California Institute for Biomedical Research

1921年，加拿大生理学家、外科医师弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）与查尔斯·贝斯特（Charles Best）合作设计了一系列实验，以证实胰腺是如何参与碳水化合物代谢过程的。最终，他们从狗的胰腺提取物中发现了可降低血糖并治疗糖尿病的成分，这一成分被班廷与贝斯特命名为isletin，意为“岛中的物质”，而贝斯特的老板麦克劳德则提议使用insulin，一个更古老的名称，源于拉丁语的insula，中文译为胰岛素。 该研究成果于1922年发表。1923年，班廷与麦克劳德（John Macleod）凭此发现共同获得了诺贝尔生理学或医学奖（尽管麦克劳德仅作为实验室负责人署名，实际并未参与实验，但那是另外一个故事了）。时至今日，胰岛素疗法已沿用百年，仍是治疗糖尿病的重要手段之一。 言归正传，我们的故事开始于1924年，距今整整一百年前。美国加州的一位慈善家爱伦·斯克利普斯女士（Ellen Browning Scripps）受到了胰岛素发现的鼓舞，决心投资开办一家治疗和研究代谢类疾病的诊所。 事实上在两年前，当她在位于拉荷亚海滨的家中不慎摔倒，并在一所挤满破旧病床、环境糟糕的疗养院醒来后，她已经下定决心，投身资助医疗领域的前沿探索与基础设施建设。于是，在1924年的冬天，她所投资的斯克利普斯代谢诊所（Scripps Metabolic Clinic）在拉荷亚正式开业。该诊所隶属于早先成立的斯克利普斯纪念医院（Scripps Memorial Hospital），这个小诊所也就是如今享誉世界的斯克利普斯研究所（Scripps Research）的前身。 此处请允许我岔开主题，带诸君快速回顾一下这位斯克利普斯女士传奇的一生。Scripps Research作为一家世界顶级的非盈利性研究机构，在国内的普通大众中知名度不算高。但如果你走进美国加州，不难发现许多以Scripps命名的场所，斯克利普斯学院（Scripps College）, 斯克利普斯海洋研究所（Scripps Institute of Oceanography）, 斯克利普斯纪念医院（Scripps Memorial Hospital）……甚至圣迭戈当地的图书馆、动物园、自然历史博物馆、儿童活动中心等公共机构都留存有Scripps的印迹。而这些，其实都来自于斯克利普斯家族的慷慨捐赠。 爱伦·斯克利普斯1836年出生于英国伦敦，自幼丧母，父亲是一名书商。1844年，年仅8岁的斯克利普斯随父亲和五个兄弟姐妹漂洋过海来到美洲谋生。在横跨了大半个美国后，一家人辗转定居于伊利诺伊州的拉什维尔。 青少年时期的爱伦勤奋好学，入读了州内的诺克斯学院（Knox College）。就读期间，她有幸见证了著名的林肯-道格拉斯关于奴隶制的世纪辩论，深受震撼，立志投身于支持言论自由的事业当中。南北战争后，她离开教育行业，最终成长为一名记者和编辑。在此后长达数十年的媒体从业生涯中，斯克利普斯和她的长兄詹姆斯及年幼的弟弟爱德华（后成为美国传媒业巨子）一道，逐步打造了一个具有全国影响力的传媒集团——斯克利普斯报团，也是全美第一个报业集团。而她本人功成身退，转而献身慈善事业，其时，她已经凭借其继承的遗产和营收所得成为了美国的顶级富豪之一。 爱伦·斯克利普斯 San Diego Uniontribune 1926年，因为在医疗、教育、文化等公共事业方面的无私投入，爱伦·斯克利普斯登上《时代》杂志封面，被誉为“南加州地区最受爱戴的女性”。1932年，95岁高龄的斯克利普斯与世长辞，她生前未婚，膝下无后，其财产中的99%均用于慈善捐赠。在写给弟弟的一封信中，她留下了这样一句话： The most important and beautiful gift one human being can give to another is, in some way, to make life a little better to live. 无形中，这成为了斯克利普斯研究所延续百年的精神源泉。这也是一个科学传奇的原点。 在遗嘱中，爱伦将其遗产中的30万美元（约合今日400-500万美元）捐给了前文提到的斯克利普斯代谢诊所，并指明其主要用途是科学研究。 斯克利普斯代谢诊所 Scripps Research 此后的美国先后经历了大萧条和二战的洗礼，逐步进入经济社会空前高速发展的时期。美国的科技事业，也伴随着战场的胜利而跨入了新的历史阶段。 1945年7月，一份凝结了数十位科学家和工程技术专家心血的报告被递交到时任美国总统杜鲁门的面前。这份报告的主旨思想是：基础研究是一切新知识的源泉，而这些新知识将保障国家安全、造福人类健康、推动社会进步。为此，政府应当承担起促进科学发展的责任。这份名为Science, the endless frontier的报告日后被视为美国科学政策的开山之作，其影响绵延至今，“无尽前沿”一词也已融入了我们的语境。 那一时期，在实证主义大旗高扬的美国，科学与技术被抬升至无以复加的重要地位，在此大背景下，曾经的斯克利普斯代谢诊所经历了前30年的缓慢发展后，从医院系统中独立出来，开始建设新的研究设施，并大量招募科学家，拓展更多的研究方向。至1956年，诊所转型升级成为了全新的临床诊所与研究基金会（SCRF），首任所长与主席为爱德蒙·基尼（Edmund L. Keeney）。 此处又要岔开两句题外话，基金会的出现，可以视为19世纪末、20世纪初美国进步主义运动的产物之一，或者说是美国渐进式改良进程中的重要组成部分，且与其时代背景和文化环境密不可分。 美国的基金会在设立之初，其理念就不同于传统的扶贫济困模式，授受双方并没有所谓施舍与受恩的意味，目的主要是为了从长远考量，创造平等竞争的社会环境。很多知名的综合性基金会，如福特、洛克菲勒、卡内基等，基本以传播知识、造福人类和增进文明为主旨，在实际运作方面也并不是凭一时的善心，而是类似于现代企业的管理模式，有一整套制度和法规。 科学事业，特别是对医疗卫生领域的研究支持，也是二战后众多基金会所资助的主要方向之一，其中最具代表性的、也是和中国联系最紧密的当属洛克菲勒（洛克菲勒医学研究所于1901年成立，即洛克菲勒大学的前身；而协和医院与洛克菲勒家族的渊源太长，在此不再另外展开）。 回到正题，SCRF就这样在基金会蒸蒸日上的美国应运而生，其首位负责人爱德蒙·基尼本身是一位出色的外科医师，博士毕业于约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）医学院，长期从事一线临床工作。接手斯克利普斯诊所后，他踌躇满志，决心要将其打造成为“西海岸的洛克菲勒研究所”。在他的不懈努力下，诊所发展壮大为带有基金会属性的研究机构，实验室面积也扩大了2倍，进入了一个快速成长的10年。 到1964年，SCRF已经拥有全职的科研人员70多位，博士后90名，与一些大型国有实验室相比虽然规模并不算大，但是SCRF兼具了临床诊疗、科研以及人才培养等多重功能，与临床需求联系紧密，在同类研究机构中也算独树一帜。更因为其小而灵的特点，避免了从科研推向临床过程中的种种繁杂流程，可以将科学新发现、新疗法快速应用至患者。此外，爱德蒙·基尼为他的同事们创造了一个不受限于行政制约，可以充分自由探索的科研环境，世界各地的医生及科学家纷纷慕名而来，其中最知名的例子就是来自匹兹堡大学的弗兰克·迪克森博士（Frank J. Dixon）和以他为代表的“匹兹堡五杰”（Pittsburgh Five）。 弗兰克·迪克森是免疫病理学的一位重要先驱。他1920年出生于明尼苏达州圣保罗市，后在明尼苏达大学取得医学博士学位，二战期间还曾在太平洋战场的医疗中心随军服役。1951年，刚刚年过而立的弗兰克·迪克森就成为了匹兹堡大学病理学系的系主任，同时被美国科学促进会（AAAS）评为全美35岁以下最杰出的医学研究人员之一，一时风光无限。 弗兰克·迪克森 The American Association of Immunologists 迪克森早期致力于研究抗体形成的本质以及抗原-抗体的关系和相互作用，他开发了用放射性碘标记蛋白质和其他分子的技术，至今仍在使用。这种方法使研究人员能够绘制并跟踪这些分子在体内的移动过程，直到它们最终到达可以测量其浓度的位置。因此，这种抗原-抗体免疫复合物及其激活的炎症介质可以被识别出来，并与它们引起的疾病联系起来。 迪克森的科研工作涉及多种人类疾病，尤其是与免疫过程有关的疾病。他和他的学生一起，将研究范围扩大到抗体介导的膜损伤，以及由水貂阿留申病、淋巴细胞性脉络膜炎和逆转录病毒引起的慢性持续性病毒感染。对后两种病原体的研究首次表明，先天或子宫内持续感染的宿主不会对该病原体产生免疫耐受。相反，受感染的宿主会在 B 细胞水平上产生抗病毒免疫反应，从而形成病毒-抗体免疫复合物，导致日后肾小球和血管出现免疫复合物疾病。迪克森后于1975年获得拉斯克医学奖（Albert Lasker Medical Research Award）。 但一路顺风顺水的弗兰克·迪克森，在1961年做出了一项出人意料却意义深远的重大决定——和他在匹兹堡大学的四位同事威廉·韦格勒（William O. Weigle）、查尔斯·考克兰（Charles G. Cochrane）、约瑟夫·费尔德曼（Joseph D. Feldman）哈辛托·巴斯克斯（Jacinto Vazquez）一道，携一部分实验室人员，共同加入了远在加州的SCRF。 那时的SCRF虽经脱胎换骨，但仍属名不见经传，圣迭戈地区也并无生物医学研究的雄厚基础，弗兰克·迪克森为何会做出这个略带冒险性的尝试？ 作为一位杰出的免疫学家和一位出色的领导者，弗兰克·迪克森的愿景是将研究人类疾病实验模型的独立实验室集中在一起，并且在一个可以不受大学行政、教学以及医院病人护理等事务的影响，专注于研究工作。斯克利普斯，提供了这样一个悠然的桃花源境。迪克森在SCRF一手建立了实验病理学系，将SCRF导向了更多基础研究的内容。1974年，他被任命为SCRF的新主任（爱德蒙·基尼仍任基金会主席），在他就任的十余年间，为日后的、现代意义上的斯克利普斯研究所奠定了深厚的科研及人才基础。SCRF的全体员工也在1980年搬入了全新的研究场所，位于圣迭戈最美海岸的多利松（Torrey Pines Mesa）园区。斯克利普斯，与周边的索尔克研究所（Salk Institute for Biological Studies）、加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego, UCSD）共同组成了生物医学研究的黄金三角，那是后话。 在弗兰克·迪克森培养的众多后辈中，一位从斯坦福毕业的青年才俊逐渐崭露头角，他曾经追随迪克森进行博士后研究，后短暂地离开了斯克利普斯前往费城开展独立科研工作，冥冥之中一股力量将他召唤回来，并接过了迪克森的衣钵，带领斯克利普斯研究所扬帆远航。在长达25年的任内，他以无与伦比的激情、高瞻远瞩的领导力、海纳百川的胸襟将斯克利普斯建设成为世界顶尖水平的研究机构，可谓功不可没。他就是化学生物学领域的一代宗师、斯克利普斯研究所的首任所长——理查德·乐纳（Richard Lerner）。 关于乐纳在学术领域的专业贡献我们不做过多展开，而作为斯克利普斯研究所的掌舵人的工作，我们不妨结果导向先看看他的成绩。 理查德·乐纳于1970年加入斯克利普斯研究所，自1987年开始担任研究所负责人，前后在任长达25年，期间他创办了该所的首个研究生项目——斯凯格斯（Skaggs）化学与生物学研究生院，斯克利普斯的化学与生物学专业跃居全美前10，推动机构在佛罗里达设立分支，大量招募生物化学领域顶尖人才，如合成化学界大家尼克劳（K.C. Nicolaou）、不对称催化和点击化学领域的奠基人、两获诺奖的夏普利斯（K. Barry Sharpless）、抗体结构的发现者、诺奖得主埃德尔曼（Gerald Edelman）等大佬，一时间群英荟萃、高手如云。到乐纳卸任前，斯克利普斯的实验室面积扩增2倍，人员增长4倍，一跃成为全球一流的非营利性研究机构，令世人瞩目。 理查德·乐纳 Scripps Research 此时，距当初那个小小的斯克利普斯代谢诊所成立，已过去了大半个世纪。 