PharmaBlock Sciences (Nanjing), Inc.

连续流动化学自20世纪90年代提出，经过化学家和工程师几十年的不懈努力，从实验室的小试和中试实验发展到目前的工业化生产。连续流化学技术已从小众的学术应用研究发展成了一种公认的化工生产技术，作为一项颠覆性的创新技术，它为化工行业的转型升级，提升本质安全和创新能力，实现绿色发展提供了有效的技术手段，有望开启精细化工品生产的高效、安全、环保和智能化的新时代[1]。自有机化学成立以来，合成功能分子一直是该学科的中心任务，并形成了精细化工的基础，如制药、农用化学品、染料等，有机合成在各个领域取得了成功[2]。但在这个对资源和环境要求越来越高的时代，有机合成化学仍然面临多重重大挑战，主要是在提高产品的质量和生产效率的同时，必须减少能源消耗、人力、风险和环境影响[3-4]。为了实现这些目标，需要寻找创新型、实用型的方法和技术。在化学家和工程师的不懈努力下，连续流化学成为革命性的现代技术[5]。小型通道反应器能够显著增加质量和传热过程，从而确保反应的高效率和可控性。与传统的批处理模式相比，连续工作模式可显著减少人工作业和人为干预[6]。流动化学的主要优点是它允许反应以高选择性、高重现性和较少的能源消耗/碳足迹安全地进行。这些特点使这种新兴的有机合成技术成为绿色和可持续化学合成的理想选择，让化学家有时间进行工作规划和设计，连续流动过程对实现更可持续的化学合成的贡献是显著的。与传统釜式反应相比，连续流多步合成化学将建立一个完整的合成系统，除了技术上的复杂性，在连接多步反应堆内部系统中前面反应的积累效应在后续反应必须做到很好地控制，创新的化学方法和在线分离技术的设计和优化是连续流多步合成成功的关键。对于天然产物或某些复杂药物等复杂分子的多步合成，从批量合成模式到连续合成模式的转变显然具有很高的挑战性。传统的批处理方法是逐步将起始原料转化为所需产品[7]。在传统的釜式反应中，每次的化学反应是分步进行的，通过多次对反应物进行混合，继而对产物进行分离和纯化，去除所有可能干扰后续转化的杂质成分。传统的釜式反应每个步骤都是独立的，增加了工艺的复杂性，这种模式间距且漫长，非常耗时耗力，大大降低了生产中的实用性。福利 | 连续流系列白皮书领取扫码登记信息并留言“连续流白皮书系列”，即可获取由药石科技提供的下列技术资料（工作人员会通过登记的邮箱发送，请务必填写正确信息）：《Techwhitepaper-flowchemsitry_diazotizationreaction》《连续光催化技术的研究》《连续流技术手册》《药石科技2024年环境、社会及公司治理报告》......许多的化学反应涉及有毒、易燃、易爆或有臭味的有害或危险化学物质。为了使化学生产过程更环保、更安全，化学家们一直在不断地开发替代试剂和方法，以新的和安全的化学品取代许多臭名昭著的危险化学品。但是，另一种可能更实际的方法是采用多步骤连续的方式进行合成，在原地产生危险化学品，并立即在流动系统中消耗。例如，涉及潜在爆炸性中间体的多步合成引起了特别的兴趣，并已成功地应用到连续流方法中。有机叠氮化合物是制备功能分子中用途广泛的试剂或中间体。有机叠氮化合物的一个突出用途是以一种高效和有选择性的方式连接两个分子片段，然而，处理有机叠氮化物应该格外小心，因为它们往往会爆炸。因此，最好的方法是不分离地连续制备和使用叠氮化合物。2017年，Watts课题组[8]用盐酸与叠氮化钠反应，在不分离的情况下生成叠氮苯甲酰，然后加入液液分离模块进行Curtius重排，得到异氰酸苯酯。然后将化合物与亲核试剂如甲醇或羧酸结合，从而生成氨基甲酸酯或酰胺。如果不加入液液分离模块，水作为亲核试剂会与异氰酸苯酯反应生成苯胺。有趣的是，当使用长链醇(如丁醇、己醇和辛醇)时，不使用液-液分离器就可以以更高的收率获得产品。与传统反应需要200分钟相比，流化反应只需不到8分钟就可实现92%的转化率，而无需处理危险的叠氮化物。重氮甲烷常被用作有效的甲基化试剂，但它也具有剧毒和潜在的爆炸性。2017年，Lehman课题组[9]提出了一种简单的连续流合成重氮甲烷的方法。作为起始点，n-甲基脲与亚硝酸钠水溶液在室温下反应5 min，生成不稳定的致癌n-甲基-n-亚硝基脲(MNU)，作为重氮甲烷的前体。然后用液液分离器收集MNU溶液，得率在80%以上。然后，在0 ℃下引入氢氧化钾水溶液，与MNU反应30 s，再经过液液分离器，得到重氮甲烷溶液。