Zolbetuximab

关注无癌家园 我们战癌到底 作为人口大国，我国也是胃癌重灾区。尽管40年来全球胃癌发病率有所下降，但是发病率仍然居世界第5位，病死率居第3位。超过70%的胃癌新发病例在发展中国家，主要集中在我国。2021年，大家熟悉的TVB金牌老戏骨廖启智就是因胃癌去世。 Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。 勇争靶点高地！FDA批准首款CLDN18.2靶向药Zolbetuximab上市！ Zolbetuximab（IMAB362）是一类针对Claudin 18.2靶点的单克隆抗体药物。 2024 年10月18日，美国FDA传来喜讯， 批准zolbetuximab  (佐贝妥昔单抗，代号 IMAB362)联合含氟嘧啶和铂类化疗用于一线治疗治疗 CLDN18.2 阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌或胃食管交界腺癌患者。这款药物的大名为-- VYLOY™。 值得一提的是，早在3 月 26 日，这款药物已经在日本厚生劳动省 (MHLW) 获得全球首批，VYLOY的批准标志着胃癌治疗开启了新纪元，提供了第一个也是唯一一个靶向治疗患有CLDN18.2 阳性这种毁灭性疾病的新选择！ 此次批准基于针对局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃或胃食管连接部 (GEJ) 腺癌且肿瘤为 CLDN18.2 阳性的患者进行一线治疗的3 期临床试验结果。 此试验共有507例先前未经治疗的 HER2 阴性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界癌表达 CLDN18.2的患者，随机 1:1 接受新型药zolbetuximab+化疗或安慰剂+化疗。 结果显示，接受 zolbetuximab 联合 CAPOX 治疗的患者（n=254）的中位无进展生存期为 8.21 个月 ，安慰剂加化疗仅为 6.8个月。此外，试验组的中位总生存期为14.39个月，而对照组为12.16个月。 今年的CSCO会议公布的中国亚组数据显示，两组的mPFS为8.3个月vs. 6.1个月，mOS为14.5个月vs. 10.7个月。总的来讲，与全球人群相比，Zolbetuximab + CAPOX治疗方案在中国患者人群中显示出具有临床意义的生存获益，且安全性良好，为我国晚期胃癌一线治疗提供了新的选择。 大型3期试验达主要终点！新药Zolbetuximab显著降低患者死亡风险 Zolbetuximab是一种针对Claudin 18.2(CLDN18.2)的在研首创单克隆抗体，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。 早在2023年7月6日，安斯泰来宣布，候选药物Zolbetuximab生物制剂许可申请（BLA）已获FDA受理并授予优先审评资格，适应证为一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌。 2023年8月1日，据安斯泰来制药集团官方消息，国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）已受理zolbetuximab的生物制品上市许可申请（BLA）。 2023年1月，安斯泰来公布的SPOTLIGHT试验结果显示，与接受安慰剂加上mFOLFOX6化疗方案的患者相比，接受Zolbetuximab与mFOLFOX6化疗方案组合治疗患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）在统计上有明显改善。 与安慰剂组相比，试验组患者的疾病进展与死亡风险显著降低24.9%，达成试验主要终点。接受Zolbetuximab组合治疗的患者中位无进展生存期为10.61个月（vs8.67个月），总生存期也获得延长，中位总生存期为18.23个月（vs 15.54个月）。两组患者发生严重治疗伴发不良反应的比率相似，分别为44.8%与43.5%，此观察与之前试验结果一致。 2023年3月23日，安斯泰来公布了zolbetuximab与化疗联用，在一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌的3期临床试验中的积极数据。这些均为Claudin18.2阳性，HER2阴性的患者。 这次公布的3期试验结果达成主要终点。