Akorn Operating Co. LLC

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 2024年6月24日，ANI Pharmaceuticals宣布签署了一项最终协议，根据协议，ANI Pharmaceuticals将在交易结束时以每股5.50美元的现金收购Alimera Sciences，该交易对Alimera Sciences的预付款约为 3.81亿美元，预计将于2024年第三季度末完成。作为一家全球性的专门从事用于治疗视网膜疾病处方药商业化开发的制药公司，Alimera Sciences有两款具有代表性的用于治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）和影响眼后节的慢性非感染性葡萄膜炎（NIU-PS）的商业产品——ILUVIEN和YUTIQ，其中，ILUVIEN（氟轻松乙酮玻璃体内植入物0.19mg）用于在美国、欧洲和中东治疗DME，以及在欧洲和中东治疗NIU-PS；YUTIQ（氟轻松乙酮玻璃体内植入物0.18mg）仅在美国上市，适用于治疗NIU-PS。此次交易符合ANI Pharmaceuticals在2023年年底将眼科确定为公司的关键治疗领域的战略，也进一步加强巩固了公司现有的罕见病业务。谁也想不到，ANI Pharmaceuticals这个曾经一度被认为制药界的“屌丝”会实现完美逆袭。 药融云数据库：公司信息 从药融云数据库获悉，ANI Pharmaceuticals（也称阿尼制药）成立于2001年4月，最初只是个控股公司，2007年从Bactolac制药独立出来，随后通过自研和收购增加了处方药产品种类；2013年，阿尼制药完成与BioSante Pharmaceuticals的反向合并，并在纳斯达克全球市场上市。目前的阿尼制药是一家多元化的生物制药公司，通过开发，制造和销售高质量的品牌和仿制药处方药为有需要的患者提供服务。其位于明尼苏达州Baudette的两家制药厂能够生产口服固体剂量产品，以及液体和局部，受控物质和必须在完全封闭的环境中制造的有效产品。2023年5月，公司宣布完成普通股的公开发行，总收益约为8625万美元，不包括承销折扣和佣金以及发行费用，这也是公司上市后为数不多的募资。 药融云数据库：融资信息 阿尼制药如今的战绩离不开老领导人的领航，更离不开新领导人的延续革新，公司拥有一支经验丰富的领导团队，目前的总裁兼CEO NIKHIL LALWANI在制药和医疗保健领域拥有超过20年的领导经验，曾在Cipla担任过许多重要的职务。 持续发展仿制药业务，建立成熟的罕见病平台 阿尼制药的大部分收入来自仿制药、罕见病和知名品牌药品的销售、某些产品净销售额的特许权使用费以及其他制药服务。于是仿制药业务的的持续发展以及罕见病平台的成熟搭建可能会成为公司未来很长一段时间的重要发展策略。 1、加强仿制药、知名品牌和其他部门业务 阿尼制药在一开始就已经绘好了公司的商业蓝图，但药物开发经验的不足使得公司在短期内只能通过一系列收购来获得更多收益。2013阿尼制药就以1250万美元现金从梯瓦制药收购了31款仿制药（包括20种固体口服速释产品、4种缓释产品和7种液体产品），大大增加了其产品组合。这种通过收购畅销产品以及高毛利畅销产品的效果立竿见影，此后公司的营收步入了一段创纪录时代。2017年年底，阿尼制药以4650万美元的现金、特许权使用费和基于销售的里程碑从阿斯利康收购了新药上市协议和Atacand（血管紧张素II受体阻断剂）、Atacand HCT（Atacand和利尿剂氢氯噻嗪配伍而成的复方制剂）、Arimidex（芳香酶抑制剂）和Casodex（雄激素受体抑制剂）的美国上市权，收购的资产包括所有四种产品的保密协议及其商标许可，而阿斯利康则继续在美国以外市场推广和供应上述四种产品。