Shanghai Structure Therapeutics, Inc.

作者 | 草履虫  编辑 | 郑瑶 9月21日，诺和诺德宣布，CagriSema（卡格列肽和司美格鲁肽）头对头替尔泊肽的Ⅲ期REIMAGINE 5研究达到主要终点。 与此同时，CagriSema对比安慰剂的减重Ⅲ期REDEFINE 9研究也达到主要终点（图1）。 这两项积极结果，也为此前在头对头研究中遭遇挫折的CagriSema重新注入了信心，并进一步巩固了诺和诺德在减重与代谢疾病领域的竞争筹码。 图1.诺和诺德公布REIMAGINE 5和REDEFINE 9试验达到主要终点 图片来源：诺和诺德官网 01 CagriSema头对头胜过替尔泊肽 CagriSema是诺和诺德开发的一款每周一次皮下注射复方药物，由长效胰淀素（amylin）类似物Cagrilintide（卡格列肽）与GLP-1受体激动剂司美格鲁肽组成，主要用于治疗超重或肥胖成人患者（REDEFINE项目）以及2型糖尿病成人患者（REIMAGINE项目）。 2025年12月，该复方已在美国申报上市，申报适应症为：在减少热量摄入和增加运动的基础上，用于伴有≥1种体重相关合并症的肥胖（BMI≥30 kg/m²）或超重（BMI≥27 kg/m²）成人长期体重管理。预计相关监管决定将于2026年第四季度作出。 REIMAGINE 5是一项Ⅲ期试验，旨在评估每周一次CagriSema（1.0 mg+1.0 mg）与替尔泊肽5 mg相比，在接受二甲双胍、SGLT2抑制剂或两者联合治疗后血糖仍控制不佳的2型糖尿病成人患者中的疗效。 该研究的双重主要终点为从基线至第60周糖化血红蛋白（HbA1c）的变化以及体重的相对变化。 结果显示，治疗第60周时，CagriSema（1.0 mg+1.0 mg）组在减重方面优于替尔泊肽5 mg组，两组受试者的平均体重降幅分别为12.4%和9.1%。此外，CagriSema组HbA1c降幅为1.71%，同样优于替尔泊肽组的1.67%。 图2.REIMAGINE 5和REDEFINE 9试验关键结果 图片来源：诺和诺德官网 REDEFINE 9同样是一项Ⅲ期试验，旨在评估每周一次CagriSema（1.7 mg+1.7 mg）和CagriSema（1.0 mg+1.0 mg）与安慰剂相比，在配合低热量饮食和增加体力活动的基础上，用于肥胖或超重成人患者的减重效果。研究的主要终点为从基线至第68周体重的相对变化，以及实现至少5%体重降幅的受试者比例。 在REDEFINE 9研究中，治疗第68周时，CagriSema（1.0 mg+1.0 mg）组实现了21.0%的平均体重降幅，而安慰剂组为2.0%，达到主要优效终点。 此外，在预先设定的支持性终点方面，包括收缩压、腰高比和空腹血脂谱等指标，CagriSema组也较安慰剂组表现出更明显的改善。 此前，今年2月，CagriSema（2.4 mg+2.4 mg）头对头司美格鲁肽的降糖Ⅲ期REIMAGINE 2研究也达到主要终点。不过，CagriSema（2.4 mg+2.4 mg）头对头替尔泊肽15 mg的减重Ⅲ期REDEFINE 4研究则未达到主要终点。 对于诺和诺德而言，此次两项Ⅲ期研究同时取得积极结果，无疑为CagriSema项目带来了一次关键利好。 尤其是在此前REDEFINE 4失利后，新数据重新强化了CagriSema在减重和降糖领域的竞争力，也为诺和诺德进一步巩固其代谢疾病领域优势增添了筹码。 02 中国减重药市场竞争进入白热化 随着本土企业加速入场，中国减重药市场的竞争正迅速升温，并逐步进入白热化阶段。 一方面，已上市产品争夺先发优势，创新管线持续刷新疗效预期；另一方面，生物类似药密集推进也在加速冲击司美格鲁肽既有的价格体系和市场格局。 仁会生物贝那鲁肽作为全球首款完全人源GLP-1受体激动剂，其胃肠道耐受性为对传统药物不耐受的患者提供了全新选择；华东医药、通化东宝的利拉鲁肽生物类似药则以价格优势切入市场，初步完成了GLP-1药物的国产替代启蒙（表1）。 与此同时，信达生物的玛仕度肽作为全球首个获批的GLP-1/GCG双激动剂，在2025年6月和9月相继拿下减重与糖尿病两大适应症，其通过每周一次皮下注射给药，减重效果显著，对腹型肥胖、脂肪肝等合并症有改善作用，具备差异化优势（表1）。 GLORY-1 Ⅲ期研究显示48周最高减重14.8%，并对腹型肥胖、脂肪肝等合并症有改善作用，代表了国产企业开始以机制差异切入主战场。 表1.中国减重药主要上市产品及创新管线最新进展 数据来源：官方信息整理 更值得关注的是，在研创新药已明显抬高国产减重药的竞争上限。 在GLP-1/GIP双靶点激动剂领域（表1），恒瑞医药的瑞普泊肽（HRS9531）注射液早在2025年8月已向NMPA递交上市申请，目前正在审评中。 Ⅲ期数据显示48周最高平均减重19.2%，直接向国际头部产品看齐，有望成为国产双靶点药物的又一重磅力量。而瑞普泊肽的口服剂型正在中国推进减重 Ⅲ 期临床。 与此同时，恒瑞在三靶点赛道上也有布局，HRS-4729是同时作用于GLP-1/GIP/GCG的三靶点受体激动剂，在2026年5月底公布了Ⅰ期首次人体研究积极顶线结果，12周最高减重幅度达到16.0%，目前正在推进Ⅱ期临床。 