Shanghai University of Traditional Chinese Medicine

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 对我国与美国、欧盟、日本为代表的其他 ICH 主要国家和地区的现行法规和当 前监管实践的对比，提炼在药品注册检验方面的差异，以供我国持续调整和改进药品注册检验 管理的参考借鉴。为了突出相关信息和因素，以表格形式归纳如下。 对比所示，我国长期以来将药品注册检验的实验研究过程作为核准药品注册标准的检验技术支撑，在当前监管实践中，进口药品标准复核研究工作具有为口岸药品检验提供科学实验基础，使制药企业遵循我国的监管要求的历史意义。 但其他 ICH 国家和地区并不将药品注册检验作为常规的注册管理要求，仅在涉及批签发或者有因的特别情形下在注册审评过程中要求检验，注册标准的核定工作也主要基于对申报资料的技术审评，而非对样品的实验室检验。 另一方面，我国的药品上市后监管以药品注册标准为判定假药、劣药的依据，假药、劣药 的处罚决定应当依法载明药品检验机构的质量检验结论，官方药检机构的检验是我国药品上市后监管的重要措施。 因此，在药品注册审评过程中会格外关注核准的药品注册标准在上市后官方药检机构开展监管检验的实验室适用性。可见，在讨论其他 ICH 国家和地区药监实践对药品注册检验管理的调整改进的借鉴意义时，也需进一步研究其上市后药品检验的要求。如下表归纳: 我国投入巨大的行政和技术资源、由官方药检机构开展上市药品的质量抽查检验。相较之下，除了批签发管理的疫苗、血液制品等药品外，其他 ICH 国家和地区则更偏向于要求持有人履行责任，确保药品质量并上市药品的放行检验。 国外经验对我国药品注册检验管理的启示 通过前述药品注册检验要求方面中国与 ICH 其他国家对比的异同，值得借鉴的启示如下: 在临床试验申请阶段，我国与美国、欧洲和日本基本一致，临床试验申请审评过程中均不要求开展药品注册检验(疫苗等特殊情形除外)，否则难以实现较快完成临床试验的审评审批。 我国自 1978 年开始要求药物临床试验申请注册检验，到 2007 年免除了除生物 制品外的药物临床试验申请的注册检验，再到 2018 年免除了除疫苗外的所有药物临床试验申请的注册检验，是一个基于风险考虑逐步探索、逐步放开的过程。这个过程既是药品监管科学的发展，也与我国制药行业的整体合规水平以及监管合规整顿成果相关。 行业更有序的发展现状能够支撑基于风险考虑采取的更高效的监管措施，取消注册检验， 显著地加快了临床试验申请的审评审批速度(从 2017 年首轮审评审批平均用时约为 120 个工作日，到当前 60 工作日内完成审评审批)，有力促进了新药创制和中国参与新药全球同步 研发，更好地满足了患者用药需求。 • 在上市许可申请阶段，1978 年至今，上市许可申请审评时我国一直将药品注册检验尤其是标准复核的实验研究作为核定药品注册标准的技术依据 。虽然通过工作程序的调整和优化，将注册审评和注册检验由依次串行调整为大致的同时并行开展，并且允许将注册检验前置于上市许可申请提交前开展，但囿于实验研究客观上的耗时周期、尤其是新分析方法转移时不可避免的实验室适用性探索过程，药品注册检验仍是制约上市许可审评审批提速的关键步骤。与之相较，美国、欧洲和日本的监管实践具有借鉴意义: 1)· 美国· 尽管法律规定了 FDA 有权启动注册检验且申请人应留样备检，但除了审评阶段即启动批签发程序的生物制品外，FDA 在上市许可审评过程中鲜少实际启动检验。FDA 基于风险通常不启动上市许可申请注册检验、如有因情形可在审评过程中的现场检查时要求现场检验或者抽样送往 FDA 实验室检验、以及在上市许可申请审评期间 即通过FDA 实验室检验开展批签发相关工作的做法，值得我国借鉴。 2) 欧盟 与美国相似，欧盟虽有药品注册检验的法律依据，但实践中注册检验并非常规措施而是有因触发的特别措施。审评中发现问题启动检验与审评中发现问题启动检查的严重程度相当，并且一旦基于审评要求启动注册检验，审评员需制定具体的检验要求和方案，值得我国借鉴。 