A Phase I/II Dose Escalation and Expansion Study of BST-236 Plus Venetoclax in Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Unfit for Intensive Induction Chemotherapy

An open label multi centre study to assess the safety and efficacy of BST-236 in combination with venetoclax in adult patients unfit for standard therapy with newly diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) Part 1 of the study will define the maximal tolerate dose of the combination treatment, while part 2 will expend the chosen dose, to assesses efficacy and safety of this combination.
All patients will receive 2 induction courses with both BST-236 and venetoclax, responding patients will then be followed with up to 3 maintenance courses with BST-236 alone. Patients will be followed for 1 year in the study and additional 1 year in post study follow-up

开始日期2022-08-17

申办/合作机构

BioSight Ltd.

EUCTR2020-005833-34-PL / Unknown status临床2/3期

RINGSIDE: A Phase 2/3, Randomized, Multicenter Study to Evaluate AL102 in Patients with Progressing Desmoid Tumors - RINGSIDE

开始日期2022-04-25

申办/合作机构

Ayala Pharmaceuticals, Inc.

NCT04749355 / Active, not recruiting临床2期

A Phase 2, Open-Label, Single Arm, Multi-Center Study to Assess the Efficacy and Safety of BST-236 as a Single Agent in Adults Unfit for Intensive Chemotherapy With Relapsed or Refractory AML or Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes

An open label multi center study to assess the safety and efficacy of BST-236 as single agent in adult patients unfit for standard therapy with Acute Myeloid Leukemia (AML) or higher-risk (HR) Myelodysplastic Syndromes (MDS) who fail to respond or relapsed following first line therapy.
Approximately 20 adult patients with relapsed and/or refractory AML and approximately 20 adult patients with relapsed and/or refractory HR MDS, will be enrolled into the study.
Patients will be treated with 1-2 induction courses and 2-4 maintenance courses. All patients will be followed for 1 year in the study and additional 1 year post study follow-up.

开始日期2021-11-14

申办/合作机构

BioSight Ltd.

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2023-12-26·Blood Advances

Aspacytarabine for the treatment of patients with AML unfit for intensive chemotherapy: a phase 2 study

Article

作者: Gourevitch, Anna ; Ganzel, Chezi ; Flaishon, Liat ; Gengrinovitch, Stela ; Luger, Selina M ; Kota, Vamsi ; Abaza, Yasmin ; Rowe, Jacob M ; Tessler, Shoshi ; Bixby, Dale L ; McCloskey, James ; Zuckerman, Tsila ; Percival, Mary-Elizabeth ; Altman, Jessica K ; Blumberg, Chen ; Craig, Michael ; Frankfurt, Olga ; Koprivnikar, Jamie ; Burch, Micah ; Bhatnagar, Bhavana ; Levi, Itai ; Keng, Michael ; Ben Yakar, Ruth ; Emadi, Ashkan ; Roboz, Gail ; Wolach, Ofir

AbstractHigh-dose cytarabine is associated with gastrointestinal and cerebellar toxicity, precluding its use for older or unfit patients with acute myeloid leukemia (AML). Aspacytarabine, an inactive prodrug of cytarabine, was evaluated as monotherapy in a phase 2b study of patients unfit for intensive chemotherapy (NCT03435848). Sixty-five patients with AML were treated with aspacytarabine 4.5 g/m2 per day (equimolar to 3 g/m2 per day cytarabine) for 6 doses per treatment. The median age was 75 years; 60.6% of patients had de novo AML, 28.8% had AML secondary to myelodysplastic syndrome, and 10.6% had therapy-related AML. Overall, 36.9% achieved complete remission (CR) with full count recovery. CR rates in patients with secondary AML, patients with prior treatment with hypomethylating agents, and patients with TP53 mutation were 26.7%, 25%, and 36%, respectively. Median overall survival was 9 months (range, 6-15.9) and was not reached among responders. Hematologic recovery was observed in all responding patients by day 26 without prolonged cytopenias. Adverse events typically precluding the use of high-dose cytarabine in older or unfit patients were not observed. These data suggest that aspacytarabine may be an effective regimen with a reduction in the attendant toxicities associated with high-dose cytarabine, an important consideration when treating AML and other hematologic disorders that use high-dose cytarabine. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT03435848.

2023-11-02·Blood

Frontline Aspacytarabine with Venetoclax for Older/Unfit Patients with Acute Myeloid Leukemia: Preliminary Results of a Phase 1 Study

作者: Flaishon, Liat ; Blumberg, Chen ; Maiti, Abhishek ; Altman, Jessica K. ; Koprivnikar, Jamie ; Tessler, Shoshi ; Ben Yakar, Ruth ; Keng, Michael ; Abaza, Yasmin

