Circio Holding ASA

Circio 2026.8.31官宣:上半年筹集约NOK 6.2亿(约6500万美元),现金跑道至2030年;CNS表达10-60倍提升、心脏200倍潜力——此前Eli Lilly以最高24亿美元收购Orna、中国元码智药AI×环状mRNA完成Pre-A轮——从科学原理/生物学/药学形式/适应症版图/临床疗效/安全性/CMC/全球市场多角度,深度拆解circRNA为何成为投资人与MNC的新宠 一、引言:6500万美元的"小融资"与24亿美元的"大收购" 2026年8月31日,挪威奥斯陆——Circio Holding ASA(OSE: CRNA)发布2026上半年报告:上半年筹集约NOK 6.2亿(约6500万美元)新资本,circVec平台现金跑道延伸至2030年;同期披露的还有一组让基因治疗界侧目的数据——circRNA表达系统在中枢神经系统(CNS)实现10-60倍表达提升,心脏方向更展示出200倍以上潜力[1][5]。 6500万美元在biotech融资中不算巨额——但把它放进2026年circRNA的坐标系,信号完全不同:不到半年前(2026年2月9日),Eli Lilly宣布以最高24亿美元收购Orna Therapeutics——一家以circRNA为核心、尚未有候选药进入临床的体内CAR-T公司[2][3][4];几乎同期,中国的元码智药完成Pre-A轮,推进全球首个双靶点环状mRNA体内CAR-T管线(BR101)临床申报[16][17]。一边是北欧小盘的数千万美元融资,一边是MNC的数十亿美元收购与中国的AI×环状mRNA新势力——circRNA(环状RNA)正在从"罕见的技术名词"变成"核酸药物的下一代叙事"[1][2][16]。 如果你是一名患者或家属:circRNA可能让基因治疗"一次给药、表达更久、反应更轻"——遗传病/自免/肿瘤疫苗都有望迎来更安全持久的RNA药物[1][8][22]。 如果你是一名临床医生:理解circRNA=理解下一代基因治疗/体内细胞治疗/RNA疫苗的表达引擎——它在CNS/心脏的表达放大意味着更低的载体剂量与更轻的毒性[1][7]。 如果你在biotech新药研发:Lilly 24亿美元收购Orna+中国BR101双靶点管线,构成2026年circRNA的双重估值锚——"表达放大+低免疫原性+AI设计"正在重写核酸药物的成本-风险曲线[2][3][4][16]。二、事件核心:Circio 2026 H1——融资与数据双突破 Circio H1 2026官方披露(2026.8.31):(1)融资——上半年筹集约NOK 6.2亿(约6500万美元),为公司提供至2030年的现金跑道——CEO Erik D Wiklund称2026上半年是"Circio历史上最具决定性的时期"[1][5];(2)CNS里程碑——circVec表达优势此前已在心脏与眼组织证实,本次首次在中枢神经系统(CNS)组织证实:三种不同CNS给药途径均显示10-60倍表达提升(对比基准AAV)——CNS成为第三个显示显著体内优势的组织[1];(3)心脏新数据——新一代(第5代)circVec组件显示在心脏的表达潜力比传统mRNA-based AAV基因治疗提升200倍以上;并首次以治疗基因在体内证明circVec-AAV心脏表达优势[1];(4)体内细胞治疗验证——非病毒circVec载体经T细胞嗜性LNP递送,在体内CAR-T项目中展示长期表达持久性——非病毒体内CAR-T概念的重要技术里程碑[1];(5)合作生态——20+活跃研发合作;"与top 5药企的CNS基因治疗合作(全额资助)按计划推进"[1];(6)未来里程碑——2026 H2-2027 H1:完成并实施circVec第5代、首个AAV-circVec体内疾病模型数据、大药企合作体内结果、优选体内CAR-T的载体与递送技术——这些数据点将决定lead候选分子的临床推进与多项未来收入分成合作[1]。三、circRNA科学史:从"剪接副产物"到药物平台(科学角度) circRNA的发现史本身就是"垃圾→宝藏"的科学故事,理解它才能理解今天的资本热度:(1)1976年首次发现——科学家在病毒与细胞中观察到环状RNA分子,长期被视为RNA剪接的"副产物/错误"[8];(2)2013年高通量时代——RNA测序揭示circRNA在哺乳动物中广泛存在、丰度高、且具有组织/发育特异性表达——尤其在中枢神经系统中高度富集——科学界开始重新认识其功能[8][9];(3)内源功能图谱——天然circRNA被发现具有:miRNA海绵、蛋白互作/支架、调控转录与剪接、部分可翻译短肽等多元功能——提示"环状结构"在生物体内是被进化保留的稳定表达形态[8][9];(4)工程化转折(2018-2022)——研究者证明外源circRNA可在真核细胞高效表达蛋白(IRES/m6A驱动翻译),且比线性mRNA更稳定、免疫原性更低——circRNA从"研究对象"变成"药物平台"[8][9][10];(5)COVID催化——mRNA疫苗的成功验证"RNA即药物",同时暴露线性mRNA的短板——circRNA作为"RNA 2.0"获得产业关注;2026年,circRNA在疫苗与新兴传染病药物开发中的潜力被系统综述[9][22];(6)科学意义的现实映射——内源circRNA在CNS富集(神经元的稳定表达形态),恰好与circVec在CNS的10-60倍表达优势形成呼应——"环状结构适合神经系统"可能是进化与工程的双重印证(待更多数据)[1][8]。四、circRNA生物学深潜:为什么"环"在体内更稳更久(生物学角度) 从细胞生物学机理看circRNA的体内行为——四大生物学机制:(1)核酸外切酶豁免——细胞质中RNA降解的主要途径是5-3/3-5外切酶从末端进攻——circRNA无末端,天然豁免这一主要降解通路;细胞内源circRNA半衰期普遍长于对应线性mRNA(部分超过24-48小时乃至更长)[8][9];(2)翻译起始的"非常规"通路——circRNA无5端帽,翻译依赖IRES(内部核糖体进入位点)或m6A修饰介导的起始——工程circRNA通过优化IRES/UTR/密码子实现高效翻译;部分设计支持滚环翻译(一条circRNA连续翻译多轮)[8][9];(3)免疫传感的"隐身"特性——线性mRNA的5端三磷酸/cap结构是RIG-I等核酸传感器的强激动剂;circRNA缺乏这些末端结构,对RIG-I/MDA5的刺激更弱——这是其"低反应原性"的分子基础[8][11];(4)亚细胞定位——circRNA主要驻留细胞质(部分入核),胞质定位利于翻译,且不涉及核内DNA整合风险(对比AAV/DNA载体)[8][9];(5)生物学提醒——稳定性是把双刃剑:长效表达若失去调控(无终止信号/无降解调控),长期高表达蛋白的毒性需要专门评估——"稳"需要"可控"来平衡[8]。 图1|为什么"环"比"线"强:circRNA的四大结构优势 · 查看原文五、circVec平台深潜:让基因治疗"表达放大"的DNA盒 circVec的技术定位——不是"circRNA药物"本身,而是"在细胞内编码circRNA的DNA表达盒":(1)原理——circVec是DNA盒:装入AAV等载体进入细胞后,在细胞内转录并环化产生circRNA——把circRNA的稳定性优势与AAV的递送/靶向优势结合——同样的载体剂量,表达更多、更久[1][5][7];(2)组织战果——眼(早期证实)→心脏(第5代组件200x潜力+治疗基因体内证实)→CNS(三种给药途径10-60倍)——三个组织均显示显著表达优势,证明circVec是"组织普适"的表达增强平台,而非单一组织的个案[1][5];(3)对基因治疗的意义——①降剂量:同样疗效所需AAV剂量更低→减轻高剂量AAV毒性(DRG/肝脏/CNS毒性是近年基因治疗死亡/SAE的主因);②增效:对难以表达的基因(大基因/长蛋白)提供更强表达;③扩适应症:使AAV可用于更广的组织与疾病[1][7];(4)行业评价——Technology Networks:circVec"有潜力显著提高效力、降低毒性、扩展可治疗疾病范围"[7];Drug Target Review早前报道心脏circVec约40倍表达提升[6];(5)审慎表述——以上均为临床前数据,尚待体内疾病模型与人体验证——但方向已被MNC合作(与top 5药企CNS合作)背书[1]。 图2|circVec平台四大战场:从AAV增效到体内细胞治疗 · 查看原文六、体内CAR-T新战场:非病毒circVec+LNP circRNA在体内CAR-T中的角色——"瞬时基因工程的持久表达":(1)逻辑——体内CAR-T需要"在患者体内把T细胞改造成CAR-T"——递送载体(通常是LNP或病毒)携带编码CAR的核酸进入T细胞——传统线性mRNA表达窗口短(数天),可能不足以完成有效的CAR表达与扩增;circRNA的持久表达正好补上这个窗口[1][2][4];(2)Circio进展——非病毒circVec载体经T细胞嗜性LNP递送,在体内CAR-T项目中展示长期表达持久性——正在筛选最优载体与递送组件组合[1];(3)Orna先例——Lilly收购的Orna正是以circRNA体内CAR-T(自免方向:重置免疫系统/B细胞驱动疾病)为核心——其lead尚未进入临床——24亿美元买的是"circRNA体内CAR-T"的平台可能性[2][3][4];(4)中国新势力——元码智药BR101(双靶点环状mRNA体内CAR-T)推进临床申报;杭州百替生物(环形RNA体内CAR-T,血液肿瘤+自免);OTX-201(环状RNA CD19体内CAR-T,计划2026 H1启动临床)——中国玩家聚焦血液/自免适应症[16][17][19][20];(5)意义与风险——体内CAR-T若成功,将消灭自体CAR-T的"体外制造+等待数周"痛点——circRNA提供非病毒、可重复给药、无需整合基因组的安全工程路线;但体内CAR-T的毒性窗口(CRS等)尚未充分测绘——circRNA解决"表达持久性",不解决"体内工程化安全性"的全部问题[1][2]。