Wellcome Foundation Ltd

Genentech（基因泰克）诞生于美国旧金山市，被称为biotech的开端。Genentech创造了多个历史上的第一：第一个走通biotech模式的企业——以重大科学进步带来的商业机遇为目标，通过科学家+风险投资家共同成立公司，在风险投资的帮助下实现科研成果转化；第一家在基本没有收入的情况下挂牌上市的公司——为biotech公司的融资、募股开创了历史的先河，极大地推动了行业进步；第一个享受基因工程技术和单克隆抗体技术红利的企业——成功开发了重组胰岛素、重组生长激素、重组干扰素、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等大批明星药物，让罗氏一度问鼎世界制药巨头。然而“成功”的Genentech无奈被罗氏两次全资收购，其缘由不得不引人深思，它为biotech的发展留下了经验，也留下了教训。 Genentech的营收和净利润变化 （Genentech大部分年份都是盈利的，并不像网传的那样三天两头揭不开锅） 一、Genentech的诞生 1973年，Herbert Boyer和Stanley Cohen成功将外源基因拼接在质粒中，并在大肠埃希菌中表达，揭开了基因工程的序幕，Boyer也因此被称为基因工程之父。1974年，他们又成功把青蛙的基因片段拼接到了大肠杆菌的DNA中，让这项技术的商业前景再次放大。Boyer坚信基因工程技术能够用于人体激素和酶的合成，但碍于当时的科学伦理、政治因素和专利法，商业开发受到了很大的限制。1976年初，Boyer的合作团队化学合成了基因片段，并证明其具有相同的生物学功能，这距离技术的商业化又进了一步。而此时，美国正经历经济危机，科研经费大幅减少，而且还有大量的民间请愿，要求政府限制这种基因杂交的技术。在多重因素的影响下，Boyer不得不重新定位他的科研生涯。而此时，Boyer遇到了让他人生道路发生重大转变的人Robert Swanson。 Robert Swanson毕业于麻省理工学院化学系，是一名年仅28岁的风险投资人。Swanson此前所在的公司投资了Cetus让他深信基因工程技术的商业前景，但由于政府的限制，Cetus发展并不顺利，他也因此在1975年失业。为了验证他的看法，他阅读了大量论文，又电话咨询了几十位生物学家，得到了结果都是生物技术商业化的时间非常遥远，大概要十几二十年。然而在拨通Boyer的电话时，他得到了全然不同的结果。在Swanson的再三要求下，Boyer同意与他会面，这促成了Genentech的诞生。 作为一个风险投资人，Swanson擅长初创公司的搭建和找风险投资，而科学家Boyer对商业化运作一窍不通，并且他只想把科研以外的事当副业。Swanson经过一定的市场调研，快速完成了商业计划书，从老东家找到了10万美元的启动资金。1976年4月，Genentech（意为基因技术）正式成立，Swanson出任总裁，Boyer担任副总裁，而出资人Thomas Perkins担任董事长。 二、biotech的开端 Biotech是一类推动生物技术商业化的公司，这类公司的模式是科学家与风险投资人联合，通过风险投资逐步推动技术的商业化。虽然有一本著作名为《Genentech：the beginnings of biotech》，但历史上的第一家biotech是Cetus——1971年成立，1973年布局生物技术，是一家诺贝尔奖得主参与创办的公司。然而，后人把Genentech视为biotech的始祖，是因为它在生物技术领域所取得的成就，以及为biotech商业模式探明了道路，尤其Genentech在没有收入的情况下史无先例地IPO，为biotech行业的发展产生了深远而积极的影响。另外，虽然Cetus是80年代影响力仅次于Genentech的biotech公司，但因为后期发展不顺，在90年代初期就已被Chiron收购。 70年代中期的人们对待生物技术的态度就如同当今的人们对待人工智能的态度，更多是焦虑和恐惧。1976年，美国独立卫生院（NIH）出台了一项指南，禁止了多种DNA重组实验，大量的科学家因而得不到政府资助，Boyer自然也无法幸免。在Genentech成立之时，Swanson只拿到10万美元的启动资金，虽然不足以组建实验室，但可以通过资助Boyer的大学实验室而直接获取科研成果——科学家发论文，Genentech拿专利，各取所需。1977年初，Swanson启动了第二轮融资，募集到85万美元的资金，这让Genentech加大了科学家团队的资助力度，越来越多的世界顶尖科学家“愿意”为Genentech“工作”。同年下半年，Genentech资助的实验室首次成功重组了生长抑素。1978年4月，Swanson高调对外宣传，Genentech仅花费了51.5万美元就成功生物合成了生长抑素。 Genentech最初的目标是重组胰岛素，因为胰岛素的应用前景远大于生长抑素。由于胰岛素的分子结构比生长抑素复杂得多，基因序列也更为复杂，况且当时的人们并不知晓胰岛素的基因序列，想要重组胰岛素，必须进行大量的技术攻关。