Shanghai MabLab Biotechnology Co., Ltd.

药闻速递你想知道的药闻都在这里2022/06/2701 学术动态Nature重磅：AAV递送CRISPR，体内改造B细胞，产生广泛中和抗体治疗艾滋病艾滋病（AIDS），即获得性免疫缺陷综合征，是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的危害性极大的传染病。HIV病毒把人体免疫系统中最重要的CD4+T细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后发展成艾滋病病人，使人体丧失免疫功能，因抵抗力极度下降会出现多种感染，后期常常发生恶性肿瘤，以至全身衰竭而死亡。在过去的几十年里，何大一等人提出的“鸡尾酒疗法”等联合治疗方案使得艾滋病成为了一种相对可控的慢性疾病，HIV感染患者的存活时间和生活质量也得到了极大的改善。然而，这些疗法只能抑制患者体内的HIV病毒，而不能彻底清除，因此也就无法治愈。据联合国艾滋病规划署数据，目前全球范围内现存HIV携带者和艾滋病患者人数高达3800万人，且数量仍在快速增长中。近日，以色列特拉维夫大学的研究人员在NatureBiotechnology 期刊上发表了题为：Invivo engineered B cells secrete high titers of broadly neutralizinganti-HIV antibodies in mice 的研究论文。该研究使用两种腺相关病毒载体（AAV）同时递送CRISPR-Cas9基因编辑系统和靶向免疫球蛋白基因的修复模板，直接编辑小鼠内源B细胞的免疫球蛋白基因位点，有效地在体内修饰B细胞，使之能产生针对HIV病毒的中和抗体，让一次性注射治疗艾滋病成为可能。多年以来，科学家们在治疗HIV感染时一直面临一个十分棘手的问题——HIV在人体中变异迅速，极易产生耐药性。令人兴奋的是，2011年MichelNussenzweig 团队在一名HIV感染者体内分离出了一种HIV广泛中和抗体——3BNC117。然而，尽管针对HIV的强效、广泛中和抗体（bNAb）可以保护机体免受感染，但众多的艾滋病候选疫苗的临床试验最终无一不以失败告终，这提示我们想要通过传统的免疫方法实现对HIV的免疫是十分困难甚至是不可能的，必须走出新的道路。对此，如果能通过CRISPR技术直接编辑免疫球蛋白基因来重编程体液免疫，使之产生靶向特定病原体（如HIV病毒）的中和抗体，那将是一种里程碑式的革新。在这项最新研究中，研究团队设计了两种重组腺相关病毒（AAV）：一种编码CRISPR-Cas9基因编辑系统，包括CMV/SFFV启动子驱动的SaCas9和U6启动子驱动的sgRNA；另一种编码靶向免疫球蛋白基因的HIV-bNAb-3BNC117同源性定向修复模板（HDRT）。研究人员使用各种HIV包膜糖蛋白（Env）为基础的免疫原免疫小鼠，以扩大激活细胞的数量，6天后通过静脉注射将这两种重组AAV地送到小鼠体内。经过几次相同的HIV-Env增强免疫后，小鼠的血清中开始表达广泛中和抗体，并且可以中和3BNC117敏感的HIV毒株。紧接着，研究团队通过高通量测序分析了基因编辑效果。正如预期的那样，早期可在小鼠的肝脏和血液中发现AAV基因组的强烈富集，随着时间的推移，在肝脏中AAV拷贝数减少，而在免疫小鼠的淋巴结和骨髓中增加，这表明在这些组织中B细胞克隆扩增正在进行。研究小组还通过CHANGE-seq评估了脱靶编辑的程度，结果显示，95%的Cas9诱导的切割是靶标特异性的，并且所有主要脱靶编辑位点都位于基因间或内含子区域。为了防止在在细胞中的脱靶编辑，研究团队等将驱动Cas9表达的CMV/SFFV启动子替换为B细胞特异性CD19启动子。除此之外，他们还将编码gRNA的元件转移到含HDRT的AAV中，这样只有同时转导了两种AAV的细胞才能被编辑。这种新设计在保持编辑效率和血清抗体水平的同时，显著降低了肝脏中的Cas9表达和非特异性切割。总而言之，这项研究开发了一种实现HIV免疫的新方法——通过CRISPR技术直接编辑免疫球蛋白基因来重编程体液免疫，诱导免疫系统产生对抗HIV的广泛中和抗体——3BNC117，中和3BNC117敏感的HIV毒株。当然，这项技术的实现还存在许多障碍：抗体滴度仍要更高、更稳定才能确保治疗效果和减少免疫接种次数；需要结合多种互补的广泛中和抗体（bNAbs）提高对HIV的免疫预防；在没有加强免疫的情况下，这些抗体反应是否持续尚不清楚；以及最重要的安全性问题，是否会引起不良免疫反应，是否会导致AAV染色体随机整合驱动的致癌事件。尽管如此，这项研究成果仍是令人兴奋，它表明直接基因编辑B细胞从而产生特异性广泛中和抗体（bNAbs）将成为缺乏有效疫苗的传染性疾病的潜在治疗方案。研究团队表示，预计在未来几年内，将能以这种方式生产治疗艾滋病、其他传染病和某些由病毒引起的癌症（如宫颈癌、头颈癌）的药物。02 临床进展阿斯利康3款抗体新药在中国启动3期临床，针对非小细胞肺癌等适应症！6月20日，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，阿斯利康（AstraZeneca）有三款抗体新药在中国启动了3期临床试验，分别为抗CD73抗体oleclumab、抗NKG2A抗体monalizumab、靶向I型干扰素受体的抗体新药anifrolumab，涉及的适应症包括特定非小细胞肺癌、活动性狼疮性肾炎成人患者。