JAK2

关注并星标CPHI制药在线 JAK-STAT通路与银屑病的发生、发展密切相关，作为银屑病治疗的补充疗法和替代药物， 当代中医药的应用研究证明了其治疗银屑病的有效性。研究发现，中药单体、中药有效成分、中药复方和针灸对银屑病治疗中 JAK-STAT 通路均有明显调节作用。 1、中药单体、有效成分通过 JAK-STAT 通路调控治疗银屑病 多种中药单体或有效成分可通过调节JAK-STAT通路参与银屑病的发生发展，主要为苷类、生物碱类，它们通过调节JAK-STAT 通路而纠正银屑病免疫失调，减轻炎症反应，进而控制病情。 厚朴酚为木脂素类化合物，提取自厚朴，具有抗炎、抗菌、抗过敏等作用。研究发现，厚朴酚能抑制咪喹莫特诱导银屑病小鼠血清IL-17、IL-23水平，从而降低TNF-α、JAK/STAT ( JAK2/STAT3) 、NF-κB 等蛋白表达，进而对小鼠银屑病皮损具有良好的改善作用。 麻黄具有抗炎、抗菌、抗过敏等作用，可应用于多种临床疾病的治疗。麻黄的主要成分为盐酸麻黄 碱、盐酸伪麻黄 碱、盐酸甲基麻黄 碱等生物碱。应用麻黄单味药物的水煎剂灌胃咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型，发现麻黄可以改善银屑病皮损组织病理下的角化过度和炎性浸润，降低银屑病病理评分系统（Baker）和银屑病皮损面积及严重程度指数（PASI）的分值，其机制与降低血清中 IL-6 的含量，抑制皮损中 IL-6、IL-17A、IL-17C mRNA 的表达，降低皮损中 STAT3、p-STAT3蛋白含量相关。 雷公藤多苷提取自雷公藤，具有抗炎、免疫抑制、调节免疫等作用。研究报道，雷公藤多苷可降低银屑病小鼠血清 TNF-α、IL-17、IL-23 水平及银屑病皮损组织 JAK1、STAT3 蛋白表达，抑制 JAKs-STAT 信号通路的活化，进而改善皮损炎症。 人参皂苷是人参中提取的天然化合物，具有抗炎、调节免疫作用。研究发现，人参皂苷可降低咪喹莫特诱导银屑病小鼠血清 p-JAK1、p-JAK2、p-STAT3 表达，降低炎症因子IL-23、IL-17水平，抑制JAK1/2STAT3活化。 氧化苦参碱是提取自苦参、山豆根等的活性生物碱，具有抗病毒、抗炎、免疫调节等作用。研究表明，氧化苦参碱可通过降低炎症因子TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8 水平，升高SOCS1 表达来抑制JAK1、STAT3 表达，阻碍JAK/STAT 信号通路激活，进而抑制KC 增殖，调节T淋巴细胞活化、平衡，从而达到治疗银屑病的目的。 丹皮酚是牡丹皮、徐长卿的主要有效成分，具有抗炎、抗肿瘤、代谢调节、镇痛等作用。丹皮酚可降低咪喹莫特诱导的银屑病小鼠皮损 microRNA-155、STAT3、IL-17、IL-23、IFN-γ 水平，升高SOCS1 表达，从而干预 JAK/STAT 及其下游 IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ 等细胞因子来发挥免疫效应。 紫草素为萘醌类化合物，提取自紫草，具有抗菌、抗炎等作用。紫草素能够通过STAT3 信号通路抑制IFN-γ 诱导的IL-17过度分泌，并阻断 JAK2/STAT3信号通路，抑制银屑病小鼠模型皮损部位VEGF 表达，也可抑制树突状细胞分泌细胞因子 IL-23，抑制Th17特异性免疫应答，从而发挥治疗银屑病的作用。 此外，研究发现商陆皂苷甲能有效降低银屑病模型小鼠外周血 IL-17、IL-22、IL-6、TNF-α 水平。白芍总苷可降低银屑病患者外周血IL-17、IL-22、IL-23 水平。土大黄提取物能调节咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型IL-23/IL-17轴。洋金花提取物可抑制银屑病小鼠 IL-17、TNF-α、NF-κB 等细胞因子水平，从而降低 IL-23、IL-8、IL-6 水平，还可升高 IL-10 水平。