彼时，Genentech不仅要资助研发，还要建立自己的实验室和发酵设施，“裤兜”早已见底，Swanson不得不与礼来软磨硬泡，想一切办法与礼来建立合作。 礼来是美国胰岛素市场的霸主，在基因工程技术刚问世时，该公司就组织了科学家探讨生物合成胰岛素的可行性。1978年夏天，双方初步达成了合作，但当时的礼来对这家初创型小公司的能力有所怀疑，只愿意每月资助5万美元用于实验推进。然而没过多久，Genentech资助的科学家屡破难关，成功化学合成了胰岛素的基因序列。看到Genentech的巨大进展，礼来才愿意深度合作，不仅签下了专利权益，还大幅提升了资助额度。 1978年9月，Swanson通过发布会造势，对外宣称Genentech不仅成功重组了胰岛素，而且与礼来建立了战略合作。此举大幅提升了公司的知名度，而当时的Genentech还只是一家有20名员工的小公司。在与礼来建立合作以后，Genentech开始提升发酵规模，并为胰岛素的推向市场做产业化准备。除了胰岛素，Genentech还布局了生长激素，该项目在1979年被成功重组，之后，Swanson又瞄准了干扰素，这让Genentech与罗氏结缘。 70年代末期，人们对基因工程技术的看法有了明显的改变，媒体大肆炒作这项技术带来的价值。越来越多的科学家“下海”，资本争相追逐。1979年，NIH放开了对基因工程技术的管制，这意味着Genentech通过资助科学家拿项目的模式基本到了尽头。不过此时，Genentech管线中已经拥有4个项目，背后巨大的商业价值让每个投资人都想分一杯羹。在大量的拥趸之下，这家几乎没有收入的公司在1980年10月成功IPO，募集到资金3500万美元。 三、盛极必衰 1980年初，Genentech将干扰素授权给了罗氏，年度营收增至900万美元，加之成功的IPO融资，生长激素在1981年被推向了临床试验，这是Genentech第一个决定自主开发的产品。由于授权礼来的胰岛素开发非常顺利，1982年就获得了FDA的批准，大幅增强了Genentech “单干”的信心。然而，由于临床试验开发和与FDA沟通经验的缺乏，Genentech推进的生长激素远没有礼来推进胰岛素那样顺利，短短三年就烧掉了大几千万美元，而且迟迟等不到FDA的佳音。为此，Genentech不得不将重组凝血因子Ⅷ的权益卖给Cutter Biological。不过Genentech的运气还不算很糟，1985年初，4名欧洲人因注射了提取源生长激素后感染克雅二氏病死亡。这使得FDA改变了态度，快速批准了该公司的重组生长激素（Protropin）。 得益于美国刚刚通过的《孤儿药法案》，用于侏儒症治疗的Protropin被认定为孤儿药，获得了七年的市场独占期，而且允许定高价。在新法案的助力下，该产品市场表现非常不错，上市后的第一个完整财年就卖了4350万美元。在生长激素获批不久，罗氏的干扰素也成功获批上市。由于生长激素出色的销售，Genentech在1986年投入了3.67亿美元购进研发资产，尽管导致了巨额亏损，但股价仍持续上涨，并在1987年3月达到峰值，每股价格接近70美元（分拆后），市值与先灵葆雅等传统制药巨头不相上下。 俗话说“盛极必衰”，Genentech的噩耗很快传来。1987年5月，FDA咨询委员会建议延迟批准阿替普酶。这是Genentech第二个重点押注的项目，Swanson已做了大量宣传，称该产品的年销售额将达10-15亿美元。FDA的决定让Genentech措手不及，股价瞬间蒸发了30%，业界也纷纷对Genentech提出质疑。有的人认为Genentech过度“吹嘘”阿替普酶的市场潜力，有的人质疑Genentech的市值虚高，甚至唱衰整个biotech行业，还有的人则公开发文指责Genentech的傲慢和管理失败。随着事件不断发酵，Genentech的股价持续下跌，短短五六个月内市值缩水了三分之二。尽管FDA在1987年11月批准阿替普酶用于急性心肌梗死治疗，但该适应症市场潜力较小，而且已有链激酶上市，其治疗成本不到阿替普酶的十分之一。阿替普酶的获批让Genentech的股价短暂回升，但在1988年以后再次持续下跌，一度跌至每股仅12美元。 由于市场潜力较小，Genentech不得不采用高价策略，定价高达2200美元/剂。该策略的确有效，阿替普酶在1988年卖了1.51亿美元，不过高昂的价格也饱受质疑。1990年，阿替普酶又被批准用于肺栓塞治疗，但缺血性痛风（最大的潜在市场）的临床试验推进一直不顺利——严重的出血风险让FDA对这款溶栓药心生芥蒂。不仅如此，欧洲的一项临床试验结果引起了广泛的争议——除了起效更快，2200美元/剂的阿替普酶在疗效上并没有比200美元/剂的链激酶表现出明显的优势。为了挽救产品，Genentech只能耗资5500万美元开展了大量的试验，驳斥了这种结论。在大量临床证据的支持下，1996年6月，FDA最终批准了中风的适应症。受一系列事件的影响，阿替普酶的销售表现远不及上市前的预期。 除了产品问题，还有专利问题。Biotech的专利纠纷似乎是与生俱来的，一方面，biotech的很多技术专利授权自大学等科研机构，科研机构的专利保护往往做不到位、授权过程中产权纠缠不清、相似的技术同时授权多家。