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多肽药物具有靶点明确、成药性好等优点,现今已成为新药研究的热点之一。目前全球批准的多肽药物已经广泛应用于代谢及内分泌系统、免疫系统、肌肉骨骼系统等多个治疗领域,特别是近两年较为火爆的司美格鲁肽、替尔泊肽的减肥药,其市场需求稳步增长,未来发展潜力巨大。虽然多肽药物的膜渗透性较低、半衰期短、体内消除快,但是新的修饰和生产技术,使多肽药物的开发克服了种种困难,另外,人工智能、高通量、信息化等新兴技术 ,也使多肽药物的开发无论从靶点发现、肽库建立、工艺开发、表征到整个流程管理方面都取得了巨大的进步。 2024年4月9日,丹纳赫生命科学将携药相知共同举办技术引擎驱动多肽药物开发创新交流沙龙,将邀请来自深势科技、诺泰生物-诺泰诺和生物医药科技、禾泰健宇、上海胜普泽泰医药和上海民为生物等的多位行业内知名、有影响力的专家就多肽药物开发的创新技术进行深入探讨和交流,诚邀大家参与交流!免费参会门票注册点击“阅读原文” 报名参会~
Part 1全球药物批准/研发动态01全球新药批准情况根据药渡数据统计分析,本次统计周期(2024.02.03-02.16)全球(不含中国)共有10个新药获批上市。其中,NDA批准1个,BLA批准4个,新适应症批准4个,新剂型批准1个。与上个统计周期相比,本次增加8个批准新药。值得一提的是,Omaveloxolone继2023年2月28日获FDA批准上市之后,于今年2月12日获EC批准上市,成为欧洲市场首个用于16岁及以上青少年和成年人弗里德赖希共济失调症(FA)的药物。全球(不含中国)新药批准情况(部分)02全球新药申报进展根据药渡数据统计分析,本次统计周期(2024.02.03-02.16)全球(不含中国)共有5个新药申报上市。其中,NDA申报进展2个,BLA申报进展2个,其他类型新药申报进展1个。本次统计周期内NDA/BLA申报与上次统计周期持平。Human
acellular vessel(HAV)是一种通用的可植入血管替代物,用于肢体血管创伤后的紧急修复。HAV在多个适应症的临床试验中积累了血管创伤修复、动静脉血液透析通路和外周动脉疾病的数据。NDA/BLA申报情况(部分)根据药渡数据统计分析,本次统计周期(2024.02.03-02.16)全球(不含中国)共有18个药物获监管机构特殊资格认定。其中,化学药7个,生物药9个,疫苗1个,其他药物1个。与上次统计周期相比,本次统计周期增加11个获监管机构特殊资格认定的药物。溶瘤病毒药物应用于脑胶质瘤的新兴治疗方法不断取得进展。滨会生物重组溶瘤II型单纯疱疹病毒BS001(OH2)于2月14日获FDA授予“孤儿药”资格,用于治疗成人复发性高级别胶质瘤
(HGG)。滨会生物官微信息显示,OH2注射液治疗成人复发性脑胶质瘤的中国多中心II期临床试验已启动。特殊资格认定情况(部分)03全球新药研发进展根据药渡数据统计分析,本次统计周期(2024.02.03-02.16)全球(不含中国)新药临床研发状态更新共计71条,涉及肿瘤,血液和淋巴系统疾病,病理状态、体征和症状,遗传和代谢病,精神疾病,神经疾病等共计15个领域。其中,肿瘤领域临床进展更新居各领域之首,涉及化学药11条,生物药5条,细胞疗法1条以及疫苗2条。Olverembatinib是亚盛医药原创1类新药,为全球层面“Best-in-class”药物,也是中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。2月14日,FDA批准Olverembatinib开展一项全球注册III期临床研究,用于治疗既往接受过治疗的慢性髓细胞白血病