恒瑞的HRS-7535也已走到后期。该药由恒瑞医药与Kailera Therapeutics联合开发，已在治疗2型糖尿病患者的3期临床试验中达到主要终点。 翰森制药旗下的每周一次的GLP-1/GIP双受体激动剂奥莱泊肽（HS-20094）的进展则更为迅速，今年3月翰森制药宣布奥莱泊肽Ⅲ期研究成功，其上市申请于2026年6月获得NMPA受理。 Ⅲ期数据显示，治疗48周后体重较基线的最高降幅达到19.3%，实现至少5%体重降幅的患者比例最高为97.2%，且胃肠道不良反应的发生率低于已发表的其他双靶点类药物数据。 此外，博瑞医药于2025年8月与华润三九就BGM0504达成合作，目前其注射液减重适应症已进入上市审评阶段，为后续商业化落地进一步铺路。 众生药业RAY1225的减重及两项降糖关键Ⅲ期研究均已完成受试者入组，临床开发进入后期阶段；华东医药HDM1005则在推进减重和降糖Ⅲ期研究的同时，将适应症延伸至阻塞性睡眠呼吸暂停、射血分数保留心力衰竭等肥胖相关并发症，国产创新药正加速从单一减重向全生命周期管理拓展。 口服小分子领域的竞争同样明显提速（表1）。硕迪生物Aleniglipron已进入全球Ⅲ期临床，最新72周数据显示最高平均减重16.2%；歌礼制药ASC30也已于今年8月启动全球Ⅲ期，进入关键临床阶段。 箕星药业则于年初完成最高2.87亿美元D1轮融资，其CX11（VCT220）美国Ⅱ期研究已取得积极结果，合作伙伴闻泰医药在中国开展的CX11关键Ⅲ期研究同样获得积极结果，并已进入上市审评阶段。 中国创新力量已经深度融入全球减肥药研发链条。 与此同时，司美格鲁肽仿制端竞争也在加速升温。目前，国内已有至少13款国产司美格鲁肽进入上市申报阶段。 随着后续产品陆续获批，司美格鲁肽价格体系有望被进一步重塑，并推动GLP-1市场加速扩容。但市场快速扩容的另一面，是药品流通链条也变得更加复杂，正规商业化之外的灰色交易开始受到更多关注。 其中，“回流药”是较为突出的问题。所谓医保“回流药”，是指患者通过医保渠道取得药品后，经非法收购、转卖，再次流入药店、网络平台等市场销售。减重药本身不能医保报销，但司美格鲁肽等药物的糖尿病适应症可以按规定享受医保支付，这也意味着同一成分在糖尿病治疗和减重消费之间存在明确的支付与使用边界。  这一问题已经直接波及GLP-1药物。2026年9月广州查处的一起回流药案件中，涉案金额最大的品种就是司美格鲁肽，部分药品甚至被存放在超过30℃的仓库中，脱离其要求的冷链环境后再流向下游。国家医保局目前正通过“一药一码”的药品追溯体系，对重复结算等异常信息进行筛查，并持续打击“回流药”的非法链条。 对减重药企而言，正规渠道覆盖、处方管理、冷链供应、药品追溯以及患者长期服务能力，都将成为未来产品商业化放量的重要一环。 03 下一代减重疗法瞄准这些方向 随着GLP-1类药物不断刷新减重疗效，肥胖药物研发的竞争焦点也在快速变化。下一代疗法已不再局限于“减得更多”，而是向更低频给药、多靶点协同以及长期代谢获益等方向延伸。 在降低给药频率方面，辉瑞正在开发具有每月一次给药潜力的GLP-1受体激动剂Berobenatide。 其IIb期VESPER系列研究显示，在VESPER-1探索性延长期中，每周一次2.4 mg berobenatide治疗32周后，受试者平均体重下降接近16%，且尚未观察到明显减重平台期；在伴2型糖尿病的超重或肥胖患者中，1.6 mg每周一次治疗28周可使HbA1c下降2.2个百分点。 基于相关结果，辉瑞计划推进涵盖慢性体重管理及膝骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停等肥胖相关合并症的广泛Ⅲ期开发。 除此之外，多靶点也是提升疗效上限的重要方向。罗氏的GLP-1/GIP双受体激动剂Enicepatide在Ⅱ期研究中显示，最高剂量治疗48周后平均体重下降22.7%，且体重下降曲线尚未达到平台期，超过四分之一的最高剂量组受试者实现至少30%的减重。 与此同时，罗氏还通过与Zealand Pharma合作切入胰淀素通路，每周一次的胰淀素类似物petrelintide治疗42周后最高平均减重10.7%，同时胃肠道耐受性较为突出。 诺和诺德则进一步探索GLP-1与胰淀素的单分子双受体激动策略。其Zenagamtide（amycretin）在Ⅱ期研究中不仅使最高剂量组HbA1c平均下降1.71个百分点，36周平均体重下降也达到14.6%，显示出同时覆盖血糖控制、食欲调节和体重管理的潜力，目前已向Ⅲ期临床开发迈进。 三重受体激动剂则进一步抬高了减重疗效的想象空间。礼来的Retatrutide同时靶向GIP、GLP-1和胰高血糖素受体，在关键性Ⅲ期TRIUMPH-1研究中，9 mg和12 mg剂量治疗80周后平均体重分别下降25.9%和28.3%；在基线BMI≥35的受试者中，持续治疗104周后平均减重达到30.3%。 更值得关注的是，在膝骨关节炎患者中，Retatrutide能够显著降低疼痛评分，在中重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者中也明显改善呼吸暂停低通气指数。