因为此类事情，Genentech与加州大学就生长激素发生了专利纠纷，直到1999年才达成和解，而Genentech不得不支付1.5亿美元的和解费。另一方面，Genentech等biotech公司的特点是使用新技术合成旧物质（如胰岛素、生长激素），而且权利要求的范围非常广泛，这间接地扼杀了其他公司的创新。这导致了Genentech的阿替普酶英国专利被Wellcome Foundation无效。虽然美国权益被成功捍卫，但耗费了大量的人力和财力。除了阿替普酶，Genentech的多个品种都受专利纠纷的困扰。 三、被罗氏第一次兼并 Genentech的风貌是“团队年轻”、“富有自信”、“个性张扬”、“不拘小节”、甚至有些“无老幼尊卑”。在做多者看来，这是创新力的源泉，而在做空者口中，这就是傲慢、缺乏经验和管理上的失败。的确，年轻让该公司吃了大亏，导致生长激素和阿替普酶的项目开发极不顺利。1987年，阿替普酶上市申请被FDA咨询委员会建议延迟批准，虽然该产品的上市时间仅被延迟了半年，但该事件最终发酵成为Genentech被罗氏控制的导火索。 80年代后期，基因工程技术不再新颖，市场潜力较大的激素、代谢酶几乎都已被重组出来，剩下的都是前景不理想、商业价值有限的“边角料”，加之单抗、反义核苷酸这些诺奖级技术始终无法取得实质性突破，离商业化还很遥远，这导致了极度“烧钱”的biotech公司集体被资本市场看衰，而阿替普酶的延迟批准，正好成为做空者的借口。虽然此后的几年里，Genentech的营收和利润都在快速增长，但股价始终低迷。 由于股价低迷，Swanson无法公开募股，而为了避免公司发展步入瓶颈，Genentech不得不开辟第二条赛道——单抗。随着新赛道的开辟和研发管线数量的增加，烧钱速度也明显加快，这让Swanson非常煎熬。而在最艰难的时刻，罗氏送来了橄榄枝，1989年，罗氏提出了20亿美元投资Genentech的提议。可能是投资人动摇，也可能是为了降低风险，总之，董事会没有抵住罗氏的“诱惑”，协议在1990年达成——罗氏用21亿美元收购Genentech的60%股份，并有权在1995年之前购买剩余股份（后来延长至1999年），而Genentech将与罗氏的全资子公司合并。这意味着早在1990年，Genentech就已经被罗氏彻底控制。 在获得罗氏的投资以后，Genentech可以开展更多的临床试验，首个单抗项目（曲妥珠单抗）正式进入临床研究，阿替普酶的大型三期临床试验和生长激素的长效化研究项目也得以启动。最关键的是，Genentech还拥有了引进外源性项目的能力。1994年，曲妥珠单抗进入了三期临床试验，而正值此时，Idec公司因没有资金开展利妥昔单抗的三期临床试验而上门求助。这使得Genentech获得了该产品的销售权益。在花掉几千万美元之后，利妥昔单抗于1997年获批上市。利妥昔单抗是Genentech首个外源性项目，也是其历史上的首个重磅炸弹。在利妥昔单抗之后，Genentech逐渐打破了in – house的研发模式。 1998年，曲妥珠单抗获批上市，改变了Genentech销售额多年徘徊在5-6亿美元的局面。随后不久，贝伐珠单抗又拿到了出色的二期临床试验数据，罗氏再也坐不住了。在跨世纪的几年间，很多传统制药巨头都陷入了创新乏力、产品管线青黄不接的境地。为了度过危机，制药行业发生了高频率、大规模的资产重组潮，而在这种背景下，罗氏做出了私有化Genentech的决定。1999年6月，罗氏行使了认购剩余股权的权利，以37亿美元为代价将Genentech剩余的全部股份（33%）收购，Genentech被第一次私有化。此举饱受质疑，业界普遍认为罗氏无异于杀鸡取卵。在随后的几个月里，罗氏又决定让Genentech独立运营，两次发行了Genentech三分之一的股票，Genentech得以二次上市交易。不过在此过程中，罗氏净赚了13亿美元。 四、被罗氏第二次兼并 由于技术布局较早，Genentech成为第一批享受单抗红利的企业，随着技术的逐步成熟，该公司开发出大量的高潜力产品。2004年，贝伐珠单抗获批上市，三大现金牛产品正式形成。随后的几年里，Genentech又迎来了雷珠单抗、帕妥珠单抗、奥马珠单抗和曲妥珠单抗-DM1。除了自己开发单抗，Genentech还与其他企业合作，开发了ocrelizumab（与Biogen Idec合作）、vedolizumab（与Millennium合作）等知名产品。 随着获批产品的不断增加和上市产品适应症的不断扩展，Genentech在股票复盘后的10年里，营收翻了近10倍，净利润也达到了30多亿美元，市值再次超过安进成为全球市值最高的biotech。虽然Genentech股票上涨的最大受益者是罗氏，但罗氏自身的研发部门创新乏力，产品管线、业务营收对Genentech的依赖越来越大，这让罗氏产生了二次私有化Genentech的念头。事实上，罗氏全资收购Genentech的原因是多重的，一是罗氏每年要向Genentech支付大笔的销售分成和技术授权费，而且Genentech授予罗氏的产品销售权（美国以外市场）将在2015年结束；二是两家公司在美国市场的合作并不多，还曾出现互相抢夺客户、抢夺订单的现象；三是罗氏想通过收购Genentech来改变公司的文化氛围；四是为了获取业务上的协同效应，罗氏预计，合并后将成为美国第7大药品供应商，年销售额达170亿美元，且每年可节省7.5-8.5亿美元的开支。 