Introduction: Venetoclax (VEN), a selective BCL2 inhibitor, in combination with hypomethylating agents (HMA) or low-dose cytarabine is currently the standard of care for first line treatment of older/unfit patients with acute myeloid leukemia (AML). This, however, requires indefinite cycles of treatment and results in prolonged cytopenias. Aspacytarabine (ASPA, formerly BST-236), a novel pyrimidine antagonist, is a cytarabine prodrug designed to enable high cytarabine dose treatment with reduced systemic toxicity, that was previously proven safe and effective for the treatment of AML in adults unfit for intensive chemotherapy. Given excellent outcomes with intensive chemotherapy with VEN, we hypothesized that higher cytarabine dose using ASPA and VEN followed by a limited consolidation with ASPA may provide superior outcomes than the current standard.Aims: To assess the safety and efficacy of VEN plus ASPA induction treatment regimen in older/unfit AML patients followed by limited consolidation course(s) with ASPA alone.Methods: A phase I/II dose escalation and expansion study using 1 or 2 induction courses with intravenous (IV) ASPA 2.3 or 4.5 g/m 2 daily for 6 consecutive days plus VEN at a dose of 200 mg or 400 mg for 7 days without azole antifungals. Followed by up to 3 consolidation courses with single agent ASPA 2.3/4.5 g/m 2/day for 6 days, in patients with newly diagnosed AML unfit for intensive chemotherapy. Patients with secondary AML are allowed. MRD was evaluated centrally by flow cytometry at Dr. Wood's laboratory, with a sensitivity of 0.1%.Results: Two cohorts are completed with 7 patients enrolled. Table 1 details the cohort treatment. Baseline characteristics and outcome are provided in Table 2. To date, the combination is well-tolerated. As expected, all patients had cytopenia (16% grade 4, and 84% grade 3 and lower), following the induction treatment and non-hematological grade ≥3 reported in more than 1 patient were pneumonia and sepsis both reported in 2 patients). One death occurred in cohort 1: an 80 year-old patient with a cardiac medical history died at home on day 27 of induction, prior to bone marrow analysis, but with full count recovery; death was deemed unrelated to study treatment. One 79-year-old patient from cohort 2 discontinued the study following the 1 st consolidation, while in CR MRD-, due to prolonged laryngitis. In the first, cohort, 1 patient attained a CR MRD- after 1 induction course, and this response is still maintained 6 months from study entry (after 3 consolidation courses of ASPA monotherapy). In the second cohort, all 3 patients' disease entered a CR after 1 course of ASPA and VEN Two achieved CR MRD-, and the 3 rd patient is currently receiving a second induction course, as per protocol. All responding patients had a full count recovery within 35 days and disease continues to be in CR.Conclusions: The combination induction regimen of ASPA and VEN followed by consolidation with ASPA alone, is a promising therapy. The regimen is tolerable, and all patients in cohort 2 have attained a CR with 2/3 MRDneg and the third with treatment ongoing. This treatment may overcome the limitations of prolonged cytopenia and indefinite therapy with HMA/VEN along with a high CR rate. This study is ongoing, and updates will be provided at the conference.

2023-06-01·Journal of Clinical Oncology

RINGSIDE phase 2/3 trial of AL102 for treatment of desmoid tumors (DT): Phase 2 results.

作者: Kasper, Bernd ; Yovell, Jonathan ; Gutierrez, Andres A. ; Chugh, Rashmi ; Lewin, Jeremy Howard ; Andelkovic, Vladimir ; Choy, Edwin ; Agulnik, Mark ; Van Tine, Brian Andrew ; Singh, Arun S. ; Jones, Robin Lewis ; Ratan, Ravin ; Gounder, Mrinal M. ; Gordon, Gary B.

11515 Background: For patients with desmoid tumors (DT, aggressive fibromatosis), systemic therapy that results in tumor regression, symptom improvement and durable tolerability is needed. Gamma secretase inhibitors (GSIs) have demonstrated antitumor activity against DT. AL102 is a potent, orally available, selective GSI under investigation for treatment of DT. Methods: RINGSIDE (AL-DES-01) is a Phase 2/3 study for patients with progressing DT. In the open-label Phase 2 study (Part A), adults with progressing DT (≥10% unidimensional growth within 18 months or DT-related pain requiring non-opioid medication) were randomized to three dosing regimens: 1.2 mg QD, 2 mg intermittent BIW (2 days on 5 days off), or 4 mg intermittent BIW. Patients who complete Phase 2 roll over into an open-label extension (OLE). RINGSIDE Phase 3 (Part B) is a double-blind, placebo-controlled study evaluating the chosen dose regimen from Phase 2 (1.2 mg once daily) utilizing PFS as the primary endpoint. We report updated efficacy and safety results from RINGSIDE Phase 2. Results: Enrollment of all 42 patients into Phase 2 was completed as of March 2022. As of January 3, 2023, median time on study was 10.5 months (range 0.8 – 14.7) and 30 patients (71.4%) were still on study, 10 (23.8%) of whom rolled over to the OLE. Mean age was 39.9 years, 73.8% were women and 69% had received prior desmoid cancer therapy. The best response in the evaluable population as assessed by blinded independent central review (BICR) was partial response (PR) in 6/12 patients (50%) for 1.2 mg QD, 3/13 patients (23.1%) for 4 mg BIW, and 5/11 patients (45.5%) for 2 mg BIW. Disease control rate was 100%, 91%, and 97% in these groups, respectively. A consistent pattern of deeper, more rapid and maintained response was observed with 1.2 mg QD. Median volume change (BICR) from baseline was -51.9% for 1.2 mg QD, -9.5% for 4 mg BIW, and -15.2% for 2 mg BIW at Week 16 and -76.4%, -35.5%, and -51.2%, respectively, at Week 28. Similar patterns were observed for % changes from baseline in T2 signal intensity, suggesting reduction of tumor cellularity. Consistent with the mechanism of action of GSIs, the five most common Grade 1-2 treatment-emergent adverse events (TEAEs) were diarrhea, nausea, fatigue, alopecia, and dry skin. Grade 3 drug-related TEAEs were reported in 26.2% of patients across all tested doses. There were no Grade 4, Grade 5, or serious TEAEs related to AL102 per investigator assessment. There were no new safety signals. Conclusions: In this Phase 2 study, AL102 was safe and generally well tolerated across all tested doses. The safety profile was consistent with the GSI class of drugs. Tumor response, volume reduction and T2 signal reduction were observed earlier in the 1.2 mg QD group, with deeper and maintained treatment responses. This dose was selected for study in RINGSIDE Phase 3, which is currently enrolling in multiple countries. Clinical trial information: NCT04871282 .

