Zolbetuximab

据不完全统计，2024年上半年FDA拒批了16款新药，涉及ADC药物、细胞疗法、基因疗法、抗体和组合疗法。小编汇总如下： 六月： Rocket:KRESLADI 2024年6月28日，Rocket Pharmaceuticals宣布美国食品和药物管理局（FDA）针对其公司在研基因疗法KRESLADI™ （marnegragene autotemcel; marne-cel）的生物制剂许可申请发出了一份完整答复函 (CRL)，其中FDA要求提供有限的额外化学制造和控制 (CMC) 信息以完成审查。此前，该机构以需要更多时间审查生产过程为由，将其决定推迟了三个月。 Kresladi（曾用名RP-L201）是一款用以治疗严重白细胞粘附缺陷-I（LAD-I）的在研基因疗法，该疗法通过慢病毒对患者的自体造血干细胞进行基因工程化改造，以递送ITGB2基因的功能性拷贝。该基因编码β-2整合素成分CD18，这是一种促进白细胞粘附并使其从血管中渗出以抵抗感染的关键蛋白质。 默沙东/第一三共:HER3-DXd 6月26日，FDA 已对第一三共和默沙东提交的加速批准Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）生物制品许可申请（BLA）发出完全回复信（CRL），该药物用于治疗先前接受过两种或两种以上系统疗法的成人局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。该完全回复信是由于对第三方制造设施的检查发现的问题。信函中未发现提交的疗效或安全性数据存在任何问题，这也意味HER3-DXd仍有望成为首款获批上市的HER3 ADC。 Patritumab Deruxtecan是一种专门设计的潜在首创的HER3靶向DXd抗体药物偶联物（ADC），目前正由第一三共和默沙东联合开发。去年10月，默沙东与第一三共达成合作协议，以220亿美元的总交易额获得该产品以及另外两款ADC在日本以外的全球开发和商业化权益。 艾伯维:ABBV-951 6月25日，艾伯维（AbbVie）公司表示已收到美国FDA关于帕金森病候选药物ABBV-951新药申请的完整回应函。这是FDA自去年以来针对该药物发布的第二封完整回应函，这次是因为第三方供应商出现的问题。 对该工厂的检查不涉及ABBV-951或任何艾伯维药品。CRL没有发现任何与ABBV-951的安全性、有效性或标签（包括设备）有关的问题。CRL没有要求艾伯维进行更多与药物或设备相关的疗效和安全性试验。 ABBV-951复方中的两种成分foslevodopa / foscarbidopa分别是左旋多巴和卡比多巴的前药，具有较高水溶性，可以通过一个连接到皮下的泵实现持续24小时皮下输注给药，从而使体内的左旋多巴和卡比多巴浓度在24h内保持稳定，改善晚期帕金森病患者的药效波动。 五月： 江苏恒瑞/HLB:“双艾”疗法 5月17日，Elevar Therapeutics子公司HLB及其在中国的合作伙伴江苏恒瑞医药宣布收到FDA对于注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的BLA申请的完整回复信（CRL），在CRL中FDA表示会对恒瑞提交的生产现场检查缺陷完整回复进行全面评估，以及由于部分国家的旅行限制，无法在审查周期内完成必需的生物学研究监测计划(BIMO)临床检查，因此该产品的BLA申请将被拒绝。对此，恒瑞表示将尽快重新提交申请。 卡瑞利珠单抗（camrelizumab）是恒瑞医药研发的人源化抗PD-1单克隆抗体，于2019年5月在中国获批上市，此前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批了9个适应症。阿帕替尼（rivoceranib）是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月在中国获批上市，目前有3个适应症获批，分别为单药用于晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌、既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌、联合卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌。 