2007年，罗氏就已向Genentech表达了收购的意图，但双方谈得并不愉快。Genentech并不想被罗氏收购，即便是增加持股都不愿意。但罗氏作为该公司的控股股东，高管们的一切对抗都是徒劳，能争取的也就是价钱的问题和运营独立性的问题。为了压低Genentech的报价，罗氏前期采用了“敌意性”收购的报价策略，在Genentech董事会的极力争取下，再给出一定的“让步”。最终，罗氏在2009年3月，以468亿美元为代价再次将Genentech私有化。由于罗氏的先抑后扬策略，很多分析师认为Genentech被无奈地贱卖了。 尽管很多人为Genentech的结局深感惋惜，但是它的命运在接受罗氏控股时就已注定，就如罗氏董事长Fritz Gerber在入股Genentech时说的那样，Genentech是罗氏的未来，只要它发展良好，就注定要成为罗氏的盘中餐。2009年，罗氏将美国办事处从新泽西搬到旧金山与Genentech合并，并裁掉了大量的重复人员。由于两个公司的文化差异较大，为了避免两个公司的人员长期斗争、高管和核心技术人员离职，罗氏保留了Genentech的名称，并让其研发部门作为一个单独的业务而直接向集团CEO汇报。虽然罗氏行事如履薄冰，但这些现象仍然发生了，Genentech在被罗氏收购后，研发效率、创新能力大不如前。 五、Genentech带来的启示 虽然Genentech被罗氏收购而消失在历史的长河，但是Genentech作为biotech的一代传奇，在其30多年的发家史中，为后世留下了诸多启示和教训： 启示一，初创型biotech务必要重视专利问题，尤其是与大学、科研机构合作的项目。虽然Genentech通过赞助大学实验室的方式，廉价拿到了大量项目，但因为人力和财力限制，在专利问题上留下太多隐患，长期受专利纠纷的困扰，消耗了大量财力和物力，甚至影响到业务的正常发展。 启示二，不能轻易被其它公司控股。1990年的Genentech虽然较为困难，但肯定能挺过去，接受了罗氏的控股就意味着它的命运不再掌握在自己手中——只要发展足够好，必定要成为罗氏的盘中餐。虽然Genentech百般不情愿，但依然被罗氏两次私有化。 启示三，任何好的赛道都不能一条路走到“黑”。Genentech虽然依赖基因工程技术发家，但到80年代后期，该技术带来的大部分蛋糕已经被瓜分，剩下只有边角料，这是此类biotech被资本唱衰的主要原因。为了突破瓶颈，Swanson义无反顾地开辟了第二条赛道——单抗。尽管当时的抗体发展屡屡受挫，但在重投资、十几年磨一剑的情况下，Genentech终成为第一批享受单抗红利的企业。 启示四，初创biotech要善于造势。企业的知名度是获取投资的要素之一，由于Swanson非常善于造势，让这家仅20人的公司远近闻名。在该公司合成了胰岛素基因片段，并与礼来达成初步合作意向之时，Swanson就以此为契机召开发布会，在全国性媒体曝光。因为有效的宣传，Genentech在几乎没有收入的情况下挂牌上市，而且市值很快就达到了5亿美元。 启示五，Biotech要建立一种有利于创新的文化，而不是强调“领导力”和“执行力”。《Genentech: The Beginnings of Biotech》一书对80年代的Genentech是这样评价的：“年轻”、“高调”、“无老幼尊卑”，然而因为“放荡不羁”和“管理失败”孕育了该公司强大的创新力。 参考文献略 相关阅读 制剂创新巨头Alkermes的发家故事：万里长城不是一朝一夕建立起来的 单抗先驱Centecor的沉浮记——Biotech史上不得不说的那些故事 本文节选自新版《跨国药企成功启示录》（相比老版本更新了数据，增加15家biotech公司），任何媒体、公众号、网站转载本文都会被起诉侵权。作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》和《制药企业的战略与产品管线》，从事产品线规划、产品立项和战略策划相关的工作十余年，担任过多个企业的产品战略顾问。如对本文有建议或发行内容有错误，请不吝赐教，作者微信Voyager88

前文总结分析了中国创新药第一震荡期的表现与成因，提出各利益相关方的应对之策，聆听了中国Biotech们应对震荡期的理性声音，回顾了针对PD-(L)1药物各具特色的决策。中国创新药行业正如奔跑的少年健将，虽然朝气蓬勃、不骄不馁，然而涉世不深、经验欠缺。美国作为全球创新药的先行者、探索者、引领者，以多样的实践和丰富的经验，犹如灯塔穿透迷雾，引领中国创新药行业走出暗礁险滩。01美国Biotech行业历程和震荡期全球历史悠久的大药企(Big Pharma)基本脱胎于精细化工，二战之后的长期和平使人类更加关注自身健康，而大药企缓慢的创新节奏已无法满足市场需求。1976年，基因工程创始人之一赫伯特·伯耶(Herbert Boyer)和投资家罗伯特·斯万森(Robert A. Swanson)创办基因泰克(Genentech)，该公司基于重组DNA技术，得名于gene和tech(基因和技术)。