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2024-09-10

·药融圈

ADC元老创始人掌舵，新转型Biotech能否实现弯道超车？

▲10月26-27日成都中国临床试验产业发展大会免费报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。从药融云数据库获悉，2024年5月20日，Immunome宣布完成对 Atreca的抗体和相关资产的收购，通过此次收购，Immunome获得28款抗体，拟用于ADC药物研发。Immunome是一家成立于2008年的专注于开发靶向肿瘤疗法的生物技术公司，公司现任总裁兼首席执行官Clay Siegall博士表示：Immunome打算通过具有成本效益的业务开发、严格的发现和开发工作来进一步扩展其ADC产品组合。 ADC元老再出手，能否续写传奇是的，你没看错，该公司现任的总裁兼CEO就是创建了Seagen的Clay Siegall博士。虽然Clay Siegall博士在2022年因为私人事务辞去了Seagen（1997年创立，2023年被辉瑞以430亿美元的价格收购）的CEO职务，但在处理好私人事务之后几个月就出任了美国普渡大学衍生的新公司Morphimmune的CEO，任职仅四个月，Morphimmune就与成立于2006年的Immunome合并（以Immunome的名字继续运行），还是由Clay Siegall博士担任CEO。 Clay Siegall博士两司合并之后，Immunome就注定不会再像之前一样默默无闻，公司进入了高度活跃的状态。2023年10月，在Clay Siegall博士个人资源的加持下，公司完成了1.25亿美元私募投资（2024年2月又完成了2.3亿美元的公开募股）；而后Clay Siegall博士通过公司一系列合作收购向同行展示了ADC元老的冲击力。2023年年底，Immunome宣布收购Atreca的一系列抗体资产（该笔交易在2024年5月份完成），同时还将Seagen的前高管Bob Lechleider博士任命为首席医疗官；2024年1月，Immunome从Zentalis Pharmaceuticals获得了ROR1 ADC药物和ADC平台技术；2024年7月份，Immunome宣布再次扩大在ADC研发上的投入，将从Nectin Therapeutics、Bluefin Biomedicine、OncoResponse三家公司引进多款针对实体瘤以及未公开靶点的用于ADC药物开发的抗体。截止2024年9月4日，Immunome公司市值8.83亿美元。基于现有体系的3+N策略研究表明，Notch通路对细胞增殖、存活、迁移、侵袭、耐药性和转移扩散等过程具有关键的促进作用，而这些过程与癌症预后较差相关，γ分泌酶参与诱导Notch受体的水解，使其细胞内结构域（NICD）释放，NICD进入细胞核后启动相关基因转录。因此，γ分泌酶是激活Notch通路的关键蛋白酶，其被抑制时，Notch通路无法激活。γ分泌酶抑制剂是最早发现和最大的一类Notch通路靶向药物，能阻止Notch受体的第3次酶切，从而阻止NICD的释放。AL102是一种口服γ分泌酶抑制剂，目前正进行针对硬纤维瘤的临床试验3期研究中。 2024年3月，Immunome与Ayala Pharmaceuticals（后面简称“Ayala”）签订资产购买协议，收购了Ayala的AL102和AL101（2017年，Ayala与BMS就γ分泌酶抑制剂签订了全球独家许可协议，根据协议，Ayala获得了包括AL102在内的γ分泌酶抑制剂的全球独家开发和商业化权利，而后两公司共同合作进行γ分泌酶抑制剂管线的的研发活动），根据协议条款，Immunome在交易完成时向Ayala支付2000万美元现金和3000万美元的Immunome普通股，并额外支付高达3750万美元的开发和商业里程碑付款。但是在与Immunome交易之后，Ayala就公开宣布其已经向SEC提交不再公开定期报告的表格，此表格生效的话，其就不再是公开报告公司，其向SEC提交其他报告的义务也将暂停，不知后续是否会有其他动向。 2024年2月，AL102针对硬纤维瘤的临床试验3期研究（也称RINGSIDE研究）宣布已完成患者招募，RINGSIDE被设计为一项注册研究，以支持硬纤维瘤的NDA，该研究分为Part A和Part B。其中Part A为临床试验2期研究，是一项开放标签的剂量方案探索研究，2023年7月，AL102的临床试验2期研究结束会议已经完成；Part B是临床试验3期研究，是一项双盲、多中心试验，招募了156名疾病进展患者，将AL102每天一次用药1.2 mg与安慰剂进行对比。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和患者报告的生活质量（QOL）指标。药融云数据库：药品研发信息 2023年11月，OGSIVEO（nirogacestat）已成为FDA批准用于硬纤维瘤的首个治疗方法，临床试验数据显示，AL102在治疗硬纤维瘤方面可能会比前者更有效。Immunome预计在2025年下半年报告RINGSIDE Part B的顶线数据，与此同时，公司还在评估和执行支持AL102 NDA提交所需的额外生产和药理学工作。其实AL102还在Ayala手中时除了开展针对硬纤维瘤的研究外，还在研究其与诺华的BCMA靶向剂WVT078联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM），2021年4月，报道了该临床试验1期研究的首位患者已经给药，但目前为止，尚未报道最新研究情况。