Entasis Therapeutics Holdings, Inc.

//   • Foresite在2024年连续两次突破Altas合伙人Booth博士设定的5亿美元募资规模上限； • 创始人兼CEO Jim Tananbaum认为，当下是他数十年职业生涯中“最佳的生物技术投资环境之一”； • 从上述投资路径来看，Foresite在中国的投资押注自免领域的潜力资产。 和Flagship、OrbiMed这样的老牌投资机构比起来，Foresite算得上生命科学投资领域的后生者。当然，投资界向来是后生可畏。2024年6月，Foresite第六期基金募资9亿美元，2021年第五期基金募资9.69亿美元，连续两次突破了Altas合伙人、著名投资人Bruce Booth设定的5亿美元募资规模上限。目前，Foresite的累计募资金额为35亿美元。 拓展阅读 Atlas完成第14期基金募集，为何基金规模仍为4.5亿美元？ 投资产品还是平台？Bruce Booth撰文阐述风险投资周期性观点 2023年，ARCH Venture Partners和Foresite Labs联合孵化了Xaira Therapeutics，并在2024年共同领投了Xaira10亿美元种子轮，成为2024年度医疗领域最大一笔融资事件。 在创始人兼CEO Jim Tananbaum眼里，当下是他数十年职业生涯中“最佳的生物技术投资环境之一”，而他打算通过一系列重大投资来验证这一信念。这些投资有多少流向了中国？ 隐身于NewCo背后的金主 心有猛虎，细嗅蔷薇。 连续沉闷的国内一级市场引起了Foresite的兴趣。最先接到橄榄枝的是岸迈生物。 2024年9月，Foresite Labs孵化并由Foresite Capital投资的生物医药公司 Vignette Bio，与岸迈生物就一款靶向BCMA的T细胞接合（TCE）分子EMB-06达成授权许可协议。Vignette获得EMB-06在大中华区以外开发和商业化的独家权利，岸迈生物以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，最多5.75亿美元的开发、上市和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。 而这笔NewCo交易也为后来另一家美国公司在中国的扫货留下伏笔。 2024年2月，Candid在美国芝加哥成立。创始人Ken Song刚刚把RayzeBio以41亿美元的价格卖给BMS。同年9月，Candid完成了3.7亿美元的首轮融资，Foresite Capital出现在投资人名单里。拿到这笔钱之后，Candid迅速将刚刚与岸迈生物达成合作的Vignette收入囊中。两次交易几乎发生在同一时间点，让人不得不猜测Foresite是否在背后推波助澜。 更有意思的是，两个月之后，Candid和岸迈生物达成战略研究合作，以发现和开发自身免疫适应症的新型T细胞接合分子的候选药物。根据协议条款，假如多个候选药物能够成功进入商业化阶段，岸迈有权获得首付款和总计超过10亿美元的开发和销售里程碑付款，以及基于净销售额的特许权使用费。Candid拥有开发和商业化合作项目的全球独家权利。 剩下的故事大家都很熟悉，Candid在很短的时间里，与嘉和生物、和铂医药、Ab Studio达成合作，握有多个TCE潜力产品。 2025年1月，Candid又与药明生物达成研究服务合作协议，获得一款处于临床前开发阶段的三特异性抗体的全球权益。该抗体基于药明生物通用型多特异性抗体专利技术平台WuXiBodyTM发现。药明生物将得到最高9.25亿美元的首付款、开发和销售里程碑付款，以及产品上市后的销售提成。 对中国资产的敏锐嗅觉 Jim Tananbaum在生物制药领域经验相当丰富。在Foresite之前，曾先后创立了GelTex Pharmaceuticals、Theravance两家生物制药公司。 其中，GelTex推出了一款控制慢性肾脏病透析患者高磷血症产品司维拉姆（Renvela），并在1990年被赛诺菲健赞以14亿美元收购。 Theravance拆分出一家纳斯达克上市公司 Innoviva，专注于抗感染领域，并成为GSK呼吸业务的一部分。2022年，Innoviva收购了Entasis Therapeutics，后者开发的抗生素疗法Xacduro与再鼎医药达成合作。2023年，FDA批准该疗法用于由鲍曼/醋酸钙不动杆菌复合群所引发的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎。 