以基因泰克为代表的生物科技(Biotech)公司引领并推动美国进入创新药大发展的时代，1976年被认为是美国Biotech行业的开端。与中国创新药腾飞的宏观环境相似，美国Biotech行业兴起也是受益于政策支持、技术突破、资本助力的三驾马车。在三大创新生态要素协同推动下，美国众多Biotech公司的创办及早期发展构成了美国Biotech行业的初步探索期。此后，随着生命科学和技术的发展、更多利好创新政策出台，以及融资生态(政府、慈善、投资、药企)日渐成熟，美国Biotech行业依次度过了快速发展期和创新加速期，在2010年代早期进入了持续至今的行业成熟期。图表1：美国Biotech行业的四个发展阶段来源：公开资料，E药产业研究院(曲线为基于S&P Capital IQ所收录上市和非上市医药公司名单，根据公司产品和技术平台筛选出创新药企，以截至2019年底美国累计成立创新药企的数量为100%基线，计算截至此前各历史年份累计成立创新药企数量占截至19年总量的比重)回顾纽约证交所Arca生物科技指数(NYSE Arca Biotechnology Index)，即BTK指数的表现，可见美国Biotech行业五次显著的震荡期，先后有1993-1996的首次萧条、2000-2003的科技泡沫、2007-2009的次贷危机、2015-2017的价值回调，以及2021至今的再度重创。此处的震荡期是以Biotech行业上市公司在美国二级市场的表现(指数的涨跌)为依据，更多反映的是行业总体发展的周期性，而非具体公司业务运营的周期性。图表2：以BTK指数变化区分的美国Biotech行业五次震荡期来源：BCG，E药产业研究院从PEST分析的角度，美国Biotech行业历次震荡期的成因不外乎经济、政策、技术三大方面。对于1993-1996的首次萧条，经济层面上基因工程等新兴概念助推行业过度繁荣，政策层面上推动创新提效的政策法案使医药行业整体从求量转变为求质，技术层面上行业缺乏成熟的药物研发评价体系，企业缺乏清晰商业化定位与策略。第一批Biotech公司在研发成果未能兑现、销售业绩不达预期的情况下，遭遇预期与业绩的双杀，使美国Biotech行业进入首个震荡期。图表3：美国Biotech行业历次衰退总结来源：公开资料，E药产业研究院02震荡期的美国Biotech公司成败案例 回溯美国Biotech企业近50年的初创、成长、破局或失败历程，我们发现Biotech企业的成功或失败，往往与四方面紧密相关：及时合理调整核心策略；基于对环境与自身的精准诊断来重塑战略；拥抱和适应市场动态变化，持续夯实业务能力基础；敏锐捕捉新机会并持续创新，挖掘新的增长驱动力。具体来看，包括九项关键战略举措。面对不同的商业情境，美国Biotech公司穿越周期的关键成功要素往往具有不同侧重。所在赛道或其产品商业化潜力大的企业，如基因泰克、吉利德，往往需要在行业寒冬聚焦主业进行持续创新迭代，并联合行业生态合作伙伴实现抱团取暖、协同共生。对于技术或产品商业化存在瓶颈的企业，如再生元、蓝鸟生物、La Jolla等，则需审时度势，重塑业务战略，并及时扬长补短。基因泰克(Genentech)1980年，基因泰克的IPO获得巨大成功，上市首日收盘价翻倍至71美元。快进到40年后，基因泰克无论在产品或商业上依然成功，是一个拥有二万个专利的市场领导者。基因泰克历尽劫波，仍然笑傲江湖的原因是以商业为导向的心态、专注于消除风险，并且建立资金流动性去创造价值。差异化技术创新1980年前，胰岛素需要从猪或牛并的组织中提取，成本高昂且有潜在过敏风险，加之美国糖尿病患者人数增长，胰岛素本身的科研又很成熟，这使得重组胰岛素成为非常有利可图且低商业风险的产品。基因泰克敏锐捕捉到rDNA技术在商业场景的应用价值：将胰岛素基因整合到大肠杆菌等细菌中，通过细菌发酵获得胰岛素，并且人工合成的技术受到的安全和监管约束并不多。同期，哈佛大学和加州大学旧金山分校研究在生物上复制cDNA则遇到了很多障碍。凭借差异化创新，基因泰克成为糖尿病药物领域的先驱。与大药企深度协同共生为了将重组胰岛素推向已被礼来主导的美国市场，基因泰克选择达成交易：礼来提供资金让基因泰克创建重组细菌并授权给礼来，基因泰克则获取销售提成。十年后重组胰岛素占据美国胰岛素市场60%的市场份额，在商业上十分成功。该策略也用于Interferon(干扰素)和罗氏的许可交易，一年内即获得500万美元的特许权使用费，这为初创阶段的基因泰克提供了一笔可观且稳定的现金流。逆境思考重塑战略商业成功并没有维持很久。基因泰克在1987年推出快速分解凝血纤维的组织纤溶酶原激活剂(t-PA)Activase(alteplase，阿替普酶)，结合2200美金的高价和治疗急性心梗的潜力，计划打造成主力产品。可是问题接踵而来：首先公司没能提供阿替普酶延长心脏病患者生命的证据，导致产品被FDA延迟批准。另外被英国的Wellcome Foundation控诉专利过于宽泛，虽然公司胜诉，但是临床试验发现严重副作用，且有效性与同类低价竞品相近。由于这些障碍加上与礼来一直进行的生长激素专利诉讼，基因泰克于1990年向罗氏出售了56%的股份，由此获得了研发资金，同时通过罗氏的国际销售渠道提高美国以外市场影响力。