A randomized, open label, multicenter study of ibotinib monotherapy versus ibotinib combined with nitrogen mustard in the first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma

开始日期2020-12-28

申办/合作机构

上海交通大学医学院附属瑞金医院

[+1]

NCT04692740

/ Active, not recruiting临床2期

A Pilot Study of Chlorambucil in Pre-treated Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Patients Bearing a Germ Line BRCA or Other DNA Defects Repair (DDR) Mutations.

The main objective of this trial is to explore the activity of chlorambucil, an alkylating agent commonly used in chronic lymphocytic leukemia treatment, in metastatic patients, gBRCA, including VUS, or DDR mutated, previously treated with a platinum-containing chemotherapy.

开始日期2020-12-18

申办/合作机构-

NCT02915224

/ CompletedN/A

A Multicenter, Single Arm, Non-Interventional, Observational Study of Obinutuzumab to Evaluate Efficacy, Safety and Cost of Disease Management in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbidities in Greece

This multicenter, single arm, non-interventional, observational study will evaluate the efficacy and safety of obinutuzumab in daily clinical practice in participants with chronic lymphocytic leukemia (CLL). The study will also assess cost of disease management. The total length of the study is 42 months.

开始日期2016-11-23

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

100 项与苯丁酸氮芥相关的临床结果

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100 项与苯丁酸氮芥相关的转化医学

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100 项与苯丁酸氮芥相关的专利（医药）

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5,034

项与苯丁酸氮芥相关的文献（医药）

2025-09-01·COLLOIDS AND SURFACES B-BIOINTERFACES

Photo-activatable prodrug nanoparticles for reactive oxygen species amplification and cooperative cancer therapy

Article

作者: Wang, Sheng ; Li, Xue ; Li, Zhetao ; Han, Lei ; Guo, Haizhen ; Zhang, Xu

Photodynamic therapy (PDT), as a minimally invasive cancer therapy, demonstrates certain advantages in treating superficial tumors. However, it often faces challenges such as low reactive oxygen species (ROS) generation efficiency and non-targeted distribution of photosensitizers. The combination of chemotherapy and PDT can address the limitations of single modal therapies and improve therapeutic outcomes. In this work, we design a prodrug-based nanomedicine that can achieve photo-activated cascade drug release. Under 660 nm laser irradiation, the generated singlet oxygen can trigger the release of chemotherapeutic agent chlorambucil, cinnamaldehyde and quinone methyl. Chlorambucil can exert anti-tumor effects and cinnamaldehyde can increase intracellular hydrogen peroxide levels, while quinone methyl can consume intracellular glutathione. This process ultimately results in the amplification of ROS signals and further activation of prodrugs. This nanomedicine exhibits the ability to amplify oxidative stress and potent anticancer activity. In vivo experiments show that the nanomedicine can effectively inhibit tumor growth. This work provides a promising mutually beneficial strategy for achieving cooperative cancer therapy.

2025-09-01·SOLID STATE COMMUNICATIONS

Anti-cancer chlorambucil drug delivery by Pt, au, and Ir-decorated ZnO nanotubes

作者: Arya, Renu ; Mustafa, Mohammed Ahmed ; Bekit, M. ; Kalia, Rishiv ; Kubaev, Aziz ; Naglah, Ahmed M. ; Ahmed, Abdulrahman T. ; Ballal, Suhas ; Ibraheem, Ali Yousif ; Kakkad, Ashish ; Ahmed, Yousef

The pristine ZnO nanotube (ZnONT) and the X (X = Pt, Au, and Ir)-decorated ZnONT (X@ZnONT) forms were studied as drug delivery systems (DDSs) for the anti-cancer chlorambucil (ChB) drug using DFT computations.The pure ZnONT was not ideal for the drug delivery with the adhesion energy (AE) from -5.9 to -6.8 kcal/mol.The AE increased to -29.7, -27.1, and -30.8 kcal/mol after decorating the Pt, Au, and Ir onto the ZnONT, resp.The presence of X atoms had a significant influence on creating the virtual orbitals in X@ZnONT.Consequently, it increases the adhesion capacity which makes the nanotube more favorable for drug delivery purposes.A drug release mechanism was proposed in low-pH cancerous tissues.In this mechanism, ChB becomes significantly protonated, causing it to sep. from the surface.The reaction type of ChB with ZnONT changes from a covalent bond to a hydrogen bond in the acidic cancerous cells.

2025-08-01·CURRENT ORGANIC SYNTHESIS

The Conjugation of Chlorambucil with 4-Phenylbutanoic Acid and Valproic Acid respectively for Enhancing Anti-tumor Activity

Article

作者: Bai, Juan ; Zhang, Yang ; Dai, Yi ; Zhang, Yupei ; Wang, Xiangxiang

Background::

Nitrogen mustards exert their anticancer activity by alkylating DNA. However, except for alkylating DNA, nitrogen mustards may alkylate other bio-molecules to cause off-target effects due to their highly active functional groups. So, more exposure of DNA from chromosomes can facilitate the binding of nitrogen mustards to DNA to present stronger anticancer activity, simultaneously avoiding more side effects.

Objective::

To design and synthesize the 4-phenylbutanoic acid-chlorambucil conjugates and valproic acid-chlorambucil conjugates. Upon cellular internalization, the two conju-gates can more strongly damage the DNA of cancer cells due to the more exposure of cel-lular DNA caused by 4-phenylbutanoic acid or valproic acid.

Methods::

To validate this hypothesis, we designed and synthesized two hybrids of chlo-rambucil with 4-phenylbutanoic acid and valproic acid, denoted as compound 2a and compound 2b respectively. The antitumor activity of the aforementioned hybrids was evaluated by the MTT method, mitochondrial membrane potential analysis, apoptosis as-say, DNA damage assay, and scratch assay respectively.

Results::

Compound 2a and compound 2b were synthesized via esterification. The results of bioactivity evaluation showed compound 2a and compound 2b had stronger cytotoxici-ty against breast cancer MDA-MB-231 cells and MCF-7 cells than chlorambucil. More importantly, toward triple negative breast cancer MDA-MB-231 cells, compound 2a ex-hibited significantly greater cytotoxicity compared to both compound 2b and chlorambu-cil. Further studies were conducted on MDA-MB-231 cells, showing that compound 2a could more strongly decrease the mitochondrial membrane potential, induce cell apopto-sis, and damage cellular DNA compared to compound 2b and chlorambucil. Interestingly, in combating the migration of MDA-MB-231 cells, the results exhibited that compound 2b had a much stronger anti-migratory effect than compound 2a, inconsistent with the aforementioned in vitro cytotoxicity.

Conclusion::

These findings demonstrate that the combination of nitrogen mustards with histone deacetylase inhibitors is an effective strategy to exert synergistic anti-tumor ef-fects.