这表明下一代减重药物的竞争正逐渐转向对肥胖相关疾病和长期健康结局的综合改善。 另外，“减脂保肌”也正在成为下一代减重疗法的重要方向。 9月11日，FDA批准Scholar Rock的ISEMBYLD（apitegromab-mstn），用于2岁及以上、正在接受SMN2靶向治疗的脊髓性肌萎缩症（SMA）患者。 这是SMA领域首个直接靶向肌肉丢失的获批疗法，也是首个获得FDA批准的肌抑素抑制剂。虽然此次获批适应症并非肥胖，但apitegromab此前在肥胖Ⅱ期EMBRAZE研究中与替尔泊肽联用，24周较替尔泊肽单药额外保留54.9%的瘦体重，为“减脂同时保肌”的开发策略提供了直接临床验证，也进一步提升了肌抑素通路在减重领域的关注度。 04 结语 整体来看，肥胖药物研发正从单一GLP-1机制加速迈向多靶点、多模式和全生命周期管理。 未来，减重药物的价值将不再局限于减重幅度，而更多取决于其能否在疗效、耐受性和便利性之间取得平衡，并进一步改善肥胖相关合并症和长期健康结局。 参考资料 [1]https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=916774# [2]https://www.nature.com/articles/s41573-026-01427-1 [3]https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-first-therapy-target-muscle-loss-spinal-muscular-atrophy [4] https://www.nature.com/articles/s41591-026-04440-4 [5]开源证券研报、浙商证券研报、国信证券研报 [6]各企业官微官网、各种公开资料等 本期素材组图片来源：https://unsplash.com/s/photos/  END

作者 | 草履虫 编辑 | 郑瑶 9月21日，诺和诺德宣布，CagriSema（卡格列肽和司美格鲁肽）头对头替尔泊肽的Ⅲ期REIMAGINE 5研究达到主要终点。 与此同时，CagriSema对比安慰剂的减重Ⅲ期REDEFINE 9研究也达到主要终点（图1）。 这两项积极结果，也为此前在头对头研究中遭遇挫折的CagriSema重新注入了信心，并进一步巩固了诺和诺德在减重与代谢疾病领域的竞争筹码。 图1.诺和诺德公布REIMAGINE 5和REDEFINE 9试验达到主要终点 图片来源：诺和诺德官网 01CagriSema头对头胜过替尔泊肽 CagriSema是诺和诺德开发的一款每周一次皮下注射复方药物，由长效胰淀素（amylin）类似物Cagrilintide（卡格列肽）与GLP-1受体激动剂司美格鲁肽组成，主要用于治疗超重或肥胖成人患者（REDEFINE项目）以及2型糖尿病成人患者（REIMAGINE项目）。 2025年12月，该复方已在美国申报上市，申报适应症为：在减少热量摄入和增加运动的基础上，用于伴有≥1种体重相关合并症的肥胖（BMI≥30 kg/m²）或超重（BMI≥27 kg/m²）成人长期体重管理。预计相关监管决定将于2026年第四季度作出。 REIMAGINE 5是一项Ⅲ期试验，旨在评估每周一次CagriSema（1.0 mg+1.0 mg）与替尔泊肽5 mg相比，在接受二甲双胍、SGLT2抑制剂或两者联合治疗后血糖仍控制不佳的2型糖尿病成人患者中的疗效。 该研究的双重主要终点为从基线至第60周糖化血红蛋白（HbA1c）的变化以及体重的相对变化。 结果显示，治疗第60周时，CagriSema（1.0 mg+1.0 mg）组在减重方面优于替尔泊肽5 mg组，两组受试者的平均体重降幅分别为12.4%和9.1%。此外，CagriSema组HbA1c降幅为1.71%，同样优于替尔泊肽组的1.67%。 图2.REIMAGINE 5和REDEFINE 9试验关键结果 图片来源：诺和诺德官网 REDEFINE 9同样是一项Ⅲ期试验，旨在评估每周一次CagriSema（1.7 mg+1.7 mg）和CagriSema（1.0 mg+1.0 mg）与安慰剂相比，在配合低热量饮食和增加体力活动的基础上，用于肥胖或超重成人患者的减重效果。研究的主要终点为从基线至第68周体重的相对变化，以及实现至少5%体重降幅的受试者比例。 在REDEFINE 9研究中，治疗第68周时，CagriSema（1.0 mg+1.0 mg）组实现了21.0%的平均体重降幅，而安慰剂组为2.0%，达到主要优效终点。 此外，在预先设定的支持性终点方面，包括收缩压、腰高比和空腹血脂谱等指标，CagriSema组也较安慰剂组表现出更明显的改善。 此前，今年2月，CagriSema（2.4 mg+2.4 mg）头对头司美格鲁肽的降糖Ⅲ期REIMAGINE 2研究也达到主要终点。不过，CagriSema（2.4 mg+2.4 mg）头对头替尔泊肽15 mg的减重Ⅲ期REDEFINE 4研究则未达到主要终点。 对于诺和诺德而言，此次两项Ⅲ期研究同时取得积极结果，无疑为CagriSema项目带来了一次关键利好。 