Theravance的另一部分剥离出来成立了 Theravance Biopharma，在纳斯达克上市。 Foresite创立于2011年，当时的中国生物制药行业尚在萌芽。十年之后，Foresite Labs孵化的Alumis与中国药企达成合作。2021年，海思科子公司FT集团将一款变构酪氨酸激酶2 (TYK2) 抑制剂专利和权益转让给Alumis，涉及6000万美元首付款以及1.2亿美元的里程碑付款。 凭借这款核心产品ESK-001，Alumis在2024年成功登陆纳斯达克。目前，Alumi正在推进ESK-001治疗中度至重度斑块状银屑病、系统性红斑狼疮、非感染性葡萄膜炎适应症的研发。 Foresite也继续对中国资产保持高度热情。 2024年11月，Foresite和礼来亚洲基金共同投资了恩沐的B轮融资。而几乎是同一时间，恩沐生物与GSK达成协议，GSK收购恩沐生物自主研发的一款CD20/CD19/CD3三抗（CMG1A46），首付款达3亿美元。GSK计划开发和商业化CMG1A46，重点是B细胞驱动的自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎，并有可能扩展到相关的自身免疫性疾病。有消息透露，其实Foresite投资恩沐的本意是想促成一桩NewCo，但恩沐有自己的坚持。 另一家获得Foresite青睐的中国公司是创响生物。去年12月，创响生物与美国纳斯达克上市医药企业 Ikena Oncology达成合并协议，这起反向并购交易意味着创响生物距离纳斯达克上市仅一步之遥。此次合并交易的一大亮点是7,500万美元的超额认购私募融资，而参与本次私募认购的机构中，Foresite Capital也在名单上。 目前，创响生物最重要的资产是一款靶向OX40的新型拮抗性单抗IMG-007。公司曾在去年5月宣布，该候选药物在特应性皮炎患者中的临床2a期研究产生了积极的中期结果，而在斑秃患者中的全球2a临床研究结果有望在近期产生。 从上述投资路径来看，Foresite在中国的投资押注自免领域的潜力资产。 DeepSeek之后更看好中国市场？ 数学和计算机算法、生物学和医疗保健是Jim Tananbaum最感兴趣的两个领域，并一直看好两者之间的融合。他的意图是将Foresite Capital 的资源和网络置于这场数据驱动的革命前沿，采用数据科学驱动的方法，投资利用生物学和大数据来变革医疗保健的公司。 Foresite孵化并大手笔投资的Xaira，正是一家以AI驱动药物研发的公司。Xaira 的三个核心要素——AI 研究、数据生成以及治疗产品开发，将AI应用于生物发现、分子设计和临床开发。 如今DeepSeek的横空出世，或许让Foresite这只“猛虎”再次嗅到了中国市场的潜力。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2336期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

新药研发是一场充满挑战的马拉松。从药物发现到临床试验，再到最终获批上市……研发过程中，药物可能因安全性、有效性等问题在任何阶段失败，导致前期投入付诸东流。而严格的监管要求、激烈的市场竞争以及不断变化的患者需求，都让新药研发之路荆棘丛生。 在这种背景下，NewCo模式应运而生。2025年开年，中国创新药领域迎来了“一天一个NewCo”的爆发式增长——这些NewCo幕后推手早已不是行业新手，而是经验丰富的“老玩家”，每一步都显得游刃有余： 1月8日，映恩生物宣布将EGFR/HER3 ADC项目授权给Avenzo Therapeutics，首付款高达5000万美元。这家2022年才成立的公司，短短一年内已引进了三个来自中国的资产，堪称ADC领域“扫货王”。 1月9日，新公司Verdiva Bio Limited正式亮相。其核心团队来自Aiolos Bio，曾在一年多前从恒瑞手中收购管线，随后以10亿美元高价转手，赚足了眼球。这一次，Verdiva Bio瞄准了先为达的“减肥药组合”，以7000万美元的首付款拿下三个管线，显然是有备而来。 1月10日，两笔NewCo交易接连落地。康诺亚将CD38单抗授权给Timberlyne Therapeutics，这是康诺亚在2024年以来的第三个NewCo交易。另一笔交易则涉及和铂医药与科伦博泰的TSLP抗体，授权给Windward Bio。