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GMP合规性对我国仿制药参比制剂可及性的影响示例
来源
《中国药事》 2025年2月 第39卷第2期
作者
杨东升，牛剑钊，冯玉飞，綦梦洁，翟晨斐，马玲云；
中国食品药品检定研究院
摘要
目的：研究参比制剂生产企业的GMP合规状态对其产品质量和可及性的影响。
方法：在概述我国和世界其他国家GMP的法律法规基础上，通过注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和度他雄胺软胶囊两个示例，系统地介绍生产企业GMP合规性对参比制剂质量和可及性的影响。
结果与结论：参比制剂生产企业的GMP合规状态是其产品质量和可及性的重要依据和保证，不合格的参比制剂会对仿制药的研发带来一定的风险，制药企业和国家药监机构应该加强对参比制剂生产企业的GMP合规信息的收集和整合。
关键词
参比制剂；生产质量管理规范；仿制药；合规性；可及性
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正文
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前言
参比制剂（Reference Listed Drug，RLD）是指经国家药品监管部门评估确认的仿制药研制使用的对照药品。RLD的选择和确定，是顺利开展仿制药质量和疗效一致性评价的首要工作，也是我国仿制药研发和审评的首要工作。经仿制药质量与疗效一致性评价专家委员会审核确定，截至2024年6月13日，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）已发布了81批仿制药参比制剂目录，共计约7000多个品规。对于已经发布的仿制药RLD，其市场可及性和质量是能否顺利开展仿制药相关研究的首要问题。在我国，影响RLD可及性和质量的因素有很多，其中RLD生产是否符合药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP）的要求，则是选择和确定RLD的质量和可及性的重要依据。我国仿制药参比制剂具有多种来源，除了已在我国上市的原研药品外，还有相当一部分源自国外，如美国、日本或欧盟等，并未在我国上市。因此，这些国家对于药品GMP的要求和管理，对获得符合要求的RLD具有重大意义。当RLD生产企业由于GMP不合规被要求停产整顿或召回产品时，通常会对RLD的流通和使用产生较大影响，本文通过注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和度他雄胺软胶囊两个示例，系统介绍了GMP合规性和RLD应用之间的关联，希望可以为国内制药企业选择RLD和药品审评监管机构在开展相关工作时提供参考。
文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。
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各国GMP要求介绍
2.1 中国
我国从2004年7月1日起，强制要求药品制剂或原料药生产必须符合GMP。最新修订和颁布的《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》等一系列法律规章中也明确要求，药品生产应当严格遵守GMP，只有在符合GMP的情况下生产的药品才可以上市销售。根据药品境外检查计划，国家药监局组织对境外生产的药品开展GMP现场动态检查，对于不符合要求的企业，其产品将会被发布公告暂停进口、销售和使用。
2.2 美国
美国GMP执行的主要法律依据是1938年颁布的联邦食品、药品和化妆品法案（the Federal Food, Drug and Cosmetic Act，FD&C Act）及其后续的修订，编纂于美国联邦法典（United States Code，USC）的第21主题之第9章，授权美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）建立工厂检查制度。美国联邦法规（Code of FederalRegulations，CFR）第21主题的第210和211部分详细规定了美国现行药品生产质量管理规范（current Good Manufacture Practice，cGMP）的相关条文内容，是FDA实施GMP检查的具体法规基础。FDA依据适用的法律法规对其监管职责范围内的工厂进行检查和评估，以决定其合规状态，并将检查信息的部分内容汇总于检查分类数据库（Inspection Classification Database），其内容每月更新1次。
2.3 欧盟