尤其是在此前REDEFINE 4失利后，新数据重新强化了CagriSema在减重和降糖领域的竞争力，也为诺和诺德进一步巩固其代谢疾病领域优势增添了筹码。 02中国减重药市场竞争进入白热化 随着本土企业加速入场，中国减重药市场的竞争正迅速升温，并逐步进入白热化阶段。 一方面，已上市产品争夺先发优势，创新管线持续刷新疗效预期；另一方面，生物类似药密集推进也在加速冲击司美格鲁肽既有的价格体系和市场格局。 仁会生物贝那鲁肽作为全球首款完全人源GLP-1受体激动剂，其胃肠道耐受性为对传统药物不耐受的患者提供了全新选择；华东医药、通化东宝的利拉鲁肽生物类似药则以价格优势切入市场，初步完成了GLP-1药物的国产替代启蒙（表1）。 与此同时，信达生物的玛仕度肽作为全球首个获批的GLP-1/GCG双激动剂，在2025年6月和9月相继拿下减重与糖尿病两大适应症，其通过每周一次皮下注射给药，减重效果显著，对腹型肥胖、脂肪肝等合并症有改善作用，具备差异化优势（表1）。 GLORY-1 Ⅲ期研究显示48周最高减重14.8%，并对腹型肥胖、脂肪肝等合并症有改善作用，代表了国产企业开始以机制差异切入主战场。 表1.中国减重药主要上市产品及创新管线最新进展 数据来源：官方信息整理 更值得关注的是，在研创新药已明显抬高国产减重药的竞争上限。 在GLP-1/GIP双靶点激动剂领域（表1），恒瑞医药的瑞普泊肽（HRS9531）注射液早在2025年8月已向NMPA递交上市申请，目前正在审评中。 Ⅲ期数据显示48周最高平均减重19.2%，直接向国际头部产品看齐，有望成为国产双靶点药物的又一重磅力量。而瑞普泊肽的口服剂型正在中国推进减重 Ⅲ 期临床。 与此同时，恒瑞在三靶点赛道上也有布局，HRS-4729是同时作用于GLP-1/GIP/GCG的三靶点受体激动剂，在2026年5月底公布了Ⅰ期首次人体研究积极顶线结果，12周最高减重幅度达到16.0%，目前正在推进Ⅱ期临床。 恒瑞的HRS-7535也已走到后期。该药由恒瑞医药与Kailera Therapeutics联合开发，已在治疗2型糖尿病患者的3期临床试验中达到主要终点。 翰森制药旗下的每周一次的GLP-1/GIP双受体激动剂奥莱泊肽（HS-20094）的进展则更为迅速，今年3月翰森制药宣布奥莱泊肽Ⅲ期研究成功，其上市申请于2026年6月获得NMPA受理。 Ⅲ期数据显示，治疗48周后体重较基线的最高降幅达到19.3%，实现至少5%体重降幅的患者比例最高为97.2%，且胃肠道不良反应的发生率低于已发表的其他双靶点类药物数据。 此外，博瑞医药于2025年8月与华润三九就BGM0504达成合作，目前其注射液减重适应症已进入上市审评阶段，为后续商业化落地进一步铺路。 众生药业RAY1225的减重及两项降糖关键Ⅲ期研究均已完成受试者入组，临床开发进入后期阶段；华东医药HDM1005则在推进减重和降糖Ⅲ期研究的同时，将适应症延伸至阻塞性睡眠呼吸暂停、射血分数保留心力衰竭等肥胖相关并发症，国产创新药正加速从单一减重向全生命周期管理拓展。 口服小分子领域的竞争同样明显提速（表1）。硕迪生物Aleniglipron已进入全球Ⅲ期临床，最新72周数据显示最高平均减重16.2%；歌礼制药ASC30也已于今年8月启动全球Ⅲ期，进入关键临床阶段。 箕星药业则于年初完成最高2.87亿美元D1轮融资，其CX11（VCT220）美国Ⅱ期研究已取得积极结果，合作伙伴闻泰医药在中国开展的CX11关键Ⅲ期研究同样获得积极结果，并已进入上市审评阶段。 中国创新力量已经深度融入全球减肥药研发链条。 与此同时，司美格鲁肽仿制端竞争也在加速升温。目前，国内已有至少13款国产司美格鲁肽进入上市申报阶段。 随着后续产品陆续获批，司美格鲁肽价格体系有望被进一步重塑，并推动GLP-1市场加速扩容。但市场快速扩容的另一面，是药品流通链条也变得更加复杂，正规商业化之外的灰色交易开始受到更多关注。 其中，“回流药”是较为突出的问题。所谓医保“回流药”，是指患者通过医保渠道取得药品后，经非法收购、转卖，再次流入药店、网络平台等市场销售。减重药本身不能医保报销，但司美格鲁肽等药物的糖尿病适应症可以按规定享受医保支付，这也意味着同一成分在糖尿病治疗和减重消费之间存在明确的支付与使用边界。 这一问题已经直接波及GLP-1药物。2026年9月广州查处的一起回流药案件中，涉案金额最大的品种就是司美格鲁肽，部分药品甚至被存放在超过30℃的仓库中，脱离其要求的冷链环境后再流向下游。国家医保局目前正通过“一药一码”的药品追溯体系，对重复结算等异常信息进行筛查，并持续打击“回流药”的非法链条。 对减重药企而言，正规渠道覆盖、处方管理、冷链供应、药品追溯以及患者长期服务能力，都将成为未来产品商业化放量的重要一环。 03下一代减重疗法瞄准这些方向 随着GLP-1类药物不断刷新减重疗效，肥胖药物研发的竞争焦点也在快速变化。下一代疗法已不再局限于“减得更多”，而是向更低频给药、多靶点协同以及长期代谢获益等方向延伸。 在降低给药频率方面，辉瑞正在开发具有每月一次给药潜力的GLP-1受体激动剂Berobenatide。 