Dynavax：Heplisav-B 5月14日，Dynavax Technologies 宣布FDA拒绝了其重组蛋白乙型肝炎疫苗用于在血液透析中患者的补充生物制品许可证申请。 这家加州生物制药公司表示，它收到了监管机构关于其sBLA的完整回复函（CRL），其中包括来自119名接受血液透析的成人的四剂量Heplisav-B方案的I期HBV-24研究的临床免疫原性和安全性数据。根据CRL，“申请没有提供足够的数据来支持对有效性或安全性的全面评估。” FDA 认为该申请没有提供足够的数据来支持有效性或安全性的全面评估。CRL表示，HBV-24的数据不足，因为第三方临床试验现场运营商销毁了大约一半参加试验的受试者的数据源文件。该公司还透露，FDA发现单臂研究中的受试者总数“不足以评估四剂方案的安全性”。 Dynavax在其新闻稿中表示，FDA拒绝其sBLA不会影响欧盟委员会于2023年10月批准血液透析患者四剂量方案的决定，或Heplisav-B在美国、欧盟和英国被批准用于预防所有已知乙型肝炎病毒亚型引起的成人感染的适应症。 四月： Abeona：pz-cel 4月22日，Abeona Therapeutics宣布FDA针对其细胞疗法 prademagene zamikeracel (pz-cel，EB-101)的完整回复信 (CRL)，FDA拒绝了该疗法上市，并要求其提供治疗的有效信息，以及满足额外的CMC 要求才能批准申请。受此消息影响，Abeona股价大跌53%。 Pz-cel是一种体外基因校正的自体细胞疗法，用于治疗RDEB患者。该疗法由表皮片组成，旨在将功能性COL7A1基因传递到患者自身的皮肤细胞中，以实现正常的VII型胶原蛋白表达，并促进伤口愈合。 试验表明，pz-cel可以帮助治愈伤口，并减轻RDEB患者的疼痛。然而，FDA对其位于俄亥俄州克利夫兰的制造工厂进行检查，因pz-cel制造相关的问题，FDA驳回了pz-cel的上市申请，但没有要求提供额外的试验或数据来支持后续申请。pz-cel原定PDUFA 日期是2024年5月25日，现在将有所推迟。 Supernus：SPN-830 4月8日，FDA宣布Supernus Pharmaceuticals治疗帕金森病的药物SPN-830第二次被拒，原因是质量和设备问题。SPN-830是一种阿朴吗啡注射剂，用于持续治疗帕金森病（PD）的运动波动（间歇性发作）。受此影响，Supernus股价在盘前下跌了10%。 CRL中表示有两个方面需要FDA进行更多审查。第一个问题是Supernus需要提供更多信息，包括有关产品质量的更多信息。Supernus指出最近向监管机构提交了更多的产品质量数据，但尚未得到审查。FDA 提出的另一个问题与输液设备的主文件有关。Supernus 表示，主文件是专有的，并计划与设备制造商讨论监管机构要求的信息和重新提交 NDA 所需的步骤。与此同时，Supernus公司表示，没有发现任何临床安全性或有效性问题需要获得批准。 三月： Vanda：Hetlioz 3月6日，Vanda Pharmaceuticals宣布，已经收到FDA就Hetlioz（他司美琼）治疗失眠补充新药申请（sNDA）发出的完整回应函。FDA表示发现了标签和上市后要求/保证之外的缺陷，不能批准目前的sNDA。Vanda正在对其进行审查，并评估下一步行动。 Hetlioz是一款褪黑素受体激动剂，2014年1月在美国获批治疗非24小时睡眠觉醒障碍。2020年12月，该产品拓展新适应症，获FDA批准治疗史密斯-马吉利综合征 (SMS) 夜间睡眠障碍。 Viatris/Mapi Pharma：GA Depot 3月11日，晖致（Viatris）和Mapi Pharma共同宣布收到FDA就GA Depot（醋酸格拉替雷，40mg）用于治疗复发型多发性硬化症的新药申请（NDA）发出的完整回复函（CRL）。