随后，在20 ℃，停留时间小于20 s的条件下，将芳基羧酸引入混合物中，生成芳基羧酸。在这三步合成结束时，可以安全有效地在线合成重氮甲烷，并进一步用于实现羧酸的有效甲基化，收率达96~99%。为了实现新的转化，提高反应效率和原子经济性，科学家们致力于开发催化剂，这是许多反应的关键成分。为了便于催化剂回收和产品分离，固定化催化剂的合成是工业上的一种重要方法，它不仅适用于批处理模式，而且适用于流动模式。一般来说，固定化方法及其应用可以根据催化剂的类型进行分类。固定化酶催化的多步连续流合成因其普遍的高效率和专一性而受到广泛的推崇。近年来，固定化酶基催化剂在流动化学中的应用得到了发展。例如，2017年，Tamborini课题组[10]报道了一种环境友好的流动工艺合成[(S)-1-[(S)-3-巯基-2-甲基丙烯基]吡咯烷-2-羧酸，一种常见的抗过敏药物在固定化的乙酰杆菌MIM 2000生物催化剂的存在下，使用非均相生物催化的区域和立体选择性氧化廉价和容易获得的2-甲基-1,3-丙二醇，通过捕获和释放策略在线分离形成的中间体，他们进行了三个连续的流动步骤(氯化/酰胺偶联/亲核取代)以50%的收率快速分离。2018年，Souza课题组[11]报道了化学-酶法连续流动合成重要中间体(R)-碳酸丙烯的方法。通过7个步骤，他们的方法将广泛使用的、可持续的、廉价的甘油转化为所需的产品，总收率为20%，对映体选择性极佳。2019年，Lui课题组[12]将负载型离子液相(SILLPs)与商用负载型南极洲念珠菌脂肪酶B型(CAL-B)在流动条件下进行合成和动力学拆分氰酸酐，作者开发了一种多催化单流程级联工艺，克服了批处理过程中的催化剂失活/不相容问题，同时避免了使用传统合成中发现的危险化学品(如HCN)。基于以上连续流在有机合成方面的研究成果，这种方法与传统的分步合成处理模式有以下优点。第一，避免了危险或活性较高的中间体暴露于人工操作中，极大地减少安全问题与中间体失活所造成的后续产率低的问题。第二，在连续流动的模式下，从原料转化为最终产品所需要的时间大大缩短。第三，连续流集成设备具有高效性、连续性、自动化的特点，证明了连续流在复杂的有机合成实验中的可行性，代表着有机合成化工向着智能化的方向又迈进了一大步。连续流合成在普遍和现实世界中的应用仍然面临重大挑战，为了应对未来发展的绿色和高效，连续流动多步合成需要应对以下问题。（1）创新的合成方法和策略仍然是主导因素，针对特定目标的合成，序列越短，步骤越少，可以直接简化系统设计。（2）优化反应本身是至关重要的，不仅适用于一般的可持续性，而且适用于连续多步骤合成的连接性或兼容性，任何不必要的添加剂或副产品都可能使系统设计复杂化。（3）催化剂的固定和回收方法很重要。（4）需要更适应微通道流动条件的方法，例如，用可溶性试剂代替不溶性试剂。（5）对于一般应用来说，净化中间体和改变溶剂的创新技术是必要的。上述问题可被视为化学和工程的主要问题，但最终的解决方案应该来自于合成化学、人工智能、工程、电气多方面的有效合作。在多领域合作的共同努力下，在不久的未来连续流集成合成设备将代替目前常规实验室和工厂的分步合成设备。参考文献[1] 苏为科, 余志群.. 中国医药工业杂志[J], 2017, 48(4):469-482.[2] 戴云生, 董守安, 潘再富, 等. 催化氢解脱苄基Pd/C催化剂的研究和应用[J]. 工业催化, 2011, 19(4):7-10.[3]何盛宝, 王红秋. 新形势下我国化工行业发展的几点思考[J]. 石油科技论坛, 2020, 39(2):13-20.[4] 何盛宝. 新形势下我国化工行业的创新与发展[J]. 化工进展, 2021, 40(1):1-5.[5] 张盼良,孙碧珠,刘宇,等. 化工行业人才需求分析及对应用型本科人才培养的启示[J]. 广东化工, 2020, 47(11):253-254.[6] Blanco-Ania D, Rutjes F. Continuous-Flow Chemistry in Chemical Education[J]. Journal of Flow Chemistry, 2017:157-158.[7] 李成涛, 刘涛, 张小红, 等. 连续流动化学的优势及应用[J]. 中南药学, 2019, 17(8):1196-1203.