与安慰剂组相比，zolbetuximab和CAPOX（以卡培他滨和奥沙利铂为主的双药联合方案）组合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%。Zolbetuximab组合疗法患者的无进展生存期（PFS）为8.21个月，安慰剂组的PFS则为6.80个月。 此外，zolbetuximab组合疗法亦显著延长患者的总生存期（OS，试验的关键次要终点），可降低患者的死亡风险达22.9%。Zolbetuximab与安慰剂组患者的中位生存期分别为14.39个月与12.16个月。 目前无癌家园有多款针对Claudin18.2的新疗法正在招募胃癌和胃食管结合部腺癌等实体肿瘤患者： （1）LM302注射液（CLDN18.2ADCC单克隆抗体）——无法手术切除初治胃癌，需要CLDN18.2 表达阳性。HER-2 阴性的胃和胃食管结合部腺。 （2）TQB2103（Claudin 18.2ADC）——标准治疗后不耐受或进展，需要CLDN18.2 表达检测。HER-2 阴性的胃和胃食管结合部腺癌。 有意向的患者可向无癌家园医学部400-626-9916提交病理报告、治疗经历等资料进行初步评估。 疾病控制率高达75.5%，CT041挑战胃肠道肿瘤效果惊艳！ 作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。 2024年ASCO大会上我国的研究人员口头报告了CT041治疗胃肠道肿瘤患者的1期临床研究最终数据。自2019年3月26日至2024年1月26日，共有98例患者接受了CT041输注，包括胃癌（n=73）、胰腺癌（n=10）、胆道癌（n=4）、肠癌（n=8）和其他肿瘤（n=3）。共有89例患者接受了250×106剂量，6名患者接受了375×106剂量，3名患者接受了500×106 细胞，中位随访期为29.7个月。 ▲截自《Journal of Hematology & Oncology》 研究结果显示，所有患者的客观缓解率（ORR）为37.8%，疾病控制率（DCR）为75.5%。所有患者的中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，中位总生存期（OS）为8.4个月。在接受CT041单药治疗的疗效可评估的胃癌患者中，有可测量病变患者（n=47）的ORR和DCR分别达到57.4％和83.0％，所有疗效可评估的胃癌患者（n=55）的中位PFS和中位OS分别为5.8个月和9.7个月。 综上所述，CT041在接受过大量治疗的CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌患者中表现出良好的安全性和令人鼓舞的疗效。 目前无癌家园医学部（致电400-626-9916）急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤等癌种！ 据无癌家园小编查阅ClinicalTrials及CDE（国家药监局）发现，目前批准临床的Claudin18.2产品就多达几十款，多数药物均是拟用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及实体瘤患者。 因该靶点在正常组织中的高度特异性表达，再加上在多种癌症中的激活表达，使得Claudin18.2蛋白成为了研究人员开发胃癌、胰腺癌等实体瘤免疫疗法的理想靶点。同时，由于胃癌是国内的一大瘤种，Claudin 18.2靶点有望实现胃癌新靶点药物的瓶颈突破。 我国自主研发的首个针对Claudin18.2的单抗，AB011强势来袭 AB011是一款重组人源化抗Claudin18.2单克隆抗体注射液，这是我国自主研发的首个针对Claudin18.2的单抗，也是国际上首个针对该靶点的人源化单抗。 临床前研究结果显示AB011有良好的安全性和有效性。当与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合使用时，在肿瘤小鼠模型中表现出强大的体内抗肿瘤活性。 目前AB011的单药治疗阶段已观察到有既往接受二线化疗失败的晚期胃癌患者达到完全缓解（CR）。在联合治疗阶段，首例晚期胃癌患者首次用药后6周肿瘤评估为部分缓解（PR），同时各项肿瘤指标也有显著下降，均恢复到正常值以下，患者精神状态较治疗前有明显好转。 