2019年，又从Coeptis Pharmaceuticals收购了7种开发阶段的仿制药；2020年从Amerigen Pharmaceuticals收购23种仿制药产品组合；2021年宣布已获得Sandoz的Oxistat化妆水、Veregen软膏和Pandel乳膏的NDA以及ApexiCon E Cream的ANDA...... 收购之路并未减速，2021年阿尼制药又收购了总部位于美国的Novitium Pharma，这一交易显著提高了公司的仿制药研发和生产能力，因为此次收购对象包括了Novitium商业和在研的仿制药产品组合、制造和开发设施以及专家团队，为了实现收购Novitium之后运营的协同效应，2023年3月底，阿尼制药停止了位于加拿大安大略省奥克维尔的子公司的运营。目前阿尼制药已经开始加大对利基低竞争机会的关注，例如注射剂和竞争性仿制药疗法（CGT）指定申请，此外公司还将继续寻找机会通过战略合作伙伴关系以及收购资产和业务来提升公司能力。2022年完成了对Oakrum Pharma四个ANDA的资产收购，其中两个在收购时处于商业状态；2023年，收购了Akorn Holding Company及其若干关联公司的两项ANDA和一项管线产品，从Slayback Pharma Limited Liability Company收购了一项ANDA和注册专利以及正在申请的专利，并于2023年下半年收购了两项产品的额外ANDA和产品权利。 目前阿尼制药已经获得了Atacand（坎地沙坦）、Atacand HCT（坎地沙坦+氢氯噻嗪）、Arimidex（阿那曲唑）、Casodex（比卡鲁胺）、Lithobid（lithium carbonate）、Vancocin（盐酸万古霉素）、Inderal LA、Inderal XL、InnoPran XL（盐酸普萘洛尔）、Oxistat（硝酸奥昔康唑）、Veregen（sinecatechins）和Pandel（hydrocortisone butyrate propio）的新药上市申请并上市。 2、建立成熟的罕见病平台 阿尼制药的罕见病平台包括（1）神经病学、肾脏病学和风湿病学等原始治疗领域；（2）后起的肺病学；（3）以及今年才完成部署的眼科学等。公司早就花费了大量的时间、精力和资源建立罕见病平台，特别是2021~2022年，公司在罕见病疗法商业化领域的领导力、专业知识和基础设施方面进行了大量投资，并为Cortrophin Gel制定了上市战略和商业计划。 2016年1月以7500万美元从默克收购了Cortrophin Gel（促肾上腺皮质激素凝胶，Repository Corticotropin Injection USP），并花费了四年多的时间和超过1亿美元来重建和验证商业化促肾上腺皮质激素活性药物成分（API）和Cortrophin Gel药品生产工艺。2021年第二季度，阿尼制药向FDA提交了Cortrophin Gel的补充新药申请，同年10月，FDA批准Cortrophin Gel用于治疗某些慢性自身免疫性疾病，包括多发性硬化症（MS）和类风湿关节炎（RA）的急性加重，以及肾病综合征引起的尿蛋白过多。（注：Cortrophin Gel是一种促肾上腺皮质激素（ACTH），也称为纯化的促肾上腺皮质激素） 2022年1月，Cortrophin Gel（80 U/mL）在美国上市，上市当年该产品收入达到4170万美元，超出最初预期的 3500~4000万美元。值得一提的是，根据IQVIA的数据，其实2019年以来ACTH品类一直处于下降的趋势，但是公司的ACTH产品却在2022年下半年已经连续几个月的同比增长，可见其市场势头的凶猛。2023年10月，阿尼制药宣布FDA批准并商业化供应1ml西林瓶Cortrophin Gel，该产品适用于急性痛风性关节炎急性发作或加重期间的短期给药作为辅助治疗，这是唯一被批准用于治疗急性痛风性关节炎的ACTH疗法。近几年来ACTH市场销售额都有所下降，2023年Cortrophin Gel销售额也经历了一段时间的下跌，但是预计2024年ACTH类别会有所增长，并且正是由于接受ACTH治疗的患者比此前低，才有了更大的增长空间，“危”“机”并存。 