[8] Sagandira, Cloudius, R, et al. Synthesis of Amines, Carbamates and Amides by Multi-Step Continuous Flow Synthesis [J]. European Journal of Organic Chemistry, 2017:6554-6565.[9] Lehmann, H. A scalable and safe continuous flow procedure for in-line generation of diazomethane and its precursor MNU [J]. Green Chemistry, 2017, 19(6):1449-1453.[10] V. De Vitis, F. Dall’Oglio, A. Pinto, C. De Micheli, F. Molinari, P. Conti, D. Romano, L. Tamborini. Chemoenzymatic Synthesis in Flow Reactors: A Rapid and Convenient Preparation of Captopril[J]. ChemistryOpen 2017, 6:668-673.[11] Suveges N S, Rodriguez A A, Diederichs C C, et al. Continuous-Flow Synthesis of (R)-Propylene Carbonate: An Important Intermediate in the Synthesis of Tenofovir[J]. European journal of organic chemistry, 2018:2931-2938.[12] Peris E , Raúl Porcar, María Isabel Burguete, et al. Supported Ionic Liquid‐Like Phases (SILLPs) as Immobilised Catalysts for the Multistep and Multicatalytic Continuous Flow Synthesis of Chiral Cyanohydrins[J]. ChemCatChem, 2019, 11(7):1955-1962.识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

流动化学与釜式反应的差异现代有机化学已提出流动化学作为工艺强化的一种手段，以提高对反应性能的控制并实现更高的产量。流动化学和微反应器技术是新兴的、潜力巨大的课题，它们将化学工程、有机合成和绿色化学联系在一起。因此，流动化学本身是一个持续的跨学科课题，需要在流体动力学、传热和传质、化学反应性和反应器设计之间进行不断突破升级。釜式反应模式因其多功能性、生产调度灵活而常用于精细、特种和药物化学，但由于传热和传质这一关键性问题，致使其在规模扩大上面临重大挑战。然而，微反应器中复杂的通道结构在高流速下产生二次流结构，可以实现非常高效和快速的混合。因此，与传统反应器配置相比，微通道连续流系统传输限制减少了，这将是工艺强化的重要应用。据认为，约20%的有机反应可以有效利用改进的质量和热传递，以提高生产率、选择性和安全性[2]。福利 | 连续流系列白皮书领取扫码登记信息并留言“连续流白皮书系列”，即可获取由药石科技提供的下列技术资料（工作人员会通过登记的邮箱发送，请务必填写正确信息）：《Techwhitepaper-flowchemsitry_diazotizationreaction》《连续光催化技术的研究》《连续流技术手册》《药石科技2024年环境、社会及公司治理报告》......                                                     微流和连续流反应器的优势体现微流和连续流反应器最受关注的优势之一是增强了传热和传质。因此，获得可靠的实验数据以正确表示系统的流体动力学至关重要。此外，根据流体流动和反应器几何形状，可能会出现或多或少明显的压力下降，可以通过适当的模型进行量化。高效传热是开发创新流体系统的关键驱动因素之一。尤其是热交换器/反应器，由于安全性和选择性控制的提高，具有光明的应用前景。流体流动可以关联为通道几何形状的函数。