80年代末到90年代初的斯克利普斯分分合合，和原来的斯克利普斯纪念医院、斯克利普斯医疗集团从牵手到分手几经周折后，斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute, TSRI）从临床医疗系统剥离出来，成为了一家纯粹的非营利性研究机构，其间种种考量，我们已不得而知。1993年，是现代意义上独立运作的斯克利普斯研究所成立的第一年，也是它伟大蓝图徐徐展开的一年。 1978年的某天，一位加州大学圣地亚哥分校的年轻助理教授艾佛·罗伊斯顿（Ivor Royston）带着四位投资者参观了自己的实验室，并亲自开车送他们去往机场。一路上，罗伊斯顿兴奋地告诉这些投资人，他相信实验室开展的单克隆抗体研究可以成为疾病诊断的未来，他和实验室助手霍华德·伯恩多夫（Howard Birndorf）希望开始商业化生产这种抗体，用于肝炎检测等疾病筛查，前景十分广阔。最终，那些来自旧金山的风险投资家被罗伊斯顿打动，投给了他们30万美元的启动资金。于是，一家名为Hybritech的初创公司和圣地亚哥地区数十亿美元的生物技术产业就此诞生。 2014年6月20日，斯克利普斯研究所董事会主席理查德·格普哈特（Richard A. Gephardt）收到了一封教职工的联名邮件，信中以激烈的措辞反对一桩即将到来的合并动议，科研人员们忧心忡忡，并表示，“这将会毁掉许多我们业已建立的事业”（would destroy much of what has been built）。而这便是斯克利普斯研究所历史上轰轰烈烈的“驱马运动”。 6月30日，在一封致全体员工的公开信中，格普哈特委婉地表示，虽然面临着联邦经费紧缩和企业资助的减少，斯克利普斯研究所仍保持着稳定雄厚的财政状况，但同时，他也公布了一份名单，名单中召集了包含董事会成员、行政管理人员和科研人员在内的19位代表（一个有趣的数字）共同组成一个咨询委员会，商讨研究所未来“最佳的发展道路”。 上文我们提到，斯克利普斯研究所历经半个多世纪的风雨洗礼，已经跻身生物医学领域世界一流研究机构的行列，何以在其走向巅峰之际，会突然陷入一场虎头蛇尾的合并案中，其来龙去脉如何，风浪之后的斯克利普斯又选择了怎样的最佳道路呢？此处我们暂且按下不表，再来谈谈上个世纪最后十年的美国。 在斯克利普斯研究所独立建所的1993年，美国政坛风云变幻，来自民主党的总统候选人威廉·杰斐逊·克林顿（William Jefferson Clinton）成功击败了共和党候选人、时任美国总统乔治·赫伯特·沃克·布什（George Herbert Walker Bush），荣登大宝。虽然这位中国人民的老朋友老布什带领美国走出了冷战阴霾，并且赢得了海湾战争，但由于不佳的内政治理表现，同时面临着经济衰退的影响，最终还是黯然离场。故而在竞选演说时，另一位我们所熟悉的候选人比尔·克林顿极具针对性地喊出了一句经典口号，“It's the economy, stupid!”以此强调其对经济发展的核心关注，而后，在克林顿的带领下美国也逐步迈入经济增长的黄金十年。 克林顿与他的政治搭档戈尔可以说是二战后最为关注科技领域进步的一对组合。实际上在当选总统后，克林顿就立即宣布成立了内阁级别的国家科学技术委员会（NSTC），并亲自担任主席。NSTC成员包括副总统、总统科技事务助理、内阁部长等。NSTC定期召开会议研究联邦科技政策、协调重大科技计划。这也是美国历史上首次由总统召集成立国家科学技术委员会。 曾经的running mate已经分道扬镳 克林顿在任时期，美国政府还陆续推出了一系列新科技政策，包括《为经济增长服务的技术——建立经济强国的新方向》（Technology for America's Economic Growth, A New Direction to Build Economic Strength, 1993）、《科学与国家利益》（Science in the National Interest, 1994）、《为了可持续发展未来的技术》（Technology for A Sustainable Future : A Framework For Action, 1994）、《国家安全科技战略》（National Security Science and Technology Strategy, 1995）等等。 作为后冷战时期的第一位美国总统，克林顿和他的班底面临着更为纷繁复杂的世界形势，而他的科技政策也有别于二战后期的“无尽前沿”，弱化了科学与国家安全的关系，转而提出以科技带动经济增长的宏旨，更加侧重科学技术的社会实用性。在《为经济增长服务的技术——建立经济强国的新方向》中就开宗明义地提出，“投资科技就是投资美国的未来”。文件指出，联邦政府在科技发展中的传统角色仅限于支撑任务导向型的研究和部分政府背景的大型基础科研，已经无法适应当今社会的严峻挑战，政府应当更多转向对私人领域的支持，帮助私营企业和机构研发更多的创新成果，以促进经济发展。 文件中还着重强调，应当支持先进制造、航空航天、生物技术和先进材料等领域的应用研发，加强工业界与国家实验室之间的合作，发展全国制造业推广中心网络，帮助中小企业获得前沿技术，进一步扩大商务部的“先进技术计划”，为工业界主导的研发联合体提供配套资助等。 在另一份重要文件《科学与国家利益》中，则再一次援引了万尼瓦尔·布什的“无尽前沿”报告，并将这一概念延展升级，把科学形容成“无尽的资源”（The Endless Resource）。文中指出，在过去的半个世纪里，美国在基础科学领域的公共投资获得了巨大的回报，既产生了新知识，又培养了一支无与伦比的科学队伍。“科学是一种无穷无尽的资源：在推进前沿领域探索的过程中……大自然不断揭示的秘密为人们提供了新的知识，以应对关键的挑战，而且往往是以不可预知的方式。这些挑战包括改善人类健康、创造突破性技术以带动新的产业和高质量的工作、利用信息技术提高生产力和增进人与人的沟通、满足国家安全需求、保护和恢复全球环境，以及为不断增长的人口提供食物和能源。” 在《科学与国家利益》中还明确了国家科技委员会的主要任务之一，就是协调以国家利益为使命的、需要跨机构开展的重点研究计划，及其在全国各重点科研机构、高校和企业之间的协同合作。 由此我们不难看出，在20世纪90年代的美国，一个联邦层面的科技创新体系已经呼之欲出，其发展路径由冷战时期以国家任务为导向的基础科研+重大项目攻关，转为着眼于长远经济发展的、以工业界为主导的应用型研究。这一政策调整，对世界各国的科技事业都产生了深远的影响，在此我们不再详述。 书归正传，当联邦层面的改革如火如荼地进行时，此时的斯克利普斯研究所和它所在的加州圣地亚哥（San Diego, CA），又是怎样的一番景象呢？ 加州与美国的军事工业联系十分密切，90年代初期，随着冷战结束，军费开支削减，加州经济出现周期性萎缩。从80年代末开始，受国防工业裁员和军事基地关闭的影响，加州失业率就长期居高不下。但伴随着克林顿新政的春风，加州开启了传统制造业向高科技产业的转型之路，在国际贸易和互联网行业的一片繁荣中，加州经济再次腾飞，狂飙突进，直至2000年的网络泡沫破灭。 圣地亚哥位于加州南部，美墨边境的滨海地区，是仅次于旧金山和洛杉矶的加州第三大城市（从经济角度讲），同时也是美国重要的海军军事基地所在。其两大支柱产业为通讯与生物技术。前者的代表是众所周知的高通（Qualcomm），创立于1985年。而就生物技术而言，这里也诞生过一家极富传奇色彩的公司——Hybritech。 故事发生在1978年的某天，一位加州大学圣地亚哥分校的年轻助理教授艾佛·罗伊斯顿（Ivor Royston）带着四位投资者参观了自己的实验室，并亲自开车送他们去往机场。一路上，罗伊斯顿兴奋地告诉这些投资人，他相信实验室开展的单克隆抗体研究可以成为疾病诊断的未来，他和实验室助手霍华德·伯恩多夫（Howard Birndorf）希望开始商业化生产这种抗体，用于肝炎检测等疾病筛查，前景十分广阔。最终，那些来自旧金山的风险投资家被罗伊斯顿打动，投给了他们30万美元的启动资金。于是，一家名为Hybritech的初创公司和圣地亚哥地区数十亿美元的生物技术产业就此诞生。 那是最好的时代，也是最坏的时代 然而，圣地亚哥生物技术产业的真正勃兴，尚需时日。那时候的圣地亚哥既匮乏相应的商业服务配套，也缺少如知识产权律师、经验丰富的管理层在内的人才储备和新兴经济所需的资金来源。但到了1986年，Hybritech 开发出的全球首个前列腺癌抗体检测试剂盒获批上市，故事开始了转折。前列腺癌是当时位列全美男性健康杀手第二位的重大疾病，该试剂盒通过测量血液中的前列腺特异性抗原（PSA），可以在早期精准筛查前列腺癌风险，Hybritech也被制药巨头礼来公司（Eli Lily）以4.5亿美元的天价收购，成为一时神话。这也刺激了当地一批小微企业的生长。 不过，收购过程一波三折，由于和大型企业的文化差异，Hybritech最终分崩离析，一批资深元老选择离开。但他们并没有飘散天涯，流落四方，受Hybritech自由、包容、多元、创新的文化感召，大多数人留在了圣地亚哥，落地生根，继续创业深耕。这些Hybritech的核心成员们陆续创建或培育了数十家公司，包括圣地亚哥最成功的生物技术公司案例--Idec（该公司现在是Biogen-Idec公司的一部分）。据估算，如今圣地亚哥地区约有150多家公司的起源可以追溯到Hybritech，真可谓是业界的黄埔军校。 Hybritech只是圣地亚哥生物医药产业崛起的一个缩影。2010年，受悉尼大学美国研究中心（The United States Studies Center at Sydney University）的委托，一家咨询公司就圣地亚哥地区生物技术产业集群的发展经验撰写了一份约40多页的研究报告，报告中以Hybritech为例，介绍了圣地亚哥地区的创新文化——中小企业不断涌现，开发颠覆性新技术，而一旦为大公司收购后，由于厌倦其沉闷繁冗的内部管理，核心成员再度跳出创业、迎来新生。用罗伊斯顿的话总结，Hybritech以小我的悲歌成就了整个地区的产业繁荣生长。截至2023年底，圣地亚哥地区事生物技术产业的就业人数已达7.5万人，总产值超过566亿美元。据专业媒体Fierce Biotech 2022年的排名，圣地亚哥在全美生物科技创新力榜单上排名第三 。 当然，生物医药领域的基础和转化研究才是这一地区蓬勃发展的关键驱动力所在（绕了一大圈我终于回来了），悉尼大学的报告也指出了这一点，同处这一地区的还有加州大学圣地亚哥分校、索尔克研究所、桑福德·伯纳姆研究所等一众顶尖机构，斯克利普斯研究所也是其中佼佼者。上篇结尾，我们提到了斯克利普斯研究所的掌舵人理查德·乐纳，在此不妨再次回顾一下他的个人经历。乐纳出生并成长于芝加哥南区的一个东欧移民家庭。在学校里，他表现成绩最好的是化学和摔跤。1956年，乐纳进入西北大学学习，并在斯坦福大学医学院继续深造，1964年获得医学博士学位。此后，他先后在斯克利普斯研究所和费城的Wistar研究所工作，1970年重新加入斯克利普斯研究所，并在这里度过了余下的全部职业生涯。1986-1991年，乐纳担任斯克利普斯研究所主任，1991-2009年担任总裁兼首席执行官。他是迄今为止执掌斯克利普斯研究所时间最长的负责人。 从学术方面讲，乐纳是化学生物学领域的一代宗师，他的一系列开创性研究工作，如组合抗体库技术、催化抗体技术和DNA编码化合物库技术影响深远，也使得新药研发产生了真正质的飞跃，其中借助组合抗体库技术发现的单克隆抗体药物修美乐（Humira）年销200亿美元，成为了一代药王。难能可贵的是，乐纳极富企业家精神，是推动新的基础研究发现和技术在市场上得到实际应用的先驱。他在学术界和产业界之间建立了紧密的联系，而当时这种合作关系并不多见。他的跨界思想帮助斯克利普斯研究所和整个圣地亚哥科学界成为今天的全球转化研究和创业中心。 对于下一代青年人才的培养，也彰显了乐纳的慧眼独具和知人善任。斯克利普斯的首个研究生项目启动于1989年，首任院长为细胞生物学家诺顿·吉鲁拉教授（Norton B. Gilula）。诺顿于1968年在加州大学伯克利分校取得博士学位，随后在哈佛大学、洛克菲勒大学从事博士后研究工作。1981年，他加入了著名的贝勒医学院任细胞生物学系教授。5年后，诺顿举家迁往拉荷亚，并受乐纳之邀来到了斯克利普斯。在其后，他倾尽心力于研究生院的创建，并担任了细胞生物学系的主任。在短短的10年里，斯克利普斯的研究生项目一跃成为了全美前10，令人惊叹。遗憾的是，2000年，罹患非霍奇金淋巴瘤的诺顿英年早逝，年仅55岁。 