关于FDA拒绝的具体细节很少，这两家公司仅表示，他们目前正在审查完整回复函，以更好地确定GA Depot 40的“适当下一步”。 GA Depot 40的活性成分醋酸格拉替雷是一种免疫调节剂，1996年在美国获批用于治疗多发性硬化症（MS），商品名为Copaxone。2023年6月，格拉替雷在中国获批上市。GA Depot的NDA主要是基于一项III期研究的积极结果。该研究评估了GA Depot对比安慰剂治疗RMS患者的有效性、安全性和耐受性。结果显示，GA Depot组患者的年复发率相比安慰剂组降低了30.1%（P=0.0066）。 Regeneron：Odronextamab 3月25日，再生元宣布，FDA拒绝其CD3/CD20双抗Odronextamab治疗复发性或转移性滤泡淋巴瘤（FL）和弥漫大B细胞淋巴瘤的上市申请，再生元表示唯一原因是确证临床的入组状态问题，FDA在完整的回复函（CRL）中没有发现任何与有效性、安全性、试验设计、标签或制造有关的问题。 这款CD3/CD20双抗已在复发/难治性滤泡性淋巴瘤以及复发／难治弥漫大B细胞淋巴瘤( DLBCL )中获得批准，均经过2线或2线以上的系统治疗。在12月的ASH上，Regeneron报告了DLBCL的2期数据，显示52%的反应率。如果上市成功，Odronextamab将是继基因泰克(Genentech)的Lunsumio和Genmab/艾伯维(AbbVie)的Epkinly之后，市场上第三种CD20xCD3双特异性抗体。 二月： Venatorx/Melinta：cefepime-taniborbactam 2月23日，Venatorx和Melinta共同宣布，FDA发布了关于头孢吡肟-他尼波巴坦（cefepime-taniborbactam）新药申请的完整回应函。 CRL没有发现NDA中的临床安全性或有效性问题，FDA也没有要求任何新的临床试验来支持头孢吡肟-他尼波巴坦的批准。FDA要求提供额外的化学、生产和控制(CMC)以及有关药物、测试方法和生产工艺的相关数据。 头孢吡肟-他尼波巴坦是一种实验性静脉注射(IV) β-内酰胺/ β-内酰胺酶抑制剂(BL/BLI)抗生素组合，用于治疗成人复杂尿路感染(cUTIs)，包括肾盂肾炎、医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎(HABP/VABP)。 Minerva：Roluperidone 2月27日，Minerva Neurosciences宣布收到FDA就5-HT2A受体和σ2受体拮抗剂Roluperidone用于治疗精神分裂症阴性症状的新药申请（NDA）发出的完整回复函（CRL），表示拒批其精神分裂症新药。受此消息影响，Minerva股价大跌59%。 在CRL中，FDA 指出了以下四点拒批理由：虽然MIN-101C03研究在主要疗效终点上显示出统计学意义，但其本身不足以确立实质性的有效性证据；提交的NDA缺乏有关同时服用抗精神病药物的数据；NDA材料缺乏证明Roluperidone对改善精神分裂症阴性症状具有临床意义的必要数据；在已提交的安全性数据中，至少服用12个月拟议剂量（64mg）Roluperidone的患者数量不足。 为了解决这些缺陷，FDA规定Minerva必须至少再提交一项积极、充分和对照良好的研究，以支持Roluperidone治疗阴性症状的安全性和有效性。Minerva还必须提供额外的数据来证明Roluperidone与其它抗精神病药物联合用药的安全性和有效性，以进一步支持Roluperidone的有效性并证明拟议剂量的长期安全性。 Theratechnologies：Trogarzo 2月27日，Theratechnologies宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已就该公司关于Trogarzo®（ibalizumab-uiyk）维持剂量的肌肉注射（IM）给药方法的补充生物制品许可申请（sBLA）发出了拒绝备案函（RTF）。 经初步审查，FDA认定该sBLA不够完整，无法进行实质性审查。