落新妇苷能抑制咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的Th17细胞分化，减少IL-17 释放， 削弱Th17 细胞的JAK/STAT3 信号转导。 2、中药复方通过JAK-STAT 通路调控治疗银屑病 清热利湿饮、加味凉血消风散、蜈蚣败毒饮等可通过 JAK-STAT 通路参与银屑病的发生、发展，其功效主要包括清热、利湿、凉血、解毒、祛风、止痒等。 清热利湿饮为中医经方龙胆泻肝汤的变方，由龙胆草、黄芩、柴胡、牡丹皮、当归、金银花、土茯苓、泽泻、栀子、生地黄、车前子、甘草等组成，研究表明，该中药方剂可以从动物学和细胞学2个角度抑制IL-6的表达及其介导的JAK1/STAT3信号通路的激活，并可以影响下游IL-17A 的分泌水平，改善动物模型中银屑病样的炎症反应。此外，研究发现该方剂对于IL-22、JAK1、TYK2、p-STAT3、STAT3等参与该通路中诱导、调控、磷酸化、信号终端的多个因子均具有干预作用。 消银解毒颗粒由水牛角、生地黄、牡丹皮、赤芍、忍冬藤、大青叶、紫草、甘草等组成，作用于体外经植物血凝素（PHA）和 IL-6 共同诱导的人T淋巴细胞瘤细胞（Jurkat），结果发现，经IL-6刺激后Jurkat细胞的增殖能力显著提升，以10 μg·L-1质量浓度时的增殖作用最为明显，中药方剂及其拆方均能够显著影响 JAK1、STAT3、gp130共3个指标的基因及蛋白表达量，该实验较为精确的描绘出 IL-6/JAK1/STAT3 信号通路从诱导刺激、到受体结合、再到信号激活的整体过程，也体现出中医药凉血解毒法作用的核心机制。 凉血消银颗粒剂由紫草、赤芍、白花蛇舌草、丹参、槐花、生地、白茅根、水牛角、鸡血藤、丹皮、熟地黄组成，具有清热凉血、活血化瘀的功效。研究表明，凉血消银颗粒剂可以降低银屑病模型小鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-23水平，升高SOCS1表达，从而缓解银屑病症状。 加味凉血消风散由水牛角、生地黄、牡丹皮、连翘、僵蚕、地骨皮、紫荆皮、冬桑叶、白花蛇舌草、玄参、女贞子、旱莲草、炙甘草等组成，研究证实，该方剂可以通过下调 JAK3/STAT3信号通路，下调抑凋亡基因，上调促凋亡基因，从而诱导细胞凋亡来达到缓解银屑病的目的。中药复方制剂加味凉血消风散在 JAK/STAT 信号通路的 3 个家族亚型中均发挥调节作用，包括IL-21介导的 JAK3/STAT3 环节、IL-22及IFN-γ 分别介导的 JAK/STAT 环节，该方剂的配伍体现中医学在血分症疾治疗中的“入血就恐耗血动血，直须凉血散血”的辨证理念和“治风先治血，血行风自灭”的治疗先机，以凉血为核心，用养阴之妙法，散血热，祛风盛，以其治疗急性进展期银屑病，将中医理论围绕 JAK/STAT 信号通路家族进行了系统融合，也为同类方剂的微观机制系列研究提供了较好的借鉴和思路。 楮芍凉血汤由楮桃叶、白芍、连翘、黄连、金银花、黄芩、生地黄、威灵仙、白花蛇舌草、细辛等组成，对血热证银屑病患者进行了机制研究，结果显示其可以通过调控 JAK3/STAT3 信号通路，改善银屑病的 PASI 分值及灼热、瘙痒、心烦等一系列血热症状。 养血解毒汤由土茯苓、生地黄、板蓝根、丹参、当归、麦冬、玄参、鸡血藤、草河车、车前子组成，对银屑病模型鼠皮损组织中 JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3的表达及 Th17 相关因子 IL-17A、IL-17C、IL-22、维甲酸受体相关孤儿受体 γ（t RORγt）进行对照研究，发现以凉血养血活血、祛湿解毒的名家验方可以抑制 STAT3 的磷酸化，减少Th17 细胞相关因子的分泌，由此改善模型的银屑病样皮损。 丹参白疕消丸由丹参、乌梢蛇、全蝎、土鳖虫、大黄、蝉蜕、徐长卿、山楂、板蓝根、红花、防风、苦参、黄柏、蜈蚣、甘草等组成，其主要功效为养血活血。