其他进入临床试验的单抗药物 01 TST001 TST001是我国自主研发的Claudin18.2人源化单克隆抗体新药，可通过高亲和力特异性结合Claudin18.2蛋白，介导ADCC和CDC机制，直接靶向杀灭Claudin18.2表达阳性的肿瘤细胞。 2020年4月，TST001先后在中国、美国获批临床试验。在中国，TST001获批为拟在临床试验中单药或联合标准治疗用于治疗Claudin18.2表达阳性的晚期实体瘤，包括但不限于胃/胃食管结合部腺癌，胰腺导管腺癌，胆管癌，胆囊癌，肺腺癌等。目前，TST001正在美国及中国进行1期临床试验。 02 M108单抗注射液 M108为Claudin 18.2单抗，是我国自主研发针对胃癌等消化系统癌症肿瘤抗原高表达的ADCC增强型单克隆抗体。 与常规抗体药物相比，M108单抗注射液充分利用抗体的免疫学抗肿瘤机制，通过增强型的ADCC效应充分调动患者机体的免疫细胞来杀伤肿瘤细胞。在体外和体内的抗体药效及理化性质等检测中，M108单抗注射液展示了较高的靶点特异性结合、较强的抗肿瘤活性和很好的安全性。 03 NBL-015 NBL-015是一种全人源抗Claudin-18.2单克隆抗体，经过蛋白工程改造获得优化的ADCC，CDC和ADCP效应。临床前体外细胞杀伤实验、动物胰腺癌肿瘤消除实验及毒性研究均显示NBL-015较同类药物具有免疫原性低、安全性好、亲和力强、抗肿瘤活性高的显著优势，有望成为同类最佳治疗胰腺癌和胃癌的靶向药物。 02 CAR-T疗法 随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。尤其是在多种血液肿瘤领域，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等癌种中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。 然而面对占比90%以上的实体瘤，近年来CAR-T疗法在胃癌、肝癌、胰腺癌、肠癌等领域都有着卓越的进步。国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。 LY011 LY011是一种抗CLDN18.2的第三代CAR-T细胞产品。给药后，LY011 特异性识别并结合表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞，导致特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 介导的对表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞的杀伤。 目前，有两项正在进行的 I 期临床试验在 CLDN18.2 阳性的胰腺癌和晚期胃癌患者中进行。 根据 2021 年 1 月 31 日的报告，4例晚期恶性实体瘤患者（胃癌3例，胰腺癌1例）已完成DLT观察期并接受首次药物治疗。根据RECIST 1.1评价标准，4名受试者中，2名受试者的疾病缓解（PR）和2名受试者的疾病稳定（SD）的最佳疗效。报告发布时，客观缓解率为50.0%（2/4），疾病控制率（DCR）为100%（4/4）。在最低剂量组中，1×106个CAR-T细胞/kg，客观缓解率为66.67%（2/3），疾病控制率为100%（3/3）。 这些初步数据表明，LY011 在晚期恶性实体瘤受试者中安全且耐受性良好，具有良好的抗肿瘤作用。需要进行更多的临床研究。 LCAR-C18S LCAR-C18S是南京传奇生物科技有限公司开发的靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。它已进入治疗胃癌和胰腺癌的I期临床试验，以确定其安全性、耐受性和有效性。此外，更多的候选药物已由其他公司开发，并处于临床前或早期临床研究阶段，临床研究结果正在等待中。 截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、斯丹赛生物的GCC19CART、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。 2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。 03 双抗药物 01 AMG910 AMG910是我国自主研发的一款靶向CD3/Claudin18.2的双特异性抗体药物。在全球范围内，安进正在开展一项1期临床研究，以评估AMG 910治疗Claudin18.2阳性的胃癌和胃食管交界腺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。 