七、药物形式全景:circRNA的"家族"(药学角度) circRNA不是单一药物,而是一个"形式家族"——按产生方式与递送方式可分为四类:(1)①体外合成circRNA(IVT circRNA)直接给药——在体外转录+环化+纯化后装入LNP等递送——适用于疫苗、蛋白替代(需重复给药场景)——优势:非病毒、可重复给药、无基因组整合;挑战:体外环化效率与纯化[8][22];(2)②体内表达circRNA(circVec类DNA盒)——DNA盒(装入AAV)进入细胞后体内转录环化——适用于需长期单次表达的基因治疗——优势:一次给药长效表达(借力AAV靶向);挑战:AAV的免疫原性与剂量毒性背景仍在[1][7];(3)③circRNA疫苗——编码抗原的circRNA——低免疫原性载体+长效抗原表达→可能产生更持久的免疫应答——对传染病(EID)与肿瘤个性化疫苗均有潜力(2026年综述系统阐述)[16][22];(4)④circRNA编码基因编辑/细胞工程元件——编码Cas9/碱基编辑器/CAR等——体内基因编辑或体内细胞工程的"表达层"[2][16];(5)药学视角的选型逻辑——需要"单次长效"选circVec×AAV;需要"可重复+安全"选IVT circRNA+LNP;需要"免疫应答"选circRNA疫苗;需要"体内改造细胞"选circRNA编码CAR/编辑器——同一平台四类武器[1][8][16][22]。八、MNC押注图谱:Lilly 24亿美元收购Orna的启示 表1|circRNA全球玩家地图与资本事件(2026) 公司/团队 国家/地区 平台/管线 2026进展 来源类型Orna Therapeutics (→Eli Lilly) 美国(Cambridge) circRNA体内CAR-T(自免/B细胞疾病)2026.2.9 Lilly最高24亿美元收购 ;lead未进临床 Lilly官方IR[2][3][4]Circio Holding (OSE: CRNA) 挪威(Oslo) circVec平台:AAV-circRNA(CNS/心/眼)+体内CAR-T(非病毒LNP)2026 H1融资约NOK 6.2亿(约6500万美元) ,跑道至2030;与top 5药企CNS合作 Circio官方[1][5]元码智药 中国AI×环状mRNA平台 :双靶点环状mRNA体内CAR-T(BR101)+AI个体化环状mRNA肿瘤疫苗2026.7完成数千万元Pre-A轮 ;BR101临床申报推进;与英矽智能共建mRNA AI-Native引擎 行业媒体+英矽智能官方[16][17]复旦团队"零疤痕"cmRNA 中国(学术) PIE环化"零疤痕"环状mRNA——CAR蛋白体内T细胞持久可控表达 2026报道:小鼠肿瘤模型抗肿瘤效果优异 学术媒体转述[18]杭州百替生物 中国 环形RNA体内CAR-T(血液肿瘤+自免) IGC 2026大会报告;临床前 会议媒体[19]OTX-201(高特佳报告披露) 中国 环状RNA体内CAR-T(CD19,靶向脂质递送) IND申报前,计划2026 H1启动临床 行业报告转述[20]Circurna 美国 circRNA超越线性mRNA(低反应原性/长表达) 2026活跃,伙伴拓展 公司官网[11] Lilly×Orna交易拆解(2026.2.9官宣)——circRNA赛道的"分水岭事件":(1)交易结构——Lilly将以最高24亿美元现金收购Orna(含预付款+里程碑)[2][3][4];(2)标的——Orna Therapeutics(Cambridge,MA):circRNA平台+体内CAR-T管线——重点:重置免疫系统、治疗B细胞驱动的自免病(lead尚未进入临床)[2][3];(3)战略逻辑——Lilly近年持续布局基因医学与自免:收购Orna是"两天内第二笔重大交易"(pharmaphorum)——MNC正在用真金白银确认:①circRNA是体内细胞工程的可行表达平台;②自免是体内CAR-T的第一战场[4];(4)行业信号——一家无临床数据、以circRNA为技术基石的biotech被估值24亿美元——这对Circio等circRNA平台公司的估值锚定意义重大[2][3][4];(5)对照——Circio走的是"circVec×AAV基因治疗+非病毒体内细胞治疗"双轮,与Orna的"纯体内CAR-T"路线互补——两种路线共同把circRNA推向核酸药物的聚光灯下[1][2]。九、全球玩家地图:从奥斯陆到上海 2026年circRNA玩家已形成"美-欧-中"三极格局(表1):(1)美国——Orna被Lilly并购(退出独立序列);Circurna等新一代平台活跃——美国以"并购整合"为主旋律[2][11];(2)欧洲——Circio(挪威)以circVec×AAV差异化卡位,获top 5药企CNS合作——欧洲以"平台授权给MNC"为路径[1][5];(3)中国——元码智药(AI×环状mRNA,BR101双靶点体内CAR-T+AI个体化肿瘤疫苗,英矽智能参投共建AI引擎)、复旦"零疤痕"cmRNA(学术源头)、杭州百替生物、OTX-201等——中国以"AI设计+体内CAR-T+临床速度"为组合拳[16][17][18][19][20];(4)格局判断——美国掌握平台定义权(并购退出),欧洲掌握表达系统专利(circVec),中国掌握AI设计与临床推进速度——三方竞合将定义circRNA未来五年的产业版图[1][2][16]。十、适应症全景:circRNA的医学版图(医学/适应症角度) 表3|circRNA的应用版图:适应症×药物形式×递送 治疗领域 circRNA形式 代表方向/案例 成熟度遗传病(蛋白替代) circVec×AAV(体内表达)或LNP递送circRNA 血友病/庞贝病/溶酶体病——长效酶/因子表达[1][8] 临床前CNS疾病 circVec×AAV(鞘内/脑实质等给药) CNS基因治疗(10-60倍表达提升);Circio×top 5药企合作[1] 临床前/合作推进心血管 circVec×AAV(心肌靶向) 心衰/心肌病——200倍表达潜力(第5代)[1][6] 临床前自免/血液 circRNA体内CAR-T(LNP/T细胞嗜性) Orna(Lilly):B细胞驱动自免;元码智药BR101双靶点;百替生物[2][16][17] IND申报前肿瘤(疫苗/免疫) circRNA肿瘤疫苗(个性化新抗原) 元码智药AI个体化环状mRNA肿瘤疫苗[16];复旦cmRNA CAR[18] 临床前传染病疫苗 circRNA疫苗(长效抗原表达) circRNA在新发传染病(EID)疫苗的潜力——稳定+长效应答[22] 临床前/研究 适应症选择的医学逻辑——circRNA去哪里最"值钱":(1)蛋白替代类遗传病——血友病/庞贝病/溶酶体贮积症需要"长期稳定的治疗性蛋白"——circVec长效表达正对症——价值锚:替代现有"终身输注酶/因子"疗法[1][8];(2)CNS疾病——神经递质/神经营养因子/代谢酶缺乏——CNS递送难+AAV剂量毒性敏感——circVec的10-60倍表达放大可能使低剂量CNS基因治疗成为可能(罕见病/神经退行)[1];(3)心血管——心衰/心肌病基因治疗此前因心脏表达效率低而受限——200倍潜力打开想象[1][6];(4)自免/血液肿瘤——体内CAR-T:Orna(自免)/元码BR101(血液肿瘤)/百替(血液+自免)——目标:把CAR-T从"个体化体外工程"变成"通用体内处方"[2][16][19];(5)肿瘤与传染病疫苗——circRNA疫苗的长效抗原表达对"需要持久免疫记忆"的场景(肿瘤新抗原/慢性感染)价值突出[16][22];(6)医学提醒——适应症选择的本质是"表达时长×给药便利×毒性窗口"的匹配——circRNA并非所有场景的最优解(急性场景仍需快速起效的mRNA)[8]。十一、临床与疗效核查:从临床前到POC(临床/疗效角度) 诚实核查:circRNA距离"临床疗效证据"还有多远?(1)人体数据现状——截至2026年9月,circRNA疗法尚无公开的人体临床疗效数据:Orna lead未进临床;Circio仍在临床前(首个疾病模型数据预计2026 H2-2027 H1);中国管线多在IND申报前/计划启动阶段(OTX-201计划2026 H1启动)——"零人体数据"是circRNA赛道最大的事实[1][2][16][20];(2)疗效推演的链条——表达放大(心200x/CNS 60x/眼)→更低剂量→更广治疗窗→更好的耐受与依从——这条链 的每一环目前都基于动物数据[1][6][7];(3)关键疗效问题(待临床回答)—— ①表达放大在人体是否复现?②长效表达的"足够长"是多长(CAR需要数周?酶替代需要数月?)?