药品名称：oleclumab、monalizumab作用机制：抗CD73抗体、抗NKG2A抗体适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）Oleclumab是阿斯利康开发的一款潜在“first-in-class”抗CD73单克隆抗体。CD73是催化单磷酸腺苷（AMP）向腺苷转化的限速酶，它介导的腺苷通路是肿瘤微环境中先天性免疫和适应性免疫的关键抑制性因素之一。Oleclumab可选择性结合并抑制CD73的活性，以达到治疗肿瘤的效果。公开资料显示，monalizumab是阿斯利康与InnatePharma公司合作开发的一种潜在“first-in-class”抗NKG2A抗体，对于人NKG2A有极高的特异性。在体外研究中，这一抗体展现出了所预期的效果，有效提升了T细胞和自然杀伤细胞的抗肿瘤能力。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，阿斯利康本次登记的是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心（含中国）3期研究（PACIFIC-9），该研究旨在根治性含铂药物同步放化疗后未进展的局部晚期（III期）、不可切除NSCLC患者中评价度伐利尤单抗+oleclumab和度伐利尤单抗+monalizumab的疗效和安全性。该研究计划在中国境内招募170例受试者。在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，阿斯利康曾公布了这两组联合疗法治疗局部晚期、无法切除的III期非小细胞肺癌患者的2期临床试验中期分析结果。数据显示：在中位随访时间为11.5个月时，与度伐利尤单抗单药相比，度伐利尤单抗+oleclumab将患者疾病进展或死亡风险降低56%，度伐利尤单抗+monalizumab将患者的疾病进展或死亡风险降低35%；此外，在无进展生存率方面，两个联合治疗组也均高于度伐利尤单抗单药组。药品名称：anifrolumab作用机制：靶向I型干扰素受体的抗体适应症：活动性狼疮性肾炎公开资料显示，anifrolumab是一款抑制I型干扰素信号通路的单克隆抗体。I型干扰素是一类参与炎症反应的细胞因子，anifrolumab可与I型干扰素受体的亚基1相结合，进而拮抗与I型干扰素（IFN-α、IFN-β和IFN-ω）相关的活动。2021年8月，该药已获得美国FDA批准，用于治疗中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）成人患者。在中国，anifrolumab也已获批开展分别治疗系统性红斑狼疮、活动性狼疮性肾炎的临床研究。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，阿斯利康本次登记的是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心（含中国）3期临床试验，该研究旨在评估anifrolumab治疗活动性狼疮性肾炎成人患者的有效性和安全性。该试验计划在中国境内入组64例患者。2022年2月，研究人员公布了anifrolumab治疗活动性狼疮性肾炎的2期临床数据。在该研究中，147例患者被随机分组（1:1:1）接受anifrolumab基本方案、anifrolumab强化方案或安慰剂治疗。试验数据显示：在第52周时，anifrolumab组和安慰剂组的24小时尿蛋白/肌酐（UPCR）分别提高了69%和70%；与anifrolumab基本方案组相比，anifrolumab强化方案组血清浓度更高；与安慰剂组相比，更多接受anifrolumab强化方案治疗的患者达到完全肾脏反应（CRR，45.5%vs 31.1%）等指标；各组严重不良事件的发生率相似。希望阿斯利康这几款新药的后续研究顺利进行，并取得好的结果，早日为患者带来新的治疗选择。重要里程碑！荣昌生物泰它西普SLE全球多中心Ⅲ期临床完成首例患者入组给药6月23日，荣昌生物制药（烟台）股份有限公司（688331.SH/09995.HK）宣布，其全球首款、同类首创BLyS/APRIL双靶点新型重组TACI-Fc融合蛋白新药泰它西普，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）的全球多中心Ⅲ期临床试验，已在美国顺利完成首例受试者入组给药。这标志着泰它西普全球同步开发进入了快速推进阶段。这项研究是在中至重度活动性系统性红斑狼疮患者中评价泰它西普有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的两阶段试验，预计位于北美、中美洲/南美洲、欧洲、亚洲和全球其他地区的百余家研究中心将参与本研究。系统性红斑狼疮是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。在生物制剂问世之前，临床上用于治疗系统性红斑狼疮的药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、抗疟药等。激素和免疫抑制剂存在严重的副作用，SLE持续的疾病活动，反复发作引起的器官损害仍是困扰临床的问题。根据弗若斯特沙利文的相关资料显示，2019年全球SLE患病人口约为770万人，估计到2030年将达到860万人，而全球系统性红斑狼疮治疗的生物药市场预计将以29.3％的复合平均增长速度增至2030年的132亿美元。