RTF指出，sBLA没有包含建立Trogarzo® IM给药途径与静脉输注给药途径之间药代动力学桥梁所需的数据。 Trogarzo®（ibalizumab-uiyk）是一种长效、CD4导向、附着后HIV-1抑制剂。在美国，Trogarzo®与其他抗逆转录病毒药物联用，适用于治疗目前抗逆转录病毒疗法无效的多重耐药HIV-1感染的重度治疗经验成人的1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。Trogarzo® 在加拿大未获批准。 一月： 安斯泰来：zolbetuximab 2024年1月9日，安斯泰来宣布其收到FDA就CLDN18.2单抗zolbetuximab上市申请发出的完整回复函（CRL），暂时拒绝批准上市，作为Claudin18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的一线治疗方案。 在CRL信函中，FDA指出了zolbetuximab第三方生产工厂未解决的缺陷，表示不能在原定的PDUFA日期前批准该药上市。其中，FDA未对zolbetuximab的临床数据提出任何疑问，也没有要求开展额外的临床试验。安斯泰来表示，这些生产缺陷不会造成任何安全性和有效性数据的隐患，公司正在与FDA和第三方制造商密切合作，以尽快解决该生产缺陷。 Venatorx/Melinta：cefepime-taniborbactam 2024年1月18日，FDA 拒绝批准日本SNBL旗下Satsuma Pharmaceuticals用于治疗急性偏头痛的双氢麦角胺鼻粉产品 STS101上市。STS101 是鼻腔给药偏头痛药物甲磺酸双氢麦角胺 (DHE) 的重新配制版本，利用 Satsuma 的专有设备进行递送，整体只有口红大小，方便携带和使用。 完整回应函 (CRL) 中指出了STS101的化学、制造和控制 (CMC) 方面的问题。CRL 没有指出STS101有任何安全问题，也没有要求进行额外的研究。Satsuma 将与 FDA 讨论拒绝事宜，以重新提交上市申请。 Defender：DPI-386鼻用凝胶 1月30日，Defender Pharmaceuticals宣布FDA签发了一份完整答复函（CRL），拒批了该公司用于预防晕动病引起的恶心和呕吐的鼻内东莨菪碱凝胶（DPI-386鼻用凝胶）NDA。该公司没有说明监管机构拒绝该药物的原因。 DPI-386凝胶在一项3期、双盲、安慰剂对照研究(NCT05548270)中进行了评估，该研究包括约500名在海上航行中暴露于运动的成年人。研究参与者被随机分配到自行服用东莨菪碱鼻用凝胶(每0.12克凝胶含0.2毫克东莨菪碱HBr)或安慰剂组。研究结果显示，与安慰剂组相比，鼻内东莨菪碱组未报告呕吐和未请求抢救药物(主要终点)的患者比例显著更高。 总结 被美国FDA批准上市往往相当于拿到了全球通行证。但近年来FDA在创新药的上市审批上日渐趋严，以高标准、高要求将多款创新药被拒之门外。从这半年的拒批理由来看，CMC问题是FDA新药拒绝占比最大因素，其次第三方问题也愈发普遍，这提示药企需高度重视对第三方的监管和核查，审慎避坑。 参考资料：各公司公告 来源 | 生物药大时代

Claudin 18.2是一种紧密连接分子，主要存在于非恶性胃上皮中，在恶性转化过程中可以在肿瘤细胞表面接近，从而为癌症治疗提供了一个有吸引力的靶点。两项测试抗claudin 18.2抗体zolbetuximab的III期试验数据表明，claudin 18.2阳性的晚期胃癌是一种独立的治疗亚群，可以从化疗中获益。这一进展大大提高了有资格接受靶向治疗的患者比例。此外，新的治疗方法，如高亲和力单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞和具有旁观者杀伤作用的抗体药物偶联物，在表达claudin 18.2的胃癌患者中显示出相当大的希望。这一新的发展是由于药物开发人员超越了传统的目标，如驱动基因改变或生长因子。在这篇综述中，我们强调了claudin 18.2靶向治疗晚期胃癌患者的生物学原理和临床活性，并探讨了claudin 18.2靶向治疗扩展到其他claudin 18.2阳性实体瘤患者的潜力。 ①Claudin 18.2几乎只在胃粘膜中表达，没有明确的证据表明这种紧密连接蛋白在胃癌发生和/或增殖中的作用。 ②针对claudin 18.2的单克隆抗体zolbetuximab的两项关键III期试验显示，在不可切除胃癌患者的无进展期和总生存率方面均有统计学显著改善，并已将claudin 18.2确定为有效的治疗靶点。 ③确定最佳治疗顺序，特别是对于可能有资格接受几种靶向治疗或免疫治疗的患者，以及多种蛋白质的生物标志物测试的可行性，将是在zolbetuximab临床实施后的许多争论的主题。 ④除了单克隆抗体，Claudin 18.2可以潜在地使用广泛的治疗方式，包括双特异性抗体、抗体药物偶联物、嵌合抗原受体T细胞和基于mrna的方法。 ⑤claudin 18.2靶向治疗的发展正在扩大，可能会包括其他claudin 18.2阳性的癌症类型。 上皮细胞的主要功能是形成屏障，隔离外部环境和底层组织。其屏障功能由连接复合体支持，这些复合体包括紧密连接、黏附连接和桥粒。紧密连接位于细胞侧膜顶端，不仅充当物理屏障，还支持选择性旁细胞运输，维持上皮细胞的极性。这些紧密连接在20世纪70年代首次通过电子显微镜观测到，被称为“亲吻点”。 在1998年，Furuse和Tsukita等人发现了一种新的紧密连接分子claudin，现已鉴定出26种人类claudin家族成员，它们以组织特异性和电荷选择性调节上皮膜的渗透性。CLDN18基因位于第3号染色体，编码两种剪接变体：claudin 18.1和claudin 18.2（图1），分别主要在肺泡上皮和胃上皮中表达。抗claudin 18.2的单克隆抗体zolbetuximab用于诊断claudin 18.2阳性胃腺癌，但其识别区域与claudin 18.1相同，尽管在胃上皮中表达较少。 通过小鼠实验，敲低Cldn18基因导致严重胃炎，展示了claudin 18.2在防止细胞间H+渗漏中的关键作用。在胃的酸性环境下，claudin 18.2高度表达，有时在慢性炎症导致恶性转化过程中会被claudin 3、4、6或7替代。此外，其他claudin（如claudin 3、4、7和9）在小肠、结肠和直肠的非恶性粘膜中也有表达，可能在肠化生过程中替代claudin 18.2（图2）。 紧密连接复合体（包括claudin蛋白）在癌变过程中可能具有抑制作用，类似于细胞粘附分子的肿瘤抑制功能。特别是在胃癌中，约20-30%的病例中，claudin 18.2表达下调或缺失，这与上皮-间质转化以及癌细胞增殖和入侵有关。此外，CLDN18相关的融合基因也在一定比例的胃癌患者中被检测到，例如CLDN18-ARHGAP26，这些融合基因可能进一步破坏紧密连接并促进癌细胞增殖（图3）。 尽管目前尚无明确证据显示claudin 18.2的表达直接导致癌发生，但其异常表达可能通过破坏紧密连接的完整性，导致细胞极性丧失和入侵增加，从而促进癌变过程。这为开发靶向claudin 18.2的治疗策略提供了依据。 在此背景下，研究开发了具备ADCC和CDC活性Fc结构域的治疗性抗claudin 18.2抗体zolbetuximab。临床数据表明，肿瘤细胞中claudin 18.2表达较高的患者对zolbetuximab有更好的响应。此外，在SPOTLIGHT和GLOW试验中，claudin 18.2表达至少在75%肿瘤细胞中达到2+的最低水平被用作筛选标准。这些发现提示，claudin 18.2可作为胃癌的潜在治疗靶点（图2）。 分子表征方法的进步揭示了胃癌的独特分子特征。在TCGA分析中，研究人员将胃癌分为四种分子亚型：EB病毒（EBV）阳性、微卫星不稳定性（MSI）、基因组稳定性（GS）和染色体不稳定性（CIN）。 Claudin 18.2在EBV阳性胃癌中的表达较高（70-84%），但在其他TCGA胃癌亚型中关于其表达的信息有限。例如，在错配修复缺失（dMMR）癌症中，Claudin 18.2的表达率为20.8%。CIN亚型胃癌中Claudin 18.2表达的数据有限，但这个亚组中有较高的ERBB2扩增率，并且存在适度的Claudin 18.2表达水平。