③重复给药的疗效叠加与免疫应答?④体内CAR-T的扩增与持久性是否足以产生临床缓解?[1][2][8];(4)临床开发策略预判——最先进入临床的更可能是:疫苗类(风险低、周期短、免疫原性可接受)或体内CAR-T(患者基数大、未满足需求强、资本市场叙事强)——Orna/元码BR101/OTX-201均押注体内CAR-T[2][16][20];(5)对照mRNA的临床节奏——mRNA从首次人体到获批(COVID疫苗)用了不到一年(紧急授权),常规路径则需多年——circRNA大概率走常规临床路径,首个POC数据预计2027-2028年[8][9]。十二、安全性全景:低免疫原性的"另一面"(安全性角度) circRNA的安全性不是"简单更低",而是一张需要逐项评估的复杂表:(1)优势面——①无基因组整合(非病毒形式,规避插入突变);②无DNA/病毒衣壳免疫原性(LNP递送可重复给药);③RIG-I刺激弱(低反应原性);④无抗生素/外源蛋白残留顾虑(体外合成体系)[8][11];(2)风险面A:长效表达的毒性——持续高表达蛋白的长期毒性(如细胞因子/生长因子/酶)缺乏终止开关——需要可调控设计或限定表达时长[8];(3)风险面B:免疫原性的序列依赖——低免疫原性不等于零免疫原性:特定序列/修饰下RIG-I/MDA5/PKR通路仍可被激活;外源circRNA的"非自我"识别(如与内源circRNA的差异)需逐案验证[8];(4)风险面C:递送载体背景毒性——circVec×AAV路线继承AAV的剂量相关毒性(DRG/肝/CNS)与预存抗体问题——表达放大降低所需剂量,但未消除AAV背景风险[1][7];(5)风险面D:体内细胞工程的特有风险——体内CAR-T的CRS/ICANS/HLH风险(2026年早期试验已现严重毒性)——circRNA延长CAR表达可能延长毒性窗口——"更久的表达"同时意味着"更久的风险暴露"[2];(6)监管考量——FDA/EMA对新型RNA平台的长期表达安全性、免疫原性表征、重复给药毒性有专门要求——安全性数据包的设计(含长期随访)将决定circRNA的临床与上市节奏[8]。十三、CMC深潜:环化制造与质控(制药工程角度) circRNA的CMC是"从实验室到产业"的最大瓶颈之一——五个工程问题:(1)体外环化效率——IVT circRNA的环化方法(酶法连接/自剪接内含子PIE等)效率与规模化是关键——低环化效率→高成本与杂质负担;PIE法可"无疤痕"环化(复旦cmRNA即此路线)[8][18];(2)纯化挑战——需去除线性前体/缺口环/未环化RNA等杂质——层析/切向流/HPLC等纯化工艺的放大与成本控制是量产前提[8];(3)质控体系——环化率/纯度/序列完整性/内毒素/残留酶(DNase/RNase)等放行指标——circRNA的QAQC标准仍在行业演进中,尚无统一药典方法[8];(4)circVec的体内环化——DNA盒在细胞内的转录-环化效率决定AAV路线的剂量——第5代组件的200倍潜力部分来自环化与翻译元件的迭代优化[1][5];(5)递送载体制造——LNP的脂质组分与包封工艺(微流控等)、AAV的产能与空壳率——circRNA的CMC是"RNA制造+载体制造"的双重工程——与mRNA时代共享LNP产能,但RNA前体制造是新增环节[1][8];(6)工程化趋势——AI辅助序列/元件设计(如元码智药与英矽智能共建mRNA AI-Native引擎)正在把"环化效率/翻译效率/免疫原性"变成可预测的设计变量[16][17]。十四、全球市场空间:小基数上的高斜率(市场角度) circRNA的市场叙事——"小基数、高斜率、大想象":(1)现状基数——circRNA 2025年市场规模估计约2.33亿美元,仅占约151亿美元RNA疗法市场的1.5%(行业估计)——赛道仍处萌芽期[14];(2)增长预测——circRNA研究市场2024年约1.8亿美元→2032年预计5.9亿美元(CAGR约15.9%,行业报告);下一代RNA疗法市场预计2029年1亿美元→2035年27亿美元(CAGR约63.1%,行业预测)——circRNA是其中增长最快的子领域之一[13][15];(3)母市场参照——RNA疗法整体市场2024年约124亿美元→2034年预计226亿美元——circRNA的想象空间在于:若在蛋白替代/体内细胞治疗/疫苗中兑现POC,将从"研究工具市场"跃迁到"治疗药物市场"[15][21];(4)估值锚——Lilly以24亿美元收购无临床数据的Orna——隐含估值逻辑:体内CAR-T若成功,单适应症(自免)峰值销售可达数十亿美元——24亿买的是"赛道门票+平台期权"[2][3][4];(5)中国因素——中国在AI设计/临床速度/制造产能上的积累(元码智药等),可能加速全球circRNA临床数据产出——"中国临床数据+全球授权"是circRNA中国玩家的主要变现路径[16][17][20];(6)市场风险——预测依赖临床POC——若2027-2028年首个POC数据不及预期,高斜率预测将同步下修——市场空间是"期权"不是"现值"[13][15]。十五、投资人视角:circRNA为什么受青睐 风险投资与公开市场为何在2026年集体看向circRNA——五大原因:(1)①技术代际叙事——mRNA疫苗(COVID)验证了"RNA即药物",但线性mRNA的短板(表达短/需修饰/冷链/重复给药)已成为共识——circRNA是"RNA 2.0"叙事——稳定+长效+低免疫原性,投资人买的是"下一代谢幕"[8][11];(2)②平台可扩展性——同一circRNA平台可做:蛋白替代(酶/因子)、疫苗(抗原)、体内细胞工程(CAR)、基因治疗增效(circVec×AAV)——平台型叙事=多适应症价值=更高估值上限[1][8];(3)③解决基因治疗的"剂量-毒性"痛点——2026年AAV基因治疗的死亡/SAE事件让行业急需"增效降毒"方案——circVec的表达放大=用更低剂量达到同样疗效——直击痛点[1][7];(4)④知识产权空间——circRNA的合成/环化/翻译增强元件专利格局仍相对早期——对比mRNA领域(已被Moderna/BioNTech等牢牢占据),circRNA的FTO空间更具吸引力[8][11];(5)⑤稀缺标的+估值锚——纯circRNA平台公司稀缺(Orna被并购后更稀缺)——Lilly的24亿美元+中国元码智药的AI叙事为赛道提供了双重估值参照[2][3][4][16];(6)市场数据——circRNA研究市场被预测持续增长(CAGR约16%),资本加速流入RNA疗法研发[12][13]。十六、MNC视角:为什么大药企倾心 MNC(大型跨国药企)对circRNA的倾心,源于四个战略算盘:(1)①mRNA专利与平台被锁死后的"第二张船票"——mRNA的核心专利与产能被Moderna/BioNTech/Pfizer等把持——后进入者需要不侵犯现有FTO的RNA平台——circRNA成为MNC布局下一代RNA的合规选择[8][11];(2)②体内细胞治疗的"工程工具"竞争——体内CAR-T/体内基因编辑是MNC的下一个战场——circRNA提供非病毒、非整合、可重复给药的基因工程选项——Lilly买Orna正是此逻辑[2][3][4];(3)③基因治疗"增效器"降低开发风险——Circio与top 5药企的CNS合作(全额资助)显示:MNC愿意为"表达放大技术"付费——同样的AAV剂量表达提升10-60倍,意味着更高的成功率与更宽的剂量安全窗[1];(4)④自免战略的载体——自免是MNC最热衷的赛道之一——circRNA体内CAR-T的"免疫重置"叙事(Orna/Lilly)契合MNC自免布局——一次给药、重置免疫、摆脱终身用药[2][3];(5)交易模式——从收购(Orna全额收购)到合作(Circio全额资助合作)到参投(英矽智能参投元码智药)——MNC/大药企与AI公司愿意以多种力度参与circRNA——这是对技术置信度的高信号[1][2][17]。十七、技术对比:circRNA vs mRNA vs AAV 表2|三大核酸表达系统对比:circRNA vs mRNA vs AAV转基因 维度 circRNA(环状RNA) 线性mRNA AAV转基因(DNA盒)结构稳定性 共价闭合环,无游离末端——抗核酸外切酶,稳定性最高 5帽+3polyA保护,但仍可被外切酶降解 DNA在细胞核内,稳定性高但存在游离/整合风险表达时长周-月级持续表达 (非病毒circVec在体内CAR-T中展示长期持久性) 天级,需重复给药 长期(AAV以游离体形式存在,数年)免疫原性低 :无5端cap/3端polyA等外源结构,天然免疫刺激弱 中:需化学修饰(假尿苷等)降低免疫原性 高:衣壳蛋白免疫原性+预存抗体问题递送方式 可LNP(非病毒,可重复给药)+可AAV(circVec盒内编码) LNP为主 AAV病毒载体(单次,重复给药受限)关键优势稳定性+低免疫原性+长效表达兼得 ;表达放大(心200x/CNS 60x) 工艺成熟(疫苗已验证),平台通用 组织靶向成熟(已获批产品多)主要挑战 制造/纯化效率、临床POC待建立 重复给药负担、冷链 剂量毒性、预存抗体、长期安全性数据 对比结论:(1)circRNA不是要取代mRNA或AAV,而是填补空白——mRNA强在"快速起效+疫苗通用",AAV强在"组织靶向+长期表达",circRNA强在"非病毒的长效表达+低免疫原性"——三者将长期共存[8][9][11];(2)circRNA×AAV是"增强组合"——circVec把circRNA装入AAV:既保留AAV的递送能力,又用circRNA放大表达、降低所需剂量——这是Circio数据(心200x/CNS 60x)打动top 5药企的原因[1][7];(3)circRNA×LNP是"非病毒组合"——体内CAR-T等场景需要可重复给药、无基因组整合——circRNA+LNP提供"非病毒长效表达"的稀缺选项[1][2];(4)审慎提醒——circRNA的临床概念验证(POC)尚未建立(无人体数据),制造纯化效率、环化率、剂量-表达关系仍需工程化打磨[1][8]。