斯克利普斯的研究生项目最初定名为大分子、细胞结构与化学，可见其促进学科交叉的初心，1992年，项目进一步拓展，增设了化学专业的博士学位。从项目启动之初，乐纳就将其定位为培养新型的跨学科人才——像干细胞一样的科学家——尽可能做到 “脱分化”（dedifferentiated），这样他们就可以用最适合解决这些问题的方法，解决他们感兴趣的任何重要的生物医学问题。乐纳曾表示，把处于任何发展阶段的科学家带到斯克利普斯所面临的最大挑战之一，就是首先需要让他们脱胎换骨——或者说，在名牌大学呆久了，他们不知不觉中就会带着单一的思维和陈腐的传统——然后才能在这个特殊的环境中真正绽放光彩。 乐纳是一位真正的学术领袖。他富有打破现状的远见卓识，清晰而坚定的勇气，投入无限精力创造自由环境造福他人的无私精神，以及深沉而老练的智慧（以上来自众多悼念文章的评价）。 可想而知，在乐纳之后接手斯克利普斯这艘航母，并非易事。客观条件也确实压力重重。2012年1月1日，迈克尔·马莱塔（Michael Marletta）履新，成为斯克利普斯新任总裁与首席执行官。而他，也正是我们在文章开头中提到的“驱马运动”的主角。 迈克尔·马莱塔是一位颇有建树的学者，但从后来的故事看，很难说他是一位合适的领导者。1978年，他在加州大学旧金山分校取得了博士学位，随后来到东海岸的麻省理工学院从事博士后研究，其后在麻省理工和密歇根大学任教近20年，期间还做过霍华德·休斯医学研究所的研究员。2001年，马莱塔回到加州，加入了加州大学伯克利分校，并同时在加州大学旧金山分校和劳伦斯伯克利国家实验室开展工作。10年之后，斯克利普斯向他发出了邀请。 风烟散尽 马莱塔在上任之初接受的一篇专访里，谈到了他认为的斯克利普斯研究所面临的最大挑战是财务压力。他是否是一个在错的时间点出现在错的位置上的人物，历史太短，笔者也并非亲历者，很难做出评价。但不可否认的是，2012年的美国，仍在经历金融危机的余波，不只是斯克利普斯研究所，整个科学界都面临着一定程度的资金紧缩压力。 美国生物医学研究的主要资助方之一是美国国立卫生研究院（NIH）。从现有的公开数据我们可以看出，受欧债危机的影响，2012年的美国经济持续低迷，而自2010年开始，NIH的项目经费也逐年递减，直到2013年，已经从314亿美元降至293亿美元（当然这仍然是个天文数字），经费申请的竞争日趋激烈。这对于斯克利普斯来说意味着什么呢？根据信用评级机构惠誉国际评级公司（Fitch Ratings）的数据，2013年，斯克利普斯研究所85%的收入来自NIH。 屋漏偏逢连夜雨，作为研究所第二大资金来源的制药公司资助也近乎枯竭。斯克利普斯获得的最后一笔巨额支持来自于辉瑞公司，而这项合作，在马莱塔到任前的1个月，也就是2011年12月正式结束。 何去何从，马莱塔开出了一个现在看起来是病急乱投医的药方，将斯克利普斯研究所以6亿美元的价格出售给南加州大学，分40年偿付。在斯克利普斯教职员工的眼中，南加大官僚气严重，是一所在生物化学领域学术声誉远不能和自己相提并论的学校，这项40年6亿美元的收购动议，意味着南加大每年仅需支付1500万美元给斯克利普斯，而斯克利普斯研究所2013年的运营经费就已经高达4亿美元。 于是，研究所的教职员工写下了开头那封邮件，并发起了对马莱塔的不信任投票。1个月后，南加大宣布中止收购，马莱塔黯然离场。 风雨飘摇。斯克利普斯需要一位力挽狂澜的人物出现。 风云变幻之际，彼得·舒尔茨（Peter Schultz）带着他的Calibr走向聚光灯前。彼得·舒尔茨并非是一位传统意义上的科学家。他的本科及博士毕业于加州理工学院。1985年，在麻省理工学院完成博士后研究后，彼得·舒尔茨也加入了加州大学伯克利分校，先后担任化学系教授、劳伦斯伯克利国家实验室首席研究员和霍华德·休斯医学研究所研究员等职。1999年，舒尔茨加入斯克利普斯研究所，任化学系教授。1999-2010年间在圣地亚哥创立诺华研究基金会（GNF）基因组学研究所并担任所长，2012年他再次创办了加州生物医学研究所（Calibr），任所长。2015年，彼得·舒尔茨接手了斯克利普斯，并于第二年正式成为新一任的总裁兼首席执行官。 2013年，《自然-生物技术》杂志将Peter Schultz评为全球最佳转化研究学者第一名 舒尔茨上任之初，就着手组织撰写了一份机构的十年战略规划（2015-2025）。在规划中，详细分析了斯克利普斯拥有的优势，面临的问题与挑战，并提出了阶段性的五大优先战略目标。其中排在第一位的，就是拓宽资金来源，保证机构的可持续发展。事实上，对于像斯克利普斯研究所这样的非营利性机构（Nonprofit Organization）来说，政府投入的缩减和收入来源的不稳定，是长期运营时面临的最大问题。政府预算支持的不确定性和自身收入来源的复杂性为机构的运营，特别是预算编制和长期发展规划带来了巨大挑战。 与马莱塔不同，舒尔茨是一个长于和产业界打交道的、转化思维活跃的企业型科学家。前面提到，他在1999年创办了诺华基因组学研究所，这是他在转化研究方面的一次尝试，也为后来的Calibr奠定了基础。Calibr，即加州生物医学研究所（California Institute for Biomedical Research），组建Calibr的设想始自新药研发领域的两位响当当的人物——彼得·舒尔茨与彼得·金（Peter Kim）。Peter Kim曾是麻省理工学院的教授，39岁即当选美国科学院院士。但他选择了华丽转身，进入了默克公司（Merck）从事新药研发工作，2011年时已成为了默克的研发总裁。在两位Peter的共同推动下，Calibr脱离了传统的产学研合作模式——以制药公司为核心的合作网络——努力打造成一所围绕临床需求和前沿发现的、独立的非营利性机构。默克公司承诺在7年时间投入9000万美元支持研发，2012年，Calibr正式启动。 2016年，Calibr与斯克利普斯签署了全面战略合作协议，以斯克利普斯研究所的基础研究为源头，从未解决的临床需求出发，充分借助Calibr在转化方面的资源和优势，如平台设备、药物研发到批准上市的经验、专业人才储备等，建立高效快速的研发管线，同时成立了PRIMER组合基金，将筛选出的优质候选药物快速推向早期临床阶段，转化收益的5%重新投入于早期研发，形成可持续的循环模式。在最新的介绍中，舒尔茨将其称为“飞轮模式”（A Flywheel Model）。 篇幅有限，我们不再详细展开探讨斯克利普斯的转化模式和路径，就结果而言，2023财年，斯克利普斯研究所的总收入为8.4亿美元，其中专利及技术转让等收入占比为47%，合计超过3.9亿美元，而外部的研究经费支持约为3.7亿美元，占44%，另有5000多万的投资收益和2000多万的慈善捐赠，基本实现了资金来源的多元化。 关于一家研究机构的百年，我们暂时落笔于此。临近当代的种种，笔者并非亲历，多有疏漏不察之处，望读者见谅，是非功过，也许仍要交给历史的长河评说。斯克利普斯始于一百年前一笔纯粹的捐赠，那是对人类福祉的深远贡献，也是对于科学事业本身的长久眺望和美好寄托。从最初的萌芽到如今枝繁叶茂的科研巨擘，斯克利普斯研究所不仅见证了生物医学领域近半个世纪的飞速发展，更以其独特的视角和不懈的努力，推动了化学、医学、生物技术乃至整个自然科学边界的拓展。在斯克利普斯研究所的官网上，6项诺贝尔奖、6项沃尔夫奖的荣誉已经说明一切。 下一个百年，它还会继续书写传奇吗？ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

*仅供医学专业人士阅读参考 二甲双胍和阿司匹林是我见过的最神奇的两个小分子。 它们有多项被临床研究证实的功能，还有非常多被探索性研究发现的潜在功能。简直可以用“不胜枚举”这个词来形容，感兴趣的朋友可以在我们公众号里检索这两个药名找找看。 我还以为二甲双胍和阿司匹林掌握的技能是其他小分子望尘莫及的，没想到的是，近日得克萨斯大学MD安德森癌症中心Ronald A. DePinho领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表一篇研究论文，说是筛选到一个有五种技能的小分子[1]。 这个从65.3万个小分子中筛选到的药物，叫TERT激活化合物（TAC）。DePinho团队基于小鼠研究发现，TAC不仅可以抗衰、抗炎，还可以促进神经发生、改善认知功能、提升神经肌肉功能。而且，模式动物对TAC耐受良好，没有明显的毒副作用。 一个研究就发现这么多功能，看来TAC很快就要“望其项背”了。 ▲ 论文首页截图 大家可能想知道DePinho团队是因为啥找到这个TERT激活化合物（TAC）的。实际上，DePinho团队的初衷很简单，就是找到一个能改善端粒功能的小分子。 我想大家对端粒肯定不陌生。它是真核细胞染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体，相当于保护染色体的“安全帽”。在衰老的过程中，端粒会逐渐缩短，因此端粒功能障碍被认为与年龄相关的疾病有关。 端粒酶，是保护/延长端粒的关键蛋白。端粒酶的活性主要受核心催化亚基——端粒酶逆转录酶（TERT）影响，增强TERT蛋白的表达，可以稳定内源性端粒，减少衰老相关标志物。 还有研究发现，诱导TERT蛋白表达的化合物可以促进细胞存活和新陈代谢。因此，DePinho团队的研究目的就是，找到一种促进TERT蛋白表达的化合物，并揭示调节机制，以及对组织健康有哪些影响。 为了达成上述目的，DePinho团队首先构建了一个高通量筛选系统，然后对加州生物医学研究所（Calibr）化合物库中的653000种化合物进行初步筛选。经过层层筛选，最终找到了诱导TERT蛋白表达能力最强的TAC（如下图所示）。 ▲ TAC（最右侧）浮出水面的过程 基于转基因小鼠的实验表明，在接受TAC处理之后，包括大脑、心脏和骨骼肌在内的多种组织中，存在TERT蛋白过表达。 初步研究也表明，长期TAC处理会导致内源性端粒长度增加、DNA损伤也得到了修复，更重要的是，TAC上调人TERT转录与细胞或组织类型无关。 ▲ TAC处理带来的变化 随后，DePinho团队搞清楚了TAC的作用机制：通过激活MEK/ERK/AP-1通路，直接上调TERT基因的转录。 机制探明之后，他们开始探索TAC的药理作用，看看TAC能否改善自然衰老小鼠的特征。他们发现，接受TAC治疗的中年小鼠（10至12月龄）的外周血单个核细胞（PBMCs）中TERT蛋白水平显著升高，衰老基因转录特征减少，衰老相关分泌表型（SASP）被抑制；在广泛的组织中，为期一周的TAC处理会降低中年小鼠大脑、骨骼肌、肾脏、心脏和肝脏中经典衰老标志物p16Ink4a的表达。 此外，对于自然衰老的小鼠（约26至27月龄）而言，使用TAC六个月可减少多个组织的衰老细胞负担，以及促炎因子IL-1β和IL-6的产生。不难看出，TAC驱动的TERT上调，可减少年龄依赖性组织衰老和炎症。 ▲ TAC处理会降低多种组织/器官经典衰老标志物p16Ink4a的表达水平 在研究的最后，DePinho团队重点关注了TAC对大脑衰老的影响。 实验结果显示，成年小鼠在使用TAC一周后，海马中的TERT和成熟脑源性神经营养因子（mBDNF）水平明显增加。要知道，mBDNF是促进小鼠大脑中新生神经元生长、存活和分化的关键分子。这意味着，TAC还有促进神经发生的功能。 在给中年小鼠喂食TAC三周之后，DePinho团队检测了小鼠海马组织切片，发现与成年海马神经发生和大脑功能正相关的基因表达水平显著增加。转录组数据分析表明，TAC处理会激活中年小鼠海马中与突触电位、轴突导向、海马/干细胞发育、端粒维持、成神经细胞增殖、多巴胺能神经发生/中枢神经系统神经元分化，以及MAPK家族信号级联相关的通路；相反，细胞因子和炎症反应被下调。 ▲ 有益的信号被上调，有害的信号被下调 值得注意的是，在接受TAC治疗4周后，海马齿状回中表达DCX（新生神经元的标志物）的新生神经元数量显著增加，这表明TAC确实能增强衰老大脑的神经再生能力。 ▲ “肉眼可见”的神经再生 此外，TAC的处理也降低了大脑的神经炎症水平。例如，活化小胶质细胞的水平降低，与年龄相关的促炎细胞因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的表达水平增加的也更少。 ▲ 神经炎症的水平也降下来了 在让自然衰老小鼠接受半年的TAC治疗（每周3次，每次6毫克/千克/天，静脉注射）之后，他们发现小鼠在三种依赖海马的认知测试中的表现都有所改善，转棒能力和握力等神经肌肉功能也有所改善。最关键的是，这种长期的TAC治疗，没有产生任何显著的不良后果。 总的来说，DePinho团队筛选到了一个非常优秀的小分子，它通过调节端粒酶的活性，在临床前研究中显著改善了衰老标志物水平和表型，也改善了全身的炎症水平，还能促进神经发生，改善认知。如果这些成果在后续临床研究中被证实，可能会对阿尔茨海默病、帕金森病、心脏病和癌症等与年龄有关的疾病的治疗有重要意义。 此外，由于这个研究还揭示了TAC增强端粒酶活性的分子机制，因此，在这个研究的基础上，科学家还可以围绕其中关键靶点，开发新的干预药物。 参考文献： [1].Shim HS, Iaconelli J, Shang X, et al. TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks. Cell. Published online June 21, 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.05.048 本文作者丨BioTalker

TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769 1987年，魏茨曼科学研究所的以色列免疫学家Zelig Eshhar博士创造了世界上第一个“嵌合抗原受体”（CAR），如今全球有一百多家公司正在开发 CAR-T 技术。迄今为止，已经获批上市了8种CAR-T细胞疗法，分别包括Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma、Carvykti、奕凯达、倍诺达。并购活动也很活跃，Celgene 以 90 亿美元收购了 Juno Therapeutics，Gilead 以 119 亿美元收购了 Kite Pharma。从小型初创企业到价值数十亿美元的公司，CAR-T 公司已在全球市场激增。本推文来自BioInformant最近更新的全球CAR-T公司清单。（排名不分先后，欢迎补充交流） AbbVie AbbVie（纽约证券交易所代码：ABBV）和 Scripps Research 的非营利性药物发现部门 Calibr 正在共同开发针对实体瘤和其他癌症的 CAR-T 疗法。根据许可协议的条款，AbbVie 将向 Calibr 支付未公开的预付费用，并获得对 Calibr 可转换 CAR-T 平台的独家使用权。Calibr 的新型细胞治疗计划旨在通过专有的模块化“可切换”CAR-T 细胞提高安全性、多功能性和疗效，该细胞使用基于抗体的开关分子来控制 CAR-T 细胞的激活和抗原特异性。Calibr 的专有技术可能有助于开发基于 CAR-T 的通用疗法，涵盖多种类型的血液学和实体瘤适应症。Adaptimmune Therapeutics PLC Adaptimmune 专有的 SPEAR T 细胞平台已经产生了一个强大亲和力增强型 T 细胞疗法管道，有多个 IND 。该公司使用这些疗法来利用人体自身的免疫系统来发现和摧毁癌细胞。Agios Pharmaceutical Agios 专注于开发通过生长因子途径靶向癌细胞代谢的小分子抗癌疗法。Agios 与 Celgene 有着广泛的合作关系，这有助于它在 2013 年 7 月进行首次公开募股，成为一家上市公司（纳斯达克股票代码：AGIO）。2016 年 5 月，Agios 随后与 Celgene 达成了一项价值 2 亿美元的交易，以开发影响细胞代谢的疗法并探索免疫肿瘤药物的前景。Celgene 此前与 Juno 达成了一项价值 10 亿美元的交易，涉及 CAR-T 和 T 细胞受体技术，现在正在这些领域内支持 Agios。Alaunos Therapeutics（前身为Ziopharm） 2022 年 1 月，Ziopharm 更名为Alaunos Therapeutics，并在纳斯达克上市，股票代码为 NYSE：TCRT。Alaunos 的免疫肿瘤学项目与 Intrexon 公司（纽约证券交易所代码：XON）和 MD 安德森癌症中心合作，包括 CAR-T 和其他利用非病毒基因转移方法的细胞过继疗法。该公司正在将其非病毒睡美人 (SB) 平台推进到point-of-care，以快速制造转基因 CAR-T 细胞，第一代和第二代 SB 临床试验的数据证明了安全性、耐受性、疾病反应、长期存活和持久性。 ALLIFE ALLIFE 拥有世界领先的重编程、分化和基于 NK 的 CAR 工程技术。该公司的癌症免疫治疗计划涵盖了针对从血癌到实体恶性肿瘤等不同癌症类型的一系列 CAR-NK 疗法。Allogene Therapeutics Allogene Therapeutics 于 2018 年 4 月成立，由两名前 Kite Pharma 高管组建，并筹集了 3 亿美元的投资者资金，用于收购和推进之前由辉瑞控制的细胞疗法组合。Allogene 将从辉瑞公司获得 Cellectis 和 Servier 许可的 16 项临床前 CAR-T 资产的权利，以及 Servier 许可的一项临床资产 UCART19，这是一种同种异体 CAR T 疗法，正在开发用于治疗表达 CD19的血液恶性肿瘤。UCART19与 Servier 合作，最初是在急性淋巴细胞白血病（ ALL ）中开发的，目前处于 I 期。UCART19利用 Cellectis 开创并拥有的 TALEN ®基因编辑技术。作为交易的结果，辉瑞将拥有 Allogene 25% 的股权。Amgen 自 2015 年 1 月以来，Amgen 和 Kite Pharma 在开发和商业化 CAR-T 细胞疗法方面建立了战略合作伙伴关系，这些疗法基于 Kite 的工程化自体细胞疗法 (eACT™) 平台和 Amgen 广泛的癌症靶点。此次合作将安进（Amgen）的免疫肿瘤学资产与 Kite 在 CAR T 细胞治疗领域的行业主导地位结合起来。Anixa Biosciences Anixa 的治疗产品组合包括癌症免疫治疗计划，该计划使用嵌合内分泌受体T细胞 (CER-T) 技术，一种新型 CAR-T，以及专门针对三阴性乳腺癌 (TNBC) 的癌症疫苗技术，最疾病的致死形式。Anke Biotechnology 2015年，安科收购PersonGen 15%的股份，涉足免疫肿瘤学领域，获得PersonGen CAR-T项目的共同开发权。该公司针对众所周知的目标（如 CD19）和实体瘤标志物（如 MUC1）开发 CAR-T 疗法。PersonGen拥有2000平方米的GMP CAR-T细胞生产厂房。Ardigen Ardigen 正在利用人工智能进行药物发现。该公司将内部数据集与免疫学、生物信息学、机器学习和软件工程方面相结合。Ardigen 的 ArdImmune Vax 和 TCRact 平台能够通过人工智能增强基于实验室的细胞疗法开发，从而开启通往基于工程化 TCR、TCRm-Ab 和免疫原性新表位的疗法的快速通道。这些平台最大限度地提高了有效性并尽早检测到潜在的脱靶毒性，同时还支持基于 AI 的生物标志物发现。Arcellx 目前的工程免疫细胞疗法通常通过组成型表达和活跃的单特异性受体来靶向肿瘤。相比之下，Arcellx 开发了抗原受体复合体 T 细胞 (ARC-T)，通过施用一种称为 sparX 的肿瘤靶向抗原蛋白，这些细胞很容易在体内沉默、激活和重新编程。它通过用通用“TAG”特有的专有结合域替换传统嵌合抗原受体 (CAR) 中发现的 scFv 结合域来控制 ARC-T 细胞的活性。Atara Biotherapeutics Atara Biotherapeutics（纳斯达克股票代码：ATRA）是一家现成的同种异体 T 细胞免疫疗法公司，为癌症、自身免疫性疾病和病毒性疾病患者开发治疗方法。Atara 的现成同种异体 T 细胞源于 Memorial Sloan Kettering 和 QIMR Berghofer 的临床经验，是从具有健康免疫功能的捐赠者那里进行生物工程改造的，可以从库存中快速交付给患者，无需预处理。Atara Biotherapeutics 正在加利福尼亚州千橡市建设一个耗资 5500 万美元、占地 90,000 平方英尺的 CAR-T 制造工厂。Aurora Biopharma Aurora 与德克萨斯州休斯敦的贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和浸信会卫理公会医院开展了 CAR-T 临床试验合作。该公司的临床前和临床试验得到了美国国立卫生研究院、德克萨斯州癌症预防与研究所、癌症基因治疗联盟、美国脑肿瘤协会和其他基金会的资助。Autolus Limited Autolus 是尖端 T 细胞疗法的领导者。利用先进的细胞编程和制造技术，它建立了用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的 CAR-T 产品的开发阶段管线。Autolus 使用强大的嵌合抗原受体 (CAR) 或 T 细胞受体 (TCR) 重新编程 T 细胞以识别和杀死肿瘤细胞。它正在参与 LibrA T1 试验，这是一项单臂、开放标签、多中心试验，评估 AUTO4 的安全性和有效性，AUTO4 是一种用于外周 T 细胞淋巴瘤（ PTCL ）的单剂量静脉内 CAR T 细胞治疗。Beam Therapeutics Beam Therapeutics 正在使用离体和体内递送方法在广泛的严重遗传疾病中应用碱基编辑。它发布了有关碱基编辑技术新兴应用之一的数据，该技术可以在不进行基因组重排的情况下对 CAR-T 细胞进行多重编辑。正如该公司所说，对于需要大量同时编辑的先进细胞疗法，碱基编辑代表了一项重要的新技术，可以为癌症和其他免疫介导疾病患者开辟新的选择。Beijing Biohealthcare  Beijing Kangai Ruihao生物科技有限公司开展CAR-T及免疫细胞技术产业化相关研发。公司拥有按GMP标准设计和管理的细胞药物制备中心，将提供医药级CAR-T和免疫细胞制剂。GMP标准细胞药物制备中心拥有药物级CAR-T生产线、药物级慢病毒生产线、质粒制备生产线、干细胞生产线、免疫细胞生产线。 Beijing Doing 北京东盈生物医药有限公司赞助一项名为CD19 CD20嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CD19 CAR T- CD19+ 和 CD20+ 血液恶性肿瘤（白血病和淋巴瘤）的高危、复发患者。Beijing Immunochina 北京艺妙神州正在开发用于治疗恶性肿瘤的CAR-T技术和CAR-T细胞产品。艺妙神州创始人何挺博士、陆新安博士、齐飞飞博士毕业于清华大学生命科学学院。他们一直致力于肿瘤和免疫学的基础和转化研究，掌握了多项CAR-T核心技术。Beijing Sanwater 北京圣沃德生物科技有限公司是一项单臂、开放标签、多中心、I 期研究的发起人，该研究将确定 CTL019 在 r/r B 细胞 ALL 患者中的疗效。Bellicum 制药公司 Bellicum Pharmaceuticals 位于德克萨斯州休斯顿医疗中心附近，专注于开发针对癌症和血液疾病的创新细胞免疫疗法。它的 GoCAR-T 技术结合了一个开关，当被 rimiducid 和癌细胞表面表达的靶向抗原触发时，该开关会激活 CAR-T 细胞。GoCAR-T 细胞被设计为只有在暴露于癌细胞和 rimiducid 时才会被完全激活，该系统旨在通过调整 rimiducid 给药来控制 CAR-T 细胞的活化程度。Bio4t2 Bio4t2是一家临床阶段的私营生物制药公司，正在开发针对多种实体瘤的CAR-T疗法。其 PrismCore ™平台将算法学习与 CAR 的迭代设计相结合，以创建能够识别在实体瘤上过度表达的自身抗原的转基因 T 细胞。它目前正在临床试验中测试 B4t2-001。BioAlta BioAtla 的合作伙伴上海未名生泰生物科技有限公司正在对两种靶向 Axl 和 Ror2 的新型条件活性嵌合抗原受体 T 细胞 (CAB-CAR-T) 候选产品进行临床试验，以治疗转移性肾细胞癌。精准医学驱动的临床试验将在中国招募多器官、复发/难治性转移性肾细胞癌患者。