和铂医药在NewCo领域早已轻车熟路，其子公司诺纳生物还与Candid展开了TCE领域的合作，交易总额高达3.2亿美元。 01.药企“瘦身”，NewCo成新宠 NewCo（Newly Created Company）是指药企将其早期研发项目剥离出来，成立独立公司进行融资和研发。药企将具有潜力但尚未成熟的研发项目、技术平台或药物候选产品的海外权益授权给新成立的独立公司（NewCo），并引入外部资本，如风险投资、私募基金等，为NewCo提供资金支持，同时组建专业国际化管理团队，负责项目研发、临床试验以及后续商业化运作。这种模式不仅为研发项目提供了独立发展空间，还通过外部资本的注入，加速了研发进程，降低了药企自身研发风险。 NewCo属于出海模式的范畴，但相较于传统出海模式而言，有着下述几个维度的显著区别。 近年来，制药巨头纷纷布局NewCo模式。例如，2023年阿斯利康以12亿美元收购了亘喜生物，这一收购不仅为阿斯利康带来了新的研发管线，还通过整合资源，提升了其在细胞治疗领域的竞争力。2024年5月，恒瑞医药将其三款GLP-1类创新药（HRS-7535、HRS9531、HRS-4729）产品组合授权给美国Hercules公司，首付款1.1亿美元，潜在总金额达60亿美元，并保留19.9%股权，成为国内NewCo交易的标杆案例。 02. NewCo浪潮，是研发“破局者”还是“昙花一现” NewCo的破局之力：风险分散与资本引力 NewCo的核心在于重构研发风险格局。传统药企常因押注单一管线导致“一损俱损”，而NewCo通过剥离早期项目成立独立实体，将风险切割为可承受单元。典型案例如葛兰素史可剥离细胞疗法成立Adaptimmune Therapeutics，该公司上市后专注T细胞疗法，凭借“单点突破”策略，Adaptimmune Therapeutics的市值在2021年6月时约为8亿美元，截至2023年底，Adaptimmune Therapeutics的市值约为9.08亿美元。其MAGE-A4（afami-cel）靶向疗法II期临床数据优异，成为全球首款获批用于治疗实体瘤的TCR-T细胞疗法，具有里程碑意义。 图片来源：Adaptimmune官网 信息来源：Adaptimmune官网，由中国医药工业信息中心整理 资本市场的青睐进一步推高模式热度。据相关数据显示，2023年NewCo公司IPO平均市盈率达32倍，高于传统药企的18倍。这种高估值反映了市场对创新模式的期待和对前沿领域的信心。投资机构从投资项目中退出并实现投资回报的畅通，使资本敢于押注高风险前沿领域。 NewCo的暗礁隐现：管理短板与红海竞争 NewCo并非万能解药。相关数据显示，近5年成立的生物技术NewCo中，能推进至III期临床的比例较低，多数项目因各种原因未能进入后期临床阶段。在NewCo模式下，公司需要持续融资来支持研发，因融资断裂而中途折戟是常见风险之一，而管理团队的能力和战略方向对NewCo的成功至关重要，管理失焦可能导致项目进展缓慢甚至失败。 同质化竞争加剧生存压力。以ADC领域为例，靶点扎堆HER2、Trop2等成熟赛道。若缺乏差异定位，即便强如Candid Therapeutics（3年扫货12个中国ADC资产），亦面临估值泡沫质疑。 NewCo突围法则：铁三角驱动可持续性 成功NewCo的共性可归结为“技术-团队-市场”铁三角，即技术壁垒+复合型团队+精准市场定位。例如，MaveriX Oncology凭借其独特的CA-SMDCs和TTADCs技术平台，在肿瘤免疫疗法领域建立了显著的技术壁垒；Entasis核心团队包含默沙东前商业化高管，助力其耐药菌抗生素快速获FDA突破性疗法认定；Verdiva Bio瞄准GLP-1类药物的口服递送技术空白，以先为达“减肥药组合”切入百亿美元蓝海。 03. 未来已来，NewCo将如何重塑医药行业？ NewCo模式正从“试水”走向主流。据相关数据显示，2024年，中国药企通过NewCo模式完成的跨境交易超过25起，涉及总金额超600亿元。资本市场的热度同样高涨，2024年全球医药领域NewCo融资总额突破60亿美元，其中ADC、双抗、细胞疗法等前沿领域占比超40%。 创新疗法通过NewCo加速涌现。嘉和生物将CD3/CD20双抗GB261授权给TRC 2004公司，交易金额超4.4亿美元，该药物在自体免疫疾病领域展现出差异化潜力。此外，Candid Therapeutics通过收购两家NewCo公司，仅4个月内完成6项交易，累计融资3.7亿美元，成为资本市场“扫货王”。这些案例表明，NewCo正在成为高风险创新疗法的“孵化器”。 