十八、风险与挑战:光环下的冷静清单 投资人/MNC的倾心不改变一个事实:circRNA仍处于"临床前-早期"阶段——风险清单必须同步呈现:(1)临床POC缺失——截至2026年,circRNA疗法尚无人体临床疗效数据公开(Orna lead未进临床;Circio仍在临床前)——所有优势均基于体外/动物模型外推[1][2][8];(2)制造与CMC——circRNA的体外合成环化效率、纯化(去除线性前体/缺口环)、规模化GMP生产仍是工程挑战;circVec的体内环化效率同样待验证[1][8];(3)递送限制——circRNA本身分子量大,LNP包封/组织靶向的效率与mRNA相当或更难——"表达好"不等于"送得到"[8][11];(4)免疫原性的"另一面"——低免疫原性利于重复给药,但circRNA的某些内源免疫激活通路(RIG-I等)在特定序列/修饰下仍可能被触发——序列设计需逐案验证[8];(5)专利与竞争——circRNA专利战(环化方法/IRES/翻译元件)正在升温——FTO分析是每笔交易的前置功课[8][11];(6)估值风险——Lilly 24亿美元收购Orna是"平台可能性"定价——若临床数据不及预期,circRNA板块估值将同步回摆——投资人需区分"技术真"与"估值合理"[2][4];(7)监管不确定——circRNA作为新分子类别的CMC/非临床/临床要求仍在演进——监管路径的清晰度影响开发周期与成本[8]。十九、给各方建议(三类读者全覆盖)19.1 给患者与家庭 (1)circRNA疗法(基因治疗/体内CAR-T/疫苗)大多处于临床前或早期试验——参与前确认:是否注册公开(ClinicalTrials/CDE)、有无人体数据、中心经验[1][2][16];(2)未来若circRNA基因治疗获批,其"低剂量+长效"可能带来更好的耐受性——但请以官方批准与真实世界数据为准,警惕"环状RNA概念"炒作[1][8]。19.2 给临床医生 (1)关注circRNA在CNS/心脏基因治疗中的表达放大——若临床数据兑现,同样疗效所需AAV剂量可能下降——高剂量AAV相关毒性有望缓解[1][7];(2)体内CAR-T(无论circRNA还是mRNA)的毒性窗口仍在测绘——CRS/ICANS/HLH监测预案适用于所有体内细胞工程疗法[2];(3)向患者解释时区分"临床前数据"与"已证实临床获益";关注中国管线(元码BR101等)的IND与早期数据动态[1][8][16]。19.3 给biotech/投资者 (1)circRNA的估值锚已由Lilly-Orna设定(24亿美元,无临床数据)——同类平台融资/并购可参照,但需对标技术差异(表达放大数据/组织覆盖/递送方案/CMC确定性)[2][3][4];(2)投资决策五问:①环化/制造效率是否真实可放大(CMC)②体内表达持久性是否有独立验证③免疫原性数据是否完整(含长效表达毒性)④FTO是否干净⑤临床POC路径是否清晰[2][8];(3)中国机会——元码智药/复旦cmRNA等中国力量在"AI设计+环状mRNA+体内CAR-T"的组合上快速推进——"circRNA+中国临床速度+全球授权"可能复制mRNA时代的追赶路径——但需验证中国管线的数据质量与合规披露[8][16][17][20];(4)风险纪律——临床POC缺失意味着板块波动大——仓位与估值需计入"数据失败"情景[2][4][8]。二十、结语:环形RNA的"登陆时刻" 从Circio的6500万美元,到Lilly的24亿美元,再到中国元码智药的AI×环状mRNA——2026年,circRNA完成了从"论文里的结构生物学 curiosum"到"资本与MNC争抢的平台资产"的身份跃迁[1][2][16]。背后的逻辑清晰而朴素:核酸药物需要"更稳、更久、更轻(低免疫原性)"的表达系统,而环状结构恰好同时提供了这三样东西;在CNS与心脏的10-60倍/200倍表达放大,则直击基因治疗"剂量-毒性"的死穴[1][8][9]。 但必须冷静:circRNA的全部优势仍停留在临床前——Orna的lead还没进临床,Circio的首个疾病模型数据要到2026 H2-2027 H1,中国管线多在IND申报前后——24亿美元的估值与6500万美元的融资,买的都是"概率"而非"确定";而"更久的表达"同时意味着"更久的风险暴露",安全性数据包将决定这个赛道能走多远[1][2][8][16]。 对行业:circRNA是基因治疗的"表达引擎升级",可能让AAV更安全、让体内细胞治疗成为可能、让疫苗更持久;对投资人:它是最性感的RNA 2.0叙事,但也需要最严格的CMC与临床纪律;对患者:环形RNA承诺的"一次给药、长久表达、更轻反应"值得期待——而兑现之日,以人体数据为准[1][2][7][8]。 10月20日北京将举办2026CGT创新药出海BD战略大会，感兴趣的读者可以点击 专言，公众号：全球GCT研究10月20日北京CGT新药出海BD全维度战略分享会 希望加入“全球GCT行业交流群”的读者，请加以下二维码联系工作人员 参考文献 [1]Circio官方(2026.8.31):Circio presents strong R&D, financing and business development progress in first half year report——H1 2026报告:约NOK 6.2亿(约6500万美元)融资/现金跑道至2030年;CNS表达10-60倍提升(三种给药途径)/心脏第5代组件200倍潜力/非病毒circVec+T细胞嗜性LNP体内CAR-T长期表达持久性/与top 5药企CNS合作(全额资助)/20+研发合作 · Circio官方(OSE: CRNA) [2]Lilly官方IR(2026.2.9):Lilly to acquire Orna Therapeutics to advance cell therapies——最高24亿美元现金收购;Orna体内CAR-T管线(自免:重置免疫系统/B细胞驱动疾病),lead尚未进入临床 · Eli Lilly官方IR [3]STAT News(2026.2.9):Eli Lilly to buy Orna Therapeutics for $2.4 billion——收购聚焦体内CAR-T(自免)与circular mRNA技术 · STAT News(权威行业媒体) [4]FierceBiotech/Pharmaphorum(2026.2.9):Lilly buys Orna in $2.4B to enter in vivo CAR-T arena——两天内第二笔重大交易;circRNA-based cell engineering platform · FierceBiotech(行业媒体) [5]Investing.com(2026 Q2):Circio earnings call transcript——circVec为编码细胞内circRNA的DNA盒平台;2030现金跑道 · Investing.com(财报电话会) [6]Drug Target Review(2026):Circio circular RNA platform shows 40-fold gene expression boost——circVec早期心脏表达数据(约40倍) · 行业媒体(Drug Target Review) [7]Technology Networks(2026):Circular RNA Platform Boosts AAV Gene Therapy Expression——circVec有潜力显著提高效力/降低毒性/扩展可治疗疾病范围 · 行业媒体(Technology Networks) [8]PMC 13085934(2026):Unlocking the potential of engineered circular RNA therapeutics——circRNA=更高稳定性/更低非预期免疫原性/延长抗原呈递的新兴RNA治疗策略;内源circRNA功能(海绵/蛋白互作/翻译)综述 · PMC 13085934(2026综述) [9]PMC 12592931(2026):Advances in RNA-based therapeutics——circRNA共价闭合环结构增强稳定性,持续蛋白生产候选平台 · PMC 12592931(2026综述) [10]Drug Target Review:Circular RNA technology: the future of gene therapy——闭环结构抗细胞酶降解(技术科普) · 行业媒体(Drug Target Review) [11]Circurna官方(2026):RNA