在整个2023年和2024年上半年，阿尼制药都在继续建设和投资公司的基础设施，以支持ACTH市场的肺病学、眼科和痛风等新机会领域的增长，通过并购和授权扩大罕见病业务的范围和规模仍然是公司目前的优先事项。 财务状况 阿尼制药2023年度净收入为4.87亿美元。仿制药产品的净收入为2.69亿美元；罕见病药品的净收入为1.12亿美元；品牌药、特许权使用费和其他制药服务的净收入为1.05亿美元。其他运营费用由为2.583亿美元，与上年同期相比增加了21.3%。 截止2024年6月30日，公司上半年的总净营收为2.76亿美元，其中仿制药净收入1.44亿美元，知名品牌医药产品、特许权使用费和其他制药服务的净收入为4520万美元，罕见病药品的净收入为8613万美元。 分季度来看，2024年第二季度净收入为1.380亿美元，上年同期为1.165亿美元，同比增长了18.4%。其中仿制药净收入7400万美元，与上年同期相比增长16.8%，主要受销量增加以及2023年上市和2024年新产品上市的推动；品牌医药产品、特许权使用费和其他制药服务的净收入为1490万美元，与上年同期相比下降48.5%，主要受销量净减少所致；罕见病药品的净收入为4920万美元，与上年同期相比增加了2490万美元。 2024年第二季度销售成本为5770万美元，与上年同期相比增加了36.5%。这一增长主要是由于药品销量的显著净增长以及包括Cortrophin Gel在内的特许权使用费产品的显著增长。其他运营费用净额为7520万美元，与上年同期相比增幅为21.5%，具体情况如下：（1）研发费用为730万美元；（2）销售、一般和管理费用为5280万美元，与上年同期相比增加了36.3%；（3）折旧和摊销费用为1470万美元；（4）或有对价公允价值调整的亏损40万美元。 截至2024年6月30日，阿尼制药拥有2.401亿美元的非限制性现金和现金等价物、1.661亿美元的应收账款净额和2.925亿美元（面值）的未偿债务，公司年初至今的运营现金流为3570万美元。以上是公司2024年的预计经营情况，预计2024年全年的净收入为5.40~5.60亿美元。截止2024年8月8日，阿尼制药公司市值为11.87亿美元，约合85亿人民币。截止发稿前的8月16日收盘为12.62亿美元，每股60.02美元。 此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐 参考： NMPA/CDE 药融云数据，www.pharnexcloud.com FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官网） https://www.anipharmaceuticals.com/; https://0xzx.com/2023091203263725844.html; https://mp.weixin.qq.com/s/7XHuVjSWsxUgDvFNceTbWA; https://mp.weixin.qq.com/s/rz50IngaCM4epY9qTzokZQ; https://mp.weixin.qq.com/s/LCsUm5rkHC6_dabnF0pE-A;等等。 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