项与苯丁酸氮芥相关的新闻（医药）

2025-08-30

·药明康德

致敬时代 | 近90%患者癌细胞减少或几乎“全消失”！无需再依赖化疗，多款新型抗癌药为这类患者点亮希望

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。白血病是威胁人类生命的常见恶性血液肿瘤之一。但有一种白血病偶尔被人们称为“最轻的白血病”，那就是慢性淋巴细胞白血病（简称慢淋，CLL）。这是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，表现为外周血淋巴细胞增多。慢淋常见于中老年患者，大致可分为两类，有一种生长非常缓慢，患者往往无明显症状，在很长一段时间里不需药物治疗，只需定期找医生随诊；另一种则生长更快、也更严重。尤其是出现耐药和复发的患者，将面临更差的预后。在欧美国家，慢淋是最常见的白血病类型，大约占白血病总体患者的25%～30%。虽然慢淋在亚洲人群里发生率相对较低，但检出率及诊断率也在逐步上升。到目前为止，慢淋唯一可根治的手段就是异基因造血干细胞移植，但不幸的是，很多患者因为年龄、身体状况、供者等各方面原因，没机会接受这样的治疗。因此对大多数慢淋患者来说，治疗的目标是带病生存，能够长期维持在一个比较好的生活状态。图片来源：123RF 直到20世纪中叶，各类白血病依然缺乏有效的治疗手段。20世纪40年代，科学家们发现氮芥对慢性白血病等血液肿瘤有积极作用，白血病自此进入化疗时代。50~70年代，苯丁酸氮芥和环磷酰胺等烷化剂类药物的研发，让慢淋患者获得了30%~40%的缓解率。80~90年代，氟达拉滨等嘌呤类似物成为慢淋的主要治疗手段，让缓解率提升至50%左右。但化疗带来的细胞毒性等问题，依然影响着患者的生活质量。进入21世纪后，慢淋治疗有了非常大的突破，从传统的化疗走向了以靶向治疗为主的时代，还有层出不穷的新型治疗方案正改变着慢淋治疗的版图。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了多款慢淋新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款慢淋创新疗法的研发进程，造福病患。今天这篇文章将再次回望近25年来慢淋新疗法的攻坚历程，向那些以勇气、坚持与热爱迎难而上的人们致敬。单克隆抗体疗法：开启靶向时代世纪之交，单克隆抗体疗法率先打破了慢淋治疗主要依赖化疗的局面。其中一个重要靶点是CD20。这是一种B细胞分化抗原，在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达，而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达。 1997年，基因泰克（现为罗氏旗下子公司）与渤健共同开发的靶向CD20的利妥昔单抗（rituximab，商品名：Rituxan）问世，随后在各类癌症治疗领域都发挥了重要作用，也包括慢淋。科学家发现，利妥昔单抗与氟达拉滨等化疗药物联用比先后单独使用两款药物效果更好。2010年，利妥昔单抗的新适应症获FDA批准，与氟达拉滨和环磷酰胺联合用于治疗初治和既往经治的CD20阳性慢淋患者。利妥昔单抗的成功，也启发产业不断迭代以CD20为目标的单抗药物，例如由Genmab公司与诺华联合开发的第二代CD20单抗代表药物奥法妥木单抗（ofatumumab）。它是一款全人源化单抗，其结合的表位也与利妥昔单抗不同，主要用于对其它治疗或其它单抗不再有应答的患者。2009年，奥法妥木单抗获FDA批准（商品名：Arzerra），用于对氟达拉滨和阿仑珠单抗耐药的慢淋患者。如今，这两款药物均已成为慢淋的主要治疗药物。由GlycArt Biotechnology、罗氏旗下基因泰克与渤健共同开发、2013年获FDA批准用于慢淋的奥妥珠单抗（obinutuzumab，商品名：Gazyva）属于第三代CD20抗体。与前两款药物相比，它杀死慢淋细胞更直接、作用更强，并且早期试验已证实了该药可快速将B细胞从外周血细胞中清除出去。它可与化疗药物或靶向药物伊布替尼一起作为慢淋初治疗法，也可单独治疗复发或对其它治疗无应答的慢淋。除了上述几种单抗，还有针对CD52抗原的单抗药物阿仑珠单抗（alemtuzumab，商品名：Lemtrada）。它由拜耳与赛诺菲共同开发，2001年获美国FDA批准用于治疗对烷化剂和氟达拉滨耐药的进展期慢淋。 BTK抑制剂：伊布替尼惊艳问世，同类靶向药多点开花说到近十多年慢淋靶向疗法的发展，就不得不提到布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。其中一款重磅新药战绩尤其辉煌，让慢淋化疗成为了历史——它，就是伊布替尼（ibrutinib），一度被称为“慢淋领域的格列卫”。这款新药背后，有着跌宕起伏的研发历程。 20世纪90年代，一种后来被命名为BTK的酪氨酸激酶进入了科学家的视野。BTK被发现在B细胞受体（BCR）信号通路中起着关键作用；而在慢淋的癌细胞里，BTK蛋白水平会出现异常升高。 BTK自然成为了B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的一个治疗靶点，很多公司开始针对BTK设计具有激酶选择性的抑制剂，其中也包括Celera Genomics公司。 21世纪初，Celera公司在探索中孕育了一款靶向BTK并与之共价结合的小分子。由于共价药物可与人体内蛋白非选择性、不可逆、永久结合，一旦脱靶结合到正常的人体蛋白上，可能引起严重的毒副作用，这种潜在风险使共价药物一度成为药物研发的禁忌。因此，Celera公司最初并没有把它作为候选药物，而只是当作“工具化合物”协助BTK抑制剂的筛选。 2006年，一家名为Pharmacyclics的公司收购了这款在Celera公司没能得到充分重视的小分子。Pharmacyclics当时的首席执行官、血液肿瘤专家理查德·米勒（Richard Miller）博士敏锐地意识到了它在B细胞癌症中的潜力。尽管他和团队在B细胞淋巴瘤动物模型中证实了这款药物的活性，但很多研发人员对这款共价结合机制的药物仍然持犹疑态度。然而，很多患者正在死亡的边缘。米勒博士不愿意因为对“共价机制”的风险担忧，而让这些患者无止境地等下去。 2009年，这款小分子的1期临床试验启动了。2011年，Pharmacyclics公司报告了它在1b/2期试验中用于一系列B细胞恶性肿瘤的积极数据，不久后，强生旗下杨森制药（现更名为强生创新制药）也宣布与Pharmacyclics进行合作，共同研发这款新药。 2013年11月，以“伊布替尼”之名，这款不负众望的新药获FDA加速批准上市（商品名：Imbruvica）用于套细胞淋巴瘤的治疗。同一时期，它在慢淋中也表现出惊人的疗效，并在2014年2月获得FDA批准用于既往至少接受过一种治疗的慢淋患者。后续发表于2015年的3年随访结果显示，伊布替尼单药治疗就让90%的慢淋既往经治患者和84%的初治患者获得缓解，达到完全缓解的患者分别占7%和23%，总缓解率为88%。也就是说，近90%的患者肿瘤细胞数明显下降或几乎“全消失”。这是一个激动人心的结果，意味着患者可以摆脱对化疗的依赖。图片来源：123RF 更长期的8年随访研究表明，在经治和初治的慢淋患者中，伊布替尼的总缓解率分别高达89%和87%，分别有10%和35%的患者获得完全缓解，中位无进展生存期分别长达52个月和尚未达到，7年总生存率分别达到55%和84%。 2015年，艾伯维以高达210亿美元的金额收购了拥有伊布替尼的Pharmacyclics，与强生共同继续伊布替尼的研究工作。2016年3月，FDA批准了伊布替尼的第5个适应症，单药用于慢淋患者的一线治疗。这是FDA批准的首个“无化疗”慢淋一线治疗方案，意味着伊布替尼可替代化疗作为慢淋的一线治疗选择，是一个重要的里程碑。在推动此次获批的3期临床试验中，与化疗组相比，接受伊布替尼单药治疗的初治慢淋患者总缓解率达到82.4%，是前者（35.3%）的2倍多，无进展生存期显著延长，疾病进展或死亡风险降低84%。如今，伊布替尼已获FDA批准治疗10余项适应症，并成为多种血液肿瘤的一线治疗选择。目前伊布替尼已在全球100多个国家和地区获批，惠及全球超30万患者。此后，更多BTK靶向药物接连问世，让包括慢淋在内的B细胞恶性肿瘤患者的生活迎来了巨大改善。已获FDA批准的BTK抑制剂还包括由百济神州研发的泽布替尼（zanubrutinib），由礼来、Redx Pharma与LOXO Oncology共同开发、可破解共价BTK抑制剂耐药困局的首个非共价（可逆）BTK抑制剂匹妥布替尼（pirtobrutinib），以及由阿斯利康与Acerta Pharma共同开发的阿可替尼（acalabrutinib）。在中国获批用于慢淋的BTK抑制剂还有由诺诚健华与渤健共同研发的奥布替尼。其它靶向抑制剂：瞄准更多靶点随着医药科技的进步，还有更多重要靶点被发现、更多新的重磅药物诞生。与BTK类似，PI3K蛋白在多种B细胞恶性肿瘤中也存在过度表达的现象，而抑制PI3K不仅会影响BCR信号通路，还会对炎症、细胞信号传导和血管生成产生抑制，从而影响与肿瘤增殖有关的微环境。由ICOS与吉利德共同开发的艾代拉利司（idelalisib，商品名：Zydelig）是第一代口服PI3K-delta抑制剂。它于2014年获FDA批准上市治疗复发/难治性慢淋。它临床活性显著，可诱导细胞凋亡、抑制恶性B细胞系/原发肿瘤细胞系增殖，还能阻断多种信号通路，降低肿瘤细胞的生存能力。