(CML)慢性期(-CP)成年患者。这是Olverembatinib获FDA批准的首项注册III期临床研究(HQP1351CG301)。全球新药研发进展详情(部分)04全球医药交易事件本次统计周期(2024.02.03-02.16)全球(含中国)医药交易时间共计13起,涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。全球医药交易时间汇总表(部分)Part 2国内药物批准/研发动态01国内新药批准情况根据药渡数据统计分析,本次统计周期(2024.02.03-02.16)国内共有4个新药获NMPA批准上市。其中,BLA批准1个,新适应症批准3个。与上个统计周期相比,本次增加2个NMPA批准上市药物。Crovalimab(可伐利单抗,商品名:派圣凯®)是罗氏制药开发的一款新型抗C5循环单克隆抗体,患者可进行每四周一次皮下注射,用于未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症成人和青少年(≥12岁)患者。2月7日,可伐利单抗获NMPA批准可伐利单抗在国内上市,是其在全球所有国家中的首次获批,这也是罗氏集团第一次在中国市场实现一款创新药的全球首发。国内新药批准情况(部分)02国内新药临床默示许可进展根据药渡数据统计分析,本次统计周期(2024.02.03-02.16)国内共有38个新药获临床默示许可,涉及71个受理号。其中,化学药19个,治疗用生物制品18个,预防用生物制品1个。与上个统计周期相比,本次增加36个临床默示许可获批受理号。本周国内新药临床默示许可进展(部分)03国内新药申报进展根据药渡数据统计分析,本次统计周期(2024.02.03-02.16)国内共有13个新药申报上市,涉及20个受理号。其中,化学药6个,治疗用生物制品6个,预防用生物制品1个。与上个统计周期相比,本次增加15个申报上市受理号。国内新药申报上市情况(部分)根据药渡数据统计分析,本次统计周期(2024.02.03-02.16)国内共有56个新药申报临床,涉及98个受理号。其中,化学药26个,治疗用生物制品29个,预防用生物制品1个。与上个统计周期相比,本次增加49个临床申报受理号。国内新药临床申报情况(部分)根据药渡数据统计分析,本次统计周期(2024.02.03-02.16)国内共有4个药物获NMPA特殊资格认定。其中生物药4个。本次统计周期获监管机构特殊资格认定的药物与上周持平。德曲妥珠单抗是一款HER2靶向ADC,此前已三次被CDE纳入突破性治疗品种,针对适应症分别为HER2阳性乳腺癌、HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌、存在激活HER2(ERBB2)突变的非小细胞肺癌。2月4日,注射用德曲妥珠单抗再次拟被纳入优先审评,适应症为存在HER2(ERBB2)激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性成人非小细胞肺癌(NSCLC)患者。NMPA特殊资格认定情况04国内新药研发进展根据药渡数据统计分析,本次统计周期(2024.02.03-02.16)国内新药临床研发状态更新共计4条,涉及肿瘤,感染疾病2个领域。其中,化学药2个,生物药2个。派安普利单抗是我国自主研发创新的IgG1亚型的新型PD-1抑制剂。2月5日,康方生物发布III去临床积极数据,派安普利单抗联合化疗较单纯化疗具有更长的mPFS(7.6m vs. 4.2m)及更高的ORR(71% vs. 44%),能够为患者带来了更加显著的长生存获益。国内新药研发进展情况(部分)05国内新药研发领域政策法规动态国家药监局药审中心关于发布 《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》的通告(2024年第14号)为规范和指导抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate,ADC)产品的研发与申报,在国家药品监督管理局的部署下,药审中心组织制定了《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》(见附件)。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》(药监综药管〔2020〕9号)要求,经国家药品监督管理局审查同意,现予发布,自发布之日起施行。特此通告。06国内新药研发领域热点新闻AI制药之路为何还未走通?就在一年以前,因ChatGPT的发布,AI制药也随即再度火热起来。但谁能想到,仅仅过了一年,AI制药赛道就偃旗息鼓。尽管想象空间巨大,但AI制药的前方仍旧充满迷雾,距离技术成熟、真正走向市场还很远。