作为60年来首个双靶点治疗系统性红斑狼疮的生物新药，泰它西普是一种全人源化TACI-Fc融合蛋白，可同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子与B细胞表面受体的结合，“双管齐下”阻止B细胞的异常分化和成熟，从而治疗自身免疫性疾病。关键性临床研究结果显示，泰它西普高剂量组治疗48周的系统性红斑狼疮反应指数（SRI）显著高于安慰剂对照组（79.2%vs 32.0%），对SRI的改善程度要明显好于目前已上市的生物新药，耐受性良好。2021年3月9日，泰它西普获得国家药监局附条件批准在国内上市销售，并于同年底进入国家医保药品目录。目前，泰它西普在中国的SLEⅢ期研究正在数据清理阶段。另外，治疗类风湿性关节炎、IgA肾炎、干燥综合征、视神经脊髓炎、重症肌无力等多种自身免疫性疾病的国内Ⅱ/Ⅲ期临床已全面展开，治疗IgA肾病的美国Ⅱ期临床试验正在推进中。降糖效果明显！信立泰DPP-4抑制剂3期临床取得初步数据6月24日，信立泰宣布，其用于治疗糖尿病的在研创新药苯甲酸复格列汀片3期临床研究已经完成揭盲并取得初步的统计分析结果。研究结果表明，候选药具有良好的安全性和耐受性。复格列汀是一款DPP-4抑制剂，目标适应症为2型糖尿病。DPP-4全称为二肽基肽酶-4，DPP-4抑制剂是治疗糖尿病的主要药物类型之一。公开资料显示，这类药物不仅能够抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时还能抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。据新闻稿介绍，作为一款DPP-4抑制剂，复格列汀具有口服吸收迅速，半衰期长，作用持久等特点。在两项随机、双盲的3期临床研究中，研究人员分别验证了苯甲酸复格列汀片（12mg/天）单药治疗和联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者24周后的糖化血红蛋白水平（HbA1c）变化情况。结果显示，无论是单药治疗还是联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者，在给药24周后，苯甲酸复格列汀片对比安慰剂都能显著地降低HbA1c，具有明显的降糖效果。两项确证性3期临床研究的安全性结果提示，苯甲酸复格列汀组与安慰剂组或阳性药物组的不良事件发生率类似；与安慰剂组或阳性药物组的低血糖发生率类似，且都比较低，苯甲酸复格列汀组未增加低血糖风险。2型糖尿病是一种慢性代谢疾病，患者的主要表现为对胰岛素产生抵抗现象，导致胰岛素的功能不能得到充分的发挥。对于这些患者来说，单纯使用胰岛素不能很好地改善患者病情，因此他们需要其它类型的降糖药物来控制血糖水平。康恩贝：firstin class P2X7抑制剂国内报临床，新一代的止痛抗炎药2022年6月20日，CDE承办了浙江金华康恩贝生物制药有限公司的1类化药，EVT-401片的临床申请。EVT-401是白细胞介素1β配体（IL-1β）调节剂和嘌呤受体P2X7受体拮抗剂，主要用于：镇痛（急性、炎性和神经性疼痛、慢性痛、牙痛、头痛）；炎症介导的疾病和障碍（关节炎、类风湿性关节炎等）；神经炎症介导的疾病和障碍（创伤性脑损伤、脑炎等）；呼吸和气道疾病和障碍（过敏性鼻炎、哮喘、反应性气道病和COPD等及多发性硬化等）。其由EvotecAG 旗下全资子公司RenovisInc.研发，是有潜力希望的firstin class药物，2012年，康恩贝与Renovis展开合作，共同开发此款药物。P2X7属于P2嘌呤受体中P2X家族的一员，迄今为止已经发现的P2嘌呤受体有P2X，P2Y，P2T，P2Z，P2U，其细胞外信号分子为腺苷5′-三磷酸（ATP）。ATP不仅是人体细胞能量的来源，也可以作为外周和中枢神经系统神经的共递质，嘌呤受体广泛表达于非神经元和神经细胞上。ATP的细胞外作用分神经元和非神经元两个方面，非神经元作用主要是作用于各组织器官（心脏，血管，呼吸，胃肠道，泌尿系统）的平滑肌细胞，引起平滑肌收缩，也可以用于血管内皮细胞，中枢神经胶质细胞，免疫细胞等部位。在神经元方面可以作用于外周神经纤维（ATP有强致痛作用，并且Zn2+/H+SP和BK等致痛物质都可以通过增强P2X受体功能，进一步增强ATP激活电流的作用，增强对伤害性信息的感受）。P2X7受体主要作用于免疫细胞和胶质细胞，介导促炎细胞因子的释放、细胞增殖和凋亡。其下游通路包括含有caspase-1的炎症小体NLRP3的激活和随后促炎白细胞介素-1（IL-1）细胞因子的处理和释放，以及活性氧（ROS）和氮的形成和吞噬溶酶体的形成以及随后杀死细胞内病原体。PGE2（在炎症、发热和疼痛中起着重要作用）也可能是P2X7在体内重要的下游信号通路。虽然对于P2X7受体的研究主要集中在炎症方面，但迄今为止的研究发现，阻断P2X7、在神经损伤性疾病上面也有明显的效果，这可能和其下游的IL-1有关。除了在疼痛和炎症上面的作用，也有一些研究是集中在精神系统疾病（比如躁狂症，抑郁障碍）及，肿瘤上面，根据药融云数据显示，目前P2X7单靶点药物研究进展最快的是强生，已经进入临床2期。ATP与疼痛与炎症的关系早在1970年代就被发现，后续也持续得到验证，但长久以来一直没有成功的药物，主要在于已经开发的药物对于P2嘌呤受体的几个亚型选择性不高。自进入21世纪以来，止痛药的研究似乎陷入了停滞，也许EVT-401的开发能带来一些不同。