药融云数据库：药品研发信息此外Immunome还在开发IM-1021和IM-3050，其中IM-1021是一种靶向ROR1的临床前开发阶段的ADC，是公司在2024年1月从Zentalis Pharmaceuticals获得的独家许可。在临床前研究中，IM-1021在三阴性乳腺癌小鼠模型中显示持续的肿瘤消退，在该模型中，IM-1021每周以2.5 mg/kg或5.0 mg/kg给药三周，与相同剂量的Zilovertamab Vedotin（默克公司的，也称MK2140，当前进行到临床试验2期）有效载荷ROR1ADC相比，肿瘤体积明显减少，未观察到有意义的体重减少。预计Immunome将于2025年第一季度向FDA提交IM-1021的IND。公司初步计划在获得IND后，IM-1021临床研究旨在有效评估实体瘤或淋巴瘤患者的剂量递增，然后将实体瘤临床方案潜在扩展为目标适应症，其中可能包括以下任何或所有内容：非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和胃癌，以及淋巴瘤方案可能扩展到弥漫性大B细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，或其他被认为合适的适应症。在剂量递增和扩展研究的同时，Immunome还计划进行非临床研究，评估IM-1021与其他疗法的联合治疗，并评估和开发潜在的伴随诊断，以帮助识别最有可能对IM-1021做出反应的患者。药融云数据库：药品研发信息 IM-3050是一种靶向FAP的Lu-177 RLT（放射配体疗法），目前正在开发用于治疗实体瘤，是合并前Morphimmune的管线，来源于普度大学的Philip Low实验室。预计在2025年第一季度向FDA提交IM-3050的IND。 FAP（成纤维细胞活化蛋白）是一种在正常组织中低表达的细胞表面蛋白酶，在癌症相关成纤维细胞（最常见的肿瘤基质细胞）上过表达，在75%的实体瘤中表达。IM-3050可以将放射性177Lu直接递送至表达FAP的细胞，具有针对肿瘤细胞的旁观者效应，可能会损伤或杀死附近的肿瘤细胞，该RLT有望克服FAP不适合ADC的靶点的局限性，例如肿瘤细胞的内化不良和低表达。除了以上已经确定的管线外，Immunome预计还会继续投资扩大公司的产品管线，包括ADC和RLT。在ADC的背景下，针对新型或未充分开发的靶点的优质抗体，不管是通过公司的专有平台开发还是通过收购获得，都是差异化疗法的起点。通过将这些抗体与适合每个靶点生物学特性的连接子和有效载荷配对，相信Immunome最终可以开发出为患者带来实质性益处的疗法。此外，公司还计划扩大知识产权资产和基础设施，以发现和推进平台和计划。财务状况 2023年度Immunome的合作收入1400万美元；研发费用为2310万美元；一般和管理费用为1970万美元；年度净亏损为1.068亿美元，或归属于普通股股东的基本和摊薄每股净亏损为5.38美元。 2024年上半年研发费用为4450万美元；一般和行政费用为1300万美元；净亏损1.65亿美元。分季度来看，第一季度研发费用为1540万美元，其中包括40万美元的股票薪酬成本。在制品研发费用为1.12亿美元。这些费用与Immunome从Ayala Pharmaceuticals收购AL101和AL102、从Zentalis Pharmaceuticals收购IM-1021和相关ADC平台技术的独家许可有关，这两项交易均于2024年第一季度完成。一般和行政管理费用为600万美元，其中包括180万美元的股票薪酬费用。净亏损为1.295亿美元，或归属于普通股股东的基本和摊薄每股净亏损为2.51美元。 2024年第二季度的研发费用为2910万美元，其中包括100万美元的股票薪酬成本；一般和管理费用为700万美元，其中包括220万美元的股票薪酬费用；季度净亏损为3610万美元。截至2024年6月30日，Immunome的现金、现金等价物和有价证券总计2.784亿美元，目前的现金预计将继续支持公司运营至2026年。参考：NMPA/CDE 药融云数据，www.pharnexcloud.com FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官网） https://immunome.com/ https://mp.weixin.qq.com/s/RcglELtOJ8lebL2vyCxPwg https://ir.ayalapharma.com/news-events/news-releases?a9d908dd_items_per_page=10&a9d908dd_year%5Bvalue%5D=2024&op=%E6%BB%A4%E6%B3%A2%E5%99%A8&a9d908dd_widget_id=a9d908dd&form_build_id=form-NbWaVtNpJg_Q2uBTbE3SRFGVNAKhrDJfX-7ba4_yvO8&form_id=widget_form_base https://ir.ayalapharma.com/news-releases/news-release-details/ayala-pharmaceuticals-enters-exclusive-worldwide-license；等等【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