F1 Oncology 是 BioAtla 在过继性细胞疗法 (ACT) 的 CAB 技术应用方面的合作伙伴，它将 BioAtla 的 CAB 技术与 F1 Oncology 的专有技术相结合，旨在开发和商业化用于治疗实体瘤恶性肿瘤的 CAB-CAR-T 疗法。CAB-CAR-T 细胞疗法旨在仅在肿瘤微环境中有条件地活跃，并可能有助于减少与 CAR-T 疗法的靶向、脱瘤效应相关的潜在不良事件。Bioceltech Therapeutics, Ltd. Bioceltech Therapeutics 正在开发针对白血病和淋巴瘤等血液肿瘤的同种异体和自体 CAR-T 疗法，以及针对卵巢癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤等实体瘤的自体 CAR-T 疗法。此外，它还在开发非特异性 CAR-T 疗法。实体瘤的 NK 细胞疗法。BioNTech BioNTech 正在开发第二代 CAR-T 疗法，旨在克服 CAR-T 疗法在实体瘤中的缺点。其机制依赖于带有 CAR 的 T 细胞，这些 CARs 被设计为靶向癌症特异性抗原，包括从其专有抗原库中选择的新抗原和与 FixVac 免疫增强剂一起给药。Bluebird bio 蓝鸟生物拥有涵盖癌症免疫治疗、基因治疗和基因编辑的综合产品平台。它与 Celgene 合作，正在开发 bb2121，这是一种针对先前接受过治疗的多发性骨髓瘤患者的 b 细胞成熟抗原 (BCMA) 的 CAR-T 疗法。bb2121具有 FDA 的突破性治疗指定和 EMA 的 PRIME（优先药物）资格。Brystol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb（纽约证券交易所代码：BMY）于 2019 年 11 月以惊人的 $74B 收购了 Celgene。Celgene 此前于 2018 年 1 月以 90 亿美元收购了 Juno Therapeutics，以获取 bluebird bio 的 CAR-T 计划的全部权利。bluebird bio 拥有一个集成的产品平台，包括癌症免疫疗法、基因疗法和基因编辑，它正在与 Celgene 合作开发。Calibr 2018 年 6 月，Calibr 宣布与 Abbvie 合作开发 CAR-T 疗法。Calibr 的新型细胞治疗计划由 Calibr 蛋白质科学总监 Travis Young 博士领导，旨在“通过使用基于抗体开关的专有模块化‘可切换’CAR-T 细胞来提高安全性、多功能性和有效性分子来控制 CAR-T 细胞的活化和抗原特异性。” Calibr 的专有技术可能能够在各种血液学和实体瘤适应症中实现基于 CAR-T 的通用治疗。嘉瑞纳生物科技 Carina Biotech 是一家澳大利亚生物技术公司，致力于研究和开发嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 技术，以治疗包括儿科和罕见癌症在内的实体癌。Carina 已经生产出一种泛癌 CAR-T 细胞 (CNA1003)，它可以在体外杀死多种实体癌，包括高发癌症和罕见的儿童癌症。CNA1003 在体外对 21 种不同的癌细胞系显示出剂量反应性细胞毒性跨越 13 种癌症类型。迄今为止，体内试点数据已证明 CNA1003 对多种人类癌症具有显着的抗癌活性。 科济CARSEGN 2023年4月20日，科济药业（股票代码：2171.HK），一家主要专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司宣布，CT041，一种靶向Claudin18.2（CLDN18.2）蛋白的自体CAR-T细胞候选产品，已获得国家药品监督管理局的IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。科济药业正在进行的试验包括在中国开展的研究者发起的试验、一项针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌和胰腺癌的Ib期临床试验和针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的确证性II期临床试验（CT041-ST-01, NCT04581473），以及在北美启动了一项针对晚期胃癌或胰腺癌的1b/2期临床试验（CT041-ST-02, NCT04404595）。2022年1月，CT041被美国FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）认定用于治疗CLDN18.2阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌。2021年11月，CT041被欧洲药品管理局（EMA）授予优先药品（PRIME）资格治疗晚期胃癌。2020年和2021年，CT041分别被美国FDA授予“孤儿药”认定用于治疗胃癌/食管胃结合部腺癌和EMA授予“孤儿药产品”认定用于治疗晚期胃癌。CT041在美国的2期临床试验计划于2023年上半年启动。笛卡尔疗法 Cartesian 正在开发有效但更安全的细胞和基因疗法，旨在造福最广泛的癌症和自身免疫性疾病患者。与传统的 CAR-T 细胞有不受控制的增殖和随之而来的严重毒性的可能性不同，Cartesian 的 Descartes CAR T 细胞被设计为具有明确和可预测的半衰期，能够重复给药以最大限度地提高效力，同时最大限度地降低毒性风险。这些产品增强的安全特性旨在为任何 CAR-T 疗法可能最广泛的疾病提供方便的门诊治疗，包括多发性骨髓瘤（复发/难治性或早期疾病）、其他癌症和一系列自身免疫性疾病全身性重症肌无力等病症。Cartherics Cartherics Pty Ltd 正在开发下一代腺癌免疫疗法，最初主要关注卵巢癌、胃癌和皮肤 T 细胞淋巴瘤。开发中的产品包括潜在的嵌合抗原受体 (CAR-T) 增强型杀伤性 T 细胞，用于自体和同种异体（“现成”）癌症治疗。2018 年 5 月，Mesoblast 与 Cartherics 合作开发具有多种靶向受体的同种异体“现成”CAR-T 细胞，用于治疗实体癌。新基公司 美国生物技术公司 Celgene 在 2018 年 1 月以 90 亿美元收购 Juno Therapeutics 时成为众人瞩目的焦点，这是一项战略举措，旨在获得 bluebird bio 的 CAR-T 项目的全部权利。2017 年 12 月，Celgene 的研究合作伙伴 bluebird bio 也发布了其 CAR-T 产品 bb2121 在多发性骨髓瘤患者中的可喜结果。Celgene 于 2019 年 11 月被 Bristol-Myers Squibb（纽约证券交易所代码：BMY）以惊人的 $74B 收购。Cell Design Labs（被 Gilead Sciences 收购） Cell Design Labs 于 2017 年 12 月被 Gilead Sciences 收购。在交易中，Gilead 以高达约 5.67 亿美元的价格收购了 Cell Design Labs 的所有流通股，包括 Gilead 子公司 Kite Therapeutics 持有的 12.2% 的股份。Cell Design Labs 是一家生物治疗公司，其使命是使用两个独特的技术平台发现和构建下一代抗癌疗法：Throttle™（一种“开/关”开关，允许使用小分子）和 synNotch™（一种合成基因表达系统，可用于设计需要双抗原识别才能激活的 CAR-T 细胞）。细胞医学 Cell Medica 正在开发现成的工程 T 细胞疗法。它利用细胞毒性 T 细胞、自然杀伤 T 细胞（NKT 细胞）的特定子集的自然特性，并对其进行工程改造以增强其抗肿瘤功效。它正在与贝勒医学院和北卡罗来纳大学合作开发 CAR-NKT 候选药物。第一个 CAR-NKT 产品 (CMD-501) 正在对患有复发/难治性神经母细胞瘤的儿科患者进行试验。CMD-501是一种靶向GD2的自体CAR-NKT细胞产品，GD2是一种经常在神经母细胞瘤中表达的肿瘤相关抗原。其第二个CAR-NKT候选细胞（CMD-502）是一种靶向CD19+ B细胞恶性肿瘤的同种异体产品，在后期临床前开发和正在进行 IND 授权研究。Cellectis Cellectis 开发用于癌症免疫治疗的基因组编辑嵌合抗原受体 T 细胞技术。它正在创造称为 UCART（通用嵌合抗原受体 T 细胞）的“现成”同种异体产品。UCART19是施维雅和辉瑞正在开发的同种异体抗CD19 CAR T细胞产品。UCART123是其针对急性髓性白血病（AML）和母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的候选产品。细胞生物医学集团公司（CBMG） Cellular Biomedicine Group（纳斯达克股票代码：CBMG）开发针对癌症和退行性疾病的专有细胞疗法。其产品线包括针对 CD20、CD22 和 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 特异性 CAR-T 化合物的临床前化合物，以及 T 细胞受体 (TCR) 和肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 技术。它使用其 GMP 实验室的产品在中国进行免疫肿瘤学和干细胞临床试验。其在中国的GMP设施由12条独立的细胞生产线组成，按照中国和美国GMP标准设计和管理。2017 年 9 月，西比曼集团与诺华公司签订战略许可和合作协议，在中国生产和供应 CAR-T 细胞疗法 Kymriah® (tisagenlecleucel)。Celularity 公司 Celularity 正在寻求通过从单个（同种异体）细胞系中提取 T 细胞来解决 CAR-T 行业的瓶颈，从而有可能将自己定位为削减 CAR-T 治疗的价格点。Celularity 的医药资产组合包括 200 多项已发布或正在申请的专利，以及临床前和临床资产，包括用于同种异体 CAR-T/NK 产品的 CAR 结构和 100 多项免疫治疗资产的许可。塞利亚德 Celyad 是一种临床阶段的生物制药，正在开发用于癌症治疗的基于 CAR-T NK 细胞的免疫疗法。这家总部位于比利时的公司拥有美国专利号 9,181,527，涉及同种异体人原代 T 细胞，这些 T 细胞被设计为 T 细胞受体 (TCR) 缺陷型并表达嵌合抗原受体 (CAR)。其独特的免疫治疗方法源于查尔斯森特曼教授及其在达特茅斯学院的团队进行的研究，称为 NKR-T 平台。Celyad 现在正在赞助一项名为“使用 NKR-2 T 细胞的治疗性免疫疗法”(THINK) 的试验。Coeptis Therapeutics Coeptis Therapeutics 及其全资子公司 Coeptis Pharmaceuticals 正在开发新型癌症细胞治疗平台。其产品组合和知识产权采用匹兹堡大学(PITT) 授权的通用多抗原 CA-T 技术，称为“SNAP-CAR”。Coeptis 与 Pitt 就 SNAP-CAR 的权利签订了独家许可协议，该协议旨在同时针对多种抗原，并可能治疗各种血液肿瘤和实体瘤，包括乳腺癌和卵巢癌。CRISPR Therapeutics  CRISPR Therapeutics 正在基于其基因编辑技术开发一系列 CAR-T 细胞候选产品。该公司认为，使用 CRISPR/Cas9 进行多重编辑的精确性和效率最终可能会使其克服当前一代 CAR-T 疗法的主要挑战。一方面，使用 CRISPR/Cas9，它可以生成现成的（同种异体）CAR-T 细胞，与目前市场上的自体（患者来源）产品相比具有明显的优势。此外，它还可以利用CRISPR/Cas9消除或插入基因，创造出对实体瘤适用性更高的新型CAR-T产品。Curocell Curocell 总部位于韩国大田，是一家生物技术公司，致力于发现和开发用于治疗血癌和实体癌的创新型广谱 CAR-T 技术。其编程的 T 细胞产品候选者通过结合旨在克服免疫抑制的 T 细胞修饰技术来区分，因此与现有的 CAR-T 细胞技术相比具有更高的功效。