由Infinity Pharmaceuticals和Verastem共同开发的度恩西布（duvelisib，商品名：Copiktra）则是一款口服PI3K-delta和PI3K-gamma双重抑制剂。它于2018年获FDA批准用于治疗此前至少使用两种其它疗法的成人复发/难治性慢淋。其对PI3K-delta的抑制导致恶性肿瘤细胞凋亡，而对PI3K-gamma的抑制则减少了肿瘤微环境中支持细胞的分化和转移。 B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）也是一个重要靶点。BCL-2可阻止细胞凋亡，并在某些类型癌症中过度表达，与耐药性的形成相关。比如由艾伯维与罗氏旗下基因泰克共同开发的维奈克拉（venetoclax，商品名：Venclexta），就是一种口服、选择性BCL-2抑制剂，通过选择性抑制BCL-2的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，达到治疗肿瘤的目的。2016~2019年，维奈克拉先后获FDA批准了多项慢淋相关适应症。今年还有一款在中国获批慢淋适应症的BCL-2抑制剂——由亚盛医药研发的利沙托克拉。探索仍在继续过去25年间，美国FDA共批准了至少14款治疗慢淋的新疗法，除上述药物之外，还有2008年获批的化疗药物苯达莫司汀（bendamustine，商品名Treanda），以及2024年获批的靶向CD19的CAR-T细胞疗法lisocabtagene maraleucel（liso-cel，商品名Breyanzi）。药明康德很高兴能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。为更好地提高慢淋患者的生活质量、解决药物长期使用带来的耐药等问题，产业圈仍在携手努力。当下还有近200款针对慢淋的新疗法正处于积极的临床研究中，有望在未来造福更多患者。其中多款药物已进入3期临床阶段，涵盖小分子靶向药和靶向蛋白降解剂等多种类型。比如由默沙东与ArQule共同研发的nemtabrutinib，近期研究证实其对BTK抑制剂耐药（包括携带BTK C481S突变）的复发或难治性慢淋患者有效，且在TP53异常亚组中仍有疗效，安全性可控。目前科学家正在进行一项3期试验，以评估这款新药对比维奈克拉+利妥昔单抗联合疗法的疗效。在抗击慢淋的漫漫旅途中，这些令人兴奋的成就源于科学家敢于挑战传统的洞见和勇气，也离不开转化医学中来自学术界和产业界的携手努力。最后，让我们再次向那些在慢淋治疗领域不懈探索的英雄们致以崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续同行，助力让更多创新疗法来到患者身边。参考资料： [1] Ponader, S., & Burger, J. A. (2014). Bruton's tyrosine kinase: from X-linked agammaglobulinemia toward targeted therapy for B-cell malignancies. Journal of clinical oncology, 32(17), 1830-1839. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.53.1046 [2] The Wild Story Behind A Promising Experimental Cancer Drug. Retrieved Aug 27, 2025, from https://www.forbes.com/sites/davidshaywitz/2013/04/05/the-wild-story-behind-a-promising-experimental-cancer-drug/ [3] 打造一“键”封喉的共价抗癌药——专访北大深圳研究生院潘峥婴博士. Retrieved Aug 27, 2025, from https://www.wuximediaglobal.com [4] Pharmacyclics. Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.pharmacyclics.com/home/who-we-are/history [5] Byrd, J. C., Furman, R. R., Coutre, S. E., Flinn, I. W., Burger, J. A., Blum, K. A., ... & O'Brien, S. (2013). Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. New England Journal of Medicine, 369(1), 32-42. DOI: 10.1056/NEJMoa1215637 [6] Johnson & Johnson, Pharmacyclics, Inc. Breakthrough Drug Wins FDA Approval. Retrieved Aug 27, 2025, from https://www.biospace.com/article/releases/johnson-and-johnson-pharmacyclics-inc-breakthrough-drug-wins-fda-approval-/ [7] The drug that may make chemo a thing of the past. Retrieved Aug 27, 2025, from https://www.mdanderson.org/publications/conquest/spring-2014/the-drug-that-may-make-chemo-a-thing-of-the-past.html [8] New Drug Application (NDA): 205552. Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=205552 [9] 西安杨森. Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.xian-janssen.com.cn/ [10]上海合全药业2018年度报告. Retrieved Aug 27, 2025 from http://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN201903221308711829_1.pdf [11] AbbVie Completes Acquisition of Pharmacyclics. Retrieved Aug 27, 2025 from https://investors.abbvie.com/news-releases/news-release-details/abbvie-completes-acquisition-pharmacyclics [12] Ozcan, M., Lavie, D., Chaudhry, A., Zhou, X., Paydar, I., Farooqui, M. Z., & Ghia, P. (2024). BELLWAVE-010: A phase 3 study of nemtabrutinib plus venetoclax versus venetoclax plus rituximab (VR) in previously treated patients (pts) with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL).https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.TPS7089 [13] Thomas, X. (2013). First contributors in the history of leukemia. World Journal of Hematology, 2(3), 62-70. doi: 10.5315 / wjh.v2.i3.62 [14] Mehranfar, S., Zeinali, S., Hosseini, R., Akbarzadeh, A., Mohammadian, M., & Feizi, A. H. P. (2017). History of leukemia: diagnosis and treatment from beginning to now. Galen Medical Journal, 6(1), e702-e702. DOI: https://doi.org/10.31661/gmj.v6i1.702 [15] Innovation of CLL Treatments: Chemotherapy Era - HealthTree for Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved Aug 27, 2025 from https://healthtree.org/cll/community/articles/innovation-cll-treatment-chemotherapy-era [16] Rai, K. R., & Jain, P. (2016). C hronic lymphocytic leukemia (CLL)—Then and now. American journal of hematology, 91(3), 330-340. https://doi.org/10.1002/ajh.24282 [17] Perez-Carretero, C., Gonzalez-Gascon-y-Marin, I., Rodriguez-Vicente, A. E., Quijada-Alamo, M., Hernandez-Rivas, J. A., Hernandez-Sanchez, M., & Hernandez-Rivas, J. M. (2021). The evolving landscape of chronic lymphocytic leukemia on diagnosis, prognosis and treatment. Diagnostics, 11(5), 853. doi: 10.3390/diagnostics11050853 [18] 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤诊疗指南（2022年版）. Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.nhc.gov.cn/yzygj/c100068/202204/0c1f7d3aca0545abbeb02030ce255930/files/1732863055385_61833.pdf [19] Troubled Infinity licenses cancer drug to Verastem | BioPharma Dive）. Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.biopharmadive.com/news/Infinity-duvelisib-verastem-license/429724/ [20] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会,中国慢性淋巴细胞白血病工作组,(2025). 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）. 中华血液学杂志,46(02)：105-112.DOI:10.3760/cma.j.cn121090-20241209-00551 [21]IMBRUVICA® (ibrutinib) Pooled Outcomes Data from Three Phase 3 Studies Suggest Potential Clinical Efficacy in Patients with High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) . Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/imbruvica-ibrutinib-pooled-outcomes-data-from-three-phase-3-studies-suggest-potential-clinical-efficacy-in-patients-with-high-risk-chronic-lymphocytic-leukemiasmall-lymphocytic-lymphoma-cllsll-300457242.html [22]de Claro, R. A., McGinn, K. M., Verdun, N., Lee, S. L., Chiu, H. J., Saber, H., ... & Pazdur, R. (2015). FDA approval: ibrutinib for patients with previously treated mantle cell lymphoma and previously treated chronic lymphocytic leukemia. Clinical Cancer Research, 21(16), 3586-3590. [23] Byrd, J. C., Furman, R. R., Coutre, S. E., Burger, J. A., Blum, K. A., Coleman, M., ... & O'Brien, S. (2015). Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 125(16), 2497-2506. https://doi.org/10.1182/blood-2014-10-606038 [24] Byrd, J. C., Furman, R. R., Coutre, S. E., Flinn, I. W., Burger, J. A., Blum, K., ... & O'Brien, S. (2020). Ibrutinib treatment for first-line and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: final analysis of the pivotal phase Ib/II PCYC-1102 study. Clinical Cancer Research, 26(15), 3918-3927. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-2856 [25] IMBRUVICA® (ibrutinib) Approved by U.S. FDA for the First-line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved Aug 27, 2025 from https://news.abbvie.com/2016-03-04-IMBRUVICA-ibrutinib-Approved-by-U-S-FDA-for-the-First-line-Treatment-of-Chronic-Lymphocytic-Leukemia [26] The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy | PNAS. Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1004594107 [27] Byrd, J. C., Blum, K. A., Burger, J. A., Coutre, S. E., Sharman, J. P., Furman, R. R., ... & O'Brien, S. M. (2011). Activity and tolerability of the Bruton's tyrosine kinase (Btk) inhibitor PCI-32765 in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): Interim results of a phase Ib/II study. Journal of Clinical Oncology, 29(15_suppl), 6508-6508. [28] Phase Ib/II Study of the Activity and Tolerability of the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 in CLL/SLL | Research To Practice. Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.researchtopractice.com/index.php?q=5MJCASCO2011/CLL/1 [29] Pharmacyclics Forms Pact to Develop and Commercialize PCI-32765 for Hematologic Cancers with Janssen Biotech, Inc. (prnewswire.com) . Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/pharmacyclics-forms-pact-to-develop-and-commercialize-pci-32765-for-hematologic-cancers-with-janssen-biotech-inc-135271818.html [30] Advani, R. H., Buggy, J. J., Sharman, J. P., Smith, S. M., Boyd, T. E., Grant, B., ... & Fowler, N. H. (2012). Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. Journal of Clinical Oncology, 31(1), 88-94. doi: 10.1200/JCO.2012.42.7906 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床研究