西比曼生物双靶点CAR-T产品在中国获批临床6月20日，西比曼生物宣布，其核心管线抗CD19/CD20嵌合抗原受体自体T细胞注射液C-CAR039的临床试验申请已经获得中国国家药监局（NMPA）批准，将在中国开展1b期临床试验，评估其对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/rB-cell NHL）患者的安全性和有效性。CAR039是该公司自主研发的一款新型第二代4-1BB双靶点CAR-T细胞治疗产品，拟开发用于治疗r/rB-cellNHL。据新闻稿介绍，C-CAR039具有经优化的双特异性抗原结合结构域，可同时作用于CD19和CD20双靶点，能够有效清除CD19/CD20单阳性或双阳性肿瘤细胞。C-CAR0398此前已经获得美国FDA授予的孤儿药资格，针对滤泡性淋巴瘤（一种惰性非霍奇金淋巴瘤）适应症。它还获得了FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）认定和快速通道资格，用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/rDLBCL）患者。2021年12月，该产品在美国获批临床。早先，C-CAR0398治疗r/rB-cellNHL患者的有效性和安全性已经得到初步验证。根据西比曼生物在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的临床数据，截至2021年4月20日，已有34名患者接受了C-CAR039输注。其中28名患者进行了安全性评估，27名患者进行了有效性评估。患者的中位年龄为55.5岁，既往接受治疗线数的中位数为3线，75%的患者AnArbor 分期为III/IV期，5名患者（17.9%）接受了桥接治疗。数据显示，92.9%（26/28）的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），在这26名患者中，25名患者为1级或2级CRS，仅1例（3.6%）患者发生了3级CRS。2例（7.1%）患者出现了1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），未发生≥2级ICANS。总缓解率（ORR）为92.6%，其中完全缓解（CR）率为85.2%。中位至缓解时间为1.0个月。中位随访7个月，74.1%的患者仍维持CR。6个月无进展生存率为83.2%。希望该创新疗法能够尽快造福国内患者，解决复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤未满足的临床需求。嘉因生物SMA基因疗法注册临床试验获批6月21日，杭州嘉因生物科技有限公司（以下称“嘉因生物）宣布其自主研发的AAV基因疗法EXG001-307注射液的临床试验申请，已获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准，拟开发用于治疗1型脊髓性肌萎缩症（1型SMA），伴有存活运动神经元1（SMN1）基因的双等位基因突变（缺失）。新闻稿表示，这是中国境内首个被批准进入注册临床试验的静脉注射治疗1型SMA的基因治疗产品。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种严重的进行性神经肌肉疾病。该病通常由运动神经元生存蛋白（SMN）的缺失或功能异常所致。根据SMN蛋白水平缺失的程度，SMA可以被分为几个类型。其中，最严重的1型SMA患者通常由于迅速的神经元死亡和肌肉损伤，大部分在24个月时就会去世或者需要永久性呼吸支持。根据嘉因生物（ExegenesisBio）早先新闻稿，EXG001-307是一种新型的治疗1型SMA的基因替代疗法，有望一次给药长期有效。它的作用机制是将正常表达SMN蛋白的转基因装载在AAV9病毒载体中，提高它生成SMN蛋白的能力。这种设计旨在让患者接受一次治疗之后，能够在细胞中长期表达SMN蛋白，从而达到“治愈性”效果。此外嘉因生物在产品开发过程中，采用了创新设计，旨在降低基因疗法给患儿心脏及肝脏带来的副作用，更好地发挥基因治疗的效果。早先，EXG001-307注射液在浙江大学医学院附属儿童医院开展的临床研究已经于今年3月完成首例受试者给药。根据嘉因生物新闻稿，该药的安全性及耐药性均表现良好，接受治疗的患儿在临床医护人员的精心治疗与护理下，已顺利出院。期待嘉因生物这款基因疗法后续临床研究顺利进行，早日造福患者。03 申报上市治疗儿童软骨发育不全，创新疗法在日本获批!6月21日，BioMarinPharmaceutical宣布，日本厚生劳动省(MHLW)批准Voxzogo（vosoritide）注射液上市，用于治疗所有年龄段儿童的软骨发育不全，这些患者的生长板未闭合。Vosoritide是一款每日注射一次的C型利钠肽（CNP）类似物，已经于2021年分别在美国、欧洲和巴西获得批准上市，用于治疗不同年龄段的软骨发育不全儿童患者。软骨发育不全主要表现为四肢、脊柱和头骨底部的骨骼生长缓慢。它的发病原因是由于编码成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）的基因出现突变，导致FGFR3蛋白过度活跃。FGFR3是骨骼发育的负向调节分子，可影响软骨细胞的增殖、活化和分化。