02 Q-1802冻干粉针 Q-1802是启愈生物利用其抗体工程技术平台自主开发并具有自主知识产权的可以同时靶向PD-L1及Claudin18.2的双特异性抗体。根据动物临床前研究显示，Q-1802药效优于PD-L1抗体和Claudin18.2抗体的联用。目前，该药物已获批进入临床。 04 ADC药物 01 CMG901 CMG901是一种靶向CLDN 18.2的ADC，由三部分组成：靶向 CLDN18.2 的单克隆抗体、可切割的接头和有效的细胞毒性有效载荷 (MMAE)。 临床前研究表明，CMG901 可以有效杀死胃癌细胞，其抗肿瘤效力比 zolbetuximab 类似物或 CMG901非偶联抗体强得多。CMG901 在临床前研究中也表现出良好的耐受性和良好的安全性。CMG-901 已被 FDA 批准用于 GC/GEJ 癌症患者的 I 期临床试验。 02 SYSA-1801 SYSA-1801是一种全人源单克隆抗体加 MMAE 药物偶联物，靶向 CLDN18.2。 临床前研究表明，SYSA1801对胃癌、胰腺癌和肺癌具有优异的体内外活性和良好的安全性，表明它是一种很有前途的药物，在临床试验中具有良好的疗效。 SYSA-1801 已获 FDA 和 CDE 批准在美国和中国进行临床试验，分别用于 GC/GEJ 癌症和 CLDN18.2 表达的 PC 患者。 03 RC118 RC118 是一种靶向 Claudin18.2 的 ADC，已用于治疗局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤。RC118 于 2021 年 11 月在澳大利亚的患者中首次进行了 I 期临床试验，并且还在美国进入了 I/II 期研究 (NCT05205850)。 RC118 正在进行 I 期临床研究，用于治疗患有各种类型实体瘤的 CLDN18.2 阳性患者。此外，更多的候选药物，如CPO102-US-101和LM-302，正在临床试验中进行评估。 小编有话说 从上述小编列举的在研药物来看，Claudin18.2靶点作为胃癌领域下一代非常有潜力的靶点，成为各方角逐的重点，。 相信在未来，随着靶向药研究的不断进展，会有更多热门靶点及靶向药物诞生，为更多罹患恶性肿瘤的患者带来长生存的新希望。 本文为无癌家园原创，转载需授权！ 参考文献 1.https://www.prnewswire.com/news-releases/astellas-vyloy-zolbetuximab-approved-in-japan-for-treatment-of-gastric-cancer-302098760.html 2.https://www.prnewswire.com/news-releases/astellas-announces-us-fda-grants-priority-review-for-zolbetuximab-biologics-license-application-301870734.html 3.https://www.prnewswire.com/news-releases/carsgen-receives-cta-authorization-from-health-canada-for-cldn18-2-targeted-car-t-cell-product-ct041--301429649.html 4.https://newsroom.astellas.us/2022-11-16-Astellas-Announces-Zolbetuximab-Meets-Primary-Endpoint-in-Phase-3-SPOTLIGHT-Trial-as-First-Line-Treatment-in-Claudin-18-2-Positive,-HER2-Negative-Locally-Advanced-or-Metastatic-Gastric-and-Gastroesophageal-Junction-GEJ-Cancers 5.https://www.astellas.com/en/news/27481 如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。 本文为无癌家园原创，转载需授权 无癌家园网站提醒患者 国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。 热门推荐 HISTORY / 往期精彩文章推荐 近600万人14年质子治疗大型研究！头颈癌、儿童肿瘤、乳腺癌、肺癌等使用增长迅速！ 癌症治疗是场拉锯战！超90%的患者死于复发转移，细胞疗法助力“重建免疫系统”！ 闪耀国际！“中国造”CAR-T疗法迎来高光时刻，剑指胃癌、结直肠癌、间皮瘤及淋巴瘤等多癌种！ “肠道清道夫”益生菌竟蕴含辅助抗癌力量！延长生存期，提升治疗成功率，还能缓解副作用！ 分享、收藏、点赞、在看安排一下？