FDA：关于数据完整性指南十八问和实验室审计缺陷案例分析 2018年年底，FDA关于《数据完整性及cGMP合规指南》完成了定稿发布。本指南澄清了数据完整性在21CFR210，211和212中所要求的现行药品生产质量管理规范中的作用，它提供了关于按照cGMP要求创建和处理数据的机构看法。一般情况下，FDA指南文件不具有规定依法强制执行责任，它充许企业使用灵活和基于风险的策略预防和检测数据完整性问题。 本指南是实验室数据完整性的一个重要参考文献。无论是官方认证、检查，还是客户审计，用它来指导实验室的准备工作可以更深入、更全面。作为实验室人员，对于这份指南的理解也决定了技术人员掌握数据完整性和cGMP合规的程度。 本文摘录了这份指南的18个问题，具体的回答在原指南中可以查阅。同时我们根据这份定稿的指南分析了FDA近两年检查的8个案例中关于实验室部分的缺陷，以飨读者，限于笔者水平有限，意见仅供参考。FDA关于行业指南：数据完整性与药品cGMP合规的18个问题：1.请澄清以下术语在用于cGMP记录时的含义。2. 什么时候允许宣布一个cGMP结果无效并在判定批合格时排除该结果？3. 是否需要对计算机系统中的每个cGMP工作流均进行验证？4.应如何限制对cGMP计算机系统的访问？5. 为什么FDA会关切使用共用计算机系统登录账号？6. 空白表格要如何受控？7. 审计追踪应由谁审核？8. 审计追踪应多久审核一次？9. 电子副本是否可用作电子或纸质记录的准确复制本？10. 是否可以将单机版计算机化实验室仪器，如FT-IR仪器中的原始电子记录保存为纸质打印件或静态记录？11. 主生产和检验记录中是否可使用电子签名替代手动签名？12. 电子数据何时成为一份CGMP记录？13.  为什么FDA在警告信中将“系统适用性”或检测、准备或系统平衡运行中使用实际样品作为缺陷？14. 是否可以只保存重新处理后的实验室色谱图得到的最终结果？15. 是否可以在书面CGMP质量体系以外以非正式方式处理内部提醒或关于质量问题的信息，如潜在数据造假问题？16. 是否要将防止和发现数据完整性问题培训作为常规CGMP培训计划的一部分？17. 是否应允许FDA查看电子记录？18. FDA建议如何解决数据完整性问题？案例1公司：Bayer Pharma AG地点：德国检查官：Justin A. BoydQC缺陷一：没有保存和复核所有的检测记录。1．直到2016年6月，分析员进行的HPLC进样使用“测试”或其它类似名称，或完全没有进样样品名称。没有记录进样的内容和目的，也没有复核。例如，查看了某片剂2015年含量和杂质检测相关项目文件夹，在所有进样中，有157个进样使用“测试”或其它类似名称，6个进样没有命名。2. 当产生非正常结果时，会对IR测试进行重复检测。但没有记录解释发生了什么，没有对递交原始数据进行复核。例如，某样品在2016年1月12日进行了初测，并在2016年2月14日进行了复测。3．用于中控重量检查的软件被设定为不报告任何“疑似不合理的数据”。把“疑似不合理的数据”定义为超过预期结果波动范围的数值。对于2017年1月19日的审计追踪数据进行了复核，发生2个不合格的数据点。对这些数据没有报告，也没有进行进一步的报告。【评论】属于问题“2、14、15”。数据复核是cGMP的基本要求，也是数据可靠性要求的组成部分。FDA在其数据完整性和cGMP合规指南中指出，通过不断试针来得到想要的结果是不被充许的。 QC缺陷二：没有建立分析检测的规程。1．没有建立实验室软件系统的审计追踪复核规程。例如：Empower色谱，Opus红外光谱和Disso Net紫外溶解度。2．充许色谱的手动积分。没有建立规程描述何时可以进行手动积分，如何操作，如何复核。【评论】属于问题“7、8、18”。数据复核和完整性是计算机化软件必需的要求。实验室上了网络版软件，有了审计追踪，并没有万事大吉。要建立相应的规程对软件产生的数据进行管理才算数据完整性的第一步。对于手动积分，不是说不能发生，而是要在相应的程序中有规定怎么操作。产生大量的手动积分数据，即使有审核也是一件很难解释事情，因此要有管理和约束。案例2公司：Intas Pharmaceuticals Ltd.,地点：印度检查官：Daniel J.Roberts, Patric C. Klotzbuecher, Bijoy PanickerQC缺陷一：实验室记录不充分，没有包含检验过程中所有数据的记录。1．检查官审核了某产品生物相似性研究分析的原始数据和标准品确认的原始数据，分析所有的软件为KC4微孔板检测软件，检查官查看了原始数据，发现碟子读取日期与文件创建日期及最后一次修改日期不一致，分别为：1）记录的碟子读取日期与文件创建日期不一致；2）文件创建日期和文件最后一次修订日期不一致；3）文件上一次修订日期早于创建日期。