Vosoritide由BioMarin公司开发，作为一款C型利钠肽类似物，它可通过阻断FGFR3的活性，就好像松开抑制儿童生长的“刹车”，直接靶向软骨发育不全的潜在病理生理学，从而促进软骨内骨形成，让患儿的生长速率恢复正常。根据新闻稿，vosoritide本次在日本的获批是基于一项全球3期临床试验和其长期扩展研究的结果以及一项2期临床试验数据。该3期临床试验旨在评估vosoritide在5岁以上软骨发育不全儿童患者中的安全性和有效性。根据BioMarin公司早前发布的3期临床试验数据，相较于安慰剂组，接受vosoritide治疗的儿童平均每年多长1.57cm。在3期临床试验结束后，58名患者进入开放标签研究，随访时间达到两年的患者生长速率的改善得到维持。据悉，本次获批基于的2期临床试验旨在评估vosoritide在0–5岁的软骨发育不全婴儿和幼儿中的安全性和有效性。根据BioMarin公司在今年6月13日公布的数据，在治疗52周时，与安慰剂组相比，接受vosoritide治疗的患者身高Z评分增加了0.30cm，年增长率（AGV）增加了0.92cm/年，这种身高Z评分的改善与之前在5岁以上儿童治疗一年后观察到的效果一致。同时，在随机人群和各个年龄亚组中，均观察到患者身高Z评分值增加的趋势。此外，vosoritide没有显著影响患儿上肢到下肢的比例。国产首款！石药1类新药RANKL单抗报上市6月22日，CDE官网显示，石药集团子公司津曼特的1类新药「纳乐舒单抗注射液」申报上市获受理，据企业新闻稿，该产品即为JMT103。JMT103是新一代创新型全人源抗RANKL（IgG4）单克隆抗体，可通过抑制多核破骨细胞的生成从而阻断多核破骨细胞介导的骨吸收。公开资料显示，RANKL是一种由成骨细胞所产生的II型跨膜蛋白，同时也是肿瘤性梭形基质细胞中最重要的膜上标记物。RANKL结合并激活RANK受体，诱导活化核因子κB及I-κB，使核因子κB进入细胞核内调节破骨细胞分化所需基因的表达。与此同时，肿瘤细胞通过OPG/RANKL/RANK信号传导通路分泌大量细胞因子，造成骨质破坏。破骨活跃会导致骨微环境发生钙离子水平升高等病理性改变，从而引起被激活的破骨细胞进一步释放肿瘤生长因子到骨微环境中，形成恶性循环。今年3月，石药宣布JMT103在治疗不可切除或手术困难的骨巨细胞瘤的关键临床试验中达到预设终点。一项2期单臂关键注册临床研究（JMT103CN03），共纳入139名骨巨细胞瘤受试者。结果显示，JMT103对此类患者有较好的临床疗效，肿瘤反应率高达93.5%，起效时间较快；JMT103治疗后提高了可以手术切除的骨巨细胞瘤患者比例；此外，骨巨细胞瘤患者疼痛程度得到缓解，生活质量得到改善。另一项基于真实世界数据的回顾性研究试验（JMT103CN03-1）的结果显示，JMT103的肿瘤反应率显著优于非地舒单抗组，同时呈现出高于地舒单抗组的趋势。此外，该药也显示了良好的安全性和耐受性。当前在国内共有4款靶向RANKL的单特异性抗体创新在研，包括安进的进口药地舒单抗以及3款国产新药。国内有15家企业在布局地舒单抗生物类似药。其中齐鲁、山东博安生物以及迈威生物的产品进展最快，目前已申报上市。而复宏汉霖、康宁杰瑞以及上海迈泰亚博生物的产品也已处于III 期临床阶段。德国默克「西妥昔单抗」新适应症在中国获批，治疗头颈部鳞癌6月22日，德国默克（MerckKGaA）宣布，其抗肿瘤新药西妥昔单抗注射液（商品名：爱必妥）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，与放疗联合用于治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LASCCHN）。据新闻稿介绍，西妥昔单抗是全球首个靶向表皮生长因子受体（EGFR）的IgG1单克隆抗体，此次为该产品继获批一线治疗复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌之后，在头颈部鳞癌领域的新突破，也是其在中国获批的第4项适应症。根据新闻稿，西妥昔单抗作为一种单抗药物，与标准的非选择性化疗药物不同之处在于，它靶向并结合EGFR，这种结合抑制了受体的激活和随后的信号传导，减少了肿瘤细胞对正常组织的侵袭以及肿瘤向新位点的扩散。此外，西妥昔单抗被认为也能够抑制肿瘤细胞修复化疗和放疗所致损伤的能力、以及抑制肿瘤内新生血管的形成，这似乎导致肿瘤生长的整体抑制。基于体外研究证据，西妥昔单抗针对EGFR阳性肿瘤细胞还具有抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）。公开资料显示，西妥昔单抗由ImClone（现为礼来全资子公司）研制，德国默克于1998年获得了西妥昔单抗除美国和加拿大以外市场的独家权益。截至目前，西妥昔单抗已获全球100多个国家/地区批准，用于治疗RAS野生型转移性结直肠癌，局部晚期及复发和转移头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）。西妥昔单抗此次获批主要是基于一项随机、多中心、全球3期临床试验Bonner的研究结果。研究结果表明，西妥昔单抗与放疗联合相比单独放疗显著提高局部控制（主要终点）并显著延长患者总生存期。西妥昔单抗与放疗联合的3年局部控制率达到47%，5年总生存率达到45.6%，均要明显优于单独放疗组；在安全性上，西妥昔单抗与放疗联合相比单独放疗未增加毒性且不影响生活质量。Bonner研究亚组分析首次指出，西妥昔单抗在SCCHN中对于喉保留存在潜在益处。