数据、算力、算法以及人才等都是赛道选手们不得不面对的“拦路虎”,而尚未明晰的商业模式才是致命的弱点。AI制药需要一次酣畅淋漓的胜利证明自己。失败的临床AI制药其实是个很宽泛的命题,它的宽广程度甚至超过了现在细致化分工的整个制药工业。人工智能通过算法设计模型,通过机器学习及深度学习,模拟传统研发团队的经验积累,并通过海量学习站在巨人的肩膀上,突破传统研发团队对药物研发规则的认识,根据数据学习识别更多的相关性,从而提升研发成功率、提高研发效率并缩短研发周期,降低研发成本。从目前发展的情况看,AI制药在药物研发六大场景展现出良好的应用前景,包括疾病机理及靶点研究、AI+靶点药物设计、AI+化合物筛选、AI+晶型预测、AI+临床前辅助研究、AI+临床试验辅助研究等。每一个场景都有丰富的想象力,但是困难同样是巨大的。当下AI制药研发公司发展面临的最大压力,便是还没能完全“证明自己”。一个残酷的现实是,目前全球范围内还未有AI开发的药物能够成功穿越临床II期试验的“死亡之谷”。据不完全统计,2023年全球至少有6条已进入临床阶段的AI药物管线停止研发,且都倒在了关键性临床II期。2023年10月,总部位于英国的Exscientia公司宣布,其癌症候选药物EXS-21546的I/II期研究即将停止。Exscientia成立于2012年,是世界上最早的AI制药公司之一,也是全球首个将人工智能设计的药物带入临床试验的公司。在此前,Exscientia与住友制药合作开发的另一款AI开发的在研药物DSP-1181的I期临床结果不及预期而以失败告终。2023年4月,同样热衷于AI的英国生物技术公司BenevolentAI宣布,其先导药物在一项Ⅱ期特应性皮炎研究中无法击败安慰剂,导致该药研究停止、公司股价暴跌和大规模裁员。Recursion Pharmaceuticals是较早应用AI研发药物的公司,目前还没有试验失败的记录,但遭遇了一些临床挫折,其药物开发计划也出现了一些问题。此前,Recursion公司的领导人公开宣布在头10年里将发现100种临床阶段候选药物的目标。如今10年过去了,Recursion公司只拥有4种临床阶段的分子。AI制药是否能够实现从靶点发现到临床试验的闭环,还在检验中。更为糟糕的是,随着制药业进入寒冬期,资本开始撤退。根据不完全统计,截止11月底,今年国内获得融资的30家AI制药企业中,绝大部分都处于天使轮到A+轮阶段,仅有1家公司获得B+轮融资、2家公司获得C轮融资。而那些已经融完D轮的公司,例如英矽智能、晶泰科技,在冲击IPO之路上随着时间的流逝也愈发艰难。失效的招股书2023年底,“中国AI制药第一股”英矽智能向港交所递交的IPO招股书显示“申请版本”已经失效,虽然这不意味着IPO之路折戟,但无疑也给了布局在AI制药赛道的诸多初创公司“浇上一盆冷水”。作为国内AI制药的顶流之一,英矽智能从来不缺话题,市场的看法也在不断进化,从开始的一股脑看好,到现在批判的观点占据主流,背后是AI制药浪潮的破圈:从最初的创投圈延展到整个学术界、工业界乃至监管部门的集体重视。在对英矽智能进行大规模讨论之后,得出一个结论:AI制药的商业模式尚未清晰显现。在商业模式上,AI药物研发企业的三种主流模式分别为AI+SaaS、AI+CRO和AI+biotech,即售卖软件、服务和研发药物。AI+SaaS服务是指为客户提供AI辅助药物开发平台,最主要用一套标准化的产品,通过平台为企业赋能,帮助企业加速研发流程,代表企业包括Schrödinger、ConcertAI、BenchSci、西湖欧米、沃时科技、碳硅智慧等。其中,Schrödinger基于物理学的软件计算平台,已被世界各地的生物医药公司、学术机构和政府实验室使用;碳硅智慧开发的基于人工智能的临床前一站式药物发现SaaS平台DrugFlow,包含了靶标发现、虚拟筛选、先导化合物优化、成药性预测等多个模块。AI+CRO是指初创公司通过人工智能的辅助,为客户更好地交付先导化合物或者PCC,再由药企进行后续的开发,或者合作推进药物管线,代表企业包括华深智药、Exscientia、晶泰科技、埃格林医药、望石智慧、深势科技等。其中,晶泰科技已与全球超过70家药企达成合作,包括辉瑞、艾伯维、阿斯利康等跨国药企,其ID4平台已加速超过100条管线的发现与开发。