并购抗体药物偶联物高管变更

2024-08-15

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微生态药物研究进展

关注并星标CPHI制药在线微生态药物（live biotherapeutic products, LBP）又称活体菌药物，是指利用正常微生物或影响微生物生长代谢的物质制成的药物制剂，是继小分子、大分子、细胞治疗和基因治疗之后的另一种新型的药物形式，通过干预人体微生物群落来发挥治疗作用，目前以活体生物药为主。 2016年，美国食品药品监督管理局生物制品评价与研究中心(Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research,FDA/CBER)发布了全球第一部明确将活体生物药作为药物使用的指南，该指南侧重的是活体生物药早期临床阶段化学制造和控制(chemical manufacturing and control, CMC)相关技术要求，明确了活体生物药的定义。活体生物药是一种生物活性药物，具有以下的特点：(1) 含有活的生物体，如细菌；(2) 具有预防、治疗人类疾病或适应证的功能；(3) 不是疫苗。其核心要素是要按新药的标准开发，明确适应症并进行系统的菌株安全性、药效、CMC以及临床评价。除了生物制品的一些共同特征以外，食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)指南突出了活菌药物特有的研究重点，如鉴定菌株的稳定性、抗生素敏感性、耐药性、是否转移以及存在移位的可能，还有产品的生产控制与稳定性等。天然菌株 LBP 研发现状近年来，随着测序与分离技术的发展，人们不断发现了更多与疾病密切相关、但尚无人体应用历史的天然新菌种，并将其按照药物进行开发，成为天然菌株LBP，其包含单菌LBP和复合菌 LBP，这2种类型的LBP 已在多种疾病治疗的临床试验中有所报道。 01 单菌 LBP 的开发单菌LBP已在癌症、消化道疾病等多种疾病的研究领域中有所报道。在癌症治疗方面，英国4D pharma plc公司基于鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)开发了活体生物药MRx0518，该药物可以与pembrolizumab单抗联合治疗实体瘤，其机理是 MRx0518 的鞭毛蛋白可以激活细胞受体TLR5 和核因子(nuclear factor kappa-B, NF-κB)并诱导HT29-MTX细胞产生 IL-8，引发强烈的促炎反应，从而抑制肿瘤细胞的生长。此外，还有研究报道MRx0518可以与放射疗法联合治疗胰腺癌，受试者将在放射治疗开始前一周时每天服用MRx0518，且在整个放射治疗期间一直服用直至患者进行肿瘤切除手术。在消化道疾病方面，广州知易生物科技有限公司基于脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)开发了SK08 药物，该药物可有效治疗肠应激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)，并在临床前研究中展现出了良好的药效与安全性，多项研究表明，脆弱拟杆菌产生的多聚糖可调节辅助性 T 细胞 1(Th1)/(Th2)比例的平衡，增强机体 T 细胞的功能，同时可以诱导 Treg 细胞分化并产生 IL-10，抑制炎症因子 IL-17，从而达到调节机体的免疫功能的效果。4D pharma plc 公司开发了一种治疗克罗恩病(Crohn’s disease, CD)的LBP 药物—thetanix，该药物由一株多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)构成，其作用机理是抑制与多种炎症性疾病相关的NF-κB 活化，产生的 pirin-like 蛋白已成为候选效应分子，该药物在Ⅰb期临床试验中展现出良好的安全性，达到了预期结果。此外，单菌 LBP 在呼吸系统疾病、妇科疾病以及神经系统疾病的治疗中也有所报道，由短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)制成的单菌药物 MRx-4DP0004 可治疗哮喘。OSel 公司基于干酪乳杆菌(Lactobacillus crispatus)开发了一种活体生物药 Lactin-V，该药物可以治疗复发性阴道炎。由马赛巨型球菌(Megasphaera massiliensis)构成的 MRx-0029 以及由狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)构成的 MRx-0005在临床前均表现出治疗帕金森症的潜力，这2种菌株可以降低神经系统炎症反应，保护神经元免受氧化应激损伤并且恢复肠壁屏障完整性，目前这2款 LBP 的在研新药(investigational new drug, IND)申报已获得了FDA 批准，已进入临床试验阶段。 02 复合菌 LBP 的开发 21世纪初以来，艰难梭菌感染（CDI）一直是全球主要的公共卫生问题之一，基于粪菌移植 (fecal microbiota transplantation, FMT)的微生物组疗法在临床试验中对CDI疗效显著。Seres Therapeutics公司研发的复合菌药物SER-109是一种由纯化的厚壁菌门孢子组成的微生物组治疗剂，可以有效治疗 CDI，其核心逻辑是厚壁菌孢子有机体与艰难梭菌竞争性代谢生长所必需的营养素和胆汁酸，从而抑制艰难梭菌的繁殖。