在干预银屑病鼠模型中发现其药物提取液能够分别降低外周血中IL-23、IL-17、IL-22、IL-6的浓度及皮损中上述因子的mRNA 表达水平，并下调皮损中STAT3的蛋白表达量，进一步提取鉴定发现，该方剂的有效成分为丹酚酸B、丹参酮Ⅱ A、盐酸小檗碱、升麻素苷、苦参碱、甘草酸铵等。 蜈蚣败毒饮由蜈蚣、紫草、土茯苓、鬼箭羽、乌梢蛇、甘草等组成，对银屑病小鼠模型血清、皮损组织中SOCS1、JAK2、STAT3，及其上游微小核糖核酸-155（microRNA-155）和下游Treg 细胞主导通路 IL-2-叉头框蛋白 P3（FoxP3）-IL-10/转化生长因子-β（TGF-β）进行研究，发现该方剂可以调控以 microRNA-155 介导的 SOCS1-JAK2/STAT3 信号通路从而影响 Treg 细胞功能，改善银屑病模型的皮损指数评分。 3、中医外治法通过JAK-STAT 通路调控治疗银屑病 体内外实验结果表明，针灸、艾灸、火针、热敏灸可通过JAK-STAT 通路参与银屑病的发生、发展，其主要具有抗炎、调节免疫的作用。 艾灸能够刺激人体的免疫系统，其温热功效能影响免疫细胞、免疫因子， 改善免疫功能。研究发现，艾灸可以降低咪喹莫特诱导的银屑病模型小鼠血清 IL-17A水平，抑制皮损组织 TNF-α、IL-1β、IL-6 mＲNA 表达，提示艾灸可降低炎性因子水平，抑制炎性反应，调节免疫功能，进而促进银屑病皮损的改善。 火针具有激发经气、扶正祛瘀、通经活络的作用。研究发现，火针可降低咪喹莫特诱导的银屑病模型小鼠皮损组织 IL-17、IL-22、TNF-α mRNA 表达，抑制 pSTAT3 表达，进而抑制 STAT3通路活化，减轻炎性细胞浸润，改善银屑病皮损。 此外，研究发现，热敏灸可降低咪喹莫特诱导的银屑病模型大鼠外关穴筋膜 JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3 蛋白表达。针灸可改善寻常型银屑病患者皮损 PASI 评分， 降低血清IL-6、TNF-α水平。 参考资料 [1]胡怡,武思仙,刘栋,等.中医药调控JAK-STAT通路治疗银屑病的研究进展[J].中成药,2024,46(02):531-536. [2]吴咚咚,曹珣,安月鹏.中医药调控JAK/STAT经典信号通路辨治银屑病的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(01):258-269. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

点击蓝字 关注我们 干细胞研究以其巨大的潜力和广泛的适用性，正引领着医学领域的深刻变革，并赢得了全球科研人员及社会各界的高度关注。天津，作为干细胞技术创新与产业化的先锋城市，多年来一直致力于推动生命科学与生物医药产业的融合发展，为科研突破、成果转化和国际合作奠定了坚实的基础。10月24日至25日，由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、血液与健康全国重点实验室、天津医学健康研究院、细胞生态海河实验室和《中华血液学杂志》杂志社主办，中国生理学会血液学专业委员会、《Blood Science》、中源协和细胞基因工程股份有限公司共同协办的第九届国际干细胞论坛在天津举办。论坛围绕“干细胞基础研究、再生医学及细胞治疗”主题，邀请27位国内外血液学领域的杰出专家进行学术分享，展示造血干细胞相关基础、临床及转化研究方面的最新成果，共同探讨领域内前沿的科学问题及面临的挑战。 大会正式开始之前播放了国际干细胞论坛宣传片。短片聚焦干细胞基础研究、规范质控和临床转化的“天津模式”，以及正在探索的中国干细胞产业新范式，展示了历届国际干细胞论坛的精彩瞬间。 开幕式致辞 开幕式由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、血液与健康全国重点实验室副主任石莉红教授主持，她代表大会共同主席中国科学院院士卞修武教授和中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）所院长程涛教授，向出席本次会议的所有嘉宾致以诚挚的欢迎。 