AI+biotech则是以推进自研管线为主,代表企业包括C4X discovery、Exscientia、英矽智能、埃格林医药、宇道生物、冰洲石生物、分子之心、星亢原生物等。国内多数AI药物研发企业都会在AI+SaaS、AI+CRO和AI+biotech的商业模式中兼容两种或者三种。但这些商业模式至今都还未走通。以晶泰科技为例,作为一家以AI+CRO服务为核心业务的公司,其应该在公司发展前期通过客户订单把投入的钱赚回来,实现盈利后再继续投入、扩大产能,继而吸引更多的客户,形成正循环。然而晶泰科技始终没能实现盈利,CRO订单收入还远远覆盖不了公司投入的成本,变成了反向循环,自2020年起至2023年6月三年半累计亏损近50亿。英矽智能面临的形势也不乐观,目前,其已有5项进入临床阶段,其中潜在FIC(罕见病)特发性肺纤维化、肾脏纤维化新药ISM001-055已进入临床II期,其余4项在临床I期。然而自2021年6月拿到1.87亿美元的融资后,后续两年里的3轮融资金额断崖式下降,仅为0.15亿美元、0.6亿美元和0.34亿美元,远远支撑不起公司做自研管线的巨额消耗。这两家公司已经是目前中国最接近IPO的两家AI制药企业,行路尚且如此艰难,后浪们又是否有更高明的商业模式呢?踩刹车据智药局的统计数据,中国AI制药公司已经达到了94家,市场开始回归冷静。根据创始人/团队的不同背景,中国AI公司主要分为6类:高校/研究所成果转化、互联网大厂入局、基金孵化;或海归博士、资深药企专家、互联网人创业。创始人具有高校/研究院背景几乎占据半壁江山,多达39家公司,这还不包括高校教授担任联合创始人或者首席科学家的情况。这6类公司又可分为3大派系,分别是传统药企派、互联网巨头派和AI创企派。传统药企派以正大天晴等老牌厂商以及药明康德、凯莱英等CXO龙头为代表,他们的研发资金厚实、数据积累和项目经验无出其右。互联网派则齐聚了目前几乎所有中国互联网巨头:华为在医疗领域布局了华为云EIHealth,计划进一步在AI药物研发领域展开布局;阿里巴巴旗下的阿里云与全球健康药物研发中心合作,开发AI药物研发和大数据平台;百度2020年9月成立百图生科进军AI制药领域;腾讯旗下的云深智药,整合了AI Lab和腾讯云在前沿算法、优化数据库以及计算资源上的优势,并提供覆盖临床前新药发现流程的五大模块。剩下的就是以英矽智能和晶泰科技为代表的AI创企派。2021年是AI制药的创业高峰,共有31家公司在这一年创立,超过28家公司仍然处于种子轮及天使轮。然而2022年起,生物医药陷入了资本寒冬,新增的AI+药物研发的公司开始大幅减少,不仅源于市场上资金的缩紧,初创公司难以获得资金支持。另外,市场上的部分公司开始饱和,投资人要求新公司足够差异化,也减缓了创业热情。相较于海外机构对AI制药的追捧,中国退出端不确定性增大的情况下,国内众多投资人仍在观望中,2023年新成立的AI制药公司仅3家。我们看到,AI制药公司正以肉眼可见地踩刹车。结语AI制药是目前我国少数与全球前沿技术“并跑”的领域,计算医学作为一种新的技术体系构建的药物数字试验场势必为新药研究“另辟蹊径”,也能为当前生物医药产业“拨云见日”。但是不可否认的是,中国的资本市场历来都带有“短视”的毛病,在追求短期利益的行为下,当前中国AI制药前进的脚步似乎越来越慢,这是大家都不愿意看到的局面。后续发展如何,药渡还将持续关注。咨询、合作请联系作者小D有话说为方便读者阅读及保存,我们将周报原文整理成了PDF版本,如需获取全文,可点击最上方蓝字,在药渡Daily公众号后台回复“0221创新药周报”,即可下载。
人工智能(AI)技术被寄予了变革新药研发的厚望。刚刚过去的2023年,AI制药赛道保持良好的发展势头,一方面,BMS、诺和诺德、默克、赛诺菲、罗氏、AZ、艾伯维、礼来等10多家制药巨头继续加码AI制药,另一方面,资本寒冬下,全球AI制药赛道依然累计收获了超26亿美元的融资。应用层面,AI制药不断拓宽边界,除了传统小分子、大分子,在蛋白降解剂、细胞疗法、RNA疗法、肿瘤疫苗、基因编辑疗法等赛道也逐渐释放潜力。此外,大模型、生成式AI等技术的突破也为AI制药赛道的发展带来了新机遇。目前火热的大模型究竟能给AI制药带来怎样的突破?AI制药产业近期发展态势如何?背后有哪些原因?在商业模式方面,AI制药公司有哪些选择?AI制药真正取得成功的标志是什么?