头颈肿瘤是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，列肿瘤相关死亡原因第8位，其中90%以上为鳞状细胞癌。由于这类肿瘤解剖位置特殊、类型复杂多样，对患者外貌和基本生理功能、感觉功能、语言功能都会产生较大破坏，严重影响患者的生活质量。头颈部鳞癌由于其症状的隐匿性，难以早期发现，有超过60%的头颈部鳞癌患者确诊时已处于晚期，还有10%的患者出现了远处转移。Bonner临床试验结果显示西妥昔单抗与放疗联合能够给局部晚期头颈部鳞癌患者带来更大的治疗获益。相信此次获批能够极大满足局部晚期头颈部鳞癌治疗的临床需求，也为中国的临床医生和患者带来了新的治疗选择。治疗艾滋病！三合一创新疗法在中国申报上市6月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，一款名为依非韦伦拉米夫定替诺福韦片的5.1类新药已在中国申报上市。公开资料显示，这是Mylan公司（现属于晖致医药一部分）开发的一种三联组合疗法，主要用于艾滋病的治疗。根据组成成分之一依非韦伦的剂量不同，该组合疗法已有两种单片剂方案在海外获批上市（商品名分别为：Symfi和SymfiLo）。依非韦伦拉米夫定替诺福韦片，顾名思义由三种主要成分构成。其中，依非韦伦是人类免疫缺陷病毒（HIV）1型选择性非核苷类逆转录酶抑制剂，主要通过作用于模版、引物或三磷酸核苷从而阻止病毒转录和复制；拉米夫定是一种核苷类逆转录酶抑制剂，通过阻断HIV逆转录酶和乙型肝炎病毒聚合酶发挥作用；替诺福韦是一种无环核苷酸类逆转录酶抑制剂，对HIV和乙型肝炎病毒（HBV）均有较强抑制作用。此前，由依非韦伦、拉米夫定和替诺福韦构成的三联组合疗法SymfiLo和Symfi已先后在美国获批上市。其中，SymfiLo（依非韦伦400mg/拉米夫定300mg/富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg），获批治疗体重至少35公斤的成人和儿童1型人免疫缺陷病毒感染（HIV-1）感染者；Symfi（依非韦伦600mg/拉米夫定300mg/富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg），获批治疗体重至少40公斤的成人和儿童HIV-1感染者。在中国，每片含有依非韦伦400mg，拉米夫定300mg和富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg的SymfiLo方案已于2020年3月递交了新药上市申请，并已被CDE纳入优先审评，拟定适应症为：治疗成人和体重至少35kg儿童患者中的HIV-1感染者。目前，该上市申请正在审评审批中。在一项比较三联药物中400mg与600mg依非韦伦的ENCORE1试验中，试验结果显示，400mg依非韦伦剂量组患者在第48周时开始有反应的患者略多。在48周时，依非韦伦400mg组CD4+细胞计数较基线平均增加了183个细胞/mm³，依非韦伦600mg组则增加了158个细胞/mm³。这证明了与使用600mg依非韦伦的配方相比，降低依非韦伦剂量的效果不劣于前者。而在另一项名为Trial903试验中，研究人员确定了Symfi治疗成人HIV-1感染的疗效。该试验比较了Symfi与对照组（依非韦伦600mg/拉米夫定300mg/stavudine40mg）在未经抗逆转录病毒治疗的受试者中的疗效与安全性。结果显示，通过144周的治疗，Symfi组和对照组分别有62%和58%的受试者达到并维持了确认的HIV-1RNA < 50 拷贝/mL，表明试验组达到病毒学抑制的患者比例高于对照组。艾滋病是由于HIV感染引起的严重疾病，曾经被认为是无药可治的致命疾病。HIV能够攻击人体的免疫系统，特别是T淋巴细胞。如果不接受治疗，HIV会减少体内T细胞的数量，导致人体抵抗感染和其它疾病的能力不断下降。上世纪末，随着鸡尾酒疗法的建立，艾滋病已成为可控的慢性疾病。目前通过抗病毒疗法的治疗，艾滋病患者能够达到与普通人相当的预期寿命。希望Mylan公司开发的这种三联组合疗法早日在中国获批上市，为更多HIV感染者带来新的治疗选择。信达生物抗PD-1单抗获批第6项适应症，一线治疗胃癌6月24日，中国国家药监局（NMPA）最新公示，信达生物申报的信迪利单抗注射液新适应症上市申请已获得批准。根据信达生物早先新闻稿，本次信迪利单抗获批的新适应症为：联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ）。信迪利单抗是信达生物和礼来（EliLillyandCompany）合作开发的一款创新PD-1抑制剂。作为一款IgG4单克隆抗体，信迪利单抗能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。公开资料显示，信迪利单抗已经在中国获批五项适应症，包括：1）用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤；2）联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR或ALK阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗；3）联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗；4）联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗；5）联合化疗（顺铂+紫杉醇/顺铂+5-氟尿嘧啶）一线治疗食管鳞癌。