优先考虑商业可行性无论产品研发的市场策略，还是合作和出售决定，基因泰克始终将商业可行性放在首位。引用创始人斯万森的话： “一但你在公司取得了成功并创造了价值，那就会有下一次的成功募资并创造更大价值…”。基因泰克已在2009年成为罗氏的全资子公司，在研发、资金、人才和平台方面相互利用资源。吉利德(Gilead Sciences)1987年，29岁的医生Michael L. Riordan创立了吉利德。不到30年时间，吉利德以近250亿美元的年销售额在2014年跻身全球top10药企，市值超过1400亿美元。这家年轻的制药公司聚焦抗病毒领域，成功研发了流感神药奥司他韦、首个艾滋病单片复方制剂替拉依、丙肝治愈神药Sovaldi、Harvoni、Epclusa、Vosevi等四代产品，多次改写人类重大疾病治疗方案。围绕优势领域差异化创新 吉利德之所以脱颖而出，与持续并专注的在抗病毒领域研发密不可分。吉利德以高研发投入著称，2019年美国政府公布制药业平均研发支出占总收入约25%，而吉利德则占近40 %，远高于行业平均。吉利德以“治愈而不仅仅是治疗”为终极目标，从患者未满足需求出发，不断开发颠覆性药品：如首创的“鸡尾酒疗法”单片复方制剂抗艾药物，从根本解决了艾滋病人一次吃十几种药物的困扰，一经推出后便迅速抢占了原本抗艾药物巨头GSK的巨大市场份额。吉利德连续迭代丙肝新药，吉二代Harvoni(来迪派韦/索磷布韦)治愈率高达95~99%。然而，随着存量患者治愈及竞品上市，吉利德丙肝业务销售收入从191亿美元峰值降到2019年的29亿美元，迫使公司寻找新的增长点。出色的融资及资金规划利用融资去资助科研一直都在吉利德的基因里。成立后近八年时间没有任何产品上市，依靠创始人Riordan的资本头脑，通过风险投资人、纳斯达克IPO、与GSK的研发合同等维持营运，总融资近4亿美元。另外，Riordan拥有强大的人脉，不仅是约翰霍普金斯大学的医学博士，还有哈佛商学院MBA学位，再加上风投工作经验，使其社交圈横跨政商重要人物。创立之初，他邀请政治家、诺贝尔奖得主、知名律师、经济学家加入董事会为公司护航造势，如Donald Rumsfeld(后任美国国防部部长)和Gordon Moore(摩尔定律的提出者)。在1995年推出首个新药西多福韦后，吉利德在研发和并购的双轮驱动下，步入发展快车道。前瞻化精准收并购 吉利德的“开挂”离不开其多年的并购与豪赌，在其成立35年间发生多达33次并购。其中，最值得被载入史册的商业决策是2011年收购Pharmasset，而彼时的Pharmasset临床试验失败，净亏损累积高达9000多万美金，并且口服丙肝药刚刚进入临床III期。吉利德当期以其1/3市值，约112亿美元的天价收购一个临床试验风险极高的公司，可谓胆识过人。2013年12月，Sovaldi(索磷布韦)以卓越疗效被FDA批准，在2014年销售额即高达103亿美元。此后几年，吉利德股价飞跃，迅速跻身全球顶尖药企行列。图表4：吉利德主要并购项目(1999-2018)来源：公开资料，E药产业研究院 吉利德的豪赌带来弯道超车，然而背后是高度聚焦的研发内核。从表面看，我们会误以为吉利德的成长策略只是收购其他被低估的Biotech公司去扩大规模，但是每一次重磅并购都是为了转型，科研永远紧随其后，如HIV疗法在吉利德收购Triangle后多次的迭代。更重要的是每次并购都基于核心战略去产生科研价值。在定下了“ALL IN病毒领域”的战略规划后，吉利德就把肿瘤业务卖出以简化业务，以便高度专注于抗病毒药物赛道(虽然后来又重新进入肿瘤领域)。再生元(Regeneron)再生元成立于1988年，由施莱弗(Leonard Schleifer)和雅克波罗斯(George Yancopoulos)创立。再生元在2020年营收83亿美元，市值500亿美元，位列全球药企前30。再生元在上市20年后才推出第一款新药，但是凭借强大的研发实力和技术平台，与多家制药巨头的深度合作，目前在肿瘤、免疫、眼科多个领域成为翘楚。任人唯贤，引入资深专家1994年3月，再生元基于睫状神经生长因子的肌萎缩侧索硬化症相关临床3期研究失败，加上自成立依赖始终没有上市产品为研发提供充沛现金流，公司陷入严重危机。创始人意识到科学家创业团队的局限性，说服彼时即将退休的前默沙东CEO瓦格罗斯(Roy Vagelos)担任董事会主席。瓦格罗斯曾带领默沙东，将销售额从41亿美元拉升至105亿美元，成为当时全球排名第一的药企。1995年，瓦格罗斯加盟再生元后，精准总结前期神经生长因子领域的失败原因，并挖掘公司在细胞信号传导方面的核心优势，挖掘阿柏西普这一重磅炸弹，同时开启再生元“平台+做药”两条腿走路的运作模式，帮助公司逐步走向巅峰。审时度势，重塑战略1995年，再生元开始大刀阔斧的战略重整：一方面，立足核心优势，即公司多年的神经系统研究对细胞信号传导与相关疾病积淀深厚，不再拘泥于阿尔茨海默症、ALS(肌萎缩侧索硬化症)、亨廷顿病等退行性神经疾病，将视野投向可更快评估临床获益的其他适应症；另一方面，公司由单纯药物研发走向平台战略，实现“平台+做药”两条腿走路。两个源头型的强大研发平台Traps和VelociSuite使再生元成为药物创新翘楚。