近日,医药魔方Pro有幸就这些问题采访到了深势科技创始人、CEO孙伟杰。成立五年多的深势科技,致力于运用AI for Science的科研新范式,赋能生物医药等多领域的发展。2023年,深势科技完成了超7亿元人民币的最新融资,成为国内唯一入选“2023年全球AI制药融资TOP10”榜单的企业。除此之外,过去一年,深势科技对外合作不断,一年内与和径医药、晶泰科技、沙砾生物、维亚生物、英矽智能、美迪西、佰君生物等多家公司达成了合作。值得注意的是,1月30日,深势科技药物研发团队宣布提名一款靶向Kv1.3的口服高选择性小分子抑制剂DPT0218为临床前候选化合物,用于治疗多种免疫性疾病,包括炎症性肠病和特应性皮炎等。2022年6月,制药巨头礼来曾以6000万美元首付款(潜在交易总额5.35亿美元)从D. E. Shaw Research(DESRES)公司获得一款Kv1.3抑制剂(DES-7114)的全球临床开发和商业化权利。技术方面,2023年,深势科技发布了一系列重磅成果,对一系列AI for Science基础设施进行了迭代升级,也将AI for Science带入了预训练大模型时代。孙伟杰表示:“制药行业复苏的过程中,AI其实是一个重要的驱动力,有很多MNC、Pharma、Biotech都深度布局了AI技术,越来越多的人开始相信或者更加相信AI的力量。相信在不远的将来,计算技术将成为所有药物研发领域默认必备的基础设施。当大家不再需要强调AI这个概念,当AI成为药物研发一个自然且不可或缺的一部分时,AI制药就真正成功了。”孙伟杰,深势科技创始人、CEO,北京科学智能研究院战略发展顾问,中国管理科学研究院商学院“专精特新”企业培育专家库特聘专家。孙伟杰拥有北京大学法学及管理学学位,在创立深势科技前曾作为天使投资人活跃在科技、教育、企业服务等领域;同时,孙伟杰曾任北京大数据研究院分子动力学计算中心常务副主任,在分子动力学模拟、人工智能等领域有丰富的研究经验。2021年,孙伟杰入选福布斯中国U30精英榜并当选封面人物,2022年,入选福布斯亚洲U30精英榜并当选封面人物。AI是制药行业复苏的驱动力医药魔方Pro: 从CADD到AIDD,变化是什么?为什么AI可以为药物研发带来助力?孙伟杰:过去几年大家对这两个概念难免争论,也给行业带来了不少热度。跳出概念本身的束缚的话,我们其实可以更关注技术发展的实质。从广义概念上来讲,CADD包含AIDD,AI 其实是计算手段中的一种;也可以说CADD作为一种“泛智能”的工具,属于广义的AI的一部分。从狭义来讲,以机器学习为代表的AI技术,本质上使我们对高维复杂问题的处理能力有了大幅度提升,比如对于复杂物理模型和复杂科学数据的处理。由此,我们才有能力基于有限的数据攻克科学问题和工业研发问题。现在一系列的预训练大模型技术也给以数据驱动和物理驱动的方法带来了更多、更强大的生产力工具。具体到从CADD到AIDD的变化,CADD主要依赖于基于物理、化学和规则的计算方法,这些方法在处理复杂的化学和生物学时常常陷入效率和精度的两难问题。而AIDD则利用了深度学习、预训练模型等AI技术,突破了很多药物研发场景的计算效率、准确性和能力边界。首先,在处理物理驱动的问题方面,AI能够高效拟合和加速量子力学、密度泛函、分子动力学等物理模型,更有效地模拟和理解生物分子复杂的结构、动力学和相互作用机制,发现过去未被发现的化学和分子生物学机理;其次,在处理数据驱动的问题时,如AlphaFold2和Uni-Mol所展示的,AI能够大幅提升信号挖掘和规律发现的效率,比如通过分析海量的生物学数据,发现之前未被理解或认识到的生物规律,或者基于预训练模型技术大幅提升对有限的实验数据的利用能力,以及对于ADMET等分子性质的预测能力;最后,对于传统意义上经验驱动的问题,如有机合成规则和经验打分函数,AI能够通过知识嵌入等手段,将物理规律、大数据和经验规则有机整合统一,为科学家的研发提供更多维的指导。医药魔方Pro:过去几年,AI制药赛道不管是资本市场表现,还是管线推进,都经历了起起伏伏,背后有哪些原因?孙伟杰:广义的 AI 制药是指以计算手段为代表的药物研发方法,其实在过去二三十年中,AI已经逐渐渗透到了很多管线研发中。