Claudin 18.2在早发型和弥漫型胃癌中的过表达可能与GS、MSS/EMT或E-cadherin丧失的TCGA簇有关，但在GS亚型中较少检测到CDH1突变。 生物信息学分析表明，CLDN18在EBV阳性和MSS TP53阳性或阴性胃癌中水平较高，但Claudin 18.2过表达的胃癌并没有独特的分子特征。此观察可能反映了Claudin 18.2过表达是由启动子CpG岛去甲基化引起的，因此需要包含表观基因组学的综合分析。 在Claudin 18.2阳性胃癌中，研究表明存在自然杀伤细胞减少和中性粒细胞增加的免疫抑制性肿瘤微环境，且Claudin 18.2阳性胃癌的抗PD-1或抗PD-L1抗体的效用较低。这些免疫特征对新的Claudin 18.2靶向治疗策略具有重要启示。 目前关于携带CLDN18 ARHGAP融合的肿瘤的免疫表型的数据有限，但研究表明其免疫抑制性肿瘤微环境可能由PI3K/AKT mTOR FAS信号通路的脂肪酸分泌介导。这与携带功能获得性RHOAY42C突变的胃癌细胞具有类似代谢特征的研究发现一致。这些发现提出了解决免疫学上“冷”胃癌的新视角（图4）。 近期SPOTLIGHT和GLOW研究显示zolbetuximab在临床应用中的潜力，引发了新的讨论焦点。数据显示，在被筛查患者中，有38.4%患有cladin 18.2阳性癌症，这接近HER2阳性患者的两倍。这意味着晚期胃癌和胃食管交界处癌症患者的一线治疗可能面临重大转变。实现zolbetuximab的临床应用，需要伴随经IHC测试确认cladin 18.2表达，以识别适于治疗的患者。IHC测试现已广泛应用于检测HER2、PD-L1和dMMR蛋白，纳入cladin 18.2的检测亦具可行性。 对HER2阴性胃癌和胃食管交界处癌症患者而言，标准一线治疗通常是铂类-氟嘧啶方案，可能配合或不配合抗PD-1抗体。但对HER2阴性、cladin 18.2阳性肿瘤患者，zolbetuximab的出现改变了治疗优先级。在PD-L1低表达或阴性且cladin 18.2阳性的患者中，zolbetuximab被推荐为首选治疗。然而，对于具有重叠生物标志物表达的患者，选择治疗方案时则需考虑患者偏好进行共决策。 Zolbetuximab治疗的主要副作用是恶心和呕吐，其管理对药物的临床成功至关重要。III期临床试验建议使用NK-1或5-HT3抑制剂止吐，避免或减少糖皮质激素的使用。探索性数据亦建议通过放慢药物注入速度和剂量中断来降低恶心和呕吐的发生率。此外，预临床研究显示CDC可能是导致呕吐的主要机制。 尽管zolbetuximab显示出生存改善，仍需进一步研究其与免疫检查点抑制剂的结合及在围手术期中的应用，例如在ILUSTRO II期试验中。优化管理策略以减少胃肠道毒性是确保其顺利临床实施的关键因素。 Claudin 18.2 靶向治疗重新定义了传统的靶向治疗，扩大了靶点范围，涵盖更多可能的目标。传统靶向疗法主要集中在直接参与癌细胞增殖的细胞膜靶点，例如受体酪氨酸激酶（RTKs）。然而，Claudin 18.2 通常位于非恶性胃上皮细胞的细胞间隙中，对肿瘤细胞增殖的直接作用有限。由于癌症引起的紧密连接破坏或细胞极性丧失，Claudin 18.2 成为可接近的靶点。 未来发展可能涉及不同全身治疗方式的竞争，建议基于Claudin 18.2的表达水平选择治疗方法（图5）。对Claudin 18.2异位表达的进一步研究可能使治疗扩展至胰腺导管腺癌（PDAC）及其他实体瘤。其他Claudin靶向药物也在研究中，例如Claudin 6靶向ADC（TORL-1-23）和CAR-T细胞治疗，在重度预处理的晚期实体瘤患者中表现出鼓舞人心的抗肿瘤活性。如果成功应用于Claudin 18.2，这一方法可能突破基线表达的限制。 总之，Claudin 18.2 靶向疗法是一种创新的治疗方法，有望显著改善Claudin 18.2阳性实体瘤患者的预后。 参考文献：Claudin 18.2 as a novel therapeutic target 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除