欧盟GMP的法规依据主要参见欧盟人用药品指令及其修订版（Directive，2001/83/EC，as amended）的标题Ⅳ（生产和进口）和关于人用药品及人用研究性药品的GMP指令（Directive 2003/94/EC），详细的GMP条款描述于欧盟关于医药产品的规章制度集（EudraLex）之第4卷：GMP。欧盟主要由各成员国的药品监管机构进行GMP检查，通过检查后的生产企业会获得相应的GMP证书。为了便于大家及时了解药品生产商的状况，各成员国应当将其颁发的GMP证书输入到EudraGMDP中，并由EMA进行运营和管理。
2.4 日本
日本从1980年开始强制实行GMP。2021年4月28日，日本厚生劳动省（Ministry of Health, Labour and Welfare，MHLW）正式公布最新版的“药品及准药品生产管理及质量管理标准相关省令进行部分修订的省令”，并于2021年8月1日起实施。日本药品和医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Divices Agency, PMDA）负责药品GMP的检查工作，对于进口到日本的药品，PMDA还进行与外国制造商认证有关的检查，并将检查结果定期汇总公布。
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应用示例
我国仿制药参比制剂目录中收录的RLD，也可能由于生产企业违反了GMP的要求而被停止销售，从而影响其市场可及性，本文通过注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和度他雄胺软胶囊两个示例进行阐述。
3.1 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）示例
根据药品境外生产现场检查结果，NMPA于2020年3月25日发布公告（2020年第44号），决定暂停进口、销售和使用Celgene Corporation注射用紫杉醇（白蛋白结合型），其受托生产企业为Fresenius Kabi USA, LLC，生产地址为2020 Ruby Street, Melrose Park, IL60160, USA。后来，Celgene Corporation向NMPA提交注册补充申请和恢复进口、销售和使用的申请，将受托生产企业变更为Abraxis BioScience, LLC，生产地址为620 N.51st Avenue, Phoenix, AZ 85043 United States of America。2024年5月10日，NMPA根据相关规定，发布公告（2024年第60号）决定恢复Celgene Corporation注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的进口、销售和使用。所以，可以看到，在两次公告期间，Celgene Corporation的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的市场可及性受到限制。
3.1.1 RLD的发布情况
检索我国仿制药参比制剂目录，可以看到已发布的注射用紫杉醇（白蛋白结合型）RLD主要有3个，结合各持证商的药品说明书，进一步检索得到其生产地址，具体情况如表1所示。
3.1.2 RLD生产企业的GMP合规状态
由表1可知序号为“21-252”和“31-88”的RLD为同一生产场地，且“21-252”在2020年3月25日至2024年5月10日期间被我国禁止进口、销售和使用；进一步在美国检查分类数据库中检索“31-88”的RLD的信息，可知该生产场地在2022年4月6日的现场检查中被要求停产整改并召回产品，直至2023年10月6日再次检查合格，具体情况参见图1。
在欧盟EudraGMDP库中检索序号为“31-99”的RLD生产场地GMP合规信息，可知该场地在2021年12月22日被荷兰药品监管机构检查，结论为符合GMP要求，其GMP证书截图参见图2。由此可知，对于100mg规格注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的RLD，在特定的时间阶段内，应该首选序号为“31-99”（“Celgene Europe B. V”为持证商）的RLD。
3.1.3 仿制药的研发申报情况
由于注射用紫杉醇（白蛋白结合型）的治疗等效性代码为AB，所以仿制药上市申请时需要进行人体生物等效性（in vivo Bioequivalence, BE）试验，检索我国药物临床试验登记与信息公示平台，可知2017年以来我国登记的BE试验共有12项，具体情况如表2所示。
由表2可知，2020年3月25日前，我国BE试验中所选的RLD均为国内上市的原研药品（Fresenius Kabi USA，LLC生产，Celgene Corporation持证），而登记号为“CTR20200036”的BE试验自2020年第44号公告发布后，由于已选RLD无法继续使用，为保护受试者权益，申办方主动终止该试验，重新选用来自欧盟的RLD并进行登记（Celgene Distribution B. V. 生产，Celgene Europe B. V持证，登记号为CTR20202016）。后续的BE试验也均选用来自欧盟的RLD，直至2024年1月18日“Abraxis Bioscience LLC”生产场地被解禁后，登记号为“CTR20240772”的试验才选择其生产的RLD。