NewCo模式的核心价值在于效率提升。康诺亚通过NewCo模式授权双抗CM336，仅用18个月完成从临床I期到II期推进，较传统模式缩短近一半时间。资本杠杆进一步放大研发动能，2024年中国药企通过NewCo获得的首付款总额达38亿美元，首次超过IPO募资额，成为管线推进的关键资金来源。 行业生态亦被重构。传统药企通过NewCo“轻资产化”，如恒瑞剥离GLP-1管线后聚焦肿瘤领域；Biotech则借助NewCo快速变现，如艾力斯通过ArriVent上市后仍持有4.2%股权，实现“风险分散+长期收益”双赢。更深远的影响在于全球竞争格局——中国创新药通过NewCo深度嵌入国际产业链，2024年海外资本参与的NewCo项目超40家，中国资产占比从2023年的15%跃升至35%。 04 小结 NewCo的意义毋庸置疑，但其可持续性需冷静评估。一方面，它为资本寒冬中的Biotech提供了“输血”通道；另一方面，过度依赖NewCo可能导致资产贱卖或管理失控。唯有平衡创新激进与商业理性，方能在浪潮中站稳脚跟。随着资本趋于谨慎，2025年或成行业分水岭——是泡沫出清？还是真金浮现？答案藏在每个NewCo公司产品的临床数据与患者需求中，唯有如此，这场重塑行业的实验，方能从“资本狂欢”升华为“研发革命”。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

DOI:  10.1021/acs.jmedchem.4c02079 近日（Feb. 3）由辉瑞、武田、默沙东等制药巨头的研究人员在J Med Chem上联合发文，讨论了2023年全球获批的28种小分子药物的合成路径。 本文汇总了每种药物的作用机制、发现和开发历史、以及在主要或专利文献中披露的最有可能用于临床研究或开发的合成方法的简要描述。 01 2023获批小分子新药总览 2023年共全球共批准28种小分子新药上市，其它生物治疗药物，以及环肽、寡核苷酸药物、小干扰RNA等合成不在本文讨论之中。 这28种小分子药物横跨10个治疗领域，如上图，一如以往，其中被批准用于治疗癌症的药物数量最多，共10款，如下图： 其余，如抗生素/抗真菌，两款： 代谢类，一款；胃肠道类，一款 罕见病/遗产病类，5款： 血液病类，一款；免疫类，一款；心血管疾病类，一款： 神经类，3款： 肾脏类，两款： 以下将根据治疗领域的分类进行详细了解。 02 抗生素/抗真菌 2.1、Sulbactam/Durlobactam （Xacduro） Xacduro是一种组合抗生素，由舒巴坦（1A）和杜氯巴坦（1）组成，由Entasis Therapeutics推出，用于治疗鲍曼钙酸不动杆菌引起的感染。 其中杜氯巴坦（1）最初由AstraZeneca开发，并于2015年授予Entasis Therapeutics全球开发权。 鲍曼不动杆菌是一种重要的细菌病原体，对革兰氏阴性感染的各种β-内酰胺类抗生素（包括青霉素）具有高度耐药性。研发人员通过施用β-内酰胺酶抑制剂，来恢复β-内酰胺类抗生素的活性，从而针对β-内酰胺耐药性。 舒巴坦是一种β内酰胺类抗生素，杜氯巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂；杜氯巴坦通过羰基甲酸酯化活性位点丝氨酸，可逆共价结合β-内酰胺，从而包含舒巴坦不被酶降解。 2013年，最早由AstraZeneca公布了杜氯巴坦的多克级合成路线，后续Entasis Therapeutics又公布了两条不同的路线。下图方案1、2涉及的路线可在多公斤级使用，不过，其中中间体1.14的合成过程中，使用的三光气似乎不适合大规模生产，分步完成。 2.2、Rezafungin (Rezzayo) Rezafungin（2）是由Seachaid Pharmaceuticals发现，并由Cidera Therapeutics开发的第二代棘白素。每周一次静脉给药，用于治疗念珠菌病和侵袭性念珠菌病，预防血液和骨髓移植患者的侵袭性真菌疾病。相比于第一代，Rezafungin的药代动力学特性获得了改善，从而减少了给药频率。 Cidera Therapeutics报道了一种由anidulafungin（2.1）半合成Rezafungin的方法，避开了化学不稳定性，包括亲代化合物潜在的外消旋作用，如下图。 03 新陈代谢类 3.1、Bexagliflozin (Brenzavvy) Bexagliflozin（3）是由TheracosBio发现并开发的，用于治疗2型糖尿病的药物贝沙列净异钠依赖性葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，抑制SGLT2可在不刺激胰岛素释放的情况下降低血糖。 