2．检查官查看了微孔检测仪的使用记录，发现多项记录填写中缺乏批号，且填写没有按照时间顺序填写，也没有填写分析样品的编号。【评论】属于问题“3、12、15”。数据的篡改可以通过查看QC图谱是否有人为修改过，以及文件的创建日期和修改日期是否一致。FDA审计官查的不只是电子记录的完整性，还包括纸质记录的数据完整性，以及两者的一致性。最后以哪个版本为主，这些都要在相关管理程序中进行说明。 QC缺陷二：实验室的记录没有被第二个人复核，所以在记录上没有第二人的签名。1．检查员审核了某批次产品的24个月和36个月稳定性研究样品杂质的原始数据，识别出每一数据都是手动积分的。检查员现场索要对该批次原始数据的“正确性、完整性”审核记录时，现场一片沉默，没能提供出任何电子原始数据或元数据的审核记录。现场没有任何该产品24个月和36个月的杂质数据的审核记录。2.   要求经过培训的QC人员来通过登录软件审核计算机系统中的电子元数据以及审计追踪，同时审核每个打印记录上的原始数据。然而发现的某批次数据的手动积分没有被第二个人复核。【评论】属于问题“7、8、12、18”。FDA检查员均会查看色谱系统原始数据的审核记录。如没有，数据的准确性、完整性与标准符合性会被质疑。数据复核不再只有纸质数据了，有了网络版软件之后，审计追踪要求开起来，对于电子数据的复核就一定是必不可少的。 QC缺陷三：质量控制实验室没有建立科学合理的标准、取样计划和检测程序以确保药品符合相应的质量标准和纯度。1．检查员在2017年4月26日检查了质量控制实验室，观察到用于移液器校准的微量天平没有安装打印机。此外，这种微量天平具有密码保护功能，但是化验室没有开启。2．检查员在2017年4月27日现场检查了质量控制实验室，发现6个样品被错误的登记在其他仪器使用记录上，没有对样品登记错误的仪器进行报告分析。【评论】属于问题“5、18”对于HPLC/GC等仪器需要账户的密码登录管理，天平的密码保护也是需要开启的，这些都是为了数据的安全设计的。样品登记错误，没有调查分析，其原因有操作人员的意识薄弱问题，也有数据复核管理的问题。案例3公司：Celltrion Inc,地点：韩国检查官：Justin A. BoydQC缺陷一：实验室记录没有涵盖所有必要的完整检测结果，以确保产品符合已建立的质量标准。1． 滤芯完整性检测不合格结果没有按照程序规定进行报告。在检测不合格后，实验室没有记录不合格结果、采取的措施或原始数据无效的原因，而是重新检测。【评论】属于问题“15”。发现检测结果不合格不是调查原因，而是重新检测，直到合格为止，这是典型的违返cGMP的行为。只有经过深入调查后才能决定是重新检测还是停止检测。案例4公司：Indoco Remedies Limited地点：印度检查官：Cheryl A ClausenQC缺陷一：实验室记录中没有包括来自于全部检测、检查和检验分析的能确保产品符合既定质量标准的完整数据。实验室使用了电子记录，但这些电子记录却不能满足可信、可靠并与纸质记录等同的要求。1． 销往美国的USP规格某片剂的检验记录并不总是完整的，记录中并未包括在修改了检验方法参数和色谱峰积分规则之后对数据进行重新处理之前的原始图谱。在某批USP规格某片剂稳定性研究方案中列出在稳定性研究第9个月时中变色龙软件中的溶出度检测定量分析方法所发生的改变包括但不限于：开启了谷到谷积分、开启了保留时间某处的抑制积分、关闭了保留时间某处的抑制积分。2． 没有书面程序描述原始电子数据的审核，以保证批次在批准和放行前所有数据均被报告并且所有已报告数据是准确的。3． 没有确认每一批次的每一次检测的进样总数是否与其报告的一致，以保证所有数据均被报告，无一遗漏。【评论】属于问题“5、7、8、12、14”。这是典型的数据完整性缺陷。对于分析员的权限管理不当，导致普通分析员可以修改积分参数。