诚然,过去两年整个制药行业在一个相对来说的“寒冬”、“低谷”,AI制药赛道的发展也在全行业的背景下深受影响。背后的原因有很多,我认为行业的起伏,一方面源于新技术的巨大机遇与技术成熟度相对不足之间的矛盾;另一方面,也源于“泡沫”之下额外资源和注意力的注入,当然也有很多非理性玩家涌入给行业带来的“噪音”。当前AI制药技术的成熟度相较于人们过高的预期尚有差距。DeepMind的CEO Hasabis曾预测,我们想要实现“AI制药”的愿景大概还需要6个AlphaFold级别的技术突破。我的看法也是类似的,当前的很多AI技术突破已经在文献知识挖掘、蛋白质结构预测、蛋白动力学分析、蛋白-分子相互作用预测、分子ADME/T性质预测等药物研发关键问题上提供新的解决方案,但实际上我们才刚刚抵达AI制药技术矿山的门口,底层的技术富矿还有极大空间等着我们挖掘。人们对于AI技术的高度期望给行业带来了额外的资源和注意力,使得大家也更容易对行业任何的正面或负面的风吹草动有着“过度放大”的倾向。比如原本特定阶段的管线开发的成功率是2%,AI制药可以把成功率提升十倍至20%,但就特定的管线而言,仍旧有80%的概率是失败的。从药物研发的行业视角这是非常正常的事情,而往往大家比较有针对性地把“AI药物管线”的失败案例放大了。就像我前面所说,其实CADD作为广义的“AI制药”方法,已经几乎融入了所有主流组织的药物管线研发中,并为当前的药物研发行业提供了难以取代的价值。总体上还是要理性地看待整个技术发展的生命周期,前沿技术必须经过“泡沫”的催化才能获得充足的资源,才能获得快速的发展。进入现代社会以来我们高新科技产业也是在一轮一轮的“泡沫”浪潮中螺旋上升的,而浪潮的暂时褪去对行业也是好事。过去几年的行业起伏正在给AI制药带来更多的机会,因为这种低谷和震荡本质上是行业出清、良币驱逐劣币的过程;更是倒逼创新效能提升,促动创新技术快速应用于行业研发的过程;也是促进AI制药组织与药物研发组织彼此拨云见日,不断凝练真问题的过程。我们也看到,在这个过程中有越来越多的MNC、Biotech、创业公司都深度布局和全面拥抱AI技术,越来越多的人相信或者更加相信AI的力量。相信在AI制药逐步克服上述的一些挑战后,将会为行业带来越来越多的高价值产出,也将成为行业复苏更强大的内在动力。医药魔方Pro:AI制药行业近期的发展势头如何?背后有哪些深层次的原因?孙伟杰:AI制药行业正在快速发展,且这种发展一直是连续的、持续的,这既有内生(技术创新)的原因,也有环境的原因。比如全球开放科学体系的协同推动,市场和投资人对于AI制药行业认知的不断深化,以及头部企业的研发实践带来越来越多的成功案例的出现,都在作用于行业的积极演变。关于行业变化前面已经讨论了不少,这里重点说说技术的变化,尤其是AI制药的底层技术基座——AI for Science。AI for Science在过去两年刚刚迈入预训练模型时代,整体上相比于以GPT为代表的大语言模型,技术发展周期大约滞后3-4年。但就像前文所说,AI for Science底层技术的发展已经为行业带来了很多质的变化。比如对于大家始终无法回避的,老生常谈的数据质量和可用性问题,与语言、图片处理等数字世界的数据问题不同,药物研发行业在AI的视角下,可能“数据不足”不是一个结论,甚至不是问题本身,而是我们讨论问题的起点。由于真实的化学、生物空间往往庞大到我们无法想象也很难在实验层面可及的地步,我们可能永远无法基于现有的实验手段获得真正的“大数据”,因此基于AI对整个化学和生物空间的表征和采样就显得尤为重要。这也是Uni-Mol、Uni-RNA等AI
for Science大模型将会带给行业的巨大变化,和致力于完成的工作。AI算法和工具的验证体系也正在快速健全的过程中。相比于数据,验证体系可能是AI技术发展更重要的方面。在过去几年中,随着生物技术的发展,AI与pharma、biotech、CRO合作数量的增多,已经基本上在AI算法关注的各个药物研发环节上摸索出干湿闭环的验证体系,而不像是更早时期的“闭门造车”。时至今日,我们已经能够清晰地意识到Hasabis所说的,行业需要的6个突破已经有3-4个都在现有的技术储备中快速生长了,并且成长的土壤越来越肥沃,只要给这种前沿技术的发展更多时间和耐心,假以时日必将给行业带来更多惊喜。