我国已有关于注册审评期间基于风险、基于审评需要启动检验和核查的规范性文件，但目前仅对启动核查的风险因素和风险等级给予较为明确的考虑，检验涉及的品种风险因素和等级判断，且研发生产主体合规因素和风险等级管理的指导原则尚在征求意见，尚缺乏针对启动注 册检验的风险因素和风险等级判定的细则。有必要参考欧盟的做法，基于明确的审评考虑启动注册检验，且一旦启动注册检验，应当针对审评需要的具体检验问题制定具体的检验要求和方案。 3) 日本 日本上市许可申请注册程序中并未设置注册检验的流程，日本要求药品批准上市后持有人必须在日本境内的实验室(持有人的自有实验室或者委外实验室)完成批 检验放行，持有人有责任管理批检验放行的实验室，且在上市许可申请中注明该实验室的做法，值得我国借鉴。 如前所述，美国、欧盟和日本均不对上市后变更启动注册检验。基于风险的考虑和开展注 册检验的目的，建议减少启动注册检验的上市后变更事项，尤其是对于不改变药品注册标准的 检项及检验方法、未产生超出现有药品注册标准控制范围的新的关键质量属性的药学变更(工艺变更、原辅包供应来源变更、生产场地变更等)可考虑不启动药品注册检验。 对于已有药品注册标准发生改变必须对其科学合理性重新复核、或者已有药品注册标准不足以检出变更产生的新的关键质量属性变化的情形，若确需通过药品注册检验的实验研究支持药品审评，则建议基于审评需要提出针对性的注册检验要求，制定结构化的检验要求细则以便持有人能够据此预见可能需要启动标准复核的检项和内容，并能够据此在提交变更补充申请前 提出前置的注册检验，减少注册检验对审评审批时限的影响。 此外，除了上述质控技术因素外，还建议将药品研发生产主体的合规因素纳入启动药品注 册检验、尤其是上市后变更启动药品注册检验的考虑，审评过程中基于企业的合规情况建立信用记录，对合规情况良好的企业减少药品注册检验。 • 在药品上市流通过程中，我国更加依赖各级药检机构进行上市药品质量抽查检验和口岸药检机构进行药品进口通关抽查检验。相较而言，美国、欧盟和日本更强调药品持有人的责任，包括由持有人完成上市销售药品的检验以确保药品质量。 参考文献：药品注册检验管理相关问题研究， RDPAC，2023.12 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 NDA 代号 217639 申请人 Stemline Therapeutics, Inc.  剂型 片剂 规格 345mg和86mg 途径 口服 每日最大剂量 345mg 原研/OTC 原研 拟定适应症 ORSERDU是一种选择性雌激素受体拮抗剂，用于治疗内分泌治疗后疾病进展绝经后女性和男性，阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌， 产品描述 345mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。 86mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。 联合包装产品信息 无 包装信息 Elacestrant，红外薄膜包衣片剂、86mg和345mg包装在高密度聚乙烯（HDPE）瓶中，带有儿童防护（CRC）封口，并带有感应热密封衬。 储存条件 在20°C至25°C（68°F至77°F）下储存。允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的偏移。[见USP控制室温] 企业Stemline Therapeutics寻求拟定的ORSERDUT (elacestrant)片剂批准，用于治疗-阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。 Elacestrant是一种选择性雌激素受体拮抗剂，在IND-124748下开发的新分子实体。Elacestrant 二盐酸盐是一种BCS 4类药物。拟定的Elacestrant片是一种速释制剂，未刻㡾，浅蓝色薄膜包衣片剂，含有86mg或345mg的elacestrant（游离碱）。 