实验室数据处理系统可以按照操作、管理和审核的三权分立的方式进行设置权限。电子数据的审核是确保数据完整性的关键步骤，要有书面程序对其进行规定和要求。 QC缺陷二：QC未建立科学合理且适宜的检验规程以确保药品的特性、剂量、质量和纯度符合适宜的标准。1． 规程中没有具体说明在有关物质检测中开启抑制积分。然而，QC复核员却在处理和重新处理数据前开启抑制积分，从而阻碍了未知杂质的鉴别和定量。2． 未定义可见紫外分光光度法鉴别实验检测前及各样品检测之间比色皿的冲洗次数。3． 未依照USP<473>在溶出度实验中对溶出介质作脱气处理。【评论】属于问题“12、18”。些缺陷都是在标准程序中没有明确的说明操作的要求，导致QC操作人员没有依据的标准，接下来的操作会影响结果的一致性。但是这些缺陷都没有具体的例子用来证明它确认影响到了产品的质量和检测结果，因此并不具备对质量产生重大影响。案例5公司：Hospira地点：印度检查官：Jose E Melendez, Ademola O DaramolaQC缺陷一：质量控制部门未能完全履行职责并执行相关程序1．质量部门不能确保所有的生产和实验室操作符合cGMP要求。在FDA检查过程中发现的所有缺陷都表明了公司质量部门没有采取必要措施以确保充分展开分析方法验证和转移，没有分析结果准确性，以及对生产或检测过程中发生的所有事件进行了恰当的调查。【评论】 属于问题“18”。cGMP要求实验室分析方法的启用是需要验证的。如果方法来自于客户，需要进行相关的转移程序。如果方法来自于药典，则需要经过确认方可使用。这些是法规的基本要求。 QC缺陷二：对上市药品的检测和放行没有包括实验室对于制剂产品与最终质量标准、每个活性成分的剂量和鉴别符合一致的放行决定。1．公司质量控制部化学检测人员篡改检测样品重量从而使多批某注射剂USP原料药和制剂成品通过检测。【评论】属于问题“15、18”。数据篡改是明显的作假行为，这不仅仅是数据完整性的问题，而会涉及到整个的质量体系问题。 QC缺陷三：公司没有对任何原因不明的偏差、产品不合格情况进行全面审核和调查。1．未在一个合理期间内完成对实验室调查和客户投诉的全面调查，以有效防止安全性和有效性的产品上市销售。公司在2017年11月23日启动了一个调查，目的是寻找几批USP标准的某注射剂未知杂质OOS的根本原因。调查显示根本原因在于分析方法不具备稳定性指示性，因为该方法不能准确分离已知和未知杂质。一个替代的分析方法被开发及验证，并用于某成品的批次检测和放行。但该方法并未向FDA提交批准。用该方法进行某成品分析时发现没有包含某个关键杂质的校正因子。该杂质的结果已经超标。【评论】属于问题“15、18”。发现分析方法不可靠时没有深入调查，新的方法没有申请批准时就使用到成品放行中，在报告的结果中还隐瞒了某杂质的超标结果，属于选择性上报合格数据。 QC缺陷四：对于原因不明的偏差，成品不合格或组分不符合质量标准的书面调查记录，并不是都给出结论以及对其采取进一步行动。1． 无法确保对偏差的全面评估，以及无法保证采用适当的科学分析方法来查找可能的根本原因。在2015年05月20日启动调查由于称重天平出错，打印日期和时间存在疑点，从而导致数据的造假。该偏差是两台天平同一步打印的，但发现一台显示是2012年12月24日，另一台显示了2013年12月24日，相差了整整一年。在公司的调查及后继行动中被认为不充足原因在于分析人员记录错误的根本原因是未能及时发现天平错误导致的打印日期错误。公司没有将实验室人员的主动数据造假作为一个潜在的原因考虑，也没有考虑对仪器的有效管理。【评论】属于问题“15、16、18”。公司的偏差调查不彻底，自认为的原因当成偏差发生的根本原因。没有按照科学的管理程序来分析原因，甚至在掩盖偏差的真实原因，逻辑上存在很大的漏洞，后继的CAPA显然是无效的。 QC缺陷五：没有建立和记录分析方法准确性、灵敏性、专属性和重现性1．公司对下列制剂成品缺乏稳定性指征的测试方法，因此，无法保证使用下述分析方法产生的数据和结果的可靠性。A.