通过调整通道配置，即使在雷诺数(Re)值相对较低的情况下，由于流动不稳定，也可以形成涡流，称为Dean涡流。这种情况发生在Dean数(De)的临界值以上，定义为：其中，ρ为密度，μ为流体粘度，u为速度，dh为通道直径，Rc为曲率半径。从混合的角度来看，通道曲率对湍流的引起是有益的。Re表示惯性力与粘性力之间的比率，在严格层流条件下通常低于2000，在完全湍流条件下通常高于3000。流动化学报告中的值差异很大，有时远低于10，这会影响传输效率。Kockmann 等人有效地总结了应用于微反应器的维数和相对相关性[3, 4]。指出了微反应器的几何和设计的重要性。并提出了与板式波纹通道反应器的相关性。报告了达西系数与Re的关系，并预测波纹几何形状越多，压降就越高。波纹通道中的压降是由于通道直线部分的分布式能量损失，加上通道弯曲引起的局部损失以及每个弯头下游涡流传播引起的额外贡献。因此，压降与直线的长度相关。当增加长度时，弯头数量会减少，从而降低压降。但是，如果长度低于涡流传播长度，直线的伸长有利于涡流传播，因此压降会增加。此外，对于流体在设备中的混合，还需要模型来有效地描述，这是最直接的特征之一，但也是最难扩大规模的特征之一。大多数微反应系统在相对较低的Re值下运行，即在层流状态下运行。湍流的缺失仅通过扩散决定径向混合。反应速率和质量传输速率之间的比较可以用Damköhler 数方便地表示：当然它的表达取决于反应的类型和级数，因此它的量化取决于反应动力学。傅立叶数（Fo）也很有用，它表示停留时间与横向扩散时间之比：其中D是扩散系数，τ是停留时间。Nagy等人[5]还使用了取决于动力学和进料比的参数χ，从而得出Da的以下定义：还提出了不同的模型来描述流动状态，并给出了选择这些模型的指导原则，如表1所示。Plouffe等[6]对液液混合进行了实验测试，以确定合适的传质系数的相关关系。对不同的溶剂组合、微反应器和微混合器进行了测试。有利于传质的首选条件是两种不混相之间作为一种乳液的密切接触。然而，这可以在非常高的流量下实现，这与这些设备的停留时间窗口不兼容。更常见的情况是平行流动，其中传质仅基于横向扩散，以及段塞流，其中循环运动减少了界面处边界层的厚度，从而改善了传质。微反应器的开发运用介绍了不同的微混合器设计，以及它们的流动模式和它们对快速、扩散限制反应的有效性。最有效的混合器允许完全打破流动。当段塞流活动时，由于停留时间较短，流量的增加降低了转化率，这比界面面积或再循环的增加更重要。在过渡到平行流后也观察到同样的情况。分散的流动只能通过复杂的几何形状来实现。另一方面，使用简单的T型混频器可能很难扩大规模，通常在段塞流或平行流状态下工作。在光化学和光催化主题的研究中，热量和质量传输通常被忽视。为了克服光化学转化中的质量传输限制，已经开发出几种新型反应器，例如旋转盘反应器、整体式反应器、薄膜反应器和微反应器。当需要实现非常高效的质量传递时，微混合器通常与微反应器耦合。报道的一个例子是，已实现最高的Re（约4400）。这已成功应用于湍流条件下硅油在水中的乳化。对于三相系统，例如非均相催化加氢反应，相混合更为重要。最后，Nguyen等人综述了几种常见不同类型的微混合器。图1中概述了微混合方案的示例，包括平行T形（平行）、Y形、分-合、合-分-合、对点并合等不同混合模式。图 1. 微混合器产生各种流动模式的示例参考文献[1]. Ilenia Rossetti, Matteo Compagnoni. Chemical reaction engineering, process design and scale-up issues at the frontier of synthesis: flow chemistry. Chemical Engineering Journal. 296 (2016) 56-70.[2]. V. Hessel, D. Kralisch, N. Kockmann. T. Noël, Q. Wang, Novel process windows for enabling, accelerating, and uplifting flow chemistry. ChemSusChem. 6 (2013) 746–789.