支持本NDA的临床包括关键阶段3研究（RAD1901-308）和2个支持阶段1研究（研究005和研究106）和关键BE研究（RAD1901-116）。 本文主要内容来自于FDA的审评报告：PRODUCT QUALITY REVIEW(S)，共32页。 与原料药粒度相关的溶出方法区分力考察 基于PSD数据（参考模块3.2.P.2中表4）对于已用于临床批次片的API批次，PSD值的范围分别为D90 XX u m，D50 XX u m，D10 XX u m。拟定的溶出方法尚未展示出区分最小粒度原料药生产的片剂（D10：XX um，D50：XXum，和D90：XXum）和最大粒度原料药生的片剂（D10：XX um，D50：XXum，和D90：XXum）。 尽得早期批次存在变异，但在粒度范围内原料药生产的所有临床批次片剂的溶出在30分钟都大于拟定的Q值。因此FDA建议原粒度范围设定在多批次均值上下3倍SD范围，如此体现临床批次用到的原料药粒度范围特性。 溶出方法验证 拟定的QC溶出方法已就色谱法进行了验证。溶出方法参数的耐用性（0.01 N HCI与XX N HCI）和桨速（XX rpmvs 75 rpm）在两种规格片剂得到了验证。在临床和注册/稳定性批次上，拟定溶出方法的溶出数据证明了方法的可重复性、可重现性和耐用性。 溶出标准 企业提定的溶出接受标准为Q=XX%（XX分钟）被认为是宽松的，不被FDA接受。在补充的资料中（SDN-29），企业澄清到，关键BE批次是2020年12月生产的，临床试验使用时间为2021年4月至7月。 在补充资料中（SDN-43）中，企业接受了FDA建议，并将溶出接受标准修订为“30分钟，NLTXX（Q）”。企业更新了P.5.1章节，包括新拟定的质量标准，FDA认为补充的资料是是充分的。 溶出方法和接受标准的临床相关性（例如，IVIVR，IVIVC，计算机模型，体内小范围） 数据评估不同处方的PK：在PK研究（RAD1901-112）中，对两种具有不同片剂硬度的400mg拟商业配方进行了评估（表3）（在空腹或进食条件下），并与临床3期临床批次（在进食条件下）进行了比较。 两种变更片剂的PK结果（AUC、Cmax、Tmax和T1/2）在空腹或进食条件下是一致的，与临床3期临床批次（在进食条件下）对比，其是满足生物等效性标准。低硬度拟商业片剂和临床3期片剂的溶出曲线图（图3）在15分钟内完全溶出，而高硬度拟商业片剂在30分钟内完全溶出。 这表明30分钟前溶出差异不太可能影响体内性能，因为尽管片剂硬度不同，处方也发生了变化，但3种不同工艺批次被证明会产生类似的PK结果。 图3:Elacestrant 剂片，400mg，中试PK的低硬度和高硬度原型（处方E）及临床3期对比批次（配方D）的溶出曲线 表3:中试PK（RAD1901-112）原型（处方E，批次M11145和M11152）和临床3期对比批次（配方D：批次CDYDC）片剂的硬度，400mg 处方桥接 表4列出了所有临床试验处方的列表。该表概述了该药物开发过程中所做的变更，以及早期临床、1期和3期（处方D）、中试PK（处方E）和拟业商业化处方（处方F）之间的比较。最终的商业化处方（处方F）有不同的处方和生产场地。基于关键临床BE研究[RAD1901-116]，建立了临床和拟商业化药物之间的桥接。 「解读」 尽管Elacestrant属于难溶性化合物，在可预见的溶出方法开发中，所有临床批次，其原料药粒度各有不同，但没有显示出可见的溶出区分行为，在30分钟都满足拟定的Q值。因此FDA建议，原料药的粒度接受标准使用多批临床批次的平均值加减3倍的SD值。 企业接受FDA的建议，修订了溶出方法Q值时间点，并更新了M3模块中相应的质量标准和方法章节内容。 企业同时对比了不同临床阶段，不同处方，以及不同硬度的片剂溶出曲线数据，发现低硬度，中等硬度的溶出曲线基本相拟，高硬度的溶出在前30分钟表现出明显的差异，但在30分钟都满足拟定的接受标准；上述三种批次在PK研究中没有表现出明显的差异，即PK数据相似。