分析方法验证对含量和杂质的方法精确性验证不足。验证使用了过期样品进行方法精确性验证。B.方法的稳定性指征没有在验证中得到证实，没有样品强降解实验。C.没有准确性测定，在分析方法验证中没有对杂质标准品进行定量评估，没有验证所有已知杂质方法准确性，没有进行加样测试方法来验证出峰杂质的准确性和耐用性。D方法未能一直将有关化合物、某已知杂质从主峰分离出来。【评论】属于问题“18”。这个缺陷基本上是否定了公司某制剂产品的分析方法有效性。分析方法的验证工作是基础，如果这部分资料存在问题，那实验室的质量分析就无从可谈了。 QC缺陷六：没有按照公司文件规定的适当周期校验，文件规定出现准确性和精确性限度问题时的补救措施也没有执行。1．质量部门没有对期中一台关键设备进行性能确认。检查人员在核对关键设备的IQ，OQ，PQ时，发现缺少相关文件。【评论】属于问题“18”。关键设备的校验要按照SOP要求的周期进行操作，相关证明性文件需要建立和归档。检查时出现与SOP规定相违的操作看起来是一个不大的缺陷，但是如果归结为体系问题就是一个大的缺陷。案例6公司：Mylan Pharmaceuticals Inc,地点：美国检查官：James M Mason, Marcus A Ray, Melissa T Roy, Atul Agrawal, Tleana Barreto-Pettit, Rebecca E Dombrowski, Ko U Min, Alison N Stieg QC缺陷一：实验室控制未建立科学和适当的检测程序用于确保产品符合鉴别、规格、质量和纯度。1．重复检测直到得到一个合格的结果。在我们有限的检查中，发现清洁残留检测不合格。检查压片机上的活性残留擦试样品时，检查官发现到设备被多次重新清洗和重新擦拭直到合格。【评论】属于问题“13、14、18”。OOS发现后仅通过重新取样和重新测试来处理直到合格为止。显然实验室和生产人员对于OOS的处理和判定出现了错误的理解。没有深入的调查，仅仅从表面进行处理，问题无法得到根本的解决。案例7公司：Akorn Inc,地点：美国检查官：Michele Perry Williams, Sandra A. Hughes, Michele L. Glendenning QC缺陷一：没有保存完整的所有检测记录，以确保符合已建立的质量标准和关于数据保留和管理的要求。1．某时间段内的培养基和西林瓶灌装的录像未能找到。2．硫酸阿托品的检测电子数据找不到。3．HPLC色谱图的积分使用了某数据系统，导致了数据完整性问题.【评论】属于问题“4、5、18”。历史性数据在检查时依然会被要求提供。如果实验室提供不出来，是数据保存的归档存在问题。因此在检查前对于历史性的纸质和电子数据的梳理非常重要，如果提前知道公司的数据有哪方面的缺陷，提前准备好，不用等到检查员发现来处理，能大大减少缺陷的发现。案例8公司：Celltrion Inc,地点：韩国检查官：Ashar P. Parikh, Richard Ledwidge, Jacek Cieslak QC缺陷一：在审查QC设备的记录纸中检查官发现工厂没有记录发放产品、稳定性研究、标准参照品解冻的时间和温度。1．冰柜样品被转移时，发现该冰柜被用于维保验证。公司没有建立书面的管理规程来确保需要冷冻储存的样品不会在样品转移期间暴露在室温环境下。【评论】属于问题“6、18”。检查员发现的缺陷并不大，只要建立相关的SOP即可答复。因此可以看出检查员的措词很温和，按要求去整改就可以了。小结2018年，FDA在包括本土的全球GMP检查达到2107次，非美国检查次数为606次，在中国的检查次数为105次。2018年度FDA共发出了81封警告信，分别发给了17个国家和地区。这81封警告信中共有280条缺陷项，其中QA占147项，QC占82项，QA与QC是所有缺陷项中占比最高的两个系统。其中数据完整性仍是FDA的首要执法重点，这也告诉我们，实验室仍是监管的重点区域。对于那些要上美国项目的企业，实验室的硬件和软件投资是必不可少的，而上了计算机化系统的企业，符合数据完整性的系统运行和维护是需要持续地投入和运行。参考文献：FDA 行业指南：数据完整性与药品cGMP合规FDA  483报告解读精选：海螺研习社药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