类似地，Rebiotix公司研发的复合菌药物RBX2660 是一种广谱微生物群混悬液，也可以治疗 CDI，该复合菌药物中的克劳氏芽孢杆菌和罗伊氏乳杆菌所分泌的化合物能抑制艰难梭菌的生长，此外该复合菌药物中的梭状芽孢杆菌代谢产生的次级胆汁酸能够增强艰难梭菌定殖抗性，同时提供营养生态位竞争的无毒艰难梭菌也会抑制艰难梭菌感染。此外，FinchTherapeutics 公司正在研发的CP-101 是一种胶囊给药的微生物组疗法，基于冻干保存的粪便，也用来防止CDI 复发。还有许多复合菌 LBP 是从唾液或粪便等生物样本中分离出来的微生物组治疗剂，这些细菌被分离以后可以在克隆细胞库中繁殖。VEDANTA公司研发的VE303包含8 种共生梭状芽孢杆菌菌株，可以治疗CDI。该公司的另一款药物VE800 是从健康人类供体粪便中分离出的由11种细菌菌株组成的联合体，这些菌株可以诱导CD8+ T 细胞的激活、增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力并显著增强抗 PD-1治疗的效果，该药物与Nivolumab 联合治疗多种肿瘤已经取得了一定进展。VE202含有经试验鉴定后的11株粪便来源的菌株，该药物可以通过调节肠道菌群诱导免疫耐受进而治疗自身免疫性疾病，例如炎症性肠病(IBD)。此外，Biomica公司研发的复合菌药BMC128 含有4种来自人类肠道的天然菌株，它能够通过多种生物学过程增强免疫治疗效果并促进机体抗肿瘤免疫活性，从而抑制肿瘤的生长。MRM Health公司基于CORAL 平台开发了一种复合菌 LBP，该药物包含了经过合理搭配的9株肠道共生菌，在动物模型中，它能够改善门静脉高压、胰岛素信号传导、非酒精性脂肪肝活动指数以及预防肝纤维化的发展，还可以改善血管内皮功能、重塑肠道菌群。虽然FMT 疗法已经有诸多临床试验，但科学家始终无法掌握其明确的作用机制，因此具有一定的风险，包括不可预料的副作用、疗效不稳定和监管困难等。相比之下，成分明确的细菌组合体构成的复合菌 LBP 更加安全、可控，作用机制更加明确，人们更容易接受。基因工程菌株工程菌是采用现代生物工程技术加工出来的新型微生物，具有多功能、高效和适应性强等特点。近年来，微生物药物领域有较多工程菌已经进入临床研究阶段。研究表明，特定的酶或包含特定途径的工程益生菌能够缓解生物体的代谢紊乱，工程菌可以合成代谢所必需的酶从而恢复代谢，并且可以抑制有毒产物的合成或将其代谢成无毒产物，进而治疗此类代谢疾病。Synlogic 通过将编码苯丙氨酸解氨酶和 L-氨基酸脱氨酶的基因插入到大肠杆菌(Escherichia coli) Nissle 1917(缩写为“ECN”)的基因组中，得到苯丙酮尿症治疗药物 SYNB1934，在动物试验中，SYNB1618 可显著降低 Pahenu2/enu2小鼠的血浆苯丙氨酸浓度且防止健康的非人类灵长类动物(NHPs)食蟹猴血浆中苯丙氨酸浓度的激增。高尿酸治疗的菌株SYNB1353可消耗蛋氨酸，从而用于治疗高胱氨酸尿症。Advaxis的ADXS-503 (减毒活单核细胞增生李斯特菌)，单用和联合派姆单抗可用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)。此外，还有多种工程菌用于治疗酶缺乏引起的代谢紊乱疾病、细菌感染、炎症性肠病和癌症等。随着人们对基因工程编辑药物的认识更加全面和客观，工程菌药物将会越来越受到人们的青睐，虽然人们对于转基因的安全性一直心存疑虑，但面对一些严重疾病的治疗剂选择，例如肿瘤治疗上，病人的抗风险能力更高，依从性和接受度更好。且工程菌药物拥有独特的优势，例如靶向性更好，可以增加目标部位的药物积累并最大限度地减少脱靶效应；给药的剂量低，产生的毒副作用也很小，最重要的是它可以通过人为改造，使其具有人们想要的特定功能，能够“因病制宜”，因此它的应用范围更广泛。小分子微生态调节剂小分子微生态调节剂 (small molecule microbiome modulator, SMMM) 是指能选择性地促进宿主肠道内的有益细菌生长繁殖的物质，通过促进有益菌的繁殖，抑制有害细菌的生长，达到调整肠道菌群，促进机体健康的目的。Second Genome的SGM-1019 可用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)；Enterome的 EB8018 可用于治疗炎症性肠病（IBD）；绿谷制药于2019 年 11 月在我国上市了甘露特钠胶囊(GV-971)，GV-971 可以调节肠道菌群失衡，抑制 α-突触核蛋白的聚集，减少肠道与脑内 α- 突触核蛋白的沉积，减轻神经炎症并保护多巴胺能神经元，改善运动和非运动症状。Intrinsic Medicine使用人乳寡糖小分子微生态调节剂治疗疼痛、调节肿瘤免疫、抗病毒和呼吸道感染等。参考资料： [1]朱永亮.活体菌药物产业化[J].生命科学,2023,35(03):340-346. [2]邹丹阳, 董雨萌, 陈晶瑜. 活体生物药：生物技术推动的创新药研发前沿[J].生物工程学报, 2023, 39(4): 1275-1289. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。 END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