Traps技术平台将受体成分与抗体分子恒定区融合，即今天熟知的融合蛋白。凭借Traps技术平台，再生元终于“二十年磨一剑”被FDA批准了第一款药物Arcalyst(rilonacept，利纳西普)。2011年基于Traps平台的眼科药物Eylea(aflibercept，阿柏西普)获批，当年即贡献了8.4亿美元销售额，2021年贡献约94亿美元的销售额，成为再生元全球总销额最高的产品。VelociSuite平台是一个抗体药物开发全流程平台，其中VelocImmune平台是全球四大全人源抗体转基因小鼠平台之一。基于强大的平台，再生元源源不断推出新药，至今上市或获得授权的产品多达10种。图表5：Trap平台和VelocImmune平台重磅产品来源：公开资料，E药产业研究院基于平台优势实现多元生态伙伴合作再生元的平台优势获得众多制药巨头的青睐，在广泛的合作中诞生了多款重磅药物。再生元与赛诺菲的长期合作，为其贡献了5款获批产品，其中DUPIXENT(dupilumab，度普利尤单抗)为赛诺菲2021年销售额之首，为其贡献了累积52亿欧元的收入。再生元2006年与拜耳达成协议，由拜耳负责Eylea在美国以外地区的开发，2021年销售额高达29亿欧元，成为拜耳第二大销售药品。此外，再生元还开启与阿斯利康、安斯泰来、诺华等企业的合作。与众多企业的合作，既成就了其他企业，也壮大了自己。想借助再生元技术开发全人源抗体，需至少连续4年每年支付2000万美元不可退还款项，并且产品上市后需销售分成。如今，全球在研及FDA获批的全人源单抗有将近1/4来自再生元的技术平台。合作不仅为再生元带来了丰厚的现金流，而且新药开发工艺不断得到提升，使其研发成本远低于其他公司，在免疫、肿瘤、眼科多个热门赛道中成为领军企业。至今再生元的研发费用仍高于销售费用，以约1万名员工创造高达160亿美元的年收入。在外部合作同时，再生元从未停止对技术平台的开发，如在2014年创立遗传学研究中心，与诸多新生代公司合作开发基因编辑、细胞疗法等下一代平台。“平台+做药”两管齐下的策略让再生元能实现企业的飞跃式发展。与各大行业领导者建立战略合作伙伴关系打开了跨地域的多个市场，利用合作伙伴资源和研发专业知识，并建立稳定的收入来源，有足够的研发资金实现强大研发能力，建立两大自研平台。这也是再生元在当今医药产出和思想领导力方面的强大的主要原因。蓝鸟生物(Bluebird Bio)提到基因疗法，自然绕不开蓝鸟生物。1992年，两位麻省理工学院的研究人员创立了蓝鸟生物的前身Genetix Pharmaceuticals。在长达6年没有融资的情况下，Biotech经验丰富的风投资本Third Rock加入，将公司更名为蓝鸟生物。2013年6月，蓝鸟生物登陆纳斯达克，完成了1.16亿美元的IPO。接着在市场利好下，蓝鸟生物先是与BMS就CAR-T细胞疗法bb2121达成合作，后又跟再生元就开发和商业化新的细胞疗法达成1亿美元的合作。可是蓝鸟生物辜负了市场对它的高期待，在过去3年一路暴跌，从每股236美元跌落到4.81美元。2021年，蓝鸟生物的收入仅有370万美元，而且来自一个刚被退出欧盟、没了一半市场的产品Zynteglo。其失败的主要原因，可以归构成资金流动性差，产品潜在市场小和没有做好出海准备。应对突发事件无视资金流动重要性蓝鸟生物的资金问题在每股高达236美元的时候，似乎是不可想象的。从2020年起，一连串的产品和市场因素，包括关闭欧洲业务、美国监管提交被推迟、被竞争对手在CRISPR疗法上超越、新冠疫情引起的不稳定市场和营运因素等，导致财务跑道在2021年被缩短到只剩15个月，公司的命运最后完全依赖FDA对beti-cel和eli-cel的审查批准。由于审查需时长而难以预测，2022年4月蓝鸟解雇了30%员工去保留足够现金等待FDA批准的结果。图表6：2015-2021年蓝鸟生物现金持有量变化来源：公开资料，E药产业研究院蓝鸟没有采取足够的预防措施来确保资金流动性，在股价刚反弹近80%的时候，没有利用机会去寻求额外融资。在2017年后，蓝鸟唯一融资就是为了拆分肿瘤管线成立2seventy Bio，从私募股权获得的7500万美元。新冠疫情虽然事发突然导致产品上市可能延迟等，但管理层未提前筹集更多资金为启动商业化做准备。更令人失望的是，蓝鸟生物首席科学官、首席财务官、首席医疗官等高管都先后离开，企业文化瞬间蒸发，市场失去信心让蓝鸟更难筹集外部资金。依赖单产品导致管线断档蓝鸟的业务专注在细胞和基因治疗，在创立27年后终于在2019年推出首个产品Zynteglo，针对β地中海贫血的一次性疗法。在CGT领域，这是一个非常小众的市场，在美国和欧洲五国，预计各仅有5千名和7千名潜在β地中海贫血患者，其中只有约30%的患者有资格接受Zynteglo。此外，蓝鸟曾尝试以德国为核心市场进军欧洲，但Zynteglo由于定价过高被撤出德国。此外，蓝鸟未布局其它高潜管线作为后备军，在产品青黄不接的危机下也没有做出及时调整。图表7：美国及欧洲五国细胞和基因治疗市场规模 来源：DRG，E药产业研究院贸然自行商业化，导致出海受挫 由于基因治疗市场很小，蓝鸟也想到拓展海外市场。