根据信达生物早先新闻稿，信迪利单抗本次获批一线胃癌治疗新适应症的申请，是基于ORIENT-16研究结果——这是一项比较信迪利单抗注射液或安慰剂，联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌的有效性和安全性的随机、双盲、多中心、3期研究。研究结果显示，基于独立数据监察委员会（IDMC）进行的期中分析，在意向治疗（ITT）人群和PD-L1阳性人群（CPS>5）中，信迪利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗均显著延长了患者的总生存期（OS），达到预设的优效性标准，安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，信达生物以口头报告形式公布了ORIENT-16研究的期中分析结果。截至期中分析截止日，共650例受试者入组，受试者按1:1比例随机进入试验组或对照组。结果显示，信迪利单抗联合化疗显著降低CPS≥5人群和总体人群的死亡风险；中位总生存期（mOS）在CPS≥5人群延长5.5个月（18.4月vs.12.9月），总体人群延长2.9个月（15.2月vs.12.3月）。总生存期在预设的所有亚组分析中获益趋势一致。胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一。无法手术切除的晚期或转移性胃癌患者预后较差，这部分患者目前仍以传统化疗药物为主要治疗手段，靶向药物的优势人群较少，亟需更加有效的治疗方案。希望信迪利单抗针对一线胃癌治疗的新适应症的获批，能给患者带来更好的治疗选择。04 License-out最新动向华东医药利拉鲁肽生物类似药实现海外授权6月23日，华东医药宣布其全资子公司杭州中美华东与GulfPharmaceutical公司（简称Julphar公司）达成战略合作，授予后者利拉鲁肽注射液生物类似药针对糖尿病和减肥两个适应症，在阿联酋、沙特阿拉伯、埃及、科威特、阿曼、巴林等中东和北非地区17个国家的开发、生产及商业化权益。根据协议，华东医药将获得授权首付款、开发和注册里程碑付款，以及约定比例的净销售额分成。公开资料显示，利拉鲁肽是一款人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，原研药由诺和诺德（NovoNordisk）公司开发。该药是一种GLP-1类似物，可激活人GLP-1受体，促进胰腺分泌胰岛素。利拉鲁肽原研药（商品名：诺和力）于2011年进入中国市场，被批准用于成人2型糖尿病患者控制血糖。另外，利拉鲁肽还有明显的减轻体重的作用，已经获美国FDA批准用于超重和肥胖症成人长期体重管理。根据华东医药新闻稿，本次达成授权合作的产品为华东医药开发的利拉鲁肽注射液生物类似药，采取了与原研公司不同的生产工艺。华东药业已经向中国国家药监局（NMPA）递交了该利拉鲁肽注射液生物类似药的上市申请，并于2021年9月获得NMPA受理，适用于成人2型糖尿病患者控制血糖。此外，华东医药已经完成利拉鲁肽注射液生物类似药减肥适应症的3期临床研究，预计于今年6月底递交上市申请。根据国际糖尿病联盟2021年数据，中东和北非地区的成人糖尿病患者约有0.46亿。华东医药董事长吕梁先生表示，Julphar公司是中东和北非地区最大的制药公司之一，已有40余年产业经验。华东医药将与该公司合作，实现利拉鲁肽注射液生物类似药在中东和北非地区的开发和上市，造福更多的患者。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001分享 收藏 点赞 在看小孩子才做选择，成年人的我全都要

6 月 22 日，CDE 官网显示，石药集团子公司津曼特的 1 类新药「纳乐舒单抗注射液」申报上市获受理（受理号：CXSS2200061），据企业新闻稿，该产品即为 JMT103。来自: CDE 官网JMT103 是新一代创新型全人源抗 RANKL（IgG4）单克隆抗体，可通过抑制多核破骨细胞的生成从而阻断多核破骨细胞介导的骨吸收。公开资料显示，RANKL 是一种由成骨细胞所产生的 II 型跨膜蛋白，同时也是肿瘤性梭形基质细胞中最重要的膜上标记物。RANKL 结合并激活 RANK 受体，诱导活化核因子 κB 及 I-κB，使核因子 κB 进入细胞核内调节破骨细胞分化所需基因的表达。与此同时，肿瘤细胞通过 OPG/RANKL/RANK 信号传导通路分泌大量细胞因子，造成骨质破坏。破骨活跃会导致骨微环境发生钙离子水平升高等病理性改变，从而引起被激活的破骨细胞进一步释放肿瘤生长因子到骨微环境中，形成恶性循环。今年 3 月，石药宣布 JMT103 在治疗不可切除或手术困难的骨巨细胞瘤的关键临床试验中达到预设终点。一项 2 期单臂关键注册临床研究（JMT103CN03 ），共纳入 139 名骨巨细胞瘤受试者。结果显示，JMT103 对此类患者有较好的临床疗效，肿瘤反应率高达 93.5%，起效时间较快；JMT103 治疗后提高了可以手术切除的骨巨细胞瘤患者比例；此外，骨巨细胞瘤患者疼痛程度得到缓解，生活质量得到改善。