从中可以看出即使体外溶出表现出了不同的批次，体内PK数据没有差异，说明溶出表现与临床没有相关性，即溶出方法开发考虑为质量控制，即可满足方法要求，不必要考虑体内的相关性。 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 FDA溶出数据库可使用以下标准进行评价：剂型、仪器、旋转速度、溶出介质、取样时间点和特殊剂型的趋势。2015年7月，数据库中有1084种药品，其中超过50%为片剂。 桨法（设备2）是数据库中最常见的设备，推荐用于488种产品（45%）。数据库中列出的转速对于设备1是35-200rpm，对于设备2是25-200rpm。114种方法推荐脱气或脱气水。 最常引用的溶出介质的pH值在1-7.5的范围内；然而，几种溶出方法的pH值超出了生理范围（塞来昔布胶囊pH 1.2，格列本脲片剂pH 9.5，雷贝拉唑钠片剂pH 8.0，格列美脲片剂pH 7.8）。 溶出曲线测试是在药品生命周期的不同阶段使用的最有用的方法之一：药物开发、稳定性研究、替代性评估、常规质量控制以及放大和批准后变更。该测试适用于多种剂型，如片剂和胶囊、透皮剂、内部使用和注射用混悬剂、栓剂、口香糖、咀嚼片、散剂、阴道插入物、植入物等。 FDA溶出度数据库(1)是开放访问的，每季度更新一次。检索时（2015年7月），数据库中有1084种药品。该数据库提供了药品的国际非专利名称（INN）、剂型、USP仪器类型、速度（rpm）、溶出介质、体积、取样时间点和最新更新日期等信息。 该数据库是关于溶出度最易访问、最合适、最完整和信息最丰富的资源之一。本文是从剂型、仪器、转度和溶出介质方面对数据库进行简要综述。 剂型 FDA数据库中最常见的剂型是片剂和胶囊（图1）。超过65%的产品为片剂剂型。有缓释片、包衣片、肠溶片、口腔崩解片（ODT）和咀嚼片。约26%的产品为胶囊，其中包括软胶囊、液体胶囊和缓释胶囊。 图1:FDA溶出数据库中剂型统计 FDA数据库包含内服和外用、注射用混悬液的溶出方法悬浮液以及眼用和耳用悬浮液。然而，用于此类剂型的方法相当罕见(约占数据库内容的2.5%)。约2.5%的数据库描述了透皮剂型如贴剂、薄膜等的溶出。它还包含栓剂、散剂、丸剂、阴道环、阴道插入物、植入物、凝胶和口香糖的方法。 仪器 所有USP溶出仪器（设备1-7）都列在溶出方法数据库中。桨（设备2）是数据库中最常见的设备。推荐用于大约70%的溶出方法（图2），并被认为是速释固体剂型溶出曲线测试的首选仪器。对于胶囊剂型，可以使用沉降子来防止漂浮。它们包括螺旋、分叉和篮子下沉物。然而，锥体是桨叶的一个重要缺点。剂型的崩解物质可能沉降在搅拌速率最小的USP容器的底部，并形成捕获的药物颗粒的锥体，这导致低溶解速率。 图2:FDA溶出数据库中桨法的使用频率 大约17%的溶出方法（122种方法）推荐使用篮（设备1）。该装置通常用于溶出漂浮剂型。然而，它有几个缺点：分解的颗粒会堵塞篮子，小的分解的颗粒会掉出来。 数据库中的三种缓释片推荐使用设备3（往复式圆筒）：马来酸氯苯那敏、马来酸右溴苯那敏、硫酸伪麻黄碱。在溶出测试程序中需要一个或多个pH/缓冲液变化的情况下，或者当流体动力学可以通过改变浸渍速率直接影响时，设备3可以特别有用。 设备4（流通池）仅推荐用于三种方法：醋酸倍他米松/倍他米松磷酸钠注射用混悬液、醋酸甲羟孕酮注射用混悬液、醋酸甲泼尼龙注射用混悬液。 设备5(盘上桨)用于局部和透皮剂型(盐酸丁丙诺啡/盐酸纳洛酮舌下膜、双氯芬酸依泊拉明局部贴剂、雌二醇透皮膜等)的溶出。 设备6（旋转圆筒）被推荐用于七种方法，以确保局部和透皮药物产品的质量和性能。 设备7(往复保持器)也用于透皮递送系统和各种剂型(例如，地塞米松的玻璃体内植入物)。 FDA数据库还提到了许多非药典设备，例如用于溶解药典中未描述的阴道环的培养箱振荡器。还有用于尼古丁口香糖分析的咀嚼机，欧洲药典对此有描述。对于254种产品（约23%），数据库没有说明试验条件，而是参考了相关的USP专论。许多药品没有提到方法，在这些情况下，需要进行方法开发，这对于注射剂型尤其重要。 转速 设备2（桨）的转速为25-200 rpm，如数据库中所列。