Varegacestat

前言 骨与软组织肿瘤种类繁多、生物学行为各异，其中硬纤维瘤（DT），又称韧带样纤维瘤病（DF）或侵袭性纤维瘤病（AF），因其发病率低、临床表现异质性强，在临床实践中常被延迟诊断或误诊。尽管现行指南已制定明确的诊疗规范，但因临床对该病认知不足，仍会导致实际诊疗流程不标准、不规范。该病好发于青壮年，尤其是育龄期女性，虽无远处转移能力，却因局部侵袭性生长和高复发倾向，常对患者的身体功能、心理健康及生活质量造成持久而深远的负面影响。每年9月为国际硬纤维瘤宣传月，旨在提升公众对这一罕见疾病的认知与关注。值此时机，特开启“纤行者”栏目，围绕DT开展一系列科普教育。本期特邀北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科樊征夫教授，围绕DT的疾病认知演进、临床表现谱系与当前诊疗困境，分享临床经验与学术见解，为提升临床认知、促进规范化诊疗提供参考。 疾病初探：硬纤维瘤两个世纪的认知演进 DT是一种罕见的、起源于软组织的成纤维细胞/肌成纤维细胞克隆性增生性疾病，局部呈侵袭性、浸润性生长，易复发，无远处转移潜能，属于交界性软组织肿瘤[1]。DT的发现与命名已有两个世纪的历史：1838年，德国病理学家Johannes Müller首次使用“Desmoid”一词，源自希腊语“desmos”（意为"‌连接、束缚、纽带‌"，引申为“韧带、链条、结”），以形容肿瘤质地坚韧如同肌腱[2,3]。20世纪中期，因发现该肿瘤具有局部浸润、高复发率但无远处转移的特点，“侵袭性纤维瘤病”的名称被广泛采用[4]。2020年第5版世界卫生组织（WHO）软组织肿瘤分类正式将“韧带样纤维瘤病”确定为病理诊断术语，并将其归类为“中间型（局部侵袭性）”肿瘤[5]。WHO将其定义为一种发生于深部软组织的克隆性成纤维细胞增殖，其特征为浸润性生长、有局部复发倾向，且不具备转移能力[3]。 DT的年发病率约为5-6例/100万，约占所有软组织病变的3%，所有肿瘤的0.03%[3,6]。我国DT每年新增病例约为7000‑8400例。DT可发生于任何年龄，最常见于30-40岁，主要发生于女性，约占总病例的70%，且妊娠期和产后发病风险升高[1,7]。而在儿童中，男女发病率相当[8]。 症状百态：硬纤维瘤的典型临床表现与自然病程 DT的临床表现因部位而异，可无症状或为偶然发现，多数患者表现为无痛性肿块。然而，随着局部肿瘤生长及邻近结构受侵犯，尤其是当病变粘连至深部组织时，患者可能出现挛缩、疼痛及功能障碍；若病变进一步扩大，压迫或侵犯局部神经，则可引发神经根病、感觉异常，甚至运动无力等神经症状[6]。DT可发生于身体任何部位，根据解剖位置大致分为三类：腹外型、腹壁型及腹内型。其中，腹外型最为常见，约占60%，常见于肩带区、下肢及躯干；腹壁型约占25%；腹内型约占15%[9]。发生于四肢的肿瘤常导致明显疼痛、关节活动度下降及步态异常；腹壁肿瘤多表现为局部可触及的肿块，可影响弯腰、转身等日常动作；腹内肿瘤则因压迫邻近脏器而引发相应症状，如肠道受压可致肠梗阻，输尿管受累可引起肾积水甚至肾功能损害，严重时可能危及生命[8]。 DT的临床病程呈现高度异质性，其演变模式多样，可表现为初始生长后趋于稳定、自发消退或持续进展等不同模式[10]。约50%-60%的肿瘤在诊断后保持稳定，约20%的肿瘤可在初始进展后出现缩小甚至完全消退，其余则呈持续增大趋势，被视为不稳定、进展性表型，需积极干预[11,12]。 诊疗困境：诊断延迟、症状负担与治疗局限的三重挑战 诊断延迟与误诊率高，是DT面临的首要挑战 DT因发病率低且形态学异质性大，临床认知度有限，导致患者常经历较长的诊断路径和多次转诊。约30%-40%的DT病例在组织学检查中被误诊，最常见误诊包括结节性筋膜炎和低级别软组织肉瘤[13]。