CytoMed Therapeutics  CytoMed 正在赞助一项临床试验，该试验是一项开放标签、单中心、剂量递增的 I 期研究，旨在调查半相合/同种异体 NKG2DL 靶向嵌合抗原受体 (CAR) 移植的 Gamma Delta (γδ) T 的安全性和耐受性患有复发或难治性实体瘤的受试者的细胞 (CTM-N2D)。该 I 期研究的研究目标是确定半相合或同种异体 NKG2DL 靶向 CAR 移植 γδ T 细胞在不同类型的复发或难治性实体瘤患者中的安全性、活性和安全剂量。Endocyte  Endocyte 正在为其适配器控制的 CAR T 细胞疗法申请新药研究，该疗法最初将在骨肉瘤中进行研究。尤里卡治疗 Eureka Therapeutics 已经发布了其正在进行的 ET140202 T 细胞治疗 AFP 阳性肝细胞癌 (HCC) 患者的概念验证研究的初步安全性和临床结果，HCC 是最常见的肝癌形式。这些数据在马萨诸塞州波士顿举行的 CAR-TCR 峰会的最新摘要会议上公布。ET140202临床概念验证研究由永旺医药（上海）有限公司赞助。埃秀马生物科技 2020 年 3 月，F1 Oncology 更名为 EXUMA Biotech，同时宣布进行 1900 万美元的 B 轮融资，以推进其 CAR-T 细胞疗法产品组合的开发。此前，BioAlta LLC 和 F1 Oncology 签署了一项全球许可协议，将 BioAtla 的 CAB 技术与 F1 Oncology 的专有技术相结合，以开发和商业化 CAR-T 疗法和其他用于治疗癌症的 ACT。Fate Fate Therapeutics 正在将 FT819 开发为一种现成的 CAR T 细胞候选产品，该候选产品由主要诱导多能干细胞（ iPSC ）系生产。FT819 有两个靶向受体，一个靶向 CD19 阳性肿瘤细胞的嵌合抗原受体 (CAR) 和一个 CD16 Fc 受体，可以结合其他已证实的癌症疗法，例如基于肿瘤抗原靶向单克隆抗体 (mAb) 的治疗，以克服抗原逃脱。Fortress Bio Fortress Bio 通过其子公司 Mustang Bio 涉足 CAR-T 领域，Mustang Bio 是一家临床阶段的生物制药公司，正在开发 CAR-T 技术，其战略主要是引进许可、收购所有权权益、资助第三方研发，或授权其技术将其推向市场。2017 年 9 月，Mustang Bio 宣布通过与 Fred Hutchinson 癌症研究中心达成的独家全球许可协议，将其 CAR T 疗法产品线扩展到 CD20 定向免疫疗法，使用与自体 T 细胞相关的 CAR T 疗法，这些 T 细胞被设计用于表达CD20 特异性嵌合抗原受体（“CD20 技术”）。复星凯特生物科技有限公司 上海复星凯特生物科技有限公司成立于2017年4月，是上海复星医药股份有限公司与美国凯特制药的合资企业。该公司与 Kite Pharma（项目名称 FKC876）合作，参与 Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）的商业化。由于FKC876于2018年在中国获得国家药品监督管理局（NMPA）的IND批件，公司正在中国开展注册临床试验，为其成功注册提供证据支持。如果试验顺利进行，FKC-876可能成为中国首个获批的CAR-T疗法。吉利德科学 2017 年 8 月，吉利德以 120 亿美元的惊人价格收购了 Kite Pharma，这是 CAR-T 领域资本最雄厚、最具进取心的公司之一。此后不久，2017 年 10 月，吉利德科学公司 Kite Pharma 成为第二家实现 CAR-T 的公司美国 FDA (Yescarta) 批准细胞疗法，使 Yescarta 获准用于治疗成人患者的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤。最近，吉利德以 5.67 亿美元的价格收购了 Cell Design Labs，以进一步扩大其 CAR-T 产品开发组合。亘喜生物科技 亘喜生物是一家全球性临床阶段生物制药公司，其专有技术平台 FasTCAR 和 TruUCAR 正在颠覆传统的 CAR-T 细胞疗法。该公司正在开发多种自体和同种异体候选产品的临床阶段管道，有可能克服主要的行业挑战，例如制造时间长、生产质量不理想、治疗成本高和缺乏有效的实体瘤 CAR-T 疗法。2021 年 1 月，该公司通过 IPO 筹集了 2.09 亿美元。它计划在纳斯达克上市，代码为 GRCL。 广州安杰生物医药科技有限公司 广州安杰生物医药科技有限公司是CAR T和PD-1基因敲除工程T细胞治疗食管癌临床试验的合作者。这是一项联合1期和2期临床研究。其 II 期研究的目的是评估单独使用抗 MUC1 CAR T 细胞、抗 MUC1 CAR T 结合 PD-1 基因敲除工程化 T 细胞和 PD-1 基因敲除工程化 T 细胞的免疫疗法的安全性和有效性。晚期食管癌患者的治疗。河北森朗生物科技有限公司 河北森朗生物科技有限公司携手河北医科大学第二医院，针对CD19+复发或难治性血液恶性肿瘤（主要包括ALL和B细胞淋巴瘤）患者开展以CD19为靶点的CAR-T细胞免疫治疗临床研究. 这是一项开放的单臂 I 期临床研究，旨在评估嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 (CAR-T) 治疗造血系统和淋巴系统恶性肿瘤的疗效和安全性。计划在 2 年内招募 30 名患者。霍夫曼罗氏 罗氏的 RoActemra 获得 CHMP 对 CAR T 细胞诱导的细胞因子释放综合征的积极评价。细胞因子释放综合征 (CRS) 是一种严重且危及生命的疾病，由过度活跃的免疫反应引起，通常与使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法治疗某些血癌有关。RoActemra 将是欧洲首个获批的 CRS 治疗药物。恒润达生恒润达生聚焦CAR-T和CAR-NK，在美国临床经验交流权威平台ClinicalTrials.gov上注册了多项CAR-T临床试验，并在北京、重庆、江苏、浙江、河南、江西等地设有多个临床中心。Humanigen Humanigen, Inc.是一家生物制药公司，致力于开发尖端的 CAR-T 优化和肿瘤治疗。lenzilumab 和 ifabotuzumab 源自公司的 Humaneered ®平台，是具有一流机制的单克隆抗体。Lenzilumab 以 GM-CSF 为靶点，作为一种潜在药物正在开发中，可使 CAR-T 疗法更安全、更有效，同时也可用于治疗罕见的血液系统癌症，例如慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 和幼年粒单核细胞白血病 (JMML) ).iCell 基因疗法 CAR 工程细胞表达单链可变片段 (ScFvs)，其靶向 T 细胞恶性肿瘤的独特表面标记。iCell 在该领域拥有先行者技术和强大的专利组合。该类别中领先的治疗药物是其 CD4 靶向 CAR，该 CAR 已获得美国 FDA 的有效 IND。一项与路易斯维尔大学和石溪大学联合开展的临床试验正在招募中。Immune CellImmune Cell提供了一种极其精确的方法，具有特异性消除癌细胞的潜力。Immune CEll全新设计的CD19靶向ICAR19 T细胞，可特异性杀伤CD19+肿瘤细胞。该公司正在进行一项临床研究，参与者将接受数剂自体 ICAR19 T 细胞，研究人员将确定这些细胞的安全性和治疗效果。Immune Therapeutics Immune Therapeutics 正在开发适用于各种应用的 CAR-T 细胞疗法。它最近从一家新成立的公司 Super-T 细胞癌症公司 (“STCC”) 收购了中国嵌合超级抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 鸡尾酒疗法、免疫肿瘤学专利（未决）、制造技术和治疗临床数据.艺妙神州 艺妙神州药业正在开发用于治疗恶性肿瘤的 CAR-T 细胞疗法和慢病毒制造平台。由于艺妙神州预计到 2019 年底将在中国获得两项 IND 批准，该公司正在加速建设其新的商业规模、GMP 级制造设施——在最近与德国生物制药制造和设备供应商 Sartorius 以及美国生物技术产品的合作伙伴关系的支持下开发公司 Thermo Fisher Scientific。Janssen Biotech 强生旗下的Janssen Biotech被欧洲药品管理局 (EMA) 授予该公司在研 B 细胞成熟抗原 (BCMA) CAR-T 疗法 JNJ-68284528 (JNJ-4528) 的 PRIME（优先药物）称号). PRIME 提供增强的互动和早期对话，以优化开发计划并加速评估针对高度未满足的医疗需求的前沿科学进步。Juno Therapeutics Juno Therapeutics 成立于 2013 年，于 2018 年 1 月被 Celgene Corporation 以惊人的 90 亿美元收购。Juno Therapeutics 是一家临床阶段的免疫治疗公司，通过重新激活人体免疫系统治疗癌症来革新医学。Juno 的研究 CAR T 细胞候选产品管道将其 CAR 和 TCR 技术应用于多种癌症靶点。 合源生物 Juventas Cell Therapy 是一家位于中国天津市的中国本土公司，从事细胞治疗。公司的主导产品 CNCT19 是从 CD19 CAR-T 衍生而来的，最初是在中国医学科学院血液研究所创建的，中国医学科学院血液研究所是中国顶尖的血液学中心之一。2023年4月，国家药品监督管理局 (NMPA) 批准了 2 个在研新药(IND) Juventas HY004细胞疗法注射液的申请，Juventas可着手启动相应的临床试验，用于治疗复发难治性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）和复发难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r非霍奇金淋巴瘤）。 药明巨诺 JW Therapeutics 总部位于中国上海，成立于 2016 年，是一家创新的 CAR-T 初创公司。它被命名为“JW”Therapeutics，以反映它是由 Juno Therapeutics（现为新基（Celgene）所有）和 WuXi AppTec 合作组建的，将 Juno 的 CAR-T 平台与 WuXi AppTec Group 的研发和制造相结合。它的第一个 CD19定向研究疗法 JWCAR029是一种 CAR-T 疗法，专注于 B 细胞恶性肿瘤，即复发和难治性 DCBCL。2018 年 3 月，JW Therapeutics 宣布已获得 9000 万美元的 A 系列融资，以支持其 CAR-T 临床试验的进展。2023年3月宣布启动 Carteyva ®一线治疗高危大 B 细胞淋巴瘤患者的临床研究。南京凯地 凯迪正通过其合成生物技术平台——KD-SmCAR TM解决实体瘤的难点和痛点。公司在研发新一代CAR-T、UCAR-T、TCR-T等众多产品的同时，其先导产品KD-025是在KD-NextCAR基础上开发的CAR-T细胞治疗药物。该公司相信，进一步的研究将导致 CAR-T 和 TCR-T 细胞免疫疗法的诞生，从而为全球癌症患者提供解决方案。凯赛利 Kecellitics Biotech 正在开发一种针对 CD19 的自体嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞疗法NCT04100187。Kite Pharma Kite Pharma 是第二家获得美国 FDA (Yescarta) CAR-T 细胞疗法批准的公司。Yescarta 的定价为每位患者 373,000 美元，适用于复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。自 2015 年 1 月以来，安进和 Kite Pharma 还建立了战略合作伙伴关系，以开发基于 Kite 的工程化自体细胞疗法 (eACT™) 平台和安进广泛的癌症靶点的 CAR-T 细胞疗法。传奇生物 Legend Biotech 是一家全球性的商业阶段生物技术公司，开发和制造先进疗法，包括 CAR-T 细胞疗法。