2025-08-03

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Nat Genet | 化疗的双刃剑：对正常血细胞的长期影响

撰文丨易化疗作为癌症治疗的主要手段之一，通过诱导DNA损伤来杀死癌细胞。然而，化疗药物对正常组织的长期影响，尤其是对正常血细胞的DNA损伤和突变累积，目前研究较少。尽管已知化疗可能增加继发性癌症（如血液系统恶性肿瘤）的风险，并导致心脏、肾脏等器官的长期毒性，但其生物学机制尚不明确。此外，不同化疗药物对正常细胞的突变特征和克隆结构的影响存在差异，但缺乏系统性研究。近日，威康桑格研究所Michael R. Stratton和Jyoti Nangalia在Nature Genetics期刊上发表了文章The long-term effects of chemotherapy on normal blood cells，通过全基因组测序（WGS）分析化疗对正常血细胞的长期影响，揭示突变负荷、突变特征谱以及造血干细胞（HSPCs）群体结构的变化，为理解化疗的远期副作用提供科学依据。为了全面评估化疗对正常血细胞的长期影响，作者设计了一项多层次的基因组学研究，整合了单细胞测序、突变特征分析和克隆动态追踪等多种技术手段。研究对象包括23名接受过不同化疗方案治疗的癌症患者，年龄跨度从3岁到80岁，涵盖多种癌症类型，如淋巴瘤、结直肠癌和神经母细胞瘤等。这些患者接受的化疗药物包括烷化剂（如环磷酰胺、苯达莫司汀）、铂类化合物（如顺铂、卡铂）、抗代谢药物（如5-氟尿嘧啶）以及拓扑异构酶抑制剂等。作为对照，研究还纳入了9名健康个体的血液样本，以建立基线突变负荷和克隆结构。首先，作者从化疗暴露者和对照组的骨髓或外周血中分离造血干细胞和祖细胞（HSPCs），并通过体外培养扩增单细胞克隆，随后进行全基因组测序，以精确检测单个细胞中的体细胞突变。结果显示，化疗药物在正常血细胞中留下了独特的突变指纹，且不同药物的遗传毒性存在显著差异。烷化剂诱导了高负荷的T>A突变[特征SBSA、SBSC、SBSD；SBS（Single Base Substitution）：单碱基替换突变]，例如，两名接受丙卡巴肼治疗的霍奇金淋巴瘤患者（PD50308和PD47703）的HSPCs中检测到超过1000个额外突变，且这些突变在患者儿童时期接受治疗时即已发生，表明烷化剂的遗传毒性效应可以持续数十年。铂类药物（如顺铂、卡铂）则导致了特征性SBSF突变模式，进一步支持了铂类通过DNA交联诱发突变的假说。抗代谢药物5-氟尿嘧啶主要在淋巴细胞中诱导SBSG特征，而在HSPCs和单核细胞中几乎未检测到，提示这类药物对分化中的细胞影响更大。其次，为了评估化疗对造血系统克隆结构的影响，作者对6名化疗暴露者的589个HSPC克隆进行了深度测序，并构建系统发育树，以分析克隆扩增的动态变化。此外，还利用流式分选技术分离了B细胞、T细胞和单核细胞等亚群，并通过双链测序（duplex sequencing）提高低频突变的检测灵敏度。结果表明，化疗显著改变了造血干细胞的克隆结构，加速了克隆造血的进程。长期暴露于高遗传毒性药物的个体表现出类似老年人群的克隆结构，即多个携带PPM1D或TP53突变的克隆扩增。例如，一名43岁女性（PD37580）在儿童时期接受Chlorambucil治疗后，其HSPCs中检测到多个PPM1D突变克隆，这些克隆在化疗前即已存在，但化疗显著促进了它们的选择性扩增。这种克隆结构通常见于70岁以上的健康老年人，但在化疗暴露者中可提前数十年出现，提示化疗可能“加速”造血系统的衰老。研究还发现，不同化疗药物的遗传毒性差异显著：氮芥类烷化剂（如苯达莫司汀）和铂类（如顺铂）导致的突变负荷最高，而环磷酰胺和奥沙利铂的突变效应较弱，尽管它们属于同一药物类别。这一发现对临床药物选择具有重要指导意义。综上所述，本研究通过全基因组测序揭示了化疗药物会在正常血细胞中留下特征性突变印记，并加速造血干细胞克隆结构的衰老样改变，不同药物的遗传毒性差异显著，这为评估化疗长期风险和改进治疗方案提供了重要依据。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-025-02234-x制版人：十一学术合作组织（*排名不分先后）战略合作伙伴（*排名不分先后）·转载须知【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。BioArtMedPlants人才招聘近期直播推荐点击主页推荐活动关注更多最新活动！