3.2 度他雄胺软胶囊
根据药品境外非现场检查结果，NMPA于2022年10月28日发布公告（2022年第96号），决定暂停进口、销售和使用GlaxoSmithKline（Ireland）Limited度他雄胺软胶囊，其生产地址为Ul. Grunwaldzka189, 60-322Poznan, Poland。后来，GlaxoSmithKline（Ireland）Limited进行整改后，向NMPA提出该产品恢复进口、销售和使用的申请。NMPA组织技术评定，认为其整改后生产质量管理符合我国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求。根据相关规定，NMPA发布公告（2024年第15号）决定恢复GlaxoSmithKline（Ireland）Limited自2023年9月1日起生产的度他雄胺软胶囊的进口、销售和使用。所以，可以看到，在两次公告期间，GlaxoSmithKline（Ireland）Limited度他雄胺软胶囊的市场可及性受到限制。
3.2.1 RLD的发布情况
检索我国仿制药参比制剂目录，可知度他雄胺软胶囊的规格为0.5mg，已发布的度他雄胺软胶囊RLD主要有3个，具体情况如表3所示。
3.2.2 RLD生产企业的GMP合规状态
由表3可知，度他雄胺软胶囊RLD的持证商均为葛兰素史克公司，国内上市的原研药品来自欧盟。因此，检索该品种在欧盟上市的说明书，可知其生产企业主要有两个，分别为Delpharm Poznań Spółka Akcyjna, Ul. Grunwaldzka189, 60-322Poznań, Poland和Aspen Bad Oldesloe GmbH, Industriestrasse32-36, 23843Bad Oldesloe, Germany，其中第一个与在我国注册的生产企业一致。分别检索这两个企业在欧盟、美国和日本的GMP合规状态，可知这两个企业（GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. 为Delpharm Poznań Spółka Akcyjna的前身，两者为同一生产地址）目前在欧盟和日本均处于GMP合规的有效期内，具体情况参见表4。而这两家企业在美国的GMP检查则要追溯至2013年，且美国橙皮书中列出的持有人也由Glaxosmithkline变更为Waylis Therapeutics Llc，生产企业在其说明书中未明确列出。
3.2.3 仿制药的研发申报情况
由于度他雄胺软胶囊的治疗等效性代码为AB，所以仿制药上市申请时需要进行BE试验，检索我国药物临床试验登记与信息公示平台，可知2017年以来我国登记的BE试验共有4项，具体情况如表5所示。
由表5可知，度他雄胺软胶囊备案的4项BE试验均在2022年10月28日前进行，RLD均为原研进口，生产企业为GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S. A. ，说明我国BE研究中使用的RLD样品均未受到GMP检查的影响，2021年后我国BE备案平台未再受理该品种的BE研究。
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讨论
RLD应当在符合GMP的条件下进行生产，生产企业的GMP合规性出现问题，则很有可能会对产品的质量和可及性产生影响，进而影响到相关仿制药的研发。通过本文的两个实例，可以看出GMP合规性对RLD的可及性以及仿制药后续的研究会产生一定的影响，特别是需要进行临床BE研究的RLD，如果具有质量风险，例如产品无菌或微生物不合格时，可能会给参与BE研究的健康受试者带来风险。因此，仿制药研发过程中应及时了解RLD生产企业的GMP合规信息，选择合适的RLD，尽量避开各种可能的风险，从而提高仿制药研究的效率和质量。我国的参比制剂目录发布后，相关RLD品种生产企业的GMP不合规信息却没有得到及时的提示，建议药品监管机构选择合适的方式建立关联，并以合适的方式进行更新，从而提高参比制剂目录的使用效率和质量。
同时，也可以看到，不同国家和地区，对于同一家生产企业在同一时期的GMP合规性检查，有可能会出现不同的检查结论，这也提示在选择RLD，尤其是跨国公司生产的品种，应该汇集多方的信息进行比较后谨慎选择。2023年9月下旬，我国向药品检查合作计划（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, PIC/S）提交了正式申请材料。2023年11月8日，PIC/S致函NMPA，确认国家药品监督管理局正式申请者身份。相信这将会持续完善我国药品检查制度和标准，与世界GMP先进标准和要求接轨，提升我国药品监管现代化水平。
参考文献
详见《中国药事》 2025年2月 第39卷第2期
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