大会共同主席、北京协和医学院特聘教授Toshio Suda教授在致辞中回顾了国际干细胞论坛自2008年以来十六年间的发展历程，表达了对于众多海内外顶尖科学家再次齐聚共襄盛举的喜悦之情。他表示，尽管近年来面临诸多挑战，但学术界的交流与合作从未停歇。本次论坛汇聚了来自7个不同国家的专家学者，希望此次大会的召开能够进一步拓宽研究者的国际视野，促进不同研究成果间的交流与融合。 主旨报告 新加坡癌症科学研究所Daniel G. Tenen教授在报告中，围绕《长链核非编码RNA对DNA甲基化、mRNA转录、表观遗传记忆及DNA复制的调控》主题，阐述了CRISPR-DiR技术如何实现特定基因位点的去甲基化，进而激活肿瘤抑制基因的表达，抑制癌细胞的增殖，并分享了对去甲基化剂激活致癌基因机制的理解。此外，Daniel G. Tenen教授还介绍了SPEARs对mRNA转录、表观遗传记忆及DNA复制的调控机制，并指出SPEARs在治疗DNA三核苷酸重复扩增疾病方面的潜在应用价值。 来自中国科学院的周斌教授以“遗传谱系追踪与组织再生”为题带来精彩报告。他分享了利用Cre-loxP和Dre-rox系统构建的双重组酶技术进行遗传标记的具体细节，以及该技术在解析细胞分化与增殖中的应用。此外，周斌教授还介绍了细胞遗传标记技术在细胞间接触通信中的应用，并分享了其在发育、再生、肿瘤和免疫等方面的研究进展。 哈佛医学院、波士顿儿童医院张毅教授，在题为“减少功能缺陷的造血干细胞可以缓解衰老相关表型”的报告中指出，CD150异常高表达是衰老造血干细胞的一个独特标志物，而降低CD150表达比例能够改善造血功能，从而延缓与衰老相关的表型变化。他进一步展望了靶向CD150作为延缓衰老的潜在临床应用前景，深入探讨了Clu和Cd38调控骨髓造血干细胞分化的分子机制，并分享了这两种调节因子在造血系统和机体功能方面的研究成果。 剑桥大学Tony Green教授围绕“JAK/STAT信号和干细胞异常转变”主题，详细介绍了骨髓增殖性肿瘤中JAK2/CALR突变位点的鉴定结果，并深入分析了这些突变未能赋予造血干细胞优势的原因。此外，他进一步探讨了JAK2蛋白在细胞核内的功能，发现HNRNPA1是JAK2的核内磷酸化靶点，揭示了JAK2如何将细胞因子信号转导与反转录转座子沉默联系起来。他还发现，JAK2信号通路在细胞分裂过程中具有保护造血干细胞基因组的功能。 学者风采 来自新加坡癌症科学研究所、美国加州大学圣地亚哥分校、加州大学伯克利分校、哈佛医学院、哥伦比亚大学、阿尔伯特·爱因斯坦医学院、费城儿童医院、英国剑桥大学、沙特阿拉伯阿卜杜拉国王科技大学、日本熊本大学、瑞士苏黎世联邦理工学院以及中国科学院、中国医学科学院、北京大学、清华大学、中山大学、四川大学、东南大学、中国科学技术大学等7个国家、21家著名科研医疗机构的知名专家分别发表精彩的报告。报告聚焦造血干细胞发育与维持、微环境、衰老机制及其与疾病的关系，并涵盖了干细胞治疗的最新进展。同时，报告还探讨了非血液系统疾病，如心血管疾病、骨髓增生性肿瘤及骨髓衰竭的重大病理机制与尖端治疗方法。此外，会议还介绍了干细胞的全能性及其在器官芯片技术中的应用，并展示了单细胞全长线粒体DNA测序技术在干细胞研究中的应用。此次会议深化了干细胞研究领域从基础科学到临床转化的认识，为干细胞研究的未来方向确立了新的标杆。 论坛收到众多优秀投稿，Daniel G. Tenen教授、张毅教授和Tony Green教授为“最佳摘要奖”获得者颁发证书。 闭幕式致辞 闭幕式上，Toshio Suda教授对大会进行总结，并向与会的专家学者发出2026年第十届国际干细胞论坛的参会邀请。国际干细胞论坛自2008年创办至今，已赓续十六载，成功举办九届，如今已成为国际干细胞领域中极富影响力的标志性、高水平学术交流平台。论坛始终聚焦领域内前沿的科学问题和面临的挑战，致力于促进国际间的合作交流与科研成果转化应用，持续推动全球干细胞研究领域的创新与发展，为人类健康事业注入新的活力。 来源：中国医学科学院血液病医院 （中国医学科学院血液学研究所) 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