其IIb期VESPER系列研究显示，在VESPER-1探索性延长期中，每周一次2.4 mg berobenatide治疗32周后，受试者平均体重下降接近16%，且尚未观察到明显减重平台期；在伴2型糖尿病的超重或肥胖患者中，1.6 mg每周一次治疗28周可使HbA1c下降2.2个百分点。 基于相关结果，辉瑞计划推进涵盖慢性体重管理及膝骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停等肥胖相关合并症的广泛Ⅲ期开发。 除此之外，多靶点也是提升疗效上限的重要方向。罗氏的GLP-1/GIP双受体激动剂Enicepatide在Ⅱ期研究中显示，最高剂量治疗48周后平均体重下降22.7%，且体重下降曲线尚未达到平台期，超过四分之一的最高剂量组受试者实现至少30%的减重。 与此同时，罗氏还通过与Zealand Pharma合作切入胰淀素通路，每周一次的胰淀素类似物petrelintide治疗42周后最高平均减重10.7%，同时胃肠道耐受性较为突出。 诺和诺德则进一步探索GLP-1与胰淀素的单分子双受体激动策略。其Zenagamtide（amycretin）在Ⅱ期研究中不仅使最高剂量组HbA1c平均下降1.71个百分点，36周平均体重下降也达到14.6%，显示出同时覆盖血糖控制、食欲调节和体重管理的潜力，目前已向Ⅲ期临床开发迈进。 三重受体激动剂则进一步抬高了减重疗效的想象空间。礼来的Retatrutide同时靶向GIP、GLP-1和胰高血糖素受体，在关键性Ⅲ期TRIUMPH-1研究中，9 mg和12 mg剂量治疗80周后平均体重分别下降25.9%和28.3%；在基线BMI≥35的受试者中，持续治疗104周后平均减重达到30.3%。 更值得关注的是，在膝骨关节炎患者中，Retatrutide能够显著降低疼痛评分，在中重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者中也明显改善呼吸暂停低通气指数。这表明下一代减重药物的竞争正逐渐转向对肥胖相关疾病和长期健康结局的综合改善。 另外，“减脂保肌”也正在成为下一代减重疗法的重要方向。 9月11日，FDA批准Scholar Rock的ISEMBYLD（apitegromab-mstn），用于2岁及以上、正在接受SMN2靶向治疗的脊髓性肌萎缩症（SMA）患者。 这是SMA领域首个直接靶向肌肉丢失的获批疗法，也是首个获得FDA批准的肌抑素抑制剂。虽然此次获批适应症并非肥胖，但apitegromab此前在肥胖Ⅱ期EMBRAZE研究中与替尔泊肽联用，24周较替尔泊肽单药额外保留54.9%的瘦体重，为“减脂同时保肌”的开发策略提供了直接临床验证，也进一步提升了肌抑素通路在减重领域的关注度。 04结语 整体来看，肥胖药物研发正从单一GLP-1机制加速迈向多靶点、多模式和全生命周期管理。 未来，减重药物的价值将不再局限于减重幅度，而更多取决于其能否在疗效、耐受性和便利性之间取得平衡，并进一步改善肥胖相关合并症和长期健康结局。 参考资料 [1]https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=916774# [2]https://www.nature.com/articles/s41573-026-01427-1 [3]https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-first-therapy-target-muscle-loss-spinal-muscular-atrophy [4] https://www.nature.com/articles/s41591-026-04440-4 [5]开源证券研报、浙商证券研报、国信证券研报 [6]各企业官微官网、各种公开资料等 本期素材组图片来源：https://unsplash.com/s/photos/ END

文献来源 论文：SimpleDesign: A Joint Model for Protein Sequence and Structure Codesign作者： Jiarui Lu, Yuyang Wang, Yizhe Zhang, Jiatao Gu, Navdeep Jaitly, Joshua M. Susskind, Miguel Ángel Bautista机构： Mila、Université de Montréal、Apple发表：Transactions on Machine Learning Research，2026 年 8 月导读 蛋白质生成正在从单独生成序列或结构，走向序列–结构联合建模。但 ESM3、DPLM2 一类多模态蛋白语言模型通常需要先把连续三维结构压缩成离散结构 token，再训练生成模型；另一条路线则采用 SE(3) diffusion、flow matching 等专门的几何生成框架。SimpleDesign 提出了一个更直接的问题：如果直接在原始数据空间中联合处理离散氨基酸和连续   坐标，是否已经足够？ 