JMT103CN03 临床试验来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）另一项基于真实世界数据的回顾性研究试验（JMT103CN03-1）的结果显示，JMT103 的肿瘤反应率显著优于非地舒单抗组，同时呈现出高于地舒单抗组的趋势。此外，该药也显示了良好的安全性和耐受性。据Insight 数据库 显示，除骨巨细胞瘤外，JMT103 还在开展肿瘤骨转移、骨质疏松症、骨恶性肿瘤高钙血症等适应症领域相关临床研究。JMT103 全球研发进度甘特图来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）国内 RANKL 单抗已有 10 余家企业布局当前在国内共有 4 款靶向 RANKL 的单特异性抗体创新在研，包括安进的进口药地舒单抗以及 3 款国产新药。安进的地舒单抗为唯一一款已上市产品，早于 2019 年 5 月在国内首次获批上市，用于骨巨细胞瘤不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的成人和骨骼发育成熟的青少年患者。此后又先后获批绝经后骨质疏松、多发性骨髓瘤骨病以及骨转移癌骨相关事件适应症。目前，国内有 15 家企业在布局地舒单抗生物类似药。其中齐鲁、山东博安生物以及迈威生物的产品进展最快，目前已申报上市。而复宏汉霖、康宁杰瑞以及上海迈泰亚博生物的产品也已处于 III  期临床阶段。国内企业布局地舒单抗生物类似药研发进度来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）而 3 款国产药分别为石药的 JMT103、嘉和生物的 GB223 以及信达生物的 IBI307。3 款国产 RANKL 单抗来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）嘉和的 GB223 于 2017 年 12 月在国内首次获批临床，2018 年 11 月首次启动临床，当前针对实体瘤骨转移、绝经后骨质疏松以及骨巨细胞瘤正在开展多项 I 期临床研究。而信达的 IBI307 于 2018 年 1 月首次申报临床，同年 7 月获批临床。当前暂未有启动临床的信息披露。 GB223 国内临床试验来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）石药火力全开！80 款新药在研据Insight 数据库 显示，当前石药集团全球共有 80 款创新药在研。其中获批上市 6 款，除 JMT103 外，另有 3 款正在申报上市中，包括伊立替康脂质体、瑞泽替尼以及利珀妥单抗。石药集团全球在研创新药来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）其中，瑞泽替尼（BPI-7711 胶囊）是石药在 2021 年 3 月 9 日与倍而达达成产品授权及商业化协议获得的产品，石药通过股权认购获得了该药在大中华区（不包括台湾）的独家产品授权及商业化权利，同时还获得了 BPI-1178 胶囊（CDK4/6 抑制剂）商业化授权的优先谈判权。同年 5 月，瑞泽替尼在国内申报上市（受理号：CXHS2101009），有望在今年年内获批。瑞泽替尼是一款不可逆、高选择性的第三代小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），对 EGFR 敏感突变及 EGFR T790M 耐药突变具有显著的抑制活性。尽管三代 EGFR 抑制剂的竞争已成红海，不过以石药的销售能力，仍有望在这个大市场中分到蛋糕。此外，根据 2021 年显示，石药集团当前仍有多个项目处于 NDA 或关键临床阶段。包括 PD-1 单抗 SYSA1802（SG001）、用于 EGFR 20 号外显子插入突变 NSCLC 的 EGFR 单抗 JMT101 等，详见下图：来自：石药集团 2021 年报而在早期管线中，当前共有 43 款在研创新药（含临床前、申报临床、获批临床以及临床 I 期），包括 11 款临床前产品。从治疗领域而言，毫无疑问石药集团后续重点押注抗肿瘤药。该公司的已上市创新药除津优力外均为化药，在研创新药也仍以化药占最高比例，不过抗体药正在持续蓄力中，在早期阶段的 43 款创新药中，有 6 款单抗、7 款双抗以及 3 款 ADC 项目正在开发中。处于早期阶段的 43 款在研创新药类别分布（含临床前、申报临床、获批临床以及临床 I 期）来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）从靶点热力图可以清晰看到石药的重点布局靶点。包括 CLDN-18.2（4）、4-1BB（4）、CD3（2）等。早期管线靶点布局情况（部分截图）来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）「丁香园 Insight 线上讲堂」是 Insight 数据库打造的优质内容线上课程专栏，围绕医药政策、行业趋势、药物研发等热点内容已经开展了 42 期。为了给大家提供更优质的内容课程，现发起主题调研活动，下一期主题你说了算！长按扫描二维码参加活动还有机会获得精美礼品点击卡片进入 Insight 小程序查看「石药」在研管线免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。策划：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库