在技术快速发展的前提下,AI制药技术的商业切入点和价值主张也在变得更加明确。药物研发更多是一种原始创新投入,这种投入很反常识,当它的投入产出比提升时,人们不仅不会为了“省钱”而选择用更少的投入完成跟原来一样的研发工作,反而会投入更多的资源来挖掘更多“宝矿”。因此AI制药要做的,不只是效率的提升,更重要的是效能提升;效率提升更多是成本视角,而效能提升是投入产出比视角,是如何提升原始创新的投入产出比,让大家的创新有的放矢,为行业解决更多问题。前沿技术的发展-落地不是一劳永逸的逻辑,而更像是“沿途下蛋”的逻辑。我们不能期望AI在当下能够解决所有问题,但在不同的AI技术成长阶段,需要以当前的技术能力边界为限,优先解决最关键而困难的问题,而不是在低水平上加剧内卷。我们意识到,给行业带来更大价值的主要有两个方面,一是难成药靶点的开发,比如针对IDP(固有无序蛋白)、GPCR/离子通道等膜蛋白、PPI的药物发现;二是针对成熟靶点的差异化开发,尤其是复杂的分子设计问题,比如特殊的PK/PD profile的分子设计,多靶点抑制剂,ADC等组合型药物设计等。这两类工作能够显著体现AI相比于传统药物设计思路的优越性,也是最能够给行业带来突破性的研发价值的方向。最近,我们的药物研发团队刚刚提名一款靶向Kv1.3的口服高选择性小分子抑制剂DPT0218为临床前候选化合物。DPT0218的发现依托了深势科技的RiDYMO®药物研发平台,其融合了多种AI及物理模型算法(核心算法之一的强化动力学算法Reinforced Dynamics在分子模拟采样效率上具有显著优势,通过充分结合神经网络的高维表示能力,Reinforced Dynamics能够在复杂的生物大分子体系中高效地捕捉动态构象变化),致力于“难成药”靶点及“Best-in-Class”分子的药物开发。离子通道的动力学过程极其复杂,RiDYMO®平台无疑正适合应用于这一系列高难度体系的药物开发。DPT0218的成功发现是达成AI for Science愿景的重要一步。我们期待与该领域经验丰富的药企建立合作关系,共同推动这个项目进入下一个里程碑。AI制药迈向“预训练大模型时代”医药魔方Pro:为什么深势科技要强调 AI与物理模型融合?孙伟杰:因为我们的客观世界本身是物理的,药物也不例外地遵守物理规律的约束。纯粹的数据驱动方法在缺乏足够高质量数据时可能效果有限,而物理模型能够提供必要的理论基础、结构框架和数学约束,大幅降低我们对于数据的需求,提升模型的精度和泛化能力。医药魔方Pro:目前火热的预训练大模型在AIDD中有哪些应用?孙伟杰:预训练是先对自变量进行学习,使得模型对于自变量空间结构学习到足够的知识,然后再使用有标注的数据进行二次训练(finetune)的方法。一般来说,预训练学习所需的自变量数据十分充足,而标签数据相对稀缺(药物研发中的标注数据主要是各公司的私域实验数据),因此,预训练模型相比于传统的“小模型”可以彰显出巨大的优势。举例来说,深势科技开发的 Uni-RNA通过对大约20亿条高质量RNA序列的大规模预训练,充分挖掘了RNA序列中的潜在信息。这种大规模的预训练使得Uni-RNA能够在RNA结构预测、mRNA序列性质预测和RNA功能预测等关键领域取得领先的成果。此外,深势开发的 Uni-Mol 3D分子表征预训练模型,通过对数十亿个分子的三维结构的预训练,再结合实验数据的finetuning来驱动分子生成、小分子性质预测、大分子性质预测、小分子-蛋白结合性质等各类下游任务。在最近的更新中,Uni-Mol docking v2 在蛋白-配体对接预测上取得了显著进步。它在最新的PoseBuster数据集上表现出超越AlphaFold-latest 的精度,这对于发现和优化新药分子具有重要意义。来源:深势科技除了 Uni-RNA、 Uni-Mol这类 AI for Science“大模型”,我们也广泛地探索了大语言模型在药物研发领域的潜力。药物研究人员需要阅读大量文献来分析特定靶点的关键作用区域,收集活性小分子的数据等。这一过程往往需要耗费大量的时间和人力资源。传统的科学文献数据库(如SciFinder)尽管提供了检索功能,却仍需要人工筛选并阅读大量文献。此外,尽管像ChatGPT 这样的大型语言模型在处理自然语言方面表现出色,但面对含有分子结构图、化学反应式等多模态元素的科学文献时,它们却显得力不从心。