该药物具有同源靶标高度选择性（靶向SGLT2是SGLT1的2000倍），每日一次20mg剂量可改善血糖控制。 自从2011年以来，已有11款针对SGLT2的治疗策略，这些药物具有共同的结构特征：即二芳基甲烷、和糖苷。它们面临类似的合成挑战。下图方案4列出了披露的Bexagliflozin（3）的公斤级合成路线。方案5披露了关键中间体3.1从毫克到克级的合成路线；方案6披露了关键中间体3.8的合成。 04 胃肠道类 4.1、Keverprazan Hydrochloride Keverprazan盐酸盐（4）是由江苏柯菲平医药公司开发的钾离子竞争酸阻滞剂（P-CAB），在国内获批用于治疗成人反流性食管炎或十二指肠溃疡。这些疾病是由胃酸进入食道引起的，导致反流和胃灼热。 目前的治疗主要采用抑酸疗法，如质子泵抑制剂；然而，质子泵抑制剂不能够提供足够的胃酸抑制，且在酸性环境中不稳定；为解决这个问题，P-CAB作为一种新型酸抑制剂。 Keverprazan是一种新型P-CAB，与胃中H+、K+-ATP酶可逆结合，与K+离子竞争，从而抑制该酶。 如下图方案7，是最初披露的Keverprazan的合成路线。其中关键中间体4.6的合成路线如方案8所示。 05 罕见病/遗传病 5.1、Leniolisib (Joenja) Leniolisib（5）是一种选择性磷酸肌肽3激酶δ（PI3Kδ）抑制剂， 每日口服两次，由诺华开发，并授权给Pharming Group NV，用于治疗活化磷酸肌肽3激酶δ综合征（APDS）。  APDS是由PI3Kδ催化或调节亚基突变引起的原发性免疫缺陷。这些亚基功能的丧失或获得会导致PI3Kδ通路的过度活跃，从而导致感染、淋巴细胞增殖、自身免疫、恶性淋巴瘤和死亡率的增加。 目前的治疗策略包括免疫抑制，如抗坏血皮质激素、抗病毒、和抗生素治疗、干细胞移植和免疫球蛋白替代治疗。然而，这些治疗策略都不能解决PI3Kδ通路潜在的多动症。因此，FDA批准的Leniolisib，为12岁及以上患者提供了重大的突破性治疗。 如下图，是诺华披露的一条合成路线： 5.2、Omaveloxolone (Skyclarys) Omaveloxolone（6）是一种用于治疗遗传性神经退行性疾病（Friedreich共济失调，即FRDA）的药物。该药物激活核因子红细胞2相关因子2（Nrf2），是氧化应激的一个重要途径。 该药物通过防止Nrf2的泛素化和随后的降解，保持足够高的水平来抵消FRDA相关的氧化应激。该药物由Reata Pharmaceuticals（后被Biogen收购）开发，并被授予孤儿药、快速通道、优先审查、和罕见儿科疾病认定。 该药物是基于齐墩果酸支架的半合成三萜类化合物，其披露合成路线如下图所示： 5.3、Palovarotene (Sohonos) Palovarotene（7）是一种选择性视黄酸受体γ（RARγ）激动剂，用于治疗进行性骨化性纤维发育不良症（FOP）；这种疾病是一种非常罕见的常染色体显性遗传病。 该药物是一种口服生物可利用的激动剂，可减少FOP患者异位骨化的发生率；它最初由罗氏开发，用于不同的适应症，后被授权于Clementia Pharmaceuticals，最终又被法国生物制药公司Ipsen收购。 该药物首先于2022年在加拿大首次获得批准，用于10岁及以上成人和儿童男性和8岁及以上女性的FOP患者。在药效方面，激动剂结合RARγ，从而抑制骨形态发生蛋白和Smad1/5/8信号；这类信号抑制允许正常肌肉组织修复，并最终减少异位骨化的发生率。 下图方案11是由罗氏披露的一种公斤级的合成路线： 5.4、Trofinetide (Daybue) Trofinetide（8）是由Neuren Pharmaceuticals和Acadia Pharmaceuti-cals联合开发，用于治疗罕见的儿童神经发育障碍，获FDA批准用于2岁及以上Rett综合征的成人和儿童患者。 大多数情况下Rett综合症是由编码甲基CpG-结合蛋白2（MeCP2）的X-链接基因的功能突变引起。MeCP2是正常神经发育所需的关键转录调控因子。过去，Rett综合症的治疗仅限于基于治疗其它疾病的症状管理，新的策略以潜在的遗传基因为靶标，寻找恢复MeCP2功能的药物。 Trofinetide是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸（GPE）的合成类似物，是胰岛素样生长因子-1（IGF-1)的肠内三肽代谢物。 