基因疗法

2025-07-03

·生物探索

Nature Genetics | 化疗之后，我们健康的血细胞付出了怎样的代价？

引言化疗 (Chemotherapy)，这个词对许多人来说，既是希望的象征，也是恐惧的源头。作为对抗癌症的“焦土政策”，它用强大的化学武器无差别地攻击快速分裂的细胞，力图将癌细胞赶尽杀绝。我们歌颂它挽救了无数生命，但也深知其沉重的副作用——脱发、恶心、疲惫……这些是身体发出的短期警报。然而，在这场战争的硝烟散去多年之后，当患者重返正常生活，那些曾经“躺枪”的健康细胞，尤其是我们体内不断更新的血液细胞，它们的命运又将如何？它们是否也在这场战役中留下了不为人知的“战争创伤”？这些创伤是会随着时间愈合，还是会像一枚枚定时炸弹，埋下未来健康风险的隐患？长期以来，这些问题更像是一种基于临床观察的模糊推断，缺乏微观层面上的确凿证据。7月1日，《Nature Genetics》上的重磅研究“The long-term effects of chemotherapy on normal blood cells”，首次为我们揭开了这个“潘多拉魔盒”的一角。研究人员以前所未有的精度，深入到单个血细胞的基因组中，像法医一样，解读着化疗留下的每一个分子层面的“伤疤”。这项研究不仅证实了我们的担忧，更以惊人的细节，描绘出了一幅化疗后正常血细胞世界的“患者编年史”。生命之河的源头：我们血液世界的秘密在深入这场关于“化疗伤痕”的探索之前，我们必须先了解我们身体里那条永不停歇的“生命之河”——血液——是如何运作的。这条河流的源头，深藏于我们的骨髓之中，那里居住着一群神奇的“始祖细胞”，它们被称为造血干祖细胞 (Hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs)。这些HSPCs是我们所有血细胞的共同祖先，包括负责运输氧气的红细胞、构成免疫防线的白细胞（如淋巴细胞、单核细胞等）以及参与凝血的血小板。HSPCs拥有一项非凡的能力：自我更新与分化。它们既能复制出更多的自己，维持“源头”的永不枯竭；也能分化成各种功能各异的成熟血细胞，补充到血液循环中。这个过程周而复始，确保我们生命活动的正常运转。然而，细胞的每一次分裂，都伴随着微小的风险。细胞内的DNA在复制过程中，偶尔会出错，就像抄写员在抄写一部鸿篇巨著时，难免会写错一两个字。这种DNA序列上的永久性改变，就是体细胞突变 (somatic mutation)。这些突变大多是无害的，但它们会随着年龄的增长而不断累积。研究早已揭示，这是一个相当稳定的过程。一个健康成年人的HSPCs，平均每年会稳定地增加大约18个单碱基替换 (Single-Base Substitution, SBS)，这是最常见的突变类型。这意味着，一位健康的80岁老人，其单个HSPC中大约携带着1500个这样的“岁月印记”。这个数字，就像一把衡量细胞“生理年龄”的尺子，为我们提供了一个至关重要的基准。有了这把尺子，研究人员便可以开始回答那个核心问题：当化疗这股强大的外部力量介入时，这把尺子上的刻度，会发生怎样的剧变？基因组考古学：巧妙的设计揭示细胞的过往想要知道化疗究竟做了什么，研究人员必须像考古学家一样，发掘并解读细胞基因组中埋藏的历史信息。他们采用了一种极其巧妙的研究策略。首先，他们招募了一个特殊的群体：一共23位曾接受过化疗的癌症患者，他们的年龄跨度极大，从3岁到80岁不等。这些患者所患的癌症类型多样，包括结直肠癌、淋巴瘤、白血病等；他们接受的化疗方案也五花八门，涵盖了我们熟知的几乎所有主要化疗药物类别，例如烷化剂 (alkylating agents)、铂类药物 (platinum compounds)、抗代谢药物 (antimetabolites)等，总共涉及21种不同的药物。与此同时，他们还招募了9位未接受过化疗的健康人作为对照组。接下来是最关键的一步：单细胞基因组测序。研究人员从这些志愿者的血液或骨髓中，小心翼翼地分离出单个的HSPCs。然后，他们在培养皿中为这些孤独的细胞提供完美的生长环境，让每一个HSPC都分裂、增殖，形成一个由成千上万个细胞组成的“克隆集落 (colony)”。这个集落里的所有细胞，都拥有与最初那个HSPC完全相同的基因组（除了培养过程中可能产生的极少量新突变外）。这种“单细胞扩增”的策略，巧妙地解决了单个细胞DNA量太少而无法测序的难题。随后，研究人员对这些集落进行全基因组测序 (Whole-Genome Sequencing, WGS)，从而获得了每一个原始HSPC的完整基因图谱。通过比较同一个体不同HSPC之间的突变差异，他们得以构建出这些细胞的“家族树”，也就是系统发育树 (phylogenetic tree)。这棵树的树根代表着受精卵，树枝的每一次分叉都代表着一次新的突变事件，而树梢则代表着今天我们看到的这些HSPCs。树枝的长度，则精确地记录了突变的数量。通过这套方法，研究人员不仅能看到每个细胞里有多少突变，还能追溯这些突变是在生命中的哪个阶段、由什么原因造成的。一场针对化疗“罪证”的基因组级别的大侦探开始了。第一波冲击：化疗引发的“突变风暴”当测序结果呈现在眼前时，其震撼力是毋庸置疑的。研究人员发现，在23名化疗患者中，高达17人的HSPCs基因组中，出现了远超其年龄应有水平的突变数量。数据显示，有4位患者的情况最为严重，他们的HSPCs中，由化疗额外引入的突变数量超过了1000个。另外13位患者，也承受了中等程度的损伤，其HSPCs中额外增加了200到600个不等的突变。这意味着，他们的血细胞在短短的治疗周期内，经历了正常情况下需要几十年甚至更长时间才能完成的“衰老”过程。其中一个案例尤为令人心惊。一位年仅3岁的神经母细胞瘤患儿，在接受了包含卡铂 (carboplatin)和顺铂 (cisplatin)等药物的化疗后，其HSPCs中的体细胞突变总数，竟然已经超过了一位80岁健康老人的平均水平。换句话说，化疗让这个孩子的血细胞在基因组层面上，“一瞬间”衰老了近80年。这些冰冷的数字，无声地诉说着化疗药物在杀死癌细胞的同时，对正常组织造成的巨大附带伤害。然而，研究人员也注意到，并非所有化疗药物都是“冷血杀手”。有6位患者的突变水平与正常人无异，这暗示着化疗的遗传毒性存在着巨大的药物依赖性。这究竟是为什么？研究人员需要更精细的工具来“指认凶手”。化学指纹：锁定造成损伤的“元凶”不同的致突变物，会在DNA上留下独特的“犯罪痕迹”，这被称为突变印记 (mutational signature)。它就像一个人的指纹，具有高度的特异性。例如，阳光中的紫外线主要导致C>T的突变，且有其特定的序列偏好。通过分析基因组中成千上万个突变的模式，研究人员就能推断出导致这些突变的“元凶”。在这项研究中，研究人员从所有样本的基因组数据中，成功提取出了12种不同的单碱基替换（SBS）突变印记。其中4种是已知的、在正常人体内存在的印记，比如与衰老相关的SBS1和SBS5，以及一种血液细胞特有的印记SBSBlood。而真正激动人心的发现，是另外8种全新的、几乎只在化疗患者体内出现的突变印记。这些印记就是化疗药物留下的无可辩驳的“化学指纹”。通过将这些指纹与患者的用药史进行比对，研究人员成功地将它们与具体的药物一一对应起来：SBSA印记：主要特征是T>A的突变。它被发现于两位曾使用丙卡巴肼 (procarbazine)治疗霍奇金淋巴瘤的患者体内。丙卡巴肼是一种烷化剂，这个发现证实了它强大的致突变性。SBSC、SBSD、SBSE印记：这三种印记模式相似，都与一类被称为氮芥类 (nitrogen mustard)的烷化剂有关。SBSC的“指纹”指向了苯丁酸氮芥 (chlorambucil)；SBSD的“指纹”则指向了苯达莫司汀 (bendamustine)；而SBSE的“指纹”则与美法仑 (melphalan)的使用高度相关。SBSF印记：这个印记与铂类药物的暴露紧密相连，在接受过顺铂 (cisplatin)和卡铂 (carboplatin)治疗的患者中尤为明显。SBSG印记：它的“指纹”则清晰地指向了抗代谢药物5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-FU)及其口服前体药物卡培他滨 (capecitabine)。这些发现，就像是在一场复杂的犯罪现场，侦探通过分析弹道痕迹，准确地识别出了不同型号的凶器。