针对上述挑战,深势科技推出了智能科学文献数据库平台 Uni-Finder,旨在进一步提升科学文献的阅读和分析效率。该平台不仅具备传统数据库(如 SciFinder)的多模态检索功能,还能通过自然语言交互,在筛选结果中灵活且自动化地提取所需信息,如多个专利的共同中间体或与特定靶点相关的小分子活性数据。此外,由于其对科学多模态元素的精确理解,Uni-Finder 在科学文献的内容理解和问答方面的性能也优于其他大型语言模型。Uni-Finder 的核心技术是深势科技自研的科学多模态大模型 Uni-SMT(Universal Science Multimodal
Transformer)。不同于之前仅关注纯文本的大型语言模型,Uni-SMT 综合考虑了科学文献中的多模态元素,如图表、数学方程、分子结构表示和化学反应方程式等。它运用多模态对齐技术,实现了对科学文献的更全面和精确理解。例如,对于某些专利,Uni-SMT 能够通过多模态对齐技术同时理解 markush 式(带有可变基团的化学分子式)和文本中对可变基团的描述,从而精确地识别和解析专利的保护范围。AI制药真正的成功是“淡化AI”医药魔方Pro:AI制药公司的商业化模式备受关注,深势科技为何选择软件模式为主?孙伟杰:对于一个行业的新技术而言,只要技术本身有用、能够解决问题,无论什么样的商业模式,它一定能够带来价值,只是价值的实现方式和规模不同。软件模式能够让行业所有玩家都能快速使用最先进的技术,这种商业模式和载体,同时也能让先进的技术最大程度和最快的速度得到验证和反馈。而在提供软件服务的基础上,我们也和其他公司和机构做一些管线的联合开发和license out,帮助合作伙伴更好地开发高价值管线资产。医药魔方Pro:您认为,AI制药成功的标志是什么?孙伟杰:AI制药真正取得成功的标志,在于不再需要强调AI这个概念本身,而是将其作为药物研发的一个自然且不可或缺的部分。我们已经可以看到这种趋势的初步体现:Biotech创始人组合正在从传统的生物学家和药物化学家,转变为生物学家、药物化学家加上计算科学家的组合。相信在不远的将来,计算技术将成为所有药物研发领域默认必备的基础设施。至于AI是否会取代人类,答案是否定的。AI不会取代人类,但会用AI的人很可能会取代那些不会用AI的人。从供给和需求的角度来看,新技术的出现总是伴随着对人类福祉的提升。AI在药物研发中的应用,将使得研发过程更加高效,推动新药的快速发现和开发,最终惠及整个人类社会。参考资料:[1]Duo Zhang et al. DPA-2: Towards a
universal large atomic model for molecular and material simulation. arXiv(20023)[2]https://www.prnewswire.com/news-releases/d-e-shaw-research-licenses-first-in-class-therapeutic-for-immunological-diseases-to-lilly-301566618.html推荐阅读标新生物杨小宝:突破制药边界,蛋白降解剂前景无限本导基因蔡宇伽:基因编辑疗法的“终极目标”——体内编辑圣诺医药陆阳:RNAi疗法逆势而上,实体瘤是下一个高地滨会生物刘滨磊:癌症免疫疗法下一张王牌——溶瘤病毒沙砾生物刘雅容:TIL细胞疗法突破不断,2024将是「关键年」霍德生物范靖:iPSC细胞疗法强势崛起,多种疾病治疗有望「开花结果」智核生物须涛:核药赛道火爆,2.0时代机会无限医药魔方Pro新靶点 新技术 新疗法商务合作:13502093012媒体合作:15895423126版权所有 © 2024 PHARMCUBE。保留所有权利。欢迎转发分享及合理引用,引用时请在显要位置标明文章来源;如需转载,请给微信公众号后台留言或发送消息,并注明公众号名称及ID。免责申明:本微信文章中的信息仅供一般参考之用,不可直接作为决策内容,医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
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