该药物的合成，报道了多种基于不同保护基团策略合成路线，但多因为试剂选择和分离挑战性（柱层析分离）的原因，仅适用于小规模生产；而Neuren Pharmaceuticals披露了商业可行的合成方案如下图所示：该策略的优势是利用了原位保护/去保护的策略，避免了冗长的保护基团操作。 5.5、Vamorolone (Agamree) Vamorolone（9）是由Santhera和ReveraGen BioPharma联合开发的皮之类固醇，获批用于治疗杜氏肌营养不良症。传统的皮质类固醇治疗一直受到安全性问题的阻碍，包括降低骨密度和增加肌肉萎缩。 如上图，Vamorolone在结构上不同于其它皮质类固醇，如Prednisone（强的松，肾上腺皮质激素）。从结构上，去除11β羰基，保持与糖皮质激素受体的结合，但导致矿化皮质激素受体拮抗；而强的松是一种矿物质皮质激素受体激动剂。 这种结构上的改变，也导致糖皮质激素受体驱动的转移激活减少，与其它皮质类固醇治疗相比，提高了安全性。 ReveraGen BioPharma披露的合成路线如下图所示： 06 血液病类 6.1、Iptacopan (Fabhalta) Iptacopan(10）是诺华发现和开发的补体途径口服因子B抑制剂。因子B结合导致原C3转化酶抑制，即C3bB，最终抑制膜攻击复合物的形成和细胞裂解。 这一机制使得Iptacopan成为治疗多种补体介导的疾病感兴趣靶标（包括年龄相关性黄斑变性、非典型溶血性尿毒症整合症、和C3肾小球病）。目前，Iptacopan已被批准用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿、罕见、慢性、和严重补体性血液疾病。 迄今为止，尚未有公开明确的工艺规模合成Iptacopan的路线。诺华曾披露过发现规模的合成路线，如下图方案14-16： 07 免疫学类 7.1、Etrasimod (Velsipity) Etrasimod（11），也被称为APD-334，是一种口服性、选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，最初由Arena Pharmaceuticals发现，后由Pfizer开发用于治疗免疫介导的炎症性疾病。 该药物首次获批用于成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎，其选择性激活S1P受体亚型S1P1,4,5，从而调节淋巴细胞运输，减少外周免疫细胞前往炎症部位，而没有与S1P2,3相互作用相关的严重不良反应。 Arena Pharmaceuticals的专利中公开了该药物的公斤级合成路线，如下图所示： 7.2、Ritlecitinib (Litfulo) Ritlecitinib（12）是一种Janus激酶3（JAK3）不可逆共价抑制剂，由Pfizer开发，用于治疗秃斑、白癜风、溃疡性结肠炎、和克罗恩病。 由于在JAK3的催化结构域中不可逆共价结合Cys909，在其它亚型中该位点被丝氨酸取代，因此，该口服性药物针对其它三种JAK亚型具有高度选择性。 如下图，方案19、20是由Pfizer披露的公斤级合成路线： 08 心血管疾病类 8.1、Fezolinetant (Veozah) Fezolinetants(13)是由Astellas Pharma Inc.开发的一种口服活性的神经激肽3受体（NK3R）拮抗剂。该药被FDA批准用于患有中度至重度血管舒张症状（VMS）的绝经后妇女，其特征为潮热/夜间出汗。 绝经期的激素治疗，临床上用于治疗VMS，但不适用于有一定心血管疾病的患者；此外，绝经期激素治疗也存在安全性问题，可能与激素依赖性癌症有关；而Fezolinetant为绝经期VMS相关治疗提供了非激素替代治疗方案，抑制下丘脑神经激肽B（NKB）与NK3R的结合，NK3R拮抗，是散热反应正常化并缓解VMS。 Euroscreen SA最初发现发现该药，后更名为Ogeda SA，最终被Astellas Pharma Inc.收购，因此，在被收购之前，该药物的所有合成相关文献均有Euroscreen或Ogeda报道。 披露的克级合成路线如下图： 09 神经病学类 9.1、Gepirone (Exxua) Gepirone（14）是由FDA批准的5-羟色胺（5HT）1A受体激动剂，每日口服一次，用于治疗精神疾病，包括重度抑郁症。 