它首次从基因组层面，为不同化疗药物的遗传毒性“画像”，并建立了直接的因果联系。同类不同命：为何“相似”的药物，毒性天差地别？这项研究最具有临床指导意义的发现之一，在于它揭示了即便是同一类别的化疗药物，其长期遗传毒性也可能存在天壤之别。以铂类药物为例，它们是治疗多种实体瘤的核心药物。研究发现，顺铂和卡铂会留下大量的SBSF突变印记，导致显著的基因组损伤。然而，同为铂类药物的奥沙利铂 (oxaliplatin)，即便在一些患者体内使用了长达22个周期，其造成的SBSF突变也微乎其微，几乎可以忽略不计。这一发现令人振奋。在许多临床场景中，这几种铂类药物在疗效上可以相互替代。这意味着，如果一位患者的治疗方案有选择空间，医生或许可以优先考虑使用奥沙利铂，从而在保证疗效的同时，极大地降低对正常血细胞的长期遗传损伤，减少未来发生继发性肿瘤的风险。类似的故事也发生在烷化剂中。美法仑、苯达莫司汀和苯丁酸氮芥都显示出强大的致突变能力。但另一位同类药物——环磷酰胺 (cyclophosphamide)，却表现得异常“温和”。在接受过环磷酰胺治疗的患者中，研究人员只观察到极少量的额外突变。这背后的原因可能是什么？研究人员推测，这与细胞的解毒能力有关。HSPCs细胞内含有一种高水平的酶，名为醛脱氢酶 (aldehyde dehydrogenase)，这种酶恰好能够高效地将环磷酰胺的活性代谢产物分解为无毒物质，从而保护了HSPCs免受其伤害。这些“同类不同命”的案例，为我们打开了一扇通往“精准化疗”或“低毒化疗”的大门。未来的化疗方案设计，或许不再仅仅是疗效和短期毒性的权衡，更可以基于基因组损伤的考量，做出更长远、更人性化的选择。不平等的战场：为何不同血细胞的“伤势”各不相同？化疗药物进入血液，会流经全身，但它们对不同类型血细胞的攻击，似乎也存在“偏好”。为了探究这一点，研究人员利用流式细胞分选技术 (flow sorting)，从患者血液中精确地分离出不同种类的成熟血细胞，包括单核细胞 (monocytes)、B淋巴细胞 (B cells)、记忆T淋巴细胞 (T memory cells)和初始T淋巴细胞 (T naive cells)，并对它们进行了深度测序。结果再次带来了惊喜。不同药物的“攻击偏好”差异巨大：5-氟尿嘧啶/卡培他滨 (SBSG印记)：这种药物对造血源头的HSPCs和单核细胞几乎“视而不见”，突变负担极低。然而，它却对淋巴细胞（B细胞和T细胞）痛下杀手，在这些细胞中造成了显著的突变累积。这可能是因为淋巴细胞的代谢途径或DNA修复机制，使它们对这种模拟胸腺嘧啶的药物尤为敏感。铂类药物 (SBSF印记)：情况恰好相反。铂类药物对HSPCs和单核细胞造成了最严重的打击，但在T细胞中造成的突变则相对较少。这种细胞类型的特异性损伤模式，揭示了一个更为复杂的画面。化疗的长期影响，不仅取决于药物本身，还取决于受攻击细胞的内在生物学特性，包括它们的代谢状态、DNA修复能力和细胞分裂速率。理解这些差异，将有助于我们更准确地预测和管理特定化疗方案可能带来的长期风险，例如针对免疫系统的损伤。时间的加速器：化疗如何让年轻的血液“未老先衰”除了直接增加突变数量，化疗还以另一种更隐蔽、也更深刻的方式，改变了我们的血液世界——它重塑了血细胞的克隆结构 (clonal architecture)，让整个系统出现了“未老先衰”的迹象。在正常衰老过程中，随着突变的自然累积，HSPCs中偶尔会出现一些携带“优势突变”的细胞。这些突变（例如在DNMT3A、TET2等基因上）赋予了细胞微弱的生长或生存优势，使其后代在HSPCs群体中逐渐占据主导地位，形成一个庞大的“克隆”。这种现象被称为意义不明确的克隆性造血 (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential, CHIP)，在70岁以上的老年人中非常普遍。一位健康的48岁个体，其HSPCs的“家族树”看起来枝繁叶茂、多样性极高，几乎看不到任何一个克隆占据绝对优势。而一位77岁的健康老人，其“家族树”则呈现出几支巨大的“主干”，这些就是由CHIP克隆扩张形成的。然而，当研究人员观察那些化疗患者的“家族树”时，他们看到了令人不安的景象。一位48岁的女性患者 (PD47703)，她在10岁时因霍奇金淋巴瘤接受过化疗，47岁时又因其他疾病再次化疗。她的HSPCs系统发育树，看起来完全不像一个中年人，反而更像是一位耄耋老人，充满了大大小小的扩张克隆。同样，一位43岁的女性患者 (PD37580)，在长期使用苯丁酸氮芥后，其血液的克隆结构也呈现出典型的“老年化”特征。更关键的是，化疗催生的这些“优势克隆”，与正常衰老产生的克隆，在驱动基因上存在本质不同。正常衰老催生的大多是携带DNMT3A或TET2突变的克隆，而化疗这片“焦土”上顽强生长起来的，则主要是那些携带DNA损伤应答 (DNA damage response)通路相关基因突变的克隆，尤其是PPM1D和TP53基因。这其中的逻辑不难理解。化疗通过制造大量的DNA损伤来杀死细胞。如果一个HSPC恰好发生了一个PPM1D或TP53的突变，这个突变可能会让细胞对DNA损伤“麻木”，从而在化疗的轮番轰炸中幸存下来。当其他“遵纪守法”的细胞大量死亡时，这些“作弊”的细胞就获得了巨大的生存空间，迅速扩张，主宰了整个造血系统。这种“过早衰老”的血液系统，潜藏着巨大的风险。一方面，这些携带PPM1D突变的克隆本身可能会削弱骨髓的再生能力。另一方面，TP53突变是众所周知的癌症驱动基因，它的扩张，大大增加了患者未来患上治疗相关的继发性白血病 (therapy-related leukemia)的风险。这恰恰解释了为什么部分癌症患者在多年后会罹患第二种、且往往更具侵袭性的血液肿瘤。化疗，在无意中为这些危险的细胞铺就了通往王座的道路。解读伤痕，是为了开创更安全的未来这项里程碑式的研究，为我们描绘了化疗对正常血细胞造成的长期、深刻且复杂的伤害。它告诉我们，化疗的代价，远不止于那些我们能看到或感受到的短期副作用。在基因组的层面上，它留下的伤痕可能会伴随患者的一生。然而，这项研究的目的绝不是为了制造恐慌，更不是要否定化疗在癌症治疗中的基石地位。恰恰相反，看清风险，是为了更好地规避风险。这些发现为我们指明了优化癌症治疗、保障患者长期健康的康庄大道。首先，它为优化化疗方案提供了全新的视角。当面临多种药物选择时，我们可以将“长期遗传毒性”作为一个重要的考量指标。选择像奥沙利铂或环磷酰胺这样“更温和”的药物，可能在不牺牲疗效的前提下，为患者赢得一个更健康的未来。其次，它为癌症患者的长期健康管理提供了强大的工具。通过在化疗后对患者的血液进行基因测序，医生可以评估其突变负担和克隆结构，识别出那些携带高风险突变（如TP53）的“危险克隆”。这使得主动监测和早期干预成为可能，从而将继发性肿瘤扼杀在摇篮里。最后，这项研究也向我们提出了一个更宏大的议题。随着医学的进步，癌症患者的数量日益增多。如何管理他们的长期健康，如何减轻治疗带来的“后遗症”，是整个社会和医学界面临的共同挑战。这项研究，正是应对这一挑战的坚实一步。参考文献Mitchell, E., Pham, M.H., Clay, A. et al. The long-term effects of chemotherapy on normal blood cells. Nat Genet (2025). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02234-x声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Cell | “清空”细胞线粒体：顶尖研究创造出“僵尸干细胞”，揭示代谢如何掌控细胞命运Nature Aging | 逆转时光的魔术？解密RNA疗法如何改写衰老剧本Nature Genetics | 终结无模型之困：肠道类器官技术为研究人类特异性病原体开辟新纪元Nature Methods | 解密大脑“社交网络”：我们真的读懂了脑信号的“悄悄话”吗？Nature Genetics | 不再盲人摸象！革命性算法pgBoost整合多维信息，为GWAS变异找到真正的家Nature Medicine | 给肾脏“减负”，给血糖“泄洪”：SGLT2抑制剂破解1型糖尿病的“高滤过”与“高血糖”死循环