该公司目前正在美国进行试验，以评估其在研抗 CD4 CAR-T 疗法对治疗已逝或难治性 T 细胞淋巴瘤的疗效。此外，美国 FDA 于 2022 年 3 月批准了 Janssen Pharmaceuticals 和 Legend Biotech 的自体CAR T 细胞疗法 Carvykti用于治疗先前接受过治疗、复发或难治性多发性骨髓瘤患者。Leucid Bio Leucid Bio 是英国国王学院的衍生产品。在伦敦国王学院“CAR 力学”研究小组负责人、临床免疫学家和免疫病理学家 John Maher 博士的领导下，Leucid Bio 正在探索 CAR-T 疗法在肿瘤内应用以治疗实体性头颈癌。公司正在进行 I 期临床试验（NCT01818323）。Lion TCR Lion TCR 是一家总部位于新加坡的临床阶段生物技术公司，开发针对病毒相关癌症和慢性乙型肝炎的工程 T 细胞免疫疗法，在中国和新加坡开展生产和临床试验业务。它是世界上第一个开发出针对 HCC 的 HBV 特异性 TCR T 细胞疗法。Lion TCR 的工程师 T 细胞技术最初获得新加坡 A*STAR（Antonio Bertoletti 教授实验室开发的 TCR-T 细胞疗法）和慕尼黑工业大学（Urlike Protzer 教授实验室开发的 CAR-T 细胞疗法）的独家许可。Luminary Therapeutics Luminary Therapeutics 采用非病毒自体细胞疗法治疗癌症和自身免疫性疾病。它正在通过著名学术机构细胞治疗团队的许可进步开发广泛的非病毒细胞疗法。其领先的候选产品是 LMY-920，是一种用于治疗 B 细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的 CAR-T 产品。绿叶制药 绿叶制药集团有限公司与美国生物技术公司 Elpis Biopharmaceuticals Corp. 建立合作伙伴关系，致力于为对当前治疗无反应的癌症患者开发双靶点疗法。两家公司签订了许可协议，共同开发免疫肿瘤学中的 CAR-R 疗法和生物候选药物。” 这是一项全球合作，绿叶将负责共同开发产品在中国的开发和商业化，并在中国市场拥有独家权利。马力诺 Marino Biotechnology 正在开发抗间皮素嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞，用于治疗间皮素阳性、复发性或转移性恶性肿瘤患者。MaxCyte 公司 MaxCyte, Inc. 于 2016 年与圣路易斯华盛顿大学签署战略合作协议，基于 MaxCyte 专有的细胞工程平台技术 CARMA 开发独特的免疫疗法和 CAR-T 候选药物。Medisix Therapeutics 私人有限公司 Medisix 是一家总部位于新加坡的免疫工程初创公司，致力于开发新型细胞疗法来治疗 T 细胞恶性肿瘤。其技术平台源自世界转化免疫学专家、医学博士、CAR-T生物学先驱Dario Campana教授。其项目利用专有的免疫工程方法，使 T 细胞白血病和淋巴瘤成为细胞治疗的目标。2018年5月14日宣布完成2000万美元A轮融资。Mesoblast Mesoblast 已将其技术平台与 Cartherics 的技术相结合，以促进大规模生产由诱导多能干细胞（iPSC）产生的同种异体 CAR-T 细胞。临床级制造和储存方法将用于将基因编辑的 iPSC 转化为可能无限数量的杀伤性 T 细胞，从而消除生产自体（患者自己的）CAR-T 细胞所需的昂贵资源。这可以为大量癌症患者提供具有成本效益的“现成”CAR-T 疗法。美天旎 CliniMACS Prodigy® 简化了制造过程并实现了 CAR T 细胞的自动化生产。该仪器能够在用户最少参与的情况下进行细胞富集、激活、基因操作和扩增。所有步骤都在封闭系统中进行，为临床级 CAR-T 细胞生产相关的挑战提供无菌解决方案。所有用于细胞富集和激活的试剂以及细胞因子和培养基均符合 MACS® GMP 质量标准。密涅瓦生物 Minerva Biotechnologies 的主导项目是针对 MUC1阳性实体瘤的 CAR-T，预计将与世界领先的 Fred Hutchinson 癌症研究中心开展首次人体临床试验。第一个靶向适应症将是乳腺癌。MolMed SpA MolMed 的 CAR-T CD44v6 涉及分离患者的 T 细胞并用病毒载体对它们进行离体修饰。T 细胞经过改造以表达已在 Zalmoxis® 中使用的 CAR 和 HSV-TK 自杀基因。由于 CAR 的存在，淋巴细胞识别并杀死肿瘤细胞，而自杀基因允许在对患者健康组织产生毒性反应的情况下消除 T 淋巴细胞。MolMed 还是 EURE-CART 项目（欧洲嵌合抗原受体疗法的努力）的协调者，该项目作为 Horizon 的一部分获得了 5,903,146 欧元的欧洲资助；旨在证明基于 CART-CD44v6 淋巴细胞的免疫疗法在急性髓性白血病和多发性骨髓瘤中的安全性和有效性。得益于在开发自体CD44v6 CAR-T方面获得的经验，MolMed正在开发针对肿瘤细胞选择性表达的不同抗原的自体CAR-T产品。Mustang Bio Mustang Bio（纳斯达克股票代码：MBIO）是一家 Fortress Biotech（纳斯达克股票代码：FBIO）公司，专注于开发基于专有 CAR-T 技术的新型免疫疗法。2017年10月，它与马萨诸塞州伍斯特市的马萨诸塞大学医学科学园签订了租赁协议，用于制造设施以开发其 CAR-T 候选产品。除了 CAR-T 管道外，Mustang 还与希望之城国家医疗中心和 Fred Hutchinson 癌症研究中心合作开发针对各种癌症的 CAR-T 疗法，并与哈佛医学院的贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛干细胞研究所合作细胞研究所 (HSCI) 支持开发针对血液系统恶性肿瘤和实体瘤的 CRISPR/Cas9 增强型 CAR T 疗法。南京传奇生物 中国公司 Nanjing Legend Biotech 开发了强大的 CAR-T 产品线来治疗实体和液体肿瘤。强生公司在 ASCO 年会上发布了有希望的 CAR-T 数据后，同意支付 3.5 亿美元与该公司合作。具体而言，强生旗下的强森制药公司宣布与金斯瑞生物技术公司的子公司 Legend Biotech USA Inc. 和 Legend Biotech Ireland Limited（“Legend”）签订了全球合作和许可协议，以开发、制造和商业化嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞候选药物 LCAR-B38M，其靶向 B 细胞成熟抗原 (BCMA)。Nektar 疗法 在 oncoloy 中，Nektar Therapeutic 的主导产品 NKTR-255 正在与 T 细胞重定向疗法、新型 CAR-T、抗 HER2 抗体和抗 CD20 抗体相结合进行评估。例如，正在探索 NKTR-255（一种聚合物偶联的人 IL-15）在临床前淋巴瘤模型中对 CAR T 细胞免疫疗法的疗效。诺尔免疫生物技术 Noile-Immune Biotech 是一家临床阶段的生物技术公司，专注于下一代 CAR-T 细胞的开发和商业化，以根除实体癌。其目标是通过与包括美国国家癌症中心 (NCC) 在内的学术界专家合作，发现和开发创新的癌症免疫疗法) 和山口大学。 诺华 全球领先的综合癌症解决方案公司诺华（NYSE：NVS）实现了世界首创的 Kymriah 成为首个获得美国 FDA 批准的 CAR-T 细胞疗法。Kymriah 标价 475,000 美元，是一种使用自体（自体）T 细胞治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病的药物。这家瑞士跨国制药公司被认为是市值和销售额最大的制药公司之一。Oxford Oxford BioMedica plc 与诺华公司签署了一项协议，用于商业和临床供应用于生成 CTL019（tisagenlecleucel）和其他未公开的嵌合抗原受体 T 细胞（CART）产品的慢病毒载体。PeproMene  PeproMene 与 Binex 签署了共同投资协议，为复发患者开发 CAR-T 疗法。在接受现有 CD19 特异性 CAR-T 疗法（如 Kymriah 和 Yescarta）治疗的患者中，约有 30% 出现复发。PeproMene Bio 正在使用一种新发现的抗原，称为 BAFF-R（B 细胞激活因子受体），为复发患者开发 CAR-T 疗法。博生吉（苏州） 2023年4月13日，博生吉医药科技（苏州）有限公司申办的TAA06注射液I期临床试验首例受试者在天津市肿瘤医院顺利完成CAR-T细胞回输。该试验是国际首个基于B7-H3靶点的自体CAR-T正式注册临床试验，由天津市肿瘤医院儿童肿瘤专业学科带头人赵强教授和山东省肿瘤医院王景福主任共同领导。此次首例患者给药是在赵强教授的带领和指导下、在科室各位临床专家的支持下顺利完成。 辉瑞Pfizer（纽约证券交易所代码：PFE）已与 Cellectis 和施维雅合作，共同开发针对多种适应症的同种异体 CAR-T 细胞疗法。Cellectis 的 CAR-T 平台技术是一种用于 CAR-T 细胞疗法的同种异体方法，旨在产生基因工程免疫疗法。通过与 Servier 的合作，辉瑞正在美国共同开发 UCART19，这是一种研究性同种异体 CAR-T 细胞疗法，涉及来自健康捐赠者的 T 细胞。UCART19 似乎与 B 细胞表面的 CD19 抗原结合，并被认为通过 T 细胞介导的促炎细胞因子产生和细胞毒性消除 CD19 阳性细胞。2018 年 4 月，辉瑞将其大部分 CAR-T 资产转让给 Allogene Therapeutics，以换取该公司 25% 的股权。Pinze Pinze 的NCT03281551临床I期实验旨在评估 CD19 CAR-T 细胞治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病/ B 细胞淋巴瘤患者的可行性、安全性和有效性。波塞达疗法 Poseida 的管道由六个临床前和临床项目组成，涉及针对孤儿疾病和癌症的基因治疗和 CAR-T 候选产品。P-PSMA-101是该公司的 PSMA 特异性干细胞记忆 CAR-T 候选药物，用于治疗前列腺癌，前列腺癌是美国男性中最常见的癌症。Precigen （Intrexon Corporation子公司） 德国制药商 Precigen 已达成协议，将其 CAR-T 技术和开发计划的所有权利转让给美国生物技术公司 Intrexon，以换取这家总部位于马里兰州的公司 1.5 亿美元的股权，以及另外 2500 万美元的股票票据。默克还向 Intrexon 提供了 2500 万美元现金，以帮助 CAR-T 项目的开展，并表示此次移交将使其能够专注于其他研发活动，但仍对快速发展的 CAR-T 肿瘤学领域保持兴趣。Precision BioSciences  Baxalta 和 Precision BioSciences 正在合作开发同种异体 CAR-T 疗法，该合作可为 Precision 带来高达 16 亿美元的收入。根据协议条款，两家公司将为多达六个独特靶点开发 CAR-T 疗法，Precision BioSciences 负责开展直至第 2 期的早期研究活动，之后 Baxalta 拥有选择后期参与的独家权利-阶段性开发和商业化。Precision BioSciences 专有的 ARCUS 基因组编辑技术能够生产来自健康捐赠者的 CAR-T 细胞，而不是依赖于患有疾病的患者，这一策略可以克服与现有 CAR T 疗法相关的制造限制。Prescient Therapeutics Prescient Therapeutics (ASX:PTX) 专注于为一系列癌症开发新颖、个性化的疗法。Prescient 的通用 CAR-T 和靶向疗法都是旨在改善患者预后的个性化医疗方法，同时也是临床医生抗击癌症的新工具。Prescient 的 OmniCAR 是一个通用的 CAR-T 平台，采用 CAR-T 的先驱和世界领导者 UPenn 以及牛津大学许可的技术，允许对当前一代 CAR-T 方法进行前所未有的控制和灵活性。它将 T 细胞的抗癌能力与药物的控制和药理学相结合。