该药物最初由BMS开发，后被授权于Fabre-Kramer Pharmaceuticals；之前两次分别与Organon、GSK合作，均未成功获得FDA批准，后由Fabre-Kramer Pharmaceuticals成功推出上市。 该药物的合成路线如下图方案23、24：其中中间体14.2的公斤级合成由BMS披露。 9.2、Zavegepant (Zavzpret) Zavegepant（15）是由Pfizer根据BMS许可开发的，被FDA批准的鼻用喷雾剂，用于治疗有或无先兆的成人偏头疼。 在三叉神经血管系统中，释放血管舒张神经肽降钙素基因相关肽（CGRP），是偏头痛产生的关键；Zavegepant是开发的CGRP靶向治疗的第三代CGRP受体拮抗剂，其口服剂型正在临床开发中。 该药物的合成可以分解为三个主要的片段，如下图中的方案25、26、27： 9.3、Zuranolone (Zurzuvae) Zuranolone（16）是突触和突触外γ氨基丁酸A（GABAA）受体的阳性变构调节剂，用于治疗产后抑郁症（PPD）和其它心境障碍的口服神经活性类固醇。 该药物由Biogen和Sage Therapeutics联合开发，获得FDA批准用于PPD患者。 Sage Therapeutics披露了其毫克级至克级的制备路线，如下图中方案28： 10 肿瘤类 10.1、Befotertinib (Surmana) Befotertinib（17）是由Betta Pharmaceuticals和InventisBio开发的、口服性、高选择性、第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。 该药物首先在国内获批，用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗。 InventisBios披露了该药物的不用色谱分离的工艺路线，如下图方案29： 10.2、Sunvozertinib Sunvozertinib（18）是第二款EGFR TKI，由Dizal Pharmaceuticals开发，于国内获批用于治疗EGFR外显子20插入（Exon20ins）突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者，这些患者在基于铂化疗后病情进展。 该药物的公斤级合成路线如下图中方案30： 10.3、Repotrectinib (Augtyro) Repotrectinib（19）是在美国和欧洲获批用于EGFR靶向治疗NSCLC的TKI，获批用于局部晚期或转移性ROS原癌基因1（ROS1）阳性NSCLC的成人患者。 该药最初由Turning Point Therapeutics开发，后被BMS收购。Repotrectinib代表了继第一代TKIs，Crizotinib、Entrectinib成功后的新一代ROS1抑制剂。 该药物的合成路线如下图方案31、32、33： 10.4、Iruplinalkib 2023年获批的最后一种NSCLC治疗药物是由齐鲁制药开发的Iruplinalkib（20），在国内获批使用。这是一种高选择性、口服、渐变性淋巴瘤激酶（ALK)、ROS1的TKI，因此，它是ALK阳性或ROS1阳性，NSCLC口服治疗方法。 这种治疗策略特别适用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者，他们的疾病在克唑替尼治疗后有新的进展，通常是由于克唑替尼耐药性的发展。 齐鲁制药早期发表了该药物的合成路线，并披露了进一步优化的路线，如下图中方案34、35： 10.5、Capivasertib (Truqap) Capivasertib（21）是由AstraZeneca与Astex Pharmaceuticals和癌症研究所合作发现。该药物与fulvestrant联合被批准用于激素受体阳性、人表皮因子受体2（HER2）阴性晚期或转移性乳腺癌的治疗。 该药物是一种可口服的泛AKT抑制剂，对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT1、AKT2、AKT3具有个位数nM级酶效力。 该药物的模块化合成已由AstraZeneca披露，如下图方案36、37： 10.6、Elacestrant (Orserdu) Elacestrant（22）是由Stemline Therapeutics推出的，被FDA批准用于治疗绝经后女性。