可是由于商业尽职调查没有做好，不了解当地市场，最后在2021年把整个欧洲市场业务关闭。2020年1月在德国首次推出时，蓝鸟不希望因为在德国降价而导致其他市场也一同降价，将Zynteglo定价为157.5万欧元，德国政府在进行福利评估后以定价过高而拒绝纳入医保。蓝鸟于2021年4月将Zynteglo从德国市场撤出，该药现已在欧盟停止使用。对于依赖单产品Biotech公司，如蓝鸟生物，建议经常确保高水平的现金流以应对任何紧急情况，如产品审批不通过、临床出现问题等。除了现金流，也需要强大的紧急应变小组指导公司度过困难时期。为了分散风险和提高潜在收入，国际市场扩张也是一个策略，但只有在进行足够的尽职调查才去实现。La Jolla制药 创立于1989年的La Jolla专注营销2个产品：治疗脓毒症或其他分布性休克的血管收缩剂Giapreza、治疗复杂内腹腔感染的抗生素Xereva。尽管奋斗了30多年，却由于商业化在首个产品获批上市5年都无法打开局面，2022年7月，La Jolla选择被医疗资产管理公司Innoviva以1.49亿美元收购。强差人意的临床表现、欠缺市场营销能力、对单产品的过度依赖，把La Jolla推向被收购的命运。商业化能力欠缺，难以打开市场La Jolla薄弱的市场营销能力导致进院速度比预期慢，最终Giapreza销售失败。在2018年8月，管理层宣布目标是覆盖美国1200家医院，实现覆盖患者总数的80%。然而，La Jolla截至2021年末也仅覆盖492家医院，不到预期目标的一半。脓毒症至今仍然是美国住院患者的第一大死因，死亡率在35% ~54%，显然Giapreza并没有有效满足临床需求。新冠疫情导致住院患者增多，用来增加血压的竞品Vasostrict在2021收入超过9亿美元，几乎是Giapreza的3340万美元销售额的27倍。La Jolla的另一产品抗生素Xerava也受到商业化能力的限制。2020年，La Jolla以5900万美元收购Tetraphase Pharma获得抗生素Xerava。Xerava的适应症为复杂腹腔内感染，与Giapreza有协同作用，并且疗效不劣于当前使用较为普遍的抗生素，但是被限制用于耐药性感染，成为一个小众产品。抗耐药菌药物市场充满大药厂产品的有力竞争，因此Xerava的销售数据不佳，在2021年勉强达到1010万美元，导致高额收购成为一个糟糕的决策。Xerava难以成为La Jolla制药的第二增长曲线。核心产品临床数据不佳，创新突破乏力血管收缩剂Giapreza分别在2017年12月和2019年8月被美国FDA和欧盟委员会批准，为患有脓毒症和其他分布性休克的成年人增加血压。该药在一项321人的临床3期试验，表现出平均动脉反应比安慰剂组高出47%(70% vs 23%)，但是不良事件如血栓、心动过速、精神错乱等的发生率也高于安慰剂。更重要的是，Giapreza治疗组在生存期方面并没有太大优势。根据该三期临床结果，Giapreza治疗至第28天的死亡率为46%，安慰剂为54%，实际临床获益并不高。由于没有改善生存，Giapreza销售额在2019和2020年分别只有2310万和2930万美元。重商业轻研发的战略失误除了Xerava，La Jolla从Tetraphase还获得其他三种早期抗生素候选药物，原本是希望看有没有机会可以进行授权去保持正现金流。此后La Jolla的铁调素候选药物LJPC-401收到了不理想的临床结果。2019年12月，La Jolla 决定放弃产品研发而专注商业化，去主攻Giapreza和LJPC-0118，用于治疗重症疟疾的静注青蒿琥酯候选药物。选择不再研发而专注销售一个还没有进入市场的药物，La Jolla把自己放在了一个非常弱势的地位。当竞争对手Amivas的静注青蒿琥酯候选药物被批准，导致LJPC-0118要推迟7年才能进入市场。在2019年，治疗β地中海贫血患者铁过载的关键药物也遇到失败。这些事件使La Jolla只剩下商业增长缓慢的产品(Giapreza和Xerava)，并且研发管线中几无候选药物。03并非结语以人为镜，可明得失，以史为鉴，可知兴替。美国Biotech兴起受益于政策支持、技术突破和资本助推三驾马车，中国创新药行业生态也是由同样的三股力量驱动。差异点在于中国仍处于行业发展的早期，仍在追赶更高阶的创新技术、政策也在调控纠偏伪创新、商业化价值实现也在不断探索。总体而言，中美创新药行业整体发展环境相同点大于差异点。中国创新药第一震荡期在动因上与美国Biotech行业曾经的衰退相似，那么随着行业回归理性、挤压泡沫，具有真正技术积累的优质公司一定会赢得发展。在此时刻，Biotech公司经营者、行业政策制定者和投资者都应该尝试变挑战为机遇，夯实创新研发能力、创造良好市场环境、坚定投资优质资产，共同推动中国创新药行业实现长期价值的成长。寒冬终会过去，期待中国创新药行业穿越第一震荡期，继续蓬勃发展！ 更多详细内容，敬请阅读《E药决策》2023创刊号及系列介绍文章。中国创新药如何穿越第一震荡期？中国Biotech眼中的创新药第一震荡期PD-1江湖：春秋战国已过，谁是秦？谁是汉？创新药震荡期药物决策洞察欢迎扫码加入E药决策社群请扫码添加微信联系免费获取《E药决策》2023创刊号