[3]. N. Kockmann, M. Gottsponer, B. Zimmermann, D.M. Roberge. Enabling continuous-flow chemistry in microstructured devices for pharmaceutical and fine-chemical production. Chem. - A Eur. J. 14 (2008) 7470–7477.[4]. N. Kockmann, D.M. Roberge. Scale-up concept for modular microstructured reactors based on mixing, heat transfer, and reactor safety. Chem. Eng. Process. Process Intensif. 50 (2011) 1017–1026.[5]. K.D. Nagy, B. Shen, T.F. Jamison, K.F. Jensen. Mixing and dispersion in small-scale flow systems. Org. Process Res. Dev. 16 (2012) 976–981.[6]. P. Plouffe, D.M. Roberge, A. Macchi. Liquid–liquid flow regimes and mass transfer in variousmicro-reactors. Chem. Eng. J. (2014).[7]. N.-T. Nguyen, Z. Wu. Micromixers—a review, J. Micromechanics Microengineering. 15 (2005) R1–R16.文章来源：微化光合Brilliance Chem识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

连续流动化学是一项很有前景的新兴制药技术，具有可缩短生产周期、自动化程度较高、环境友好、节能减排等优点，尤其有利于批次模式难以进行的反应，是原料药(即活性药物成分，API) 技术革新的趋势。但由于质量控制和监管的原因，长期以来连续流技术在制药行业推广缓慢。ICH 指导原则《Q13 ：原料药和制剂的连续制造》的颁布，提出了原料药工艺开发要点和控制策略，监管期望逐渐明晰。该文结合新颁布的ICH Q13，综述连续流动化学的特点、应用场景和质量考量，通过文献案例分享，进一步说明连续流动化学开发要点和控制策略，以期推动连续流动化学在国内制药企业的应用，提升行业制造水平，努力实现国家的“双碳”目标。原料药[即活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)] 供应是确保广大患者药品可及性的前提，在集采背景下尤为重要。随着国家“双碳”目标的制定，国家发展和改革委员会、工业和信息化部于2021年11月初颁布了关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知，原料药生产技术的创新升级朝着绿色化、低碳化转型已是必然的趋势[1]。连续流动化学是一种化工过程强化技术，应用微通道反应、固定床、连续搅拌釜等微反应器实现连续生产，具有本质安全、可迅速扩大产能的特点，是工信部、生态环境部、国家卫健委、国家药监局等四部委重点推荐的绿色制药技术[2]，也是保证原料药供应链安全的关键技术。连续流技术在大化工领域已大规模使用，体现出许多明显的优势，但该技术在原料药生产中的应用进展缓慢，尤其是多步整合连续生产的原料药品种更少，近年来只有1 个品种在FDA 获批[3]。FDA 药品评价和研究中心原主任WOODCOCK 认为连续制造技术应用的主要障碍是进入的成本较高和审评周期长[4]。为了帮助制药公司了解连续制造的监管考虑和设施检查、增强投资信心，FDA于2019 年发布了《工业连续制造的质量考量》草案[5]，并征求意见，但该指南只针对小分子药物的口服制剂。2021年，人用药品技术要求国际协调理事会(The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH) 终于发布了首个涉及原料药连续制造的监管文件Q13[6]，即《原料药和制剂的连续制造》，囊括了原料药和制剂的连续制造，为连续制造提供了研究指南。ICH Q13 草案对连续制造及其批次进行了定义，指导控制策略建立，讨论了工艺确证和工艺变更的研究方法。