基于三维结构的分子生成是生成式人工智能在药物发现中的成功应用之一。早期出现的基于原子的分子生成模型如LiGAN、Pkt2Mol、DiffBP和ResGen等，输出的分子通常具有较好的对接分数，但同时也普遍存在两个问题：一是生成的分子构象经常出现扭曲或偏离口袋（图-1 GraphBP和DiffBP）；二是倾向于生成大的并环结构来填充口袋（图-1PktMol和ResGen）。虽然这样的结构可能会与靶蛋白产生更强的相互作用，但是复杂的结构往往不利于合成且易导致毒性。基于片段的分子生成以可合成的分子片段为基础，为提高生成分子的可合成性提供了方向，但是现有的基于片段的分子生成模型如FLAG，在生成具有合理几何形状的分子方面表现不佳（图-1）。因此，在基于结构的药物设计中，迫切需要一种可靠的基于片段的分子生成模型。 浙江大学侯廷军课题组联合中国科学技术大学和蒙特利尔学习算法研究所在Chemical Science上发表文章“FragGen: Towards 3D Geometry Reliable Fragment-based Molecular Generation[1]”。基于现有分子生成方法的优缺点，作者提出了一种组合策略并基于该策略开发了基于片段的分子生成方法FragGen，该方法显著提高了生成分子的结构质量和可合成性，克服了以前模型的主要局限性。FragGen已经成功地应用于现实场景并在nM水平上设计了II型激酶抑制剂。 图-1 不同方法生成的分子部分列举。 为解决生成分子几何结构不合理的问题，作者总结了目前在分子生成领域常用的六种几何结构处理方法（图-2）：1）内部坐标法，在预测键长、键角和二面角之前先确定所有原子的连接顺序，但基于复杂的蛋白质口袋环境生成合理的拓扑顺序是困难的，且该方法主要关注局部的原子连接信息，忽视了分子整体的空间结构和对称性。2）笛卡尔坐标法，通过对三维坐标进行概率学习来预测原子坐标，由于没有考虑原子间的局部化学结构约束，每次预测误差的累积会导致最终几何结构不合理。3）相对矢量法，通过预测原子间的坐标向量差将自由度限制在键长上，减少需要预测的信息量，降低预测误差对整体分子几何结构的影响。4）GeomGNN，利用等变图神经网络学习原子之间的力并用于更新原子坐标，不仅训练和推理过程简单直接且能够高效生成符合全局几何特性的分子，但在实现局部几何结构的准确性方面仍存在局限性。5）GeomOPT，通过模拟分子内部的力场相互作用来预测原子的位置，理论上可以避免生成局部结构不合理的分子模型，但是为了找到合理的分子结构需要进行大量的迭代计算，在优化过程中还有可能陷入局部能量最小值，从而导致最终分子构象的扭曲。6）距离几何法，通过模拟原子间的距离来避免神经网络设计中的等变性需求，减少了模型构建的复杂性，但自由度过剩使得无法从距离矩阵中确定唯一的三维坐标，因此常导致构象扭曲。 图-2 不同几何处理方法的工作流程、面临的挑战、应用举例和其他模型信息（MG：分子生成，S-MG：基于结构的分子生成，CG：构象生成和S-CG：基于结构的构象生成，即分子对接）。 基于以上各种方法的优缺点，作者提出了一种用于基于片段的分子生成的组合策略（图-3）：首先通过相互作用学习模块分析蛋白质口袋中的几何特征和关键位点，从片段库中挑选合适的初始片段并将其放在口袋合适的位置，接着利用相对矢量法检测潜在子口袋以确定后续片段组装的合适位置，然后预测下一个片段的类型并使用GeomOPT通过力场优化方法调整片段之间的键长、键角和相对位置，确保连接部分的几何结构合理性，同时结合化学知识如杂化轨道理论对生成的分子碎片进行初始化以保证其遵循化学规则，最后使用vonMises损失函数预测分子片段之间的二面角，确保二面角的旋转符合分子整体的几何约束，并使生成的分子片段能在三维空间中合理排布。 图-3 FragGen生成分子的工作流程。 作者引入了两个新的指标来定量评估生成分子的几何合理性：松弛能量（RelaxE）和优化均方根偏差（OptRMSD）。即计算对生成分子进行力场优化后释放的能量（图-4A）和RMSD。