通过系统研究，首次阐明电针足三里穴调控胃功能的精确机制。实验发现，仅高强度（2 mA）电针刺激穴位深层组织可有效促进小鼠胃蠕动，这一效应依赖于迷走神经通路完整性。通过基因编辑、神经示踪等技术，团队揭示其神经环路机制：TRPV1+躯体感觉神经纤维被激活后，将信号传递至迷走神经背核中的Oxtr+神经元，形成"躯体感觉-迷走神经-胃反射"通路。 在临床验证中，随机对照试验表明深层组织高强度电针刺激效果最优，不仅能有效促进胃蠕动，还可显著改善功能性消化不良患者的症状与生活质量。这一发现与动物实验结论高度一致。 该研究从分子、细胞到整体水平系统阐明了电针调节胃功能的神经解剖学基础，为优化胃功能障碍的电针治疗方案提供了科学依据，推动了针灸疗法从传统经验向精准医学的范式转变。 文章链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00504-5 14.人类全生命周期大脑功能连接组图谱研究 图：人类全生命周期大脑功能连接组图谱与发育曲线 在国家自然科学基金（项目批准号：82021004、82327807、31830034）资助下，北京师范大学贺永教授团队在人类全生命周期脑发育研究领域取得重大突破。研究成果以《Human lifespan changes in the brain's functional connectome》为题，于2025年4月3日作为封面论文在《Nature Neuroscience》上发表。 建立覆盖全生命周期的大脑功能网络“生长曲线图”，对于揭示脑功能演化规律及推动脑疾病精准诊疗具有重大价值，是脑科学领域的核心问题之一。 为攻克此难题，贺永教授团队联合全球百余家科研机构，整合了从新生儿至高龄老人的大规模脑影像数据集（共33,250名受试者），制定了统一的分析流程并研发了新型算法。通过对该数据集进行系统分析，研究首次精确描绘了人脑功能连接组跨越一生的完整发育轨迹： 整体规律：全脑功能连接强度与变异度均呈“倒U型”发展，峰值分别出现在38岁和28岁。 系统差异：视觉、运动等初级感觉网络在出生时已接近成人水平的80%，而默认模式、额顶控制等高级联合网络的架构在4-6岁初步形成后，其网络分离度持续发育至25-30岁才趋于成熟，并在老年期衰退最为显著。 演化轴线：大脑功能网络的时空变化严格遵循从“感觉运动皮层”到“联合皮层”的发育轴线，与大脑进化轨迹高度吻合。 该研究构建了首张人类全年龄段大脑功能网络发育图谱，为脑健康的数字化评估与脑疾病的精准诊疗提供了至关重要的定量参考标准，显著推动了脑科学领域向标准化、精准化方向发展。 文章链接：https://www.nature.com/articles/s41593-025-01907-4 15.异种肝移植 图：猪-人异种肝移植示意图 在国家自然科学基金（项目批准号：82325007、82371793、82070671、82170667）资助下，第四军医大学西京医院窦科峰教授、王琳教授、董海龙教授团队在异种肝移植领域取得重大突破。研究成果以“Gene-modified pig-to-human liver xenotransplantation”为题，于2025年3月26日在《Nature》在线发表。 全球终末期肝病患者面临供肝严重短缺的困境。作为解决方案，异种移植技术此前已在心脏和肾脏领域取得进展，而本研究则首次在肝脏这一更复杂的器官上实现了关键突破。 研究团队采用六基因编辑猪作为供体，其三个关键免疫排斥基因（GGTA1、B4GALNT2、CMAH）被敲除，同时表达了三种人源蛋白（CD46、CD55、TBM）。将该供肝移植至一位脑死亡受者体内后，进行了为期十天的严密监测。 结果显示，移植后供肝迅速恢复功能：肝动脉血流稳定（41.45~60.63 cm/s），并立即开始分泌胆汁，猪源白蛋白水平显著上升。尽管谷草转氨酶出现短暂升高，但其他肝功能核心指标及凝血功能均维持在生理范围内。重要的是，补体活化、细胞及体液免疫反应均得到有效控制，未发生超急性或急性排斥反应，也未检测到猪内源性逆转录病毒等病原体的跨物种传播。 该研究首次证实，通过多基因编辑联合免疫抑制方案，猪源肝脏能够在人体内成功存活并发挥生理功能，为异种肝移植的临床应用奠定了坚实基础，为等待肝移植的患者带来了新的希望。 文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08799-1 END 2026年国自然虽然竞争激烈，但只要方向选对、材料扎实，上岸概率还是很大的！ 成功申报课题离不开一份优质的标书，建议大家可以多看看往期中标标书，这里也为大家准备了600份国自然中标标书资料。 扫码添加好友 领取【600份国自然中标标书】 无套路直接领👇👇👇 祝各位科研er明年都能拿下青基/面上，经费多多，成果多多！有任何问题欢迎在评论区留言，小编会一一回复哒～ 河马科研 · AI科技赋能科研 让您少走弯路，提高中标几率！ 如果你有基金标书、论文写作、行业政策解读等问题，欢迎咨询 医学论文撰写，核心期刊下载没时间没头绪？ 别慌！小编给你们挖到宝了 —— 【河马科研： 免费AI科研工具】 （网址：www.hemakeyan.com) 3 大亮点说透！  都是「过来人」：985/211 教授带队，人均主持过国自然 / 国社科项目，结合AI大数据查询系统，懂评审套路，更懂你的痛点！  0 到 1 全程陪跑 ：选题→大纲→论证→修改，AI大数据+人工评估，连标点符号都帮你抠细节，全面分析文章症结，拒绝「放养式」！  信息绝对保密：用户数据安全有保障 ～  服务类型全覆盖  国自然 | 国社科 | 教育部课题 | 省级 / 市级课题 | 博士后基金 | 青年项目 更多论文、基金、期刊、文献下载等功能免费解锁，可点击【阅读原文】即刻体验