该指南草案结合实际提出了对连续制造产品的监管考量，并且在附件中以案例的形式帮助申请者理解，撰写水平较高且不教条。本研究梳理了Q13 草案和相关文献，并结合课题组近年在连续流合成工艺方面的研究体会作一综述，以期将这一技术应用于中间体和原料药的生产，降低制造成本和节能减排，以推动这一先进制备技术在化学原料药生产上的应用。福利 | 连续流系列白皮书领取扫码登记信息并留言“连续流白皮书系列”，即可获取由药石科技提供的下列技术资料（工作人员会通过登记的邮箱发送，请务必填写正确信息）：《Techwhitepaper-flowchemsitry_diazotizationreaction》《连续光催化技术的研究》《连续流技术手册》《药石科技2024年环境、社会及公司治理报告》......1连续流技术的特点连续流技术给原料药生产带来的最明显优势就是可以显著缩短生产周期，尤其是多步整合连续生产的模式。与传统批次生产不同，不间断的连续生产一般要求采用过程分析技术( process analysis technology，PAT) 和设备对质量进行在线监测，由于无需等每步中间体检测合格后才能进入下一步，可减少大量等待时间。其他的一些特点具体如下：①自动化程度高，全程涉及生产人员较少，可降低人为错误风险，保障产品质量[7]。②连续流反应器持液量小，传热、传质快，可安全地使用在釜式反应中需要避免的工艺条件，如高温(高压) 下的反应和超快速放热反应。此外，连续流反应中还可以安全使用危险性较大、不适于釜式反应的试剂，如一些高毒和高活试剂[8]。③微反应器的流体基本是平推流[9]，“三传一反”调控容易，放大效应小，从实验室开发到生产放大周期短，可快速形成产能，尤其适合那些服务创新药公司的合同定制研发生产机构及合同定制生产机构，缩短工艺开发和供样周期[10]。④连续流设施占地面积小，可减少宝贵的药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP) 设施空间，大大减少工厂固定资产投入和运营成本。美国CONTINUUS Pharmaceuticals 公司的案例显示，采用集成的连续制造，固定资产投入可减少90％，API 生产运营成本降低33.6％，片剂生产降低29.4％ [11]。2连续流技术的应用对于医药行业，应用新的制造技术的目的是期望加强药品供应链稳定性，使其更加高效和适应性更强，最终为患者带来好处。将连续流技术应用于原料药生产不仅要考虑具体品种情况，如工艺是否适合、是否要求专线、创新药还是仿制药等因素，还要平衡产能与市场需求，不是简单地在批次生产和连续生产之间做“二元”选择。一般认为，连续流技术更适合批量小的特色原料药或者需求很大的基础原料药[12]。3连续流生产的质量考量3.1批量范围传统间歇式生产工艺的注册批量与起始原料的投料量相关，根据注册批的投料量和收率范围确定商业化批量，批量范围一般较窄。而Q13 草案对连续制造的批量要求相对灵活，不仅可以根据输入物料量和输出物料量制定，还可以规定运行时间(限定质量流量)，通过定义最小和最大运行时间来确定批量范围。甚至还允许其他基于连续制造工艺特征的科学合理的方法来定义批量，批量的范围将更加灵活，更有利于制造商根据需求安排产能，减少仓储成本。3.2设备的设计和整合生产设备情况是原料药申报资料里需要提供的内容。传统间歇釜只需提供每个设备型号及技术参数，但是连续流设备大多是定制化设备，需要提供更多的内容。ICH Q13 草案中要求对设备设计或配置以及系统整合的任何方面都要进行详细描述，其附件Ⅰ提供了原料药连续生产的示例，包括了由2步连续反应和1步批次反应组成的混合工艺连续生产案例。该示例从控制策略、工艺稳健性、长期性能、工艺验证和监管考虑几个方面进行了详细描述和讨论，易于理解，此处不再赘述，但需要指出的是，质量保证(quality assurance，QA) 部门应建立适合连续流设备性能和稳定性的验收标准(例如包括参数差异和偏移，以及瞬时干扰的发生)，以支持连续生产工艺的开发和运行。连续生产方式需要通过长时间运行来达到预定批量大小，因此设备的稳健性对质量的影响至关重要。3.3工艺过程控制连续流技术是一个动态的过程，在过程的每个时点，微通道的前后各个位点料液的组分比例均不同，对于多步整合的连续流反应，不同位点的组分可能都不同。前一个位点的反应程度如果由于干扰发生变化，必将影响下一个位点的质量，经过连续叠加，将导致终产品质量产生较大偏差，因此在连续流反应中，轻微的扰动就可能导致产品质量发生较大偏差。