由于大的芳香族体系不易产生构象变化，因此OptRMSD在多环化合物中的值一般较小，因此ResGen与FragGen生成化合物的OptRMSD值虽然相似，但FragGen生成化合物释放的能量却更低（图-4B-D），展现了其在生成合理几何构象方面的优势。对于FLAG这种易生成扭曲构象的模型，在两个指标上的结果均不理想（图-4B）。 图-4 （A）生成和优化后分子几何形状在能量景观图中的位置；（B-D）三种方法中三个例子的RelaxE和OptRMSD值。 作者评估和比较了FragGen和其他分子生成方法在CrossDock基准测试集上的性能，结果表明FragGen在VinaScore上的表现优于其他所有方法，在可合成性方面，当其他方法的SA值还在0.3到0.6范围内波动时，FragGen的SA值已经稳定在0.7以上。为证明FragGen在现实场景中的适用性，作者评估了该方法在几个经过充分研究的药物靶标上的性能。结果表明FragGen生成分子与Active数据集（实验验证的化合物）中分子的VinaScore分布较为接近（图-5A），且在VinaScore相似的情况下，FragGen在生成可合成性较好的分子方面的表现远优于ResGen（图-5B）。 图-5 （A）FragGen和FLAG在AKT1、CDK2和JAK2三个靶点上生成分子的结合能力（VinaScore）分布；（B）对比可视化前5个分子与靶标的结合能力和可合成性。 最后，参考PDGFRβ靶点基于I型抑制剂信息设计II型抑制剂的思路，作者使用FragGen设计了激酶LTK的II型抑制剂并进行了湿实验验证。首先基于间变性淋巴瘤激酶ALK建立LTKDFG-out同源模型，接着将已报道的ALKI型抑制剂对接到LTK模型中并提取与I型口袋核心区域有紧密相互作用的分子片段，然后基于该分子片段进行分子生成。在10分钟内，FragGen生成了97种分子，以氢键供体数< 5，氢键受体数< 10，2 < LogP < 5和可旋转键数< 10为条件过滤后获得10个分子，根据可合成性选择其中的三个进行了湿实验验证分析。其中化合物Darma-1具有最好的活性，IC50值为75.1nM（图-6A）。对结合模式的分析表明Darma-1与LTK的II型口袋形成了全面的物理相互作用（图-6B-D），包括与ASP-155、LYS-35和GLU-52形成的氢键相互作用和其他疏水相互作用。这表明FragGen能够生成在三维空间中形状和排列合理且能够与蛋白质活性位点正确结合的分子结构。 图-6 （A）FragGen设计的三个化合物的结构及其对Ba/F3-CLIP1-LTK细胞的抑制活性（IC50）；（B）Darma-1结合构象；（C）三维蛋白-配体相互作用分析；（D）二维蛋白-配体相互作用分析（绿色表示疏水相互作用，蓝色表示氢键相互作用）。 小结： 作为一种基于片段的分子生成方法，FragGen生成的分子不仅在结合亲合力方面与目前最优的方法表现相当，而且在可合成性方面也表现出较大的优势，对II型LTK抑制剂的成功设计表明了FragGen在实际应用中的潜力。但是FragGen的几何处理策略较为复杂，在复杂体系中进行多次迭代优化时，可能需要大量计算资源，这在应用于大规模片段库筛选时可能会成为瓶颈。此外FragGen在其他靶点上的应用仍需进一步验证。 参考文献： [1] Yu, M.; Zeng, Y.; Wang, M.; Hua, C.; Cui, S.; Pan, P.; Hsieh, C.-Y.; Hou, T.; Zhang, O.; Huang, Y.; Chen, S.; Zhang, X.; Lin, H.; Wu, Z.; Zhao, H.; Zhang, Z.; Kang, Y. FragGen: Towards 3D Geometry Reliable Fragment-based Molecular Generation. Chem. Sci. 2024 Oct 16. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