施维雅 法国制药公司 Servier 于 2015 年从 Cellectis 手中收购了 UCART19 的使用权，从而进入 CAR-T 市场。上海邦耀 Bioray Laboratories 是一家总部位于上海的公司，公司成立于2013年，专注于开发基于造血干细胞 (HSC) 的药物以及下一代基于 CAR-T 细胞的疗法。该公司使用 CRISPR 敲除 HSC 和 CAR-T 细胞基因组内的各种目标。目前，该公司正在进行多项临床试验，其中 CRISPR-Cas9 被用于使用 CAR-T 治疗β-地中海贫血和 B 细胞淋巴瘤。。已获得东方富海的天使轮融资和华润领投的近亿元Pre-A轮融资，用于开发治疗B细胞恶性血液病的UCART新药申报注册。该笔资金将助力公司在CAR-T领域取得新的突破。已申请专利40余项。上海吉凯 2016年，Genechem成立上海Genbase生物技术有限公司，开发针对中国高发疾病的新药，包括癌症、糖尿病和心血管疾病。Genbase 与医生密切合作，可以访问临床样本和数据库，这有助于其开发抗体和细胞或基因疗法。其中一项努力是与天津市第一中心医院和其他医院合作开发抗 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) T -细胞疗法。Genechem 还在探索使用 CAR-T 疗法治疗实体瘤。Genechem 已帮助 FMMU 团队将 MG7 抗体转化为 MG7-CART 细胞。未名博欣 Sinobioway Sunterra Biotechnology专注于尖端生物技术，特别是过继细胞疗法领域。公司的核心业务是在大中华区从 F1 Oncology 分许可 CAB-CAR-T 技术。通过投资建设与CAB-CAR-T细胞治疗相关的病毒包装和细胞加工GMP设施，PerHum Therapeutics Biotechnology支持实体瘤的CAB-CAR-T临床试验，并与中国一些领先的医院合作。Shanghai PerHum Therapeutics 的愿景是克服实体瘤的挑战，从而造福于整个社会。宾德生物 宾德生物集团成立于2015年，控股公司为深圳市宾德生物科技有限公司。宾达生物得到了深圳市政府的大力支持，与中科院及全国多家权威医院建立了广泛深入的合作关系，目前正在开展Anti-CD19 CAR-T复发难治的B细胞白血病、淋巴瘤；Anti-NY-ESO-1 TCR-T肺癌、食管癌、黑色素瘤。是一家专注于免疫细胞治疗癌症的生物科技集团公司。Binder Biotech基于国际领先的CAR-T和TCR-T免疫细胞技术，致力于免疫疗法的研发和营销。夏尔 2016 年 6 月，Shire 完成了对 Baxalta 的 320 亿美元合并。就在几个月前的 2016 年 2 月，Baxalta 和 Precision BioSciences 达成协议，合作开发同种异体 CAR-T 疗法，合作价值高达 16 亿美元。Precision BioSciences 专有的 ARCUS 基因组编辑技术能够生产来自健康捐赠者的 CAR T 细胞，而不是依赖于患有疾病的患者。索伦托疗法 Sorrento 正在开发一种专有的非病毒嵌合抗原受体 (CAR) T 技术，该技术可能会影响 CAR 构建体整合到 T 细胞中的方式。其抗CEA CAR-T在1b期临床试验中显示出良好的临床活性和安全性。武田 武田正在免疫肿瘤学领域采取多项举措。它与纪念斯隆凯特琳癌症中心合作开发用于治疗多发性骨髓瘤、急性髓性白血病和其他实体瘤的新型 CAR-T 产品。它正在与 Noile-Immune Biotech 合作将 CAR-T 产品商业化，并获得了 NIB-102和 NIB-103治疗实体瘤适应症的独家许可权。它还行使了 Crescendo Biologics 的选择权，以获得独家的肿瘤靶向 Humabody ®许可，使其能够评估 Humabody ® VHs 以开发新型 CAR-T 疗法。宝生物株式会社 在日本，Takara Bio 正在进行针对成人急性淋巴细胞白血病的 CD19 CAR 基因疗法的临床试验。与 NY-ESO-1 siTCRTM 基因治疗项目一样，它正在与我们的合作伙伴 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 合作解决未满足的医疗需求。TC生物制药 TC BioPharm 正在对其主要产品 ImmuniCell ®进行 II / III 期临床研究，该研究用于治疗肾细胞癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤患者。它正在使用经过临床验证的 ImmniCell 骨架开发基于专有流程的下一代更安全的 CAR-T 产品。2017年12月，bluebird bio与TC BioPharm宣布达成战略合作，研发用于癌症免疫治疗的γδCAR-T细胞候选产品。Tessa Therapeutics  Tessa Therapeutics 是一家临床阶段的细胞治疗公司，专注于针对多种癌症的自体和同种异体疗法。它已经发布了 TT16 临床前研究的“概念验证”数据，TT16 是一种首创的联合免疫疗法，将 CAR-T 细胞疗法和溶瘤腺病毒表达免疫调节分子相结合，用于治疗人类表皮生长因子受体2 (HER2) 阳性实体瘤。Pregene（深圳） Pregene ShenZhen Biotechnology 正在开发一种针对 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 的 CAR-T 细胞疗法，用于治疗多发性骨髓瘤。2022年，Pregene 与 CellPoint 建立创新合作伙伴关系，在欧洲和美国开发抗 BCMA CAR-T 细胞疗法。PRG-1801是一种抗BCMA CAR-T疗法，利用人源化单域抗体作为抗原结合域，慢病毒作为载体。慢病毒载体由 Pregene 使用专有的无血清悬浮生产系统生产，具有基因治疗级质量和高转导单位产量。这种 CAR-T 疗法已经在研究者发起的试验和 I/II 期临床试验中显示出强烈的疗效迹象和出色的安全性。除了多发性骨髓瘤，Pregene 还在自身免疫性疾病患者中研究 PRG-1801。2021 年 5 月，Pregene 和 Dr. Reddy's Laboratories 宣布了一项许可协议，据此 Dr Reddy's 获得了PRG-1801 在印度的专有权。ThermoGenesis 控股公司 ThermoGenesis Holdings 正在开发其 CAR-TXpress ™平台，以自动化细胞处理过程中传统上需要的许多手动步骤。它是一个多系统包，为细胞处理、选择、清洗和冷冻保存提供流线型解决方案。该 CAR-TXpress 平台为 CAR-T 和 CAR-NK 疗法的开发提供了一种商业上可行的半自动化细胞制造和控制 (CMC) 解决方案。天津美康 天津美康医疗科技有限公司是一项单中心、单臂、开放标签的 1 期研究的发起人，该研究将确定 CD19-CAR-T 细胞在复发或难治性急性 B 细胞淋巴细胞淋巴细胞癌患者中的安全性和有效性白血病（R/R B-ALL）。Timmune 生物技术公司 Timmune 开发了一种名为 TriCAR-T 的创新 CAR-T 技术，用于过继性 T 细胞癌症治疗。Timmune 的 TriCAR-T 利用专有 TriTE 结构的一部分作为多功能结合域。Tmunity Therapeutics, Inc. 2018年， Abzena , plc 与 Tmunity Therapeutics 签署了一项抗体人源化协议，以开发用于治疗实体癌和血液癌的新型嵌合抗原受体 T 细胞（ CAR-T ）疗法。ToolGen 公司 ToolGen, Inc.（KONEX，199800）是一家专门从事基因组编辑的生物技术公司。它正在探索其 CRISPR/cas9 基因编辑平台提高人类 CAR-T 细胞抗肿瘤活性的能力。该公司已经证明，使用该公司的 CRISPR/Cas9 基因编辑平台阻断下调 T 细胞活性的分子途径会导致体外 T 细胞受体信号增加，并在针对小鼠胶质母细胞瘤肿瘤模型。UniCAR疗法 UniCAR Therapy 是癌症免疫疗法的先驱。2018年，UniCAR向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了四份CAR T细胞候选药物作为研究性新药（IND）的申请。公司与一流的血液恶性肿瘤专业医院合作，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。400 多名患者受益于 UniCAR 的免疫治疗产品，公司拥有 30 多项 CAR T 细胞技术专利。它致力于扩展应用具有增强功效和安全性的下一代 CAR T 细胞疗法。Unum 疗法 Unum Therapeutics 的抗体偶联 T 细胞受体是一种与肿瘤靶向抗体结合的嵌合蛋白。当 ACTR T 细胞被施用于患者体内时，它们通过共同施用癌症特异性抗体来靶向和攻击肿瘤。此前在圣裘德儿童研究医院，该公司的科学创始人 Dario Campana 创造了 CD19 CAR，随后被证明对治疗急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者非常有效。优威尔生物制药 UWELL Biopharma专注于降低CAR-T制造成本并加强与欧美产品的市场细分。该公司正在赞助一项临床研究，旨在评估将抗 CD19慢病毒载体转导的 Welgenaleucel (UWC19) 用于晚期难治性血液恶性肿瘤（包括 DLBCL 和 ALL）患者的安全性和可行性。Vor 生物制药 Vor Biopharma 正在开发工程造血干细胞（eHSC），以及旨在治疗血癌患者的 CAR-T 疗法。它拥有一个建立在 HSC 生物学、基因组工程和 CAR-T 细胞之上的专有平台，该平台有可能保护 HSC 免受靶向治疗，从而能够使用抗体药物偶联物和 CAR-T 等方法，而不会出现移植失败或血细胞减少的风险.Wuhan Sian 截至目前，公司靶向CD19的CAR-T产品已在武汉协和医院完成34项复发难治性急性B淋巴细胞白血病临床试验。完全缓解率达到81%，完成2例异基因CAR-T临床。研究中最长的病例连续缓解了近3年。Xyphos Xyphos 正在开发基于 convertibleCAR ™技术的一流 CAR-T 治疗平台。convertibleCAR 技术基于一种独特的受体-抗体控制系统，该系统由人类 NKG2D 受体/MIC 配体免疫监视通路的蛋白质成分设计而成。通过天然 NKG2D 受体的最小突变和选择性结合突变 NKG2D 的小模块化 MIC 结构域的定向进化，Xyphos 创造了一种惰性 NKG2D CAR（iNKG2D CAR），只能使用双特异性 MIC-抗体融合物（MicAbodies）激活。Yake Biotechnology 上海雅科生物科技发展出的针对B细胞恶性血液肿瘤治疗技术，全人源化CD22 CAR-T细胞治疗技术，截止2019年4月底已完成100余例临床研究。另外，雅科生物科技研发的CD19和CD22 CAR-T细胞治疗技术，序贯回输治疗复发难治性B细胞急性白血病患者，无病生存（LFS）和总体生存率（OS）远高于单靶标CD19或CD22 CAR-T的疗效，而且比其他序贯或“鸡尾酒疗法”的表现也更为优异。 BioHeng 北恒生物成立于2017年，是一家专注于疾病治疗产品开发及商业化的创新型生物医药公司。2021年12月22日，金斯瑞生物与专注于通用型细胞治疗的创新型生物科技公司北恒生物共同宣布，双方就细胞治疗及基因治疗领域关键原材料的开发与生产达成合作，加快通用型细胞治疗商业化进程。2022年北恒生物公布了其自主研发的靶向CD7的通用型CAR-T产品RD13-01治疗T系血液肿瘤的临床研究成果，并在《Cell Research》上发表。北恒生物在新药研发方面共布局了超20款产品。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届免疫细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，详询：王晨 180 1628 8769 戳“阅读原文”立即领取TIS2024论坛限量免费票！