Q13 草案中明确要求建立工艺监测和维持受控状态的稳健方法，在附件中进行了重点描述，要求增加多个PAT 装置，精确控制进料的浓度和流速，监测每一步的质量，根据上一步中间体的质量水平，反馈控制下一步物料添加流速，达到控制反应、维持受控状态的目的。对于扰动的管理是不同于传统批次工艺的重要内容。Q13 草案要求基于设备的停留时间分布(remain time distribution，RTD) 开发合适的扰动检测、纠正措施以及物料分流策略。对干扰的研究一般处于工艺开发的后期，通过动态模拟的方法，了解反应过程动力学与输入物料属性、工艺参数和设备参数的关系，这些知识可以帮助识别和评估风险。Q13 草案的附件Ⅴ提供的案例可供参考，通过一系列基于RTD 的干扰幅度和持续时间的分析，采用漏斗图工具，评估工艺对扰动的大小或持续时间的容忍度，再根据评估结果制定物料分流点和分流决策，还给出了物料分流决策树。这方面研究结果是注册资料中工艺开发章节须重点提供的内容。3.4清洁验证现有GMP 体系带来最大的挑战之一是连续流设备的清洁验证。连续流动化学应用最多的是微通道反应器，反应模块通道直径为毫米级；为了保持密封性，一般都采用一体成型，通道无法打开清洗。商业化的微通道反应器往往会根据工艺的混合要求，定制特殊设计的通道，这使得反应器里可能残留的组分种类更多，尤其是多步连续的设施内组分更加复杂，如何清洗、如何取样都给生产商和监管机构带来了困惑。Q13 草案中没有提供清洁方法开发指南，建议申请人可以参考FDA 于2019 年发布的“连续制造的质量考量征求意见稿”[13]。该指南建议首先应从开发和工艺放大(例如增加生产运行时间)研究中获得的知识来开发和定义清洁方法，然后定期验证以确认持续的有效性。清洁程序应基于在操作期间和拆卸后密切监控物料的结果而建立，方案的制定应考虑以下几点：①检查物料在设备、管道、过滤器和仪器上的滞留和积聚，包括在线分析仪和传感器；②在运行过程中关注生产线上的物料降解、形成的化学膜和微生物生长；③清洁验证期间的评估条件应考虑在预期最差条件( 例如延长生产时间)下的潜在故障模式( 例如结垢和磨损)。3.5质量标准制定对于多步整合连续生产的品种，过程中不分离中间体，连续反应时需要制定过程中监测或控制的可接受标准和采样计划，成品的实时检测放行的方法和标准，这些方法和标准的建立不同于传统生产方式，需要基于PAT 设备进行全新开发。如应用在线液相色谱法对中间体质量进行监控，检测结果用于前馈和反馈控制。在线液相色谱的方法开发不同于传统离线液相色谱的方法开发，首先要求结果尽快响应，其次除了要开发液相色谱方法以外还需要开发样品在线处理方法，如样品淬灭、稀释、过滤方法，并通过方法学验证，这些工作给质量分析人员提出了新的挑战。总之，连续流生产的质量控制策略的制定对于国内制造商和监管机构都是新的挑战，需要双方加强沟通，共同努力，逐渐完善法规和指南。4原料药连续生产案例连续流技术应用于原料药生产的优势和挑战并存。连续制造目前在国内尚处于起步状态，国外虽然发展多年，但目前获批上市的连续制造产品主要是制剂产品[14]，公开报道的只有葛兰素公司的丙酸氟替卡松作为连续制造的原料药获批[15]。为了进一步理解连续流工艺的开发和质量考量，本研究介绍2个GMP 阶段的原料药文献典型案例，供同仁参考。4.1单步连续流生产[16]Vaborbactam 是美国Rempex公司开发的一种环硼酸β-内酰胺酶抑制剂。2017 年FDA 批准vaborbactam 与美罗培南合用，用于治疗复杂的尿路感染和肾盂肾炎， 商品名为Vabomere。Vaborbactam 的制备工艺见图1。图1 Vaborbactam 的制备工艺其中关键中间体α- 氯代烷基硼酸酯(4)的制备需要在超低温(–100 ～ –95 ℃ ) 条件下进行，商业化生产很困难，制造商决定将该步反应由批次反应变更为连续生产，小试反应设备流程图见图2。采用连续化生产，收率可由75％提高到90％，但是在放大过程中发现氯化锌淬灭反应时会产生固体，堵塞通道，而且放热明显，导致非对映异构体含量增加。制造商重新设计了淬灭工序的设备，改成连续循环淬灭设备，见图3。图2 Vaborbactam 中间体4的小试连续反应流程图图3 Vaborbactam 中间体4的连续生产流程图优化后的连续反应设备经过长时间运行，证明了装置的稳健性，转化率超过90％，选择性超过95％，产能达到百公斤级。