放射疗法疫苗基因疗法微生物疗法

2024-08-11

·药融圈

头部AI制药撑不下去，被上市公司收购

▲8月15-16日苏州2024生物医药创新者峰会报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。头部AI制药被并购 Exscientia（Nasdaq：EXAI）是一家成立于2012年老牌AI制药企业，总部位于英国牛津。公司包括CentaurAI、Centaur Biologist、Centaur Chemist三大技术模块。 2023年9月20日，Exscientia（Nasdaq：EXAI）与德国🇩🇪默克（Merck KGaA）开展新的候选分子开发合作，致力于发现肿瘤、CNS神经炎症和免疫学领域的新型小分子候选药物。根据条款，Exscientia从德国默克获得2000万美元的首付款，如果三个初始项目的里程碑全部实现，将有资格获得基于发现、开发、监管和销售的里程碑付款，总额最高可达6.74亿美元。如果默克将药物最终商业化，Exscientia 将从产品销售额中获得中个位数到低两位数（from mid-single-digits to low-double-digits）的特许权益分成。 2023年10月，Exscientia宣布因疗效达不到预期将终止癌症候选药物EXS-21546的I/II期研究。EXS-21546是由Exscientia利用其人工智能驱动的平台和Evotec公司提供的生物学和化学能力共同开发的A2A受体拮抗剂分子。2021年4月9日，本品开始正式进入临床试验开发阶段。公司此前的合作伙伴包括日本住友制药、Evotec、BMS、Bayer、Sanofi、EQRx、the Bill & Melinda Gates Foundation、牛津大学、Rallybio、BlueOak、华东医药、上海湃隆生物（为资金回笼，集中开发MTA/PRMT5：这家国内biotech转让CDK7权益）等公司或者机构。 2021年10月左右的产品管线图 2024年2月左右的产品管线图，更加聚焦截止2024年2月20日，公司市值为7.86亿美元截止2024年8月8日，公司市值为6.66亿美元 Exscientia的前首席执行官Andrew Hopkins教授据2024年2月13日外媒消息，Exscientia罢免其前任首席执行官Andrew Hopkins，原因是公司董事会认为他与公司两名员工有“不正当”关系。维基百科 2024年5月21日，Exscientia表示计划在年底前裁减20-25%的人员，采取精简灵活的运营模式，资金主要用于推动候选药物到临床试验阶段，使公司现金流维持到2027年；此次裁员预计将从2025年起每年节省4000万美元。目前主要的临床阶段分子为CDK7抑制剂GTAEXS617和PKC-theta抑制剂EXS4318（BMS引进）；计划在下半年和2025年初分别开展其LSD1抑制剂和靶向MALT1的候选药物的临床。近期，AI制药公司Recursion同意以全股票交易的方式收购Exscientia，交易金额约为6.88亿美元。2家公司在第二季度末时手头共有约8.5亿美元的现金和现金等价物，资金跑道可支撑到2027年。前者合并后拥有约74%股权。预计本次交易将在2025年初完成。 https://ir.recursion.com/news-releases/news-release-details/recursion-and-exscientia-enter-definitive-agreement-create 交易合并买方 2023年7月12日，AI制药上市公司Recursion Pharmaceuticals宣布获得英伟达5000万美元私募股权投资，英伟达将获得该公司约4%的股份。同时，Recursion计划利用其庞大的专有生物和化学数据集（超过23千兆字节和3万亿可搜索基因和化合物关系），加速英伟达DGX™ Cloud上基础模型的训练，从而帮助英伟达生成式AI药物发现云服务平台BioNeMo的商业化许可和发布。英伟达还将利用其AI堆栈和全堆栈计算专业知识，帮助Recursion优化和扩展基础模型。预计Recursion将使用英伟达的BioNeMo软件来支持其内部和合作伙伴的管线。合作宣布当日，Recursion（NASDAQ:RXRX）股价暴涨78.17%。 Recursion Pharmaceuticals将自身定位为一家TechBio公司（科技生物公司），通过解码生物学（decode biology），使药物发现工业化（industrialize drug discovery）。其愿景是利用计算和机器学习的进步来解决药物发现和开发效率下降的问题。 Recursion的联合创始人兼首席执行官Chris Gibson博士在犹他大学攻读医学博士期间，在联合创始人Dean Li博士（默沙东实验室现任总裁）的实验室中开发了Recursion最初的技术和方法；总裁兼首席运营官Tina Marriott Larson女士在生物制药领域拥有20多年的行业经验，曾在基因泰克、罗氏和Achaogen担任高级领导职务；首席技术官Benjamin Mabey在计算机科学、机器学习、软件工程和数据科学领域拥有超过15年的行业经验，曾担任Savvysherpa的高级数据科学家、Red Brain Labs的首席技术官；首席医学官David Mauro博士在肿瘤药物开发方面拥有20多年的经验，曾担任Codiak BioSciences、Checkmate Pharmaceutical、Prelude Therapeutics和Advaxis的首席医疗官，还曾在默沙东、百时美施贵宝和Becton Dickinson的临床和医疗事务团队中担任领导职务。 Recursion正在构建生物、化学、自动化、数据科学和工程学的创新集成，在跨越了药物开发过程中几十个关键工作流程的全堆栈解决方案中，使药物发现工业化。例如，通过将高内涵显微镜技术与阵列式CRISPR基因组编辑技术相结合，可以在多种人类细胞环境中严格地描绘庞大的、高维的生物和化学扰动库，以创建人类生物学的数字“图谱”，并利用大规模计算能力，进行大规模的虚拟筛选来预测数十亿种化合物的蛋白质靶点。类似地，利用Recursion从自动DMPK模块和交互式平台生成的数据，能够分别预测ADME特性并识别毒性信号，明显快于传统方法。Recursion认为，利用这种方法可以从科研以外获得新的生物学见解，减少生物学发现中固有的人类偏见的影响，并在项目开始时就降低转化风险。 Recursion操作系统（Recursion OS）是该公司的核心，这是一个跨多种技术构建的平台，能够在超过50pb的专有数据中描绘和处理数万亿种生物、化学和以患者为中心的关系。