另外，有研究表明，从首次出现体征或症状到确诊DT的平均时间为4年，诊断时间因年龄和肿瘤部位不同而有显著差异，首诊时年龄≤30岁的患者，平均确诊时间为7年，显著长于>30岁患者（1年，P≤0.0001）；腹内型肿瘤患者的平均确诊时间为8年，显著长于关节/四肢肿瘤（3年）及腹壁和腹外肿瘤（4年）（P=0.024）[14]。诊断延迟和误诊不仅加重患者的焦虑和不确定性，也可能影响后续治疗决策和预后评估。 症状负担沉重，显著影响患者生活质量 DT虽为局部侵袭性肿瘤、无远处转移潜能，但其对患者生活质量的影响不容忽视[1]。文献数据显示，高达63%的患者存在慢性疼痛，73%因疼痛出现睡眠障碍，46%表现为易怒，15%伴有焦虑或抑郁[13]。疼痛是患者报告中最主要的致残症状，且与较差的功能状态和预后显著相关（风险比2.0，95%置信区间1.3-2.9）[13]。此外，肿瘤对肢体功能、日常活动、就业及社会角色的限制进一步加剧了患者的身心负担。 治疗获益有限，传统手术复发率高 目前，DT的治疗手段和药物选择多样，但孰优孰劣争议较大，且缺乏高级别循证医学证据支持。治疗策略主要为主动监测和主动治疗，主动治疗中又包括手术、放疗及系统治疗。对于无明显症状且肿瘤增大不致引起严重功能障碍的患者，通常推荐主动监测；而当患者出现持续加重的相关症状、肿瘤进行性增大、功能受损或并发其他问题时，则可考虑系统治疗、手术和/或放疗等积极干预措施[1]。过去，手术切除曾是DT的标准治疗方式，但术后5年复发率高达50%–70%，且广泛性或致残性手术比例较高[1,3]。放疗的作用目前仍存在争议，尤其考虑到其对年轻患者群体的潜在毒性，其适应证尚未达成共识[3]。目前，传统靶向药物、化疗药物及非甾体抗炎药等系统治疗药物，尚缺乏高质量的循证证据[1]，且未获批用于DT的治疗。未来，随着新药研发与临床研究的深入，DT的治疗策略将会得到进一步优化，有望在控制疾病进展的同时，切实改善患者的长期生存结局与生活质量。 专家评述 DT作为一种罕见的交界性软组织肿瘤，长期以来在临床认知、诊断路径和治疗决策方面均面临诸多挑战。近年来，以手术为主的治疗模式正逐步向以主动监测为先导、多学科综合管理为核心的策略转变。这一转变既源于对DT自然病程活跃侵袭性、高度异质性与预后难以预测等特性认识的持续深化，也反映了临床对患者生活质量与功能保全的更高追求。 然而，当前DT领域仍存在诸多未满足的临床需求，集中体现在三大层面：认知不足导致诊断延迟与误诊率高、症状负担严重影响患者生活质量、现有治疗手段获益有限且缺乏高级别循证依据。此外，可靠的预测性生物标志物尚未确立、长期安全性数据有待积累、儿童患者数据严重匮乏、局部治疗与系统治疗的优化序贯策略以及“药物假期”等问题均悬而未决，亟待进一步研究。 令人振奋的是，近年来以γ-分泌酶抑制剂（如Nirogacestat、Varegacestat）为代表的新型靶向治疗取得了突破性进展，并已经有产品作为目前唯一精准靶向药物获批DT适应证而于海外上市。此类药物通过阻断Notch信号通路发挥作用，为DT提供了全新的干预靶点，获得了可喜的疾病控制率，或可打破上述传统治疗获益有限的困局，重塑DT的治疗格局，为患者带来更多有效且安全的治疗选择。展望未来，推动多中心协作研究、完善诊疗指南、加强患者全程管理，将是提升我国DT规范化诊疗水平、切实改善患者长期预后与生活质量的关键路径。 小结 DT作为一种罕见软组织肿瘤，历经近两个世纪的认知演进，其诊疗理念正从“积极手术”向“主动监测、精准干预”转变。这一范式转移标志着临床实践从单纯追求肿瘤切除，转向对患者长期生活质量的全面考量。然而，诊断延迟、症状负担沉重、有效治疗手段有限等困境依然突出，仍是当前亟待破解的临床难题。值得期待的是，随着对DT分子发病机制认识的不断深入，以靶向药物为代表的新型治疗手段正逐步进入临床，DT的治疗格局正在迎来新的曙光。 