Therapeutics Beyond Linear mRNA——降低反应原性/延长表达/缓解冷链与递送限制 · Circurna官方(公司官网) [12]Spherical Insights(2026):Top 15 Companies in Global Circular RNA Research Market——circRNA研究市场增长,RNA疗法研发投资上升 · 行业报告(市场分析) [13]Verified Market Reports(2026):Global Circular RNA Research Market——circRNA研究市场2024年约1.8亿美元→2032年预计5.9亿美元(CAGR约15.9%) · 行业报告(市场分析) [14]Kilburn Strode(2026):Emerging technologies in RNA therapeutics: Circular RNA——circRNA 2025年市场约2.33亿美元,占RNA疗法市场(约151亿美元)小份额 · 律所行业分析(2026) [15]Roots Analysis(2026):Global Next Generation RNA Therapeutics Market——下一代RNA疗法市场2029年约1亿美元→2035年约27亿美元(CAGR约63.1%) · 行业报告(市场预测) [16]元码智药融资报道(2026.7,搜狐/新浪/医药魔方):元码智药完成数千万元Pre-A轮——AI×环状mRNA平台;全球首个双靶点环状mRNA体内CAR-T管线BR101临床申报;AI个体化环状mRNA肿瘤疫苗;与英矽智能共建mRNA AI-Native引擎 · 行业媒体(2026.7) [17]英矽智能官方/凤凰财经(WAIC 2026):AI+量子切入百亿美元体内CAR-T市场——英矽智能参投元码智药,携手沙丘量子三方合作(AI×环状mRNA×靶向LNP) · 英矽智能官方(2026) [18]eMedClub(2026):复旦团队开发"零疤痕"cmRNA技术——PIE环化环状mRNA平台,CAR蛋白体内T细胞持久可控表达,小鼠肿瘤模型抗肿瘤优异 · 学术媒体转述(2026) [19]IGC 2026大会报道:杭州百替生物(郭磊)——基于环形RNA的体内CAR技术,血液肿瘤与自免疾病 · 会议媒体(2026) [20]ByDrug/高特佳报告(2026):OTX-201——基于环状RNA的体内CAR-T疗法(CD19),IND申报前,计划2026上半年启动临床试验 · 行业报告转述(2026) [21]InsightAce(2026):RNA-based Therapeutics Market——RNA疗法市场2024年约124亿美元→2034年预计226亿美元(CAGR约6.5%) · 行业报告(市场预测) [22]PMC 12423345(2026):The potential and challenges of circular RNA in the development of vaccines and drugs for emerging infectious diseases——circRNA在疫苗与新发传染病药物开发的潜力与挑战 · PMC 12423345(2026综述)

Circio×Full Circles研究合作(2026.8.26):circVec(环状RNA表达,半衰期75倍↑)+C4DNA™(免疫沉默型环状单链DNA)——非病毒/非整合/可重复给药的体内细胞治疗新平台·对比mRNA-LNP/病毒载体/体外CAR-T四路线 GCT前沿·公司官方公告/顶刊文献·📖 约 7195 字 · 17 分钟·🔗 Circio官方(2026.8.26) 一、引言:体内细胞治疗的"第三条路" 2026年8月26日,挪威Circio Holding ASA(OSE:CRNA)与波士顿Full Circles Therapeutics联合宣布研究合作:结合Circio的circVec(环状RNA表达技术)与Full Circles的C4DNA™(免疫沉默型微型环状单链DNA载体),开发非病毒、非整合、可重复给药的体内细胞治疗递送方案——即在患者体内直接生成CAR-T等效应细胞,免去复杂昂贵的体外制造[1][2]。这是体内细胞治疗赛道在2025年并购狂潮(礼来/强生/艾伯维/BMS/AZ/吉利德合计约$177亿)之后,技术路线从"mRNA-LNP/病毒载体"向"环状DNA+环状RNA双环组合"演进的最新信号[1][8]。 如果你是一名患者或家属:体内细胞治疗意味着未来可能"打一针就生成抗癌细胞",不再需要抽血、体外培养2-4周、再回输——但请理解这仍在早期研究阶段,临床可及尚需数年[1][5]。 如果你是一名临床医生:体内CAR-T的递送方式决定免疫原性/持久性/可重复给药三大临床属性——环状DNA+环状RNA组合针对mRNA短寿命与病毒载体中和抗体两大痛点,值得关注其临床前数据[1][2]。 如果你在biotech新药研发:体内细胞治疗已从"叙事"进入"技术军备竞赛"——mRNA-LNP(短寿命)/病毒载体(不可重复给药)/cssDNA+circRNA(新范式)三路线并进,理解递送载体的免疫学与持久性是差异化关键[1][2][8]。二、合作公告深度解读(2026.8.26） 合作核心:(1)分工——Full Circles设计并制造携带circVec插入片段的C4DNA™载体, Circio评估其递送与表达性能(体外+体内)[1]; (2)目标——开发高效、可重复给药的非病毒基因疗法,实现体内T细胞/B细胞工程化[1];（3)科学主张——circVec已在体内脾脏展示特异性持久表达,远超合成RNA;C4DNA™的单链DNA格式最小化免疫识别,相比双链DNA具有重大安全与毒性优势[1][2];(4)战略意义——这是Circio"广泛测试circVec多场景性能"策略的最新一步[1]。三、circVec:环状RNA表达技术(科学维度) circVec是Circio的环状RNA(circRNA)表达平台:基于模块化基因构建体,在靶细胞内高效生成多功能circRNA。关键特性[1][9]:(1)RNA半衰期75倍↑——环状结构抵抗外切酶降解,表达持续时间远超线性mRNA;(2)表达水平50倍↑——持续高表达蛋白/效应分子;(3)脾脏富集——体内展示特异性、持久表达于脾脏,而脾脏正是T细胞/B细胞发育与驻留的关键器官——"circVec对T细胞/B细胞体内工程化具显著潜力"(Circio CSO Victor Levitsky)[1];(4)无整合风险——RNA不整合基因组,安全性好;(5)与Orna的oRNA对比——礼来$24亿收购Orna(环状RNA平台)验证了circRNA路线的产业价值[1][8]。四、C4DNA™:免疫沉默型环状单链DNA(科学维度) C4DNA™是Full Circles的微型环状单链DNA(cssDNA)平台:C4DNA=Circular(环状)+Clean(纯净)+Concealed(隐藏)+…——"免疫逃避DNA形态"[3][4][7]。核心特性:(1)免疫沉默——双链DNA(dsDNA)注入体内会被cGAS-STING等模式识别受体迅速检测,触发严重免疫反应与快速清除;单链环状DNA天然规避免疫识别,这是相对传统非病毒DNA递送的重大安全优势[1][3][7];(2)大载荷——支持千碱基级基因写入,可携带CAR等大基因片段[2][3];(3)非整合——不整合宿主基因组,可重复给药;(4)Nature 2026论文背书——2026.3.11 Nature发表研究:cssDNA实现千碱基级、免疫逃避的基因写入,被评价为"范式转移的下一代基因与细胞治疗载体"[2][3][6];(5)可扩展生产——大规模生产高纯度cssDNA分子[3][7]。五、组合逻辑:为什么circVec+C4DNA互补 两者的组合直击体内细胞治疗的三大痛点:(1)免疫原性——C4DNA™解决"载体被免疫清除"问题(dsDNA→cssDNA免疫沉默);(2)表达持久性——circVec解决"表达短暂"问题(线性mRNA→circRNA半衰期75倍↑);(3)可重复给药——非整合+免疫沉默→支持重复给药(病毒载体因中和抗体难以重复)[1][2]。技术路径:C4DNA™载体携带circVec插入片段→递送进入靶细胞→circVec转录生成circRNA→持久表达CAR等效应分子→体内直接生成效应细胞[1]。比喻:如果把体内细胞治疗比作"体内建厂",C4DNA™是"不被海关(免疫系统)拦截的原料运输车",circVec是"更耐用的生产线(核糖体工厂)"[1][2]。