它给出的方案非常克制：序列使用 masked discrete generation，结构使用连续 flow-matching 式速度场学习，两者拥有独立时间变量，却在一个 Transformer 中通过联合 self-attention 交互。实验显示，这种单阶段、无结构 tokenizer 的模型明显优于或接近已有多模态 PLM，但在结构一致性上仍落后于 MultiFlow、La-proteina 等专门几何生成模型。论文真正值得关注的，不是又刷新了一个 protein design benchmark，而是它对当前蛋白多模态模型中的一个重要工程假设提出了挑战：复杂的结构离散化和专门几何架构，可能并非构建有效序列–结构联合模型的必要前提。1. 为什么这篇论文值得关注？ 蛋白设计存在两个天然耦合的变量：氨基酸序列   与三维结构  。序列决定折叠能景观，而结构反过来约束什么样的序列能够稳定存在，因此真正理想的生成模型应该学习联合分布  ，而不是简单执行 sequence   structure 或 structure   sequence 的单向映射。 难点在于，两种模态的数据类型完全不同。序列是长度为   的离散 categorical tokens，结构则是一组连续三维坐标。ESM3、DPLM2 等多模态 PLM 的典型做法，是先训练结构 tokenizer 或 d-VAE，把连续结构变成类似语言 token 的离散符号，再统一进入语言模型；MultiFlow、JointDiff 等方法则直接建模离散残基和连续几何变量，但通常需要专门设计 diffusion/flow、SE(3) 几何变量甚至等变网络。作者认为，这两条路线都可能把问题做得过于复杂。 SimpleDesign 因此选择了第三条路线：不把结构离散化，也不重新设计一套高度专门化的几何生成架构，而是把 amino-acid token 与连续   坐标直接交给 Transformer，在原始数据空间中端到端学习。作者明确强调，论文并不是要证明这种方法普遍优于 geometric flow，而是要验证 structure tokenization 对竞争力足够强的序列–结构共设计是否真的不可或缺。 2. SimpleDesign到底在学习什么？ 模型的数据可以写为  。其中   是 20 种标准氨基酸组成的序列，而   仅保存每个残基的   坐标。最终目标是学习 从而同时生成彼此一致的序列和结构。 SimpleDesign最关键的设计其实不是网络，而是为序列和结构各自定义一个生成时间，再将二者独立采样。令序列时间为  ，结构时间为  ：当  、  时，序列接近完整而结构接近噪声，相当于 folding；当  、  时，结构接近完整而序列大面积 mask，相当于 inverse folding；二者中间区域则要求模型同时恢复两个模态，对应真正的 codesign。论文第 5 页 Figure 2 用一个二维时间平面非常直观地展示了这一点。 这意味着模型并非训练三个独立任务，而是在同一个二维 corruption space 上自然覆盖 folding、inverse folding 和 co-design。3. 方法细节：SimpleDesign为什么这么“简单”？3.1 序列：Masked diffusion式离散生成 序列侧采用时间相关的随机 masking。对每个残基独立决定是否 mask，mask 概率为  ： 因此   时序列接近完全被遮盖，而   时接近真实序列。模型只在被 mask 的位置预测原始 amino acid，并使用 cross-entropy 监督；论文还引入   的时间权重，以降低极高 mask rate 样本对训练的影响。 本质上，这一部分很接近 masked diffusion language model：模型不是自回归地从 N 端逐个写出残基，而是在不同噪声水平下学习如何恢复缺失序列。3.2 结构：不做结构Tokenizer，直接学习连续速度场 结构部分更加关键。作者没有把蛋白骨架编码成 structural tokens，而是从高斯噪声   与真实   坐标之间建立线性插值： 于是从噪声到数据对应一条简单路径，其真实速度场为 网络   的任务就是根据当前 noisy coordinates 预测这个 velocity，训练损失直接使用 MSE： 这实际上带有典型 flow matching / stochastic interpolant 的思想：网络学习的不是最终坐标本身，而是从噪声分布流向蛋白结构分布的局部方向场。 两个任务最终在一个目标函数中联合优化： 实际训练中  。关键之处在于：sequence diffusion 和 structure flow 不需要被强行写成同一种数学过程，只需要共享模型和联合语境。3.3 一个Transformer如何同时看懂离散序列和三维坐标？ 序列 token 使用可学习 embedding；结构坐标则直接经过 Fourier feature encoding、线性投影和 LayerNorm，形成连续结构 latent。随后将   个 sequence latents 与   个 structure latents 拼接成长度约   的联合 token 序列，并利用共同的 residue index 建立一一对应关系。