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D00266	苯丁酸氮芥	L01AA02	DB00291

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适应症	国家/地区	公司	日期
乳腺癌	中国	Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd.	1999-12-30
卵巢腺癌	中国	Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd.	1999-12-30
巨球蛋白血症	中国	Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd.	1999-12-30
慢性淋巴细胞白血病	美国	Aspen Global, Inc.	1957-03-18
慢性淋巴细胞白血病	美国	Waylis Therapeutics LLC	1957-03-18
滤泡性淋巴瘤	美国	Waylis Therapeutics LLC	1957-03-18
滤泡性淋巴瘤	美国	Aspen Global, Inc.	1957-03-18
霍奇金淋巴瘤	美国	Waylis Therapeutics LLC	1957-03-18
霍奇金淋巴瘤	美国	Aspen Global, Inc.	1957-03-18
淋巴瘤	美国	Aspen Global, Inc.	1957-03-18
淋巴瘤	美国	Waylis Therapeutics LLC	1957-03-18
非霍奇金淋巴瘤	美国	Aspen Global, Inc.	1957-03-18

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03462719 (GLOW, SOHO2024)	临床3期	慢性淋巴细胞白血病 \| B细胞淋巴瘤 \| 小淋巴细胞淋巴瘤一线 del(17p)/TP53 mutations \| IGHV	-	Ibrutinib Plus Venetoclax	鹹遞構簾窪遞鬱壓築廠(餘鹽網積築網夢顧衊襯) = 廠襯鹽廠膚襯夢鬱膚鏇憲獵糧鬱壓糧衊壓齋網 (襯範鹹觸願鬱築觸積醖, 84.5%) 更多	积极	2024-09-04
				Chlorambucil Plus Obinutuzumab	鹹遞構簾窪遞鬱壓築廠(餘鹽網積築網夢顧衊襯) = 築鑰膚範鏇艱餘艱醖網憲獵糧鬱壓糧衊壓齋網 (襯範鹹觸願鬱築觸積醖, 63.1%) 更多
ICML2019	N/A	慢性淋巴细胞白血病	20	Chlorambucil	醖壓鬱鏇選壓蓋蓋餘顧(淵夢鏇鹹襯鹹鹽壓糧衊) = 蓋糧齋壓淵襯蓋蓋願築選鹹艱簾範顧鑰齋淵願 (鹽艱構廠範鑰鏇鹽觸艱 ) 更多	积极	2019-06-12
				Rituximab + Chlorambucil	醖壓鬱鏇選壓蓋蓋餘顧(淵夢鏇鹹襯鹹鹽壓糧衊) = 醖醖築憲齋膚積艱構積選鹹艱簾範顧鑰齋淵願 (鹽艱構廠範鑰鏇鹽觸艱 ) 更多
NCT00210353 (IELSG-9 \| International Extranodal Lymphoma Study Group 19, CTgov)	临床3期	边缘区B细胞淋巴瘤	454	chlorambucil (ARM A)	願築繭衊鬱夢壓製獵鹽 = 淵壓網繭淵憲鬱鏇觸觸繭淵糧繭繭積獵蓋廠選 (鬱願繭糧憲網鑰糧繭憲, 憲構夢膚餘衊鏇鏇網觸 ~ 願膚範醖壓餘憲構簾鹽) 更多	-	2019-06-06
				chlorambucil+rituximab (ARM B)	願築繭衊鬱夢壓製獵鹽 = 夢鬱製築艱築壓製糧餘繭淵糧繭繭積獵蓋廠選 (鬱願繭糧憲網鑰糧繭憲, 餘製顧網憲夢鹽範膚糧 ~ 襯製顧衊憲顧觸襯鏇淵) 更多
EHA2019	N/A	慢性淋巴细胞白血病	10	Obinutuzumab + Chlorambucil	鹽淵艱鹹醖選窪獵網夢(選襯鹽觸範選鹽廠選鑰) = Two patients needed a dose reduction of Clb, and 1 both G and Clb 廠憲夢糧鏇衊觸餘遞鬱 (襯遞簾夢獵鏇醖淵選範 ) 更多	-	2019-05-16
NCT01678430 (RIAltO, ICML2017)	临床3期	慢性淋巴细胞白血病	145	Idelalisib	襯鑰遞餘壓鏇窪獵選鑰(鬱夢鏇鹹襯簾獵製築齋) = Grade 5 events in this group included sepsis (1), lung infection (3), febrile neutropenia (2), myocardial infarction (1) and sudden death NOS (1) 繭築鏇艱蓋鏇遞窪顧醖 (構鏇鹹製餘蓋襯顧積繭 ) 更多	不佳	2017-06-07
				Placebo
2016 ARVO Annual Meeting (ARVO2016)	N/A	脉络膜炎	-	Chlorambucil	鏇簾選鹹醖憲餘艱選獵(選構遞蓋夢顧選廠艱築) = Leukopenia was the most common side effect which was reversible in all cases 齋窪窪網糧範壓網觸壓 (窪壓淵選選顧鹽築蓋選 )	积极	2016-09-01
NCT01722487 (RESONATE-2, Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床3期	慢性淋巴细胞白血病一线	269	Ibrutinib	網範窪鬱觸獵醖淵膚糧(膚醖鹽鹽繭築窪糧廠選) = 遞積網淵壓醖艱淵蓋範網網網壓蓋範淵夢繭願 (衊積積簾艱顧鏇壓膚壓 ) 更多	优效	2015-12-17
				chlorambucil	網範窪鬱觸獵醖淵膚糧(膚醖鹽鹽繭築窪糧廠選) = 齋醖鹹繭餘窪獵衊艱鑰網網網壓蓋範淵夢繭願 (衊積積簾艱顧鏇壓膚壓 ) 更多
NCT01563055 (CTgov)	临床2期	慢性淋巴细胞白血病	10	chlorambucil, tablets+ofatumumab (GSK1841157) infusion	憲鏇夢壓獵膚蓋獵襯艱 = 製鏇膚選夢選壓構衊醖齋積膚網壓鑰鑰鑰襯繭 (範壓糧餘蓋醖選鹹艱範, 鹽觸繭鬱選艱襯廠簾淵 ~ 襯鏇憲觸壓願觸齋構繭) 更多	-	2015-08-10
NCT01056510 (CTgov)	临床4期	慢性淋巴细胞白血病	357	Bendamustine+Rituximab (Rituximab + Bendamustine)	選顧鏇鏇衊淵網獵構鹽 = 繭醖鹽觸淵窪簾鹽構鹹衊築繭構襯觸夢壓繭醖 (膚鹹夢窪廠夢廠衊範範, 願蓋糧糧簾襯襯鏇鑰餘 ~ 範衊鑰蓋艱遞憲選鏇鏇) 更多	-	2015-06-25
				Chlorambucil+Rituximab (Rituximab + Chlorambucil)	選顧鏇鏇衊淵網獵構鹽 = 淵窪糧廠鏇膚鬱壓淵範衊築繭構襯觸夢壓繭醖 (膚鹹夢窪廠夢廠衊範範, 壓範選鑰簾艱艱艱餘構 ~ 顧鬱餘築簾鹽蓋壓願壓) 更多
NCT01808326 (CTgov)	临床2期	慢性淋巴细胞白血病	5	Chlorambucil	簾襯衊簾齋製壓構糧壓 = 壓夢膚艱廠鬱積鑰淵憲襯獵繭範醖築夢壓鬱鹽 (築夢鹹選襯鑰鹽鹽齋繭, 襯襯襯廠積襯築選廠選 ~ 夢壓醖壓築艱憲廠繭憲) 更多	-	2015-06-22