六、体内CAR-T赛道全景:三路线竞速 表2|体内细胞治疗赛道玩家与并购格局(2026.8) 公司/平台 技术路线 阶段/交易 关键信息Circio+Full Circles circVec+C4DNA™(cssDNA)研究合作(2026.8.26宣布) 非病毒/非整合/免疫沉默/可重复给药体内细胞治疗;脾脏富集表达[1][2]Kelonia (礼来$70亿) 慢病毒体内CAR-T(KLN-1010)Ph1(骨髓瘤,FDA IND 2026年初)100% MRD阴性缓解 (Ph1早期);CAR-T扩增峰值D15,记忆表型持续至3个月——体内CAR-T首个强临床信号;2026年初获FDA IND clearance[8][10][13]Orna (礼来$24亿) 环状RNA(oRNA)-LNP(ORN-252) Ph1/2(B细胞自免/肿瘤) 体内生成CAR-T/CAR-NK/CAR-Mac;oRNA+巨噬细胞极化[8][10]Sana Fusogen(融合体递送) 临床前(Nature Biotechnology论文) VLP+fusogen系统性递送体内基因编辑人类造血干细胞(HSC)——Nature Biotechnology发表;2026.5细胞特异性递送+深度B细胞耗竭[10][11][14]Umoja VivoVec(慢病毒体内CAR-T) Ph1 体内慢病毒CAR-T先行者,持续临床推进[10]Generation Bio ceDNA+piggyBac非病毒递送 临床前/Ph1 闭合环状DNA(ceDNA)非病毒递送+转座子整合[12]Kite+Pregene (中国) 体内CAR-T(慢病毒) 合作(2025,$1.64亿) 吉利德Kite与中国普瑞金合作开发体内CAR-T[10] 石药集团 体内CAR-T(病毒/非病毒) IND获批(2026.1,NMPA) 中国首个获批临床的体内CAR-T(受理号CXSL2500947)[5] Capstan Therapeutics mRNA-LNP体内CAR-T 艾伯维$21亿收购(2025) CD19体内CAR-T,心衰/纤维化/自免[8] Kelonia Therapeutics 病毒/基因写入体内CAR-T 礼来$70亿收购(2025) 体内CAR-T+基因写入组合[8] Orna Therapeutics 环状RNA(oRNA)-LNP 礼来$24亿收购(2025) circRNA平台+体内CAR-T[1][8] EsoBiotech 体内CAR-T 阿斯利康$10亿收购(2025) T1D/IBD体内CAR-T[8] Interius BioTherapeutics 体内CAR-T(LV) 吉利德$3.5亿收购(2025) 体内慢病毒CAR-T[8] 图1|体内细胞治疗递送方式对比(估算评分) · 查看原文 赛道格局(2026):(1)mRNA-LNP路线——Capstan(艾伯维$21)/Orna(礼来$24亿)/Moderna等,优势是安全性清晰,短板是表达短、需重复给药;(2)病毒载体路线——Kelonia(礼来$70亿)/EsoBiotech(AZ $10亿)/Interius(吉利德$3.5亿),表达持久但中和抗体限制重复给药;(3)cssDNA+circRNA新范式——Circio×Full Circles,非病毒+非整合+免疫沉默+可重复给药,处于研究合作阶段[1][2][8];(4)中国——石药SYS6055(2026.1 NMPA IND,中国首个体内CAR-T)[5]、Kite-Pregene合作($1.64亿)[^10];(5)新机制平台——Sana fusogen(融合体递送,Nature Biotechnology论文:VLP体内基因编辑人类HSC;2026.5细胞特异性+深度B细胞耗竭)[10][11][14]、Generation Bio ceDNA+piggyBac(闭合环状DNA非病毒)[12]。FDA/EMA IND格局(2026):KLN-1010已获FDA IND clearance(2026年初,复发/难治性骨髓瘤)[13];Interius INT2104为欧洲首个进入临床的体内CAR-T(2025.1)[10];Orna ORN-252进入Ph1/2(B细胞自免/肿瘤)[^8][^10];石药SYS6055获NMPA IND(2026.1,中国首个)[5];Circio×Full Circles仍处研究合作阶段、尚未进入IND[1][2]。关键临床锚点:Kelonia KLN-1010(慢病毒体内CAR-T)Ph1实现100% MRD阴性缓解,证明体内CAR-T临床可行性[8][10][13]。判断:mRNA-LNP最成熟但天花板可见;cssDNA+circRNA若临床前数据验证成功,将是"持久性×安全性×可重复给药"三角最均衡的路线[1][2][8]。七、技术路线对比表 表1|体内细胞治疗递送技术路线对比(2026.8) 技术路线 载体类型 免疫原性 表达持久性 可重复给药 整合风险 代表玩家mRNA-LNP 线性mRNA 中等(可修饰) 短(天级) 可 无 Moderna/礼来(Orna)/多家[^1][^8]病毒载体(AAV/LV) AAV/LV 高(AAV中和抗体) 长(月-年级)难(中和抗体) LV有/AAV低 多家基因治疗公司[^1]C4DNA™(cssDNA) 环状单链DNA低(免疫沉默) 中-长(待验证)可 无(非整合) Full Circles Therapeutics[^2][^3][^4]circVec(环状RNA) circRNA(细胞内生成) 低长(半衰期75倍↑) 可 无 Circio(OSE:CRNA)[^1]体外CAR-T(基准) LV/转座子 低(体外清洗) 长(持久) 难(二次制造) LV有 诺华/BMS/传奇[^1] 对比结论:(1)表达持久性——circRNA(75倍半衰期)>病毒载体>cssDNA(待验证)>线性mRNA;(2)免疫原性——cssDNA(免疫沉默)可重复给药——非病毒路线(cssDNA/circRNA/mRNA)均支持,病毒载体受限;(4)整合风险——非病毒路线均无整合风险[1][2][3]。八、医学与临床维度:体内细胞治疗的患者价值 医学价值:(1)可及性——体外CAR-T需2-4周制造窗口,快速进展患者等不起;体内方案"即用即打"[1][5];(2)成本——体外CAR-T制造占成本大头(个体化GMP生产),体内方案规模化制造可大幅降本;(3)重复给药——CAR-T疗效衰减后可再给药(体外CAR-T二次制造极难);(4)新适应症——体内T/B细胞工程化可扩展至自免(SLE/硬皮病)、纤维化、代谢病等CAR-T新战场[1][8]。临床提醒:目前合作处于研究阶段,尚无临床数据——从"平台概念"到"患者可及"仍需多年验证[1]。九、安全性维度:免疫沉默是"双刃剑" 安全性优势:(1)cssDNA避免cGAS-STING激活——降低输注反应/载体清除;(2)circRNA无整合突变风险;(3)非病毒工艺避免AAV/LV的插入突变与中和抗体[1][2][3]。安全性挑战(必须正视):(1)免疫沉默的另一面——过于"隐身"的DNA若被异常递送,可能缺少天然免疫监视的纠错;(2)circRNA的免疫原性——环状RNA虽抵抗降解,但外源circRNA仍可能被RIG-I等感知(需修饰优化)[9];(3)靶向性——脾脏富集是机会也是风险,非靶组织表达需评估;(4)长期表达——持久表达若失控,持续免疫激活风险需监测[1][2][9]。十、CMC与药学维度:非病毒载体的制造革命 CMC优势:(1)规模化——cssDNA可大规模生产高纯度分子(Full Circles),circVec为模块化基因构建体,两者均为"化学定义"产品,可标准化量产,摆脱个体化细胞制造的复杂性[1][3];(2)供应链——非病毒、无活病毒生物安全要求,制造设施门槛低;(3)质控——DNA/RNA纯度、环化效率、免疫原性检测为放行关键[3]。CMC挑战:(1)cssDNA大载荷生产与环化效率;(2)circVec体内环化效率与表达一致性;(3)递送靶向性(脾脏T细胞/B细胞选择性)的工艺优化[1][3]。十一、全球市场空间与投资 市场逻辑:(1)体内细胞治疗TAM——若体内CAR-T成药,2030年全球$50-100亿(血液瘤$30-50亿+自免$20-50亿),叠加"重复给药"模式放大患者终身价值[8];(2)非病毒递送平台价值——cssDNA/circRNA是"平台型技术",可适配任意靶点/适应症,参考Orna($24亿)/Kelonia($70亿)估值逻辑[8];(3)本次合作阶段——研究合作(无交易金额披露),早期阶段,估值催化剂在临床前数据读出[1];(4)资本信号——2025年体内CAR-T并购约$177亿(礼来$70亿+$24亿/强生$33.65亿/艾伯维$21亿/BMS$15亿/AZ$10亿/吉利德$3.5亿),MNC持续加码[8]。十二、风险与挑战:从"平台"到"产品"的四道坎 四道坎:(1)递送效率坎——cssDNA进入T细胞/B细胞的效率与靶向性,是体内工程化的第一性问题(临床前数据待读出)[1];(2)表达水平坎——circVec 50倍表达提升是否足以驱动功能性CAR表达(需体内验证)[1][9];(3)免疫平衡坎——"免疫沉默"与"免疫监视"的平衡,长期表达的安全性窗口[1][2];(4)监管坎——新型非病毒载体的CMC/长期随访标准尚无先例,监管路径需与FDA/EMA早期沟通[1][3]。核心判断:此次合作为研究级合作,科学逻辑清晰但距离临床至少3-5年;真正的分水岭是临床前体内数据(递送效率+表达+免疫原性三项指标)[1][2]。十三、给各方建议(三类读者全覆盖)13.1 给患者与家庭 (1)体内细胞治疗仍在研究阶段,当前可及的仍是体外CAR-T(如CAR-T临床试验);(2)关注体内CAR-T的临床进展——石药SYS6055(中国首个IND)等已进入临床[5];(3)如考虑参与临床试验,咨询医生关于递送方式/重复给药方案的差异[1][5]。