模型同时使用 sinusoidal positional encoding 和 RoPE，因此同一个残基的序列表示与结构表示拥有相同位置身份。 默认骨干是 Mixture-of-Transformer。它并不是两个完全独立的网络：sequence 和 structure 拥有各自的 Q/K/V projection、LayerNorm 与 FFN，但 attention 在两个模态拼接后的 joint space 内统一执行。换句话说，模型允许两种数据先使用不同参数做局部表征，再在 self-attention 中直接交换信息，这一点在论文第 6 页 Figure 3 中非常清楚。 更有意思的是，MoT并非成功的必要条件。后面的消融显示，所有参数共享的普通 Transformer 甚至在部分 co-designability 指标上更好，这反而加强了论文最核心的论点：真正起作用的可能是 tokenizer-free、joint data-space objective，而不是某个特殊架构。4. 不使用SE(3)等变网络，三维几何怎么办？ 这是 SimpleDesign 最容易被追问的问题。模型本身并没有构建严格的 SE(3)-equivariant message passing，而是通过数据增强和目标对齐处理全局旋转、平移自由度。 训练时，同一个蛋白会复制出多个 replica，每个 replica 独立采样  ，同时施加随机 rigid-body rotation 和 translation。更重要的是，在计算结构 MSE 前，作者利用 Kabsch alignment 将真实结构旋转到当前预测结构的参考系，再构造 velocity target，使监督尽量不受任意全局朝向影响。 因此，SimpleDesign获得的是一种由augmentation和alignment诱导出来的几何不变/等变行为，而不是架构上严格保证的等变性。它降低了模型设计复杂度，却也意味着在极端 OOD geometry、长链或精细局部几何上，其几何归纳偏置可能弱于专门的 SE(3) flow 模型。5. 推理时，序列和结构如何一起长出来？ 结构从   开始。作者进一步把 learned velocity 转换成 score，并通过 Langevin-style stochastic flow 进行 Euler–Maruyama 积分： 然后在 deterministic velocity 上加入 score drift 和随机噪声，从而控制结构生成的 refinement–diversity trade-off。结构时间采用 log-spaced schedule，把更多采样步放在接近数据端的位置，因为后期精修对几何质量更加重要。 序列侧则逐步 unmask。每一步模型给出 amino-acid logits，先加入 Gumbel noise，再把温度从 0.5 anneal 到 0.1；为抑制某种氨基酸占据大量位置的重复模式，如果某类残基比例超过 0.25，则相应位置重新 mask 再预测。随后按照 confidence 逐渐固定最高分的位置。 最终的 joint sampler 让 sequence timestep 线性推进，而 structure timestep 使用 log-spaced schedule。于是每一轮 Transformer 都同时看到当前的部分序列和当前的部分结构：结构改善会影响下一轮序列决策，序列逐渐确定后又进一步约束结构，这才是 SimpleDesign 中真正的 joint generation，而不是先生成 A、再条件生成 B。 6. 实验到底证明了什么？ 训练数据规模相当大。作者从 AFESM 超过 8 亿个预测结构中，经聚类后选择代表结构，再限制长度为 32–512、pLDDT  ，最终保留约 180.7 万 个训练样本；之后又使用约 44.3 万 SwissProt 高质量样本继续训练。主训练进行 30 万 step，SwissProt finetuning 5 万 step，并使用 64 张 H100 80 GB。 在最重要的 joint co-generation benchmark 上，SimpleDesign 在   时，以 scRMSD   Å 和 scTM   定义的 co-designability 分别达到 0.53 / 0.74。这明显高于 DPLM2 的 0.30 / 0.46 和 ESM3 sequence→structure 的 0.09 / 0.11，说明去掉 structure tokenizer 后，并没有让序列–结构一致性崩溃。 但这里必须看到另一半结果：MultiFlow 达到 0.76 / 0.80，La-proteina(tri) 达到 0.77 / 0.79。因此这篇论文并没有证明 vanilla Transformer 已经取代专业几何生成模型；恰恰相反，它证明的是一个更细致的命题——相对于 tokenizer-based multimodal PLM，直接连续结构建模已经非常有竞争力；但在最高结构一致性上，几何归纳偏置仍然重要。