该公司将这种物理组件和数字组件的集成构建为“原子和比特”的迭代循环，将规模化的“湿实验室”生物学、化学和以患者为中心的实验数据（原子）由“干实验室”计算工具（比特）组织起来，从而识别、验证和转化治疗方面的见解。Recursion相信无偏见的、以数据驱动理解生物学的方法将为患者带来更多、更新、更好的药物。回顾2013年底，Recursion刚建立之时还是犹他州的一家小型初创公司，由两名研究生和一名教授创立，第一个办公室是附近大学研究园区的一个会议室，第一个实验室是从一间储藏室改造来的。而如今的Recursion是一家临床阶段的跨国公司，总部位于犹他州盐湖城，在加拿大多伦多、蒙特利尔和美国旧金山湾区设有办事处，并计划在英国伦敦开设新的办事处，拥有5个临床阶段项目，以及世界上最大的生物和化学数据集之一，并与罗氏/基因泰克和拜耳分别建立了药物发现合作。用Recursion的话来说，公司正领导着生物技术（BioTech）向科技生物（TechBio）的转变，500多名员工（Recursionauts）组成的团队中35%是生命科学背景，40%是计算和技术背景，这也是Recursion将自身定义为TechBio公司的一个重要因素，生命科学、计算和技术的平衡造就了一个能同时将经验数据、统计严谨性和创造性思维应用于决策的环境。 2023年，Recursion收购了两家AI药物发现公司Cyclica和Valence Discovery（现为Valence Labs），进一步增强了数字化学、机器学习和生成式AI的能力。参考： NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露； https://firstwordpharma.com/story/5858985； https://investors.exscientia.ai/events-and-presentations/default.aspx；https://www.fiercebiotech.com/biotech/exscientia-fires-ceo-andrew-hopkins-over-inappropriate-relationships-2-employees；https://www.exscientia.ai/team； https://investors.exscientia.ai/press-releases/press-release-details/2023/Exscientia-Announces-AI-Drug-Discovery-Collaboration-with-Merck-KGaA-Darmstadt-Germany/default.aspx； https://www.recursion.com/； https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_26379183； https://www.cnbc.com/2023/07/12/nvidia-invests-in-biotech-company-recursion-for-ai-drug-discovery-.html； https://siliconcanals.com/zh-CN/news/business-wire/bayer-and-recursion-focus-research-collaboration-on-oncology/；等等。本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐 8月15日苏州国际博览中心C馆C102 新药创始人峰会会议日程主持人：邓永奇，凯复医药，CEO 09:00-09:25 如何应对复杂的生物医药产业环境？王兴利｜复星医药，执行总裁&创新药事业部联席CEO 09:25-09:50 华润医药在生物医药领域打造新质生产力的探索和思考崔兴品｜华润医药集团，副总裁、华润三九医药董事 09:50-10:15 绕不开的商业化，Biotech公司该怎么看待商业化？刘谦｜阿斯利康中国，副总裁 10:15-10:40 当前市场环境下生物医药初创公司的发展策略刘为民｜百济神州广州创新中心生科创投，董事总经理 10:40-11:05 中国生物医药产业投资机会分析毛化｜沙利文，大中华区合伙人兼董事总经理 11:05-12:00 圆桌：中国Biotech公司未来突破点有哪些？ 1.被MNC并购，前提是准备好没？ 2.进入集采，创新药的想象力真的那么好？ 3.被国内大药企并购退出？ 4.抓住机会从Biotech到Biopharm? 5.以仿养创？怎么养？ 6.兼顾CRO业务获得现金流？卷得动吗？主持人：邓永奇｜凯复医药，CEO 刘为民｜百济神州,广州创新中心生科创投，董事总经理金方｜健康元，首席科学家刘谦｜阿斯利康中国，副总裁吴世斌｜万邦医药，董事长秦锁富｜科兴生物制药，副总经理兼医药研究院院⻓ 12:00-13:30 午餐【中国新药的理性发展方向】论坛策划人&主持人：党群，真实生物，总裁 13:30-13:55 创新药是选FIC还是BIC？解决临床未满足需要是关键！党群｜真实生物，总裁 13:55-14:20 和誉医药FGFR抑制剂开发进展陈椎｜和誉医药，联合创始人兼CSO 14:20-14:45 CAR-T治疗实体瘤的屏障及研究实践章登吉｜美迪西，生物技术药物分析部负责人 14:45-15:10 YAP/TEAD抑制剂的开发朱继东｜奕拓医药，CEO 15:10-15:35 浅谈“前药”的前世今生-长乘医药的前药研发宋钦辉｜长乘医药，CMO 15:35-16:00 慢乙肝功能性治愈创新药物的研究与开发张弛｜西安新通药物，副总经理 16:00-16:25 Delivery of Excellence - 递送引导的药物创新沈旺｜维眸生物，创始人、董事长兼CEO 扫码报名参会

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2024年11月22日管线快照

管线布局中药物为当前组织机构及其子机构作为药物机构进行统计，早期临床1期并入临床1期，临床1/2期并入临床2期，临床2/3期并入临床3期

药物发现

临床1期

临床2期

其他

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当前项目

药物(靶点)	适应症	全球最高研发状态

Osugacestat ( γ-secretase )	腺样囊性癌更多	临床2期
Aspacytarabine ( DNA polymerase )	成人急性髓性白血病更多	临床2期
ADXS-31164 ( HER2 )	骨肉瘤更多	临床2期
ADXS-504	前列腺癌更多	临床1期
JP2021176322 ( ubiquitin )	肿瘤更多	药物发现