13.2 给临床医生 (1)理解体内CAR-T三大技术路线(mRNA-LNP/病毒/cssDNA+circRNA)的临床属性差异:免疫原性/持久性/可重复给药;(2)关注Circio×Full Circles的临床前数据(2026-2027)与石药SYS6055临床进展[1][5];(3)为患者评估体内方案时,关注递送靶向性与非靶表达风险[1][2]。13.3 给biotech新药研发从业者 (1)技术判断:cssDNA(免疫沉默)+circRNA(持久表达)是"非病毒体内递送"的最优组合逻辑,但递送效率是最大不确定项[1][2];(2)平台机会:非病毒递送平台可适配任意靶点——布局cssDNA/circRNA生产与修饰能力是差异化方向[1][3];(3)竞争参照:MNC并购价格锚(Orna$24亿/Kelonia$70亿)为体内CAR-T平台估值提供参考[^8];(4)中国机会:石药SYS6055已打开中国体内CAR-T监管路径,非病毒递送(环状DNA/RNA)是中国公司弯道超车的可行方向[5]。十四、结语:双环组合的"范式赌注" Circio×Full Circles的合作,本质上是把两个"尚未成药"的技术——环状RNA表达(circVec)与环状单链DNA递送(C4DNA™)——组合成一种"非病毒、非整合、免疫沉默、可重复给药"的体内细胞治疗新范式[1][2]。它直击了mRNA-LNP(表达短)与病毒载体(不可重复给药)的各自短板,若临床前数据验证"递送效率+持久表达+免疫安全"三角,将重新定义体内细胞治疗的载体标准[1][2][8]。 但科学逻辑成立≠临床成功——递送效率、表达水平、免疫平衡、监管路径四道坎仍需逐一验证。在2025年约$177亿体内CAR-T并购潮之后,这一"双环组合"合作提醒行业:体内细胞治疗的终局不是某一种载体的独胜,而是"载体免疫学×表达持久性×制造可扩展性"三维优化的持续演进[1][2][8]。谁能在三维矩阵中率先跑出注册级临床数据,谁就能定义下一代"打一针生成抗癌细胞"的标准[1][8]。 希望加入“全球GCT行业交流群”的读者，请加以下二维码联系工作人员 📚 参考文献溯源 [1]Circio官方公告(2026.8.26):Circio and Full Circles Therapeutics jointly announce in vivo cell therapy research——circVec+C4DNA™研究合作 · Circio(官方) [2]Full Circles Therapeutics官方PR(PRNewswire):C4DNA™平台实现免疫逃避基因写入,千碱基级cssDNA——Nature研究背书· Full Circles(官方)/PRNewswire [3]GEN(Genetic Engineering News):The Quest for Large-Scale DNA——4DNA(circular, clean, concealed)平台解读 · GEN(行业媒体) [4]BioTechniques:Full Circles Therapeutics cssDNA/C4DNA平台——产品化进展 · BioTechniques [5]博腾生物官方(2026.1.29):石药SYS6055(体内CAR-T)获NMPA临床试验默示许可——受理号CXSL2500947,适应症复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤,国内首款获批临床in vivo CAR-T · 博腾生物(官方) [6]Fierce Biotech(2026.3):Nature论文(2026.3.11)——环状单链DNA实现千碱基级基因写入,与Full Circles合作· Fierce Biotech [7]MIT News(2025.12):A better DNA material for genetic medicine——cssDNA在基因药物中的前景 · MIT News [8]GCT前沿内部研究(2026.08):2025年体内CAR-T并购全景——礼来(Kelonia$70亿+Orna$24亿)/强生(Sail$33.65亿)/艾伯维(Capstan$21亿)/BMS(Orbital$15亿)/AZ(EsoBiotech$10亿)/吉利德(Interius$3.5亿)≈$177亿 · GCT前沿内部研究 [9]Circio官方:circVec平台技术——75倍RNA半衰期提升,最高50倍表达水平,脾脏富集表达 · Circio(官方) [10]Labiotech(2026):In vivo CAR-T gains momentum as big pharma bets billions——Kelonia KLN-1010(100% MRD阴性)/Orna ORN-252/Interius INT2104(欧洲首个)/Kite-Pregene($1.64亿)/EsoBiotec ENaBL/AbbVie-Capstan全景 · Labiotech(行业媒体) [11]NewMarketPitch(2026):Cell Therapy top startups——Sana fusogen 2026.5临床前细胞特异性递送+深度B细胞耗竭;Umoja VivoVec · NewMarketPitch(行业媒体) [12]Medical Startups(2026):Top Gene Therapy startups——Generation Bio ceDNA+piggyBac非病毒DNA递送系统 · Medical Startups(行业媒体) [13]GlobalRPh(2026.4):CAR T Cell Therapy: The Truth About Off-the-Shelf Treatments ——2026年初FDA授予KLN-1010 IND clearance(复发/难治性多发性骨髓瘤) · GlobalRPh(行业媒体) [14]Sana Biotechnology官方IR:Nature Biotechnology论文——系统性递送VLP(fusogen技术)体内基因编辑人类造血干细胞(HSC) · Sana(官方IR)/Nature Biotechnology  细胞基因治疗前沿 每日一篇 CGT 顶刊深度解读 · 数据源自 Nature/Cell/Science/Nat Biotechnol/ASGCT/ESGCT/AACR 内容仅供学术交流，不构成医疗建议

💡 【本周要点总结】 1️⃣ AI制药商业化进入“巨单时代”，本周Insilico Medicine狂揽Bora、Takeda及CMS三项重磅合作，总潜在价值超32亿美元，CDMO与AI深度绑定成为新趋势。 2️⃣ 慢病口服化迎来里程碑，默沙东首款口服PCSK9抑制剂Lipfendra获FDA批准，大分子靶点的小分子/多肽化将彻底颠覆降脂降糖市场竞争格局。 3️⃣ 神经与精神管线成M&A核心引擎，礼来豪掷38亿美元押注致幻剂（AtaiBeckley），大型药企正加速抢滩中枢神经系统（CNS）与精神类疾病的新型赛道。 -------------------- 💰 【交易投资】 𝟙. Insilico Medicine Enters $2.5 Billion Alliance with Bora Pharmaceuticals (Pharmaceutical Executive) 摘要：AI制药独角兽英硅智能与知名CDMO保瑞药业达成高达25亿美元的战略联盟，标志着生成式AI正从药物发现端向全生命周期的“AI药物工厂”模式延伸，探索产研结合新范式。 𝟚. Lilly offers up to $3.8 billion for AtaiBeckley in bet on ‘God molecule’ (Drug Discovery News) 摘要：礼来以28亿美元首付款、总价38亿美元收购AtaiBeckley，获得核心管线BPL-003。这是大型药企首次围绕经典致幻剂建立完整开发项目，标志着致幻剂正式进入主流视线。 𝟛. Takeda, Insilico strike AI drug-discovery deal worth up to $600 million (MSN) 摘要：武田制药与英硅智能达成最高可达6亿美元的AI药物发现许可协议，武田将利用由于前沿生成式AI平台发现的多个靶点推进研发，持续加码跨国药企对AI技术的引进。 𝟜. Italy's Angelini Pharma completes $4.1 billion state-backed takeover of Catalyst (Reuters) 摘要：意大利药企Angelini Pharma完成了对Catalyst高达41亿美元的收购案，该交易得到国家层面支持。这反映出罕见病神经管线在欧洲本土药企外延式扩张中的核心战略地位。 𝟝. Insilico and CMS Enter $177 Million AI-Powered Drug Discovery Collaboration (Pharmaceutical Executive) 摘要：康哲药业(CMS)与英硅智能达成1.77亿美元合作，共同开发针对大众市场的中枢神经系统(CNS)创新疗法，展现了亚洲Pharma通过AI重塑大适应症管线的强烈意愿。 