作者自己也明确承认这一点。 结构单独生成时同样如此。SimpleDesign 在 PMPNN1/PMPNN8 designability 上分别为 0.44/0.63 和 0.60/0.78，优于 DPLM2，但仍明显落后于 MultiFlow 和 La-proteina。 真正漂亮的证据反而来自消融：在   下，普通 Transformer 的 co-designability 达到 0.62 / 0.84，高于 MoT 的 0.53 / 0.74。同时，SwissProt finetuning 显著提高 fidelity，却伴随 FoldSeek cluster diversity 下降。这个结果很好地说明了两个问题：SimpleDesign 的核心不是 MoT；而蛋白生成结果很大程度上受数据质量–多样性 trade-off支配。 局限性 首先，SimpleDesign的 structure 实际只有   坐标，而不是完整 backbone、side chain 或 all-atom protein。它可以判断全局折叠拓扑是否合理，却无法直接回答侧链 packing、氢键网络、活性位点原子几何、金属配位和界面原子互补性等真正决定功能的问题。作者也明确限定当前模型主要针对 100–500 aa，并未证明其适用于超长、多结构域或 intrinsically disordered proteins。 第二，论文中的 designability 本质仍是计算闭环：generated sequence 经 ESMFold 回折叠，再与 generated structure 比较；structure-only evaluation 还需要 ProteinMPNN 逆折叠后再经过 ESMFold。这证明的是模型之间的一致性，而不是蛋白在实验环境中能够表达、稳定折叠并产生目标功能。论文没有湿实验验证 activity、stability、specificity 或 safety，这一点作者也在 broader impact 中明确说明。 第三，无显式几何等变架构是一把双刃剑。随机旋转和 Kabsch alignment 能极大降低工程复杂度，但它并不等价于网络层面严格满足 SE(3) symmetry。随着任务从粗粒度   generation 走向原子级 binder、enzyme active site 或多链复合物，弱几何先验能否继续保持竞争力，目前并没有证据。未来意义 这篇论文最重要的启发可能不是某个 benchmark 数字，而是不要过早把异构多模态统一成同一种数据类型。序列天然适合离散生成，坐标天然适合连续 flow；SimpleDesign允许二者保留各自最自然的生成目标，只在网络内部共享信息。这比“先把所有东西 token 化，再交给语言模型”更接近 multimodal learning 本身的逻辑。 第二，它说明蛋白几何建模正在出现与视觉领域相似的趋势：过去大家不断向模型中加入复杂的几何 inductive bias，而随着数据规模、预训练和 Transformer 能力增加，部分结构先验可能被数据学习替代。SimpleFold、AlphaFold3 等工作的路线也体现了这种倾向。SimpleDesign进一步把这一思路推进到 sequence–structure generation：架构可以简单，但数据、训练目标和 corruption process 必须设计得足够合理。 下一步最值得关注的扩展并不是再把 co-designability 提高几个百分点，而是把这个思想推进到 all-atom generation、multimer/interface design 和 functional conditioning：如果普通 Transformer 在不依赖结构 tokenizer 的情况下仍能同时生成 sequence、backbone、side chain、interface geometry，甚至结合功能 motif 和 target context，那么 SimpleDesign 才可能真正从一个简洁的 methodological study，成长为通用蛋白设计框架。总结 SimpleDesign没有证明几何模型已经过时，也没有证明结构 tokenizer 完全没有价值。它更准确地证明了一件很有方法论意义的事情：在蛋白序列–结构联合生成中，结构离散化不是获得竞争性性能的必要条件。 其核心贡献可以浓缩为一个设计原则：序列保持离散 masked generation，结构保持连续 flow matching，再通过共享 Transformer attention 让两种模态共同推理。这样的系统在多模态 PLM 范式中已经表现出很强竞争力，而且普通 Transformer 与 MoT 的消融进一步说明，真正关键的是 joint data-space modeling，而不是不断堆叠专门化模块。 但如果目标是实际蛋白工程，当前证据仍主要停留在   几何和计算自洽性。是否能够稳定表达、形成正确 side-chain packing、产生预期功能以及在真实生物系统中工作，仍需要湿实验回答。