随后制造商又定制一套相同设备，将中间体4 的cGMP 商业化产能提高到吨级，这些连续化生产设施于2017年通过了FDA的审核。4.2多步连续流生产[17]Merestinib 由美国礼来公司开发，用于治疗晚期实体瘤，目前将进入Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验前样品由礼来公司采用连续流技术制备，为了降低成本、缩短周期，Ⅲ期临床试验样品转移给合同加工外包公司合全药业负责，在cGMP 条件下生产183 kg 产品的生产周期为25 d，工艺路线见图4。图4 Merestinib 的合成工艺路线Ⅲ期临床试验前，礼来公司采用全连续的方式制备样品，而制备Ⅲ期临床试验样品时为了适应cGMP的生产和进度要求，变更为批次和连续混合工艺，具体变化见表1。表1 Ⅲ期临床试验前后的工艺变化由表1可见，虽然该产品的最初工艺是全连续制造工艺，但到了cGMP 生产阶段，为了满足监管要求且考虑到时间成本，最终只是将步骤3和步骤4进行了连续生产(反应设备流程图见图5)，其他都改成传统批次生产，可见采用连续流方式进行原料药的合规生产还存在较大挑战。为了研究连续反应过程，对于杂质的产生和清除情况，礼来公司在步骤3应用了在线HPLC 监控反应，每30 min 检测1次，根据结果反馈调整工艺操作，包括：①继续反应；②调整原料5和6的进料比；③如超出标准范围，切换阀门，进入废液管线排走。经过连续17 d 的连续运行监控，结果显示，未转化的中间体5控制在0.05％，产物中间体7的纯度不小于99％，剩余杂质是中间体6 和8，均在可接受范围内。步骤4可能产生2个基因毒性杂质5和15(结构见图6)，cGMP 生产过程采用LC-MS 离线检测，每8 h检测放行，连续运行17 d，粗品中2个基因毒性杂质均不超过80×10–6，精制后不超过10×10–6(Ⅱ期临床样品控制70×10–6)，确保了成品质量。图5 Merestinib 合成过程中步骤3和步骤4的连续生产流程图图6 Merestinib 杂质5和15的结构式5结语连续流技术是制药工业很有前景的新技术，可以减少药品的质量问题，降低生产成本，提高患者对优质药品的可及性[18]。在明确的监管指南发布以前，连续流工艺开发和监管要点对于申请人和监管者都是全新的挑战，采用连续制造工艺申请注册获批上市的投入可能会超过获益。ICH Q13 草案的颁布，为行业和监管机构在制药中应用连续生产技术提供了指导，但是该文件目前还只能作为一个纲领性指导，还需要各国药品监管机构针对本国国情制定操作性更强的指导原则。作为原料药研究人员，笔者建议国内的药品监管机构也成立类似美国FDA的新技术小组，加大ICH Q13 草案的宣传，组织学术界和业界专家制定细则，指导工艺开发工作，实施过程监控方法和标准的建立以及监管考量，制定实时检测放行标准等。在生产体系方面应明确那些与传统批次生产差别较大的文件和规范的制定原则和监管期望，如连续设备确认和维护、干扰管理和清洁验证等，并且在实践中不断更新和完善。希望有更多原料药生产企业应用连续流技术，共同推动该技术的发展，提升行业制造水平，尽早实现国家的“双碳”目标。参考文献[1] 国家发展和改革委员会．关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知[EB/OL]．[2022-04-21].[2] 工业和信息化部, 生态环境部, 国家卫生健康委, 等．关于印发《推动原料药产业绿色发展的指导意见》的通知[EB/OL]．[2022-04-21]．https://wap．miit．gov．cn/jgsj/xfpgys/wjfb/art/2020/art_95a430a0a0bf40ab82dca23e84efc185.html．[3] FDA．2020 OPQ Annual Report [EB/OL]．[2022-04-21]．https://www．fda．gov/media/145830/download．[4] FDA．August 2018: FDA's comprehensive effort to advance new innovations: initiatives to 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