专家简介 樊征夫 教授 北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科主任，博士，主任医师，博士后合作导师，临床PI，骨科党支部书记 北京抗癌协会骨与软组织肿瘤专委会主任委员 中国民族卫生协会理事 全国卫生产业企业管理协会理事、骨科分会副主任委员兼秘书长、骨肿瘤学组组长 中国医药教育协会骨与软组织肿瘤专业委员会副主任委员 北京抗癌协会小儿肿瘤专委会副主任委员 SICOT（国际矫形与创伤外科学会）中国部骨肿瘤专委会常委 中华医学会北京骨科分会委员及骨肿瘤学组副组长 中国医师协会骨科分会骨肿瘤专委会委员、脊柱肿瘤专委会委员 中国抗癌协会肉瘤专委会常委及软组织肉瘤学组副组长、四肢学组、放化疗学组及靶向免疫治疗学组委员 中国抗癌协会骨肿瘤与骨转移瘤专委会常委及骨转移瘤学组副组长、药物与精准治疗学组及修复重建学组委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)骨与软组织肉瘤专家委员会委员 中国罕见病联盟骨与软组织肿瘤专委会常委 中国医药教育协会血液病外科治疗委员会常委 中国康复医学会骨与关节康复分会骨肿瘤学组常委 中国医药生物技术协会类器官技术临床应用分会常委 中国整形美容协会肿瘤整复分会常委 中国老年医学会精准分会骨肿瘤学组常委 北京市科委生物医药与医疗卫生领域评审专家，《中国临床解剖学杂志》编委，《中国肿瘤临床》、《中国实用肿瘤学杂志》审稿专家 仅供医疗专业人士参考 审批编码：CN-NONRDDT-00001 有效期至2028年9月2日 参考文献： [1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）骨与软组织肿瘤诊疗指南2026[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2026. [2]Gülmez S, et al. Prz Gastroenterol. 2017;12(3):229-234.  [3]Garcia-Ortega DY, et al. Cancers (Basel). 2020 Jul 9;12(7):1851. [4] 樊世晓,等.中国耳鼻咽喉颅底外科杂志,2024,30(6):107-109. [5]Sbaraglia M, et al. Pathologica. 2021 Apr;113(2):70-84.    [6]Molloy AP, et al. Sarcoma. 2012;2012:578052.  [7]Riedel RF, et al. Cancer. 2022 Aug 15;128(16):3027-3040.  [8]Centers for Disease Control and Prevention. ICD-10 Coordination and Maintenance Committee Meeting Diagnosis Agenda [PDF agenda]. September 14–15, 2021.  [9]Chitrambalam, T.G.et al. Innov. Surg. Trends 2, 8 (2026). [10]Gounder MM, et al. N Engl J Med. 2018 Dec 20;379(25):2417-2428.  [11]Fares R, et al. J Imaging. 2024 May 17;10(5):122.  [12]Mangla A, et al. Curr Treat Options Oncol. 2024 Feb;25(2):161-175. [13]Bektas M, et al. Adv Ther. 2023 Sep;40(9):3697-3722.  [14]Lucas A, et al. Orphanet J Rare Dis. 2025 Oct 14;20(1):515.