最低值（25 rpm）通常用于混悬液（例如，氨苄西林用于口服混悬液，美洛昔康用于混悬液）。在双羟萘酸曲普瑞林注射用混悬液（200 rpm）和枸橼酸芬太尼锭剂（175 rpm）的溶出方法中列出了设备2的最快转速。典型的桨式搅拌速率为50rpm。 设备1(篮)的转速值在35-200RPM的范围内变化。最常见的篮子转速是100 rpm（122种方法中的87种）。在富马酸喹硫平缓释片的溶出方法中，篮以最大速度（200 rpm）旋转。用于匹伐他汀钙片的设备1的最低速度为35 rpm，而用于雌二醇阴道片的最低速度推荐为40 rpm。 设备5和6（分别为桨盘和旋转圆筒）最常见的速度是50rpm。用于装置4(流通池)的溶解介质的流速在8-17mL/min的范围内。 溶出介质 FDA溶出数据库描述了大量不同的介质，从水或不同pH值的简单缓冲溶液到添加了表面活性剂、有机溶剂和酶的溶液。 溶解介质的最简单选择是水。有114种方法推荐脱气或脱气水。水作为溶解介质的主要缺点是缓冲能力低。也不鼓励使用水作为溶出介质，因为pH和表面张力等测试条件可能因水源而异，并且在溶出测试本身期间可能由于活性和非活性成分的影响而发生变化。 因此，当使用水作为介质时，在测试期间监测pH值是很重要的。然而，水仍然广泛用于溶出曲线测试（约10%的方法）。 数据库中最常见的溶出介质的pH值范围为1-7.5（即1.2、2、4、4.5、5、6、6.8、7.2和7.5）。这些pH值存在于胃肠道中，被认为是生理相关的。 值得注意的是，FDA数据库方法主要是为了确定药品的体外溶出曲线而开发的；因此，这些介质在某些情况下可能不反映体内生理状况。如今，该机构正在强调这种方法的区分力。它不必模拟体内发生的情况，但它必须对关键质量属性具有区分力。 因此，FDA数据库描述了8种pH值超出生理参数范围的培养基（例如，塞来昔布胶囊的pH值为12，格列本脲片的pH值为9.5，雷贝拉唑钠片和盐酸氯胍片的pH值为8.0；格列美脲片、阿齐沙坦酯片、维a酸和异维a酸胶囊的pH值为7.8）。 根据数据库，几种酸的水溶液可以用作溶出介质。最常用的酸性介质是以盐酸为基础的：0.1 М、0.01 М和0.001 М HCl。也可以使用磷酸(0.01 М)和其它酸性溶液。 建议使用各种缓冲溶液（乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐）在轻度低pH下进行溶出度测试。通过添加氢氧化钠溶液、硼酸盐缓冲液和Tris缓冲液来制备具有高pH值的溶出介质。 对于水不溶性或微溶性药品（BCS II类或IV类），建议使用表面活性剂（数据床中有18.5%的方法），如十二烷基硫酸钠、吐温（聚山梨酯20和80）、十二烷基二甲胺氧化物（LDAO）、Triton X、Brij 35（聚氧乙烯月桂基醚）、十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）等（图3）。 最常用的表面活性剂是十二烷基硫酸钠（SLS，SDS）；据报道，其浓度范围为0.01-3%（图4）。溶出度是难溶性药物产品的吸收限制因素；因此，溶出度测试对于此类制剂特别有用。 图3:FDA溶出数据库中常用的表面活性剂统计 图4:FDA溶出数据库中常用的十二烷基硫酸钠浓度 在某些特定情况下，建议使用有机化合物。例如，在阿托伐醌片剂的方法中使用含有40%异丙醇的介质。双羟萘酸曲普瑞林注射混悬液推荐使用含有5%甲醇的培养基。这些制剂中溶出度测试需要有机溶剂，这与阿托伐醌（<0.2 μ g/mL）和双羟萘酸曲普瑞林极低的水溶性有关。 数据库中的溶出介质可能含有酶。例如，对于外层含有明胶的制剂(例如硬明胶和软明胶胶囊)，可以考虑添加酶。盐酸胃蛋白酶溶液用于度他雄胺、氯雷他定、双羟萘酸丙咪嗪、恩杂鲁胺和恩曲他滨胶囊的溶出。在溶出布洛芬、贝沙罗汀和盐酸伪麻黄碱胶囊的情况下，建议在溶出介质中加入胰酶。 以模拟胃液（SGF）或模拟肠液（SIF）为溶出介质的方法有32种。在一些情况下，这些培养基可以含有酶。 在FDA数据库的35个质量标准中，试验期间溶出介质pH值发生变化。