💊 【重磅药物】 𝟙. Merck (MRK) Wins FDA Approval For First Once Daily Oral PCSK9 Drug (simplywall.st) 摘要：默沙东的降胆固醇新药Lipfendra获FDA批准，成为首款降低LDL-C的口服PCSK9抑制剂（降幅近60%）。该药有望填补Keytruda专利悬崖，并颠覆现有注射类生物药的市场格局。 𝟚. Novartis Receives Full FDA Approval for Kidney Disease Therapy (Intellectia AI) 摘要：诺华的Fabhalta (iptacopan) 获得FDA完全批准，成为首个且唯一获批用于减缓原发性IgA肾病（IgAN）成人患者肾功能下降的补体抑制剂，延缓患者透析进程。 𝟛. Celcuity shares fall as delayed delayed breast cancer drug launch (Yahoo Finance) 摘要：尽管Celcuity针对HR+/HER2-乳腺癌的First-in-Class新药Revtorpyk获得FDA首次批准，但由于商业化发布推迟及处方信息限制，公司股价暴跌近20%，引发被大药企并购的猜测。 ⚖️ 【政策监管】 𝟙. UK commits to pharma IP protection in Swiss trade deal (Pharmaceutical Technology) 摘要：在最新签署的英瑞自由贸易协定中，英国首次明确承诺对制药知识产权（IP）的保护。此举备受医药行业欢迎，将进一步夯实欧洲两大生物医药研发中心的双边协作。 𝟚. EMD Serono's enpatoran receives FDA Breakthrough Therapy Designation (Lupus Foundation of America) 摘要：EMD Serono针对自身免疫性疾病的在研药物enpatoran获得FDA突破性疗法认定，旨在针对性治疗红斑狼疮活跃性皮肤表现，标志着极具挑战的自免皮肤病领域的监管加速。 𝟛. What It Means When a Psychedelic is Granted FDA Breakthrough Therapy Designation (Pharmacy Times) 摘要：随着迷幻药类分子越来越频繁地获得FDA突破性疗法认定，文章解析了这一监管路径将极大缩短此类受管制化合物在PTSD、重度抑郁等难治性精神类疾病中的审批上市周期。 🔬 【基础研发】 𝟙. Brain-shuttle biologics chart new paths across the blood–brain barrier (Nature) 摘要：《Nature》发文指出，随着FDA批准首款克服递送障碍的工程化生物脑穿透药，各大技术平台正加速研发通过血脑屏障转运大分子药物的“脑内班车”技术，是神经疾病研发的里程碑。 𝟚. Englumafusp alfa plus glofitamab in B cell non-Hodgkin lymphoma (Nature Medicine) 摘要：《Nature Medicine》公布最新1期临床数据明，CD19–4-1BBL共刺激分子与双抗glofitamab联用在复发性B细胞淋巴瘤中表现出良好安全性与初步优异疗效，验证了免疫肿瘤学的新型联用理性逻辑。 𝟛. GSK shelves cough drug acquired in $2B deal (BioPharma Dive) 摘要：因三期临床数据未达预期，GSK宣布停止从20亿美元收购案中获得的慢性咳嗽药物camlipixant的开发。这也是该P2X3受体拮抗剂类别中折戟存沙的第三款药物，凸显该靶标的成药挑战。 𝟜. Oral minoxidil Phase 2 helps women with hair loss (BioPharma Dive) 摘要：Veradermics公司公布口服米诺地尔治疗女性脱发的二期临床数据远超预期，股价飙升。该临床结果构建了首个专门针对女性型脱发口服药获得最终获批的坚实基础。 🛠️ 【新技术工具】 𝟙. AI-Designed Synthetic CRISPR-Like Nucleases Show Activity in Cells (GEN) 摘要：科学家利用生成式AI设计出自然界不存在的合成型CRISPR类核酸酶。该技术在活性上匹配甚至超越天然酶，不仅绕开了现有的专利壁垒，也为基因编辑的安全性带来了质的飞跃。 𝟚. OpenAI researcher in talks to launch AI drug discovery startup valued at $2B (TechCrunch) 摘要：OpenAI核心研究员Miles Wang正筹备创立AI药物发现公司并寻求融资，估值直指20亿美元。这标志着基础大模型顶级人才正式向垂直生命科学领域的“降维打击”与资金虹吸。 𝟛. Recursion says real-time simulation can expand trial eligibility by up to 40% (R&D World) 摘要：AI制药公司Recursion指出，其与Norstella合作开发的实时数字试验模拟技术，能够优化临床试验协议设计，将患者的临床入组符合率提高多达40%，极大降低临床阶段耗损。 𝟜. Gene Therapy Partners Aim to Enhance Protein Expression (GEN) 摘要：Avenue Biosciences的机器学习平台通过筛选信号肽变体来增加细胞蛋白质分泌，结合Circio的circVec技术，可在多组织中实现显著增强及持久的基因表达，赋能新一代基因疗法。 -------------------- 🔮 【趋势洞察与前瞻】 🎯 热门靶点预测： - **PCSK9**：默沙东首款口服PCSK9批准，标志着该经典大分子靶标正式步入小分子时代。其他公司在研的口服PCSK9及相近机制靶点（如ANGPTL3）估值将迅速拉升。 - **5-HT受体（致幻剂相关靶点）**：礼来38亿重金收购致幻剂管线BPL-003，该标志性事件意味着血清素受体的高选择性激动剂在难治性精神类疾病中将摆脱监管阴霾，成为Big Pharma角逐神经科学的新贵。 💊 潜力分子/药物： - **合成型核酸酶 (Synthetic Nucleases)**：通过AI全新生成的非天然CRISPR酶，彻底避开了Cas9复杂的底层IP专利纠纷，将成为下一代基因编辑初创企业吸金的最强概念。 - **大分子脑穿透载体（Brain-shuttle biologics）**：突破大分子不易过血脑屏障（BBB）的局限，绑定该底座技术的抗体/融合蛋白类管线，将在阿尔茨海默等退行性脑病中迎来大爆发。 🏥 火热适应症： - **中枢神经系统疾病 (CNS)**：本周康哲与英硅智能1.77亿美金的合作直指CNS，礼来加码致幻剂。表明在肿瘤内卷当下，拥有广大受众群体（Mass Market）的精神与神经疾病正在重夺投资核心。 - **自身免疫性肾病与皮肤病**：诺华Fabhalta全速获批IgA肾病，EMD Serono突破性疗法聚焦狼疮皮疹，说明针对特定脏器和亚型的自身免疫精准治疗正步入收获期。 🤖 技术趋势： - **CDMO的自动化与AI升级**：保瑞药业(Bora)与英硅智能高达25亿美元的合作预示着，全球头部CDMO不再满足于代工生产，而是通过绑定AI算力，向高附加值的“AI新药源头供给站”转型。 -------------------- 🌏 【出海业务启发】 🧪 中间体业务： - **口服大病种原料中间体爆发**：默沙东口服PCSK9（降脂）大单品获批，将带动复杂的非天然氨基酸、大环多肽或高难度小分子片段的需求。国内主打心血管类小分子核心中间体产能的企业应立即锁定工艺放大机会。 - **中枢神经系统用化合物订单增长**：因礼来入局致幻剂，高度纯化的合成色胺（Tryptamine）或吲哚类衍生中间体的临床前及早期临床定制合成（CRO/CDMO）需求将剧增，合规获取精神麻醉类生产配额的厂家具备高议价权。 💊 原料药（API）业务： - **CDMO赋能AI新药转化**：受保瑞药业25亿美元大单启发，国内拥有大批量规范市场产能的API/CDMO企业，应主动寻找Sightera（本周获批融资）等早期纯算法Biotech达成战略绑定，用产能换管线分成，分享后期商业化红利。 - **专科慢性肾病原料药储备**：诺华IgA肾病新药Fabhalta的完全批准将重塑全球IgA肾病治疗路径。国内心血管及自身免疫API企业应提前布局相关补体抑制剂旁路（Alternative Pathway）衍生物的合成，并瞄准东南亚及拉美的平替仿制跟进。 💼 制剂出海授权： - **深耕亚洲市场的大众神经病种**：康哲药业(CMS)针对庞大亚洲脑病市场与AI药企达成1.77亿美元授权。提示国内主打抗抑郁、抗焦虑和神经保护的改良型新药（505b2），向中东及东南亚（双印等高亚健康人口地区）进行License-out极具潜力。 - **挖掘"旧药新用"垂直人群消费潜力**：Veradermics公司口服米诺地尔在女性脱发领域的成功，直接证明消费医疗赛道大有可为。国内有成熟皮肤科产品及特殊微丸/缓释技术的老牌制剂企业，可通过重新规划海外垂直适应症（如限定女性或特定年龄群体脱发/抗衰），寻找跨境联合出海机会。