来源：罗氏诊断 2月13日，罗氏诊断VENTANA CLDN18(43-14A)伴随诊断检测试剂正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为中国首个且目前唯一获批用于辅助识别采用威络益（通用名：注射用佐妥昔单抗，以下简称“佐妥昔单抗”）治疗的胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的伴随诊断检测试剂。 安斯泰来研发的威络益已于2024年12月25日在中国获批，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或GEJ腺癌患者的一线治疗。随着此次VENTANA CLDN18伴随诊断检测试剂在中国获批，真正实现了“诊疗合璧”，进一步推动中国胃癌临床诊疗向更加“规范化、精准化、个体化”方向加速迈进，更多胃癌患者有望获益于高效、可及、精准、规范的精准诊疗方案。 中国是胃癌高发大国，2022年中国胃癌新发病例逾35.8万例、死亡病例逾26万例，分别占全球的37%和39.5%1，疾病负担依然严峻。近年来，随着肿瘤分子分型和生物标志物研究的不断深入，新兴生物标志物CLDN18.2逐渐成为指导胃癌靶向治疗的关键靶点，为胃癌个体化精准治疗开辟了全新“航线”。 在SPOTLIGHT和GLOW两项全球III期临床研究中，VENTANA CLDN18伴随诊断检测试剂被用作临床研究的患者入组筛选工具。研究结果证实，约38%的胃/GEJ腺癌患者为CLDN18.2阳性表达，提示这部分CLDN18.2阳性胃癌患者可能从靶向治疗中获益，其中接受佐妥昔单抗联合化疗方案的患者，疾病进展或死亡风险降低25%至31%，显著改善生存获益2,3。随着全球首个且目前唯一的CLDN18.2靶向治疗药物佐妥昔单抗在中国获批并逐步实现患者可及，临床对于准确、可靠的CLDN18.2检测的需求也迅速提升。 诊断为舵，治疗为航。规范的CLDN18.2检测是胃癌精准治疗的前提和关键，包括2025年4月发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》4及中国首部《胃癌Claudin18.2临床检测专家共识（2025版）》5等国内外权威指南与共识均强调了应用规范标准的CLDN18.2检测指导治疗决策的重要意义。 此次在华获批的罗氏诊断VENTANA CLDN18伴随诊断检测试剂，可在BenchMark全自动免疫组化染色平台进行染色，具有操作便捷、周转快速、相对成本效益更优、检测结果可重复性佳等优势，有助于临床医生更精准地识别可能从佐妥昔单抗治疗中获益的患者人群，为胃癌精准靶向治疗在临床中的规范应用提供坚实基础。 赵萍 安斯泰来中国总裁 “CLDN18.2靶向治疗及其伴随诊断方案在中国的相继获批，是我国胃癌精准治疗领域的重要里程碑。此次安斯泰来中国携手罗氏诊断，以规范、高质量的精准检测为基石，为中国CLDN18.2阳性胃/GEJ腺癌患者提供精准、有意义的靶向治疗方案，有望改写现有的治疗格局，让更多患者拥有更长久、更有质量的生命旅程。未来，安斯泰来将持续深耕肿瘤领域，携手多方合作伙伴，共同推动创新治疗方案在中国的可及与规范应用，提升肿瘤患者五年生存率，助力‘健康中国2030’目标早日实现。” 姚国樑 罗氏诊断中国总经理 “罗氏诊断秉持‘在中国、为中国’的坚定承诺，持续以创新的伴随诊断解决方案赋能我国精准诊疗的高质量发展。此次VENTANA CLDN18伴随诊断检测试剂在华获批，标志着我们在该领域的布局再添关键成果。这一检测的落地不仅契合了国内外临床指南对于规范相关伴随诊断的要求，也填补了我国胃/GEJ腺癌诊疗领域未被满足的医疗需求，相信通过与靶向治疗的协同效应，将推动我国胃癌精准诊疗迈上新台阶，让创新诊疗方案更加可及，为无数胃癌家庭点亮生命的至臻希望。” 参考文献（略） 声明：本微信注明来源的稿件均为转载，仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正。