对于溶出度测试必须模拟剂型在具有不同pH水平的GI部分之间的通过的产品和制剂（例如肠溶包衣片剂）是重要的。 溶出介质的体积通常在500-1000 mL的范围内（图5）。最常用的体积是900 mL（56%的方法）、500 mL（12%的方法）和1000 mL（10%的方法）。在需要改变溶出介质pH的方法中，通常会出现750 mL和600 mL的体积。 图5:FDA溶出数据库中常见的介质体积 在特定情况下，FDA数据库建议体积小于500 mL（例如，双氯芬酸钾混悬液为400 mL）。溶出体积的降低通常是由增加定量测定方法的灵敏度和获得低剂量药物产品的溶出曲线的需要决定的。例如，数据库推荐设备1和设备2，其特别适用于剂量为0.1-1.2 mg的芬太尼口腔片剂和薄膜的小体积溶出介质(60-200mL)。 FDA数据库中的大多数溶出度测试应该在37±0.5℃下进行。如果溶出介质的温度不同于37℃，则规定溶出介质的温度。 一般介质的温度应与产品应用部位的温度相同。局部剂型最常用的温度是32℃。在某些缓释剂型的情况下，产品将在施用部位停留很长时间，通常是几个月，如果测试温度大于37°C，则可以缩短溶出度测试的持续时间(7)。地塞米松植入物（玻璃体内）的试验温度为45°С，美沙拉秦栓剂为40°С，丙氯拉嗪直肠栓剂为38°С。溶解介质的温度也可以低于32℃。例如，硝唑尼特的口服混悬液和片剂以及棕榈酸帕利哌酮的注射混悬液为25°C。 取样时间点 应进行取样以获得完整的溶出曲线。对于速释产品，FDA数据库中的最小采样时间点数为3个（例如，利培酮口腔崩解片为5、10、15分钟）。然而，通常使用五个或更多个点（例如，59种方法中的10、20、30、45和60分钟；43种方法中的5、10、15、20和30分钟；25种方法中的10、15、20、30和45分钟；12种方法中的15、30、45、60和90分钟）。 速释剂型最常用的采样时间点为10分钟（69%的方法）、20分钟（60%的方法）、30分钟（69%的方法）和45分钟（53%的方法）。较少使用的时间点是15分钟（37%的方法）、60分钟（25%的方法）等。 FDA数据库中的大多数方法要求在10分钟（319种方法）、5分钟（210种方法）或15分钟（48种方法）内开始取样。对于口腔崩解片剂，通常提前开始取样（2或3分钟）。数据库要求舌下剂型在1或2分钟开始取样。 整个采样过程通常需要30至60分钟，但有时可能需要15分钟或180分钟或更长时间。 缓释产品的取样时间应单独考虑，通常从0.5或1小时开始，从4至24小时开始，包括5-12个时间点。在最困难的情况下，溶出可持续96小时（盐酸纳曲酮胶囊、格拉司琼透皮膜）、240小时（地塞米松植入物）、使用眼眶振荡器（醋酸戈舍瑞林植入物，10.8 mg规格）的84天，使用培养箱振荡器（雌二醇阴道环）的45天。 特殊剂型 溶出曲线测试适用于各种新型或特殊剂型。这样的剂型在FDA溶出度数据库中通过口腔崩解片剂(ODT)、混悬剂以及局部和透皮递送系统来表示。可以注意到特殊剂型溶出曲线测试的一些重要特征。 旋转桨法是ODT最常用的方法。有19种使用桨的ODT溶出方法和3种使用篮法。这些方法的一个显著特征是早期的第一采样点；它通常小于10分钟（通常为2-5分钟）。 25%的悬浮液药物释放试验方法推荐使用低搅拌速率（25-30 rpm）的旋转桨。此外，使用脱气水作为溶解介质相对频繁（16%的悬浮方法）。 推荐使用盘上桨和旋转圆筒测试透皮剂型（约50/50）。这些方法的一个重要特征是介质pH值范围为4.5至6.8，反映了生理皮肤状况。出于同样的原因，测试温度通常设置为32℃(8)。 结论 FDA溶出方法数据库可以作为溶出度测试各个方面的最新信息来源：仪器、溶出介质、旋转速度、测试条件和采样时间点。该数据库对于仿制药产品的溶出曲线测试特别有用。 该数据库的一些最重要的优势是每季度更新、开放访问、数据系统化和易于使用。应该强调的是，数据库是溶出曲线测试的起点，如果有适当的理由，也可以使用其他条件。 参考文献：略 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界