以及男性雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子2（HER2）阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌，这些患者经内分泌治疗后病情加重。 该药物是一种雌激素受体拮抗剂，与雌激素受体-α结合并诱导构象变化，最终导致受体降解，抑制癌细胞的生长和生存。 其合成路线如下图方案38、39： 10.7、Fruquintinib (Fruzaqla) Fruquintinib（23），也被称为ELUNATE，或者HMPL-013，是一种强效、选择性、口服的血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3抑制剂。 该药物最初由HUTCHMED开发，由Takeda许可，被批准用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂、和替你替康化疗、抗VEGF治疗、以及RAS野生型和医学上适当的抗VEGR治疗的转移性结肠癌（mCRC）成年患者。 该药物是第一个，也是唯一一个在美国被批准用于治疗mCRC的三种VEGFR激酶1/2/3的选择性抑制剂；无论生物标志物状态如何，临床试验表明，给难治性mCRC患者服用该药物可使死亡风险降低34%。 其合成方法如下图中方案40、41、42： 10.8、Momelotinib (Ojjaara) Momelotinib（24）是一种Janus激酶（JAK）1、JAK2、和激活素受体1型（ACVR1）抑制剂，由Cytopia Research Pty Ltd发现，并由GSK开发。 该药物被FDA批准，成为治疗贫血患者骨髓纤维化的第一种药物，可口服，对抗ATP与JAK1/JAK2激酶的选择性结合。临床研究表明，大多数骨髓纤维化患者耐受该药物的持续治疗而无慢性毒性；与其它JAK抑制剂相比，该药物为贫血患者提供了实质性的益处，包括输血独立性。 该药物两条均是数十克级的合成路线如下图中方案43、44所示：       10.9、Nirogacestat (Ogsiveo) Nirogacestat（25）由Pfizer发现，并由SpringWorks Therapeutics开发，用于治疗需要全身治疗的进展性硬纤维瘤。 该药物是一种口服性、选择性、可逆γ-分泌酶抑制剂。 其模板化发现级合成方法由Pfizer披露，如下图方案45、46。 10.10、Pirtobrutinib (Jaypirca) Pirtobrutinib（26）是一种高选择性、非共价BTK抑制剂，被FDA批准用于治疗复发性或难治性细胞淋巴瘤。 该药物获得加速审批并被批准，可能取决于临床获益的验证性试验。它被授予优先审查和孤儿药认定，以及快速通道认定。 该药物最初由Redx Pharma发现，并于2017年被Loxo Oncology收购，2019年Lilly又收购了Loxo Oncology；2022年，Lilly与Innovent Biologics签订了未来在中国商业化的协议。 其克级合成路线由Redx Pharma披露，如下图方案47、48、49。 11 肾脏类 11.1、Sparsentan (Filspari) Sparsentan（27）是由Travere Therapeutics推出，一种口服、双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂，被FDA加速批准，用于减少原发性免疫球蛋白A（IgA）肾病患者的尿蛋白；这些患者有疾病快速进展的风险。 该药物阻断内皮素A型（ETA）和血管紧张素II型1受体（AT1)，阻断促进疾病进展的信号通路。该药物的结构结合了针对两种受体类型的元素。 其合成路线如下图方案50、51。 11.2、Vadadustat (Vafseo) Vadadustat（28）是一种用于治疗与慢性肾病相关的症状性贫血的药物。Vadadustat 是一种缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂。Vadadustat 于 2023 年 4 月在欧盟获准用于医疗用途，并于 2024 年 3 月在美国获准用于医疗用途。 缺氧诱导因子 (HIF) 脯氨酰-4-羟化酶 (PH)1、PH2 和 PH3 的可逆抑制剂该活动导致 HIF-1α 和 HIF-2α 转录因子的稳定和核积累，以及促红细胞生成素 (EPO) 的产生增加。 其合成路线如下图方案52。