十年之后，默沙东决定重返眼科领域。2014年5月，默沙东宣布将部分（8款上市+1款在研）眼科产品的日本、欧洲及亚太主要地区的权益以6亿美元价格出售给了日本公司Santen。而在此之前（2013年），默沙东已将其美国眼科业务出售给了Akorn。原默沙东医院与专科护理部门总裁Jay Galeota在当时的新闻稿中这样说道，“剥离眼科业务是我们持续战略的一部分，旨在锐化我们的商业化焦点并提高运营效率。”如今十年过去，2024年5月29日，默沙东却突然宣布，将以高达30亿美元的价格收购一家眼科Biotech（EyeBio）的所有流通股，其中包括13亿美元的首付款与17亿美元的里程碑付款。当初，默沙东选择剥离眼科业务，实属无奈之举。2012年，默沙东旗下重磅哮喘药物Singulair专利到期，2011年该药物的全年销售额高达54.79亿美元，1年后销售额跌至38.53亿美元，2年后全面迎战仿制药，Singulair全年销售额直接踝斩至11.96亿美元，较2012年下滑近80%。要知道当时默沙东的收入支柱，Januvia(西格列汀)/Janumet(西格列汀和二甲双胍的组合)，销售额也就50-60亿美元的水平（2013年58.33亿美元，2014年60.02亿美元）。屋漏总是偏逢连夜雨，除了疲于应对重磅产品的专利悬崖问题，默沙东当时的研发进展也同样不顺。2011年，默沙东因肝毒性问题终止了口服CGRP拮抗剂的三期临床；2013年，默沙东押下重注的降胆固醇药物Tredaptive三期临床失败，据悉该药物的每年的研发预算高达8亿美元。而这些的不幸，扎堆的时间很微妙。2009年，默沙东刚斥资410亿美元收购先灵葆雅，资金本就紧张，再加上接二连三的巨大损失，怎么办？裁员、分拆。据不完全统计，2011年默沙东裁员近13000名员工，2012年默沙东再次宣布关闭部分工厂、终止部分在研项目，涉及8500个岗位的遣散。随后便有了上述眼科业务拆分那一幕。实际上，除了眼科业务，2014年期间，默沙东还将其消费者自主保健品业务以142亿的价格卖个拜耳，以回笼资金。如今十年过去，默沙东又为何选择此时重返眼科赛道？2024年1月，在JPM大会上，默沙东现任CEO Rob Davis说了一句很霸气的话。“现阶段讨论的焦点无疑是Keytruda和2028，不过我们越来越不再关注2028年，这只是一个年份而已。”虽然，Keytruda将于2028年面临专利悬崖危机，但Rob Davis却有说这话的底气。这底气便源于Keytruda已获批的40多项适应症、ClinialTrial上注册的1400多个临床试验、财报中每年增长20%左右的销售额数字，以及Plan B。何为Plan B？Plan B是Keytruda搭建“专利丛林”的后手，即培养、寻找新的超级重磅炸弹。还是Rob Davis，在2月1日，默沙东公布2024Q1财报当天的电话会议上，。与日前的成竹在胸不同，这次他则表示，公司仍在市场上寻找10亿至150亿美元的收购交易。2023年，默沙东的研发费用达到了惊人的305亿美元，其中三期临床毋庸置疑是最烧钱的，这就不得不将K药的各项联用方案算入，包括与mRNA肿瘤疫苗联用、与Trop2 ADC联用、经典的“可乐组合”等等。当然，仅自研就能烧掉300亿美元，还是有些困难。默沙东将收并购带来的各种里程碑付款也给加了进去。2023年，默沙东108亿美元收购了Prometheus，220亿美元又买入了第一三共的三款ADC，仅这两款交易的总金额就高达300多亿美金。在默沙东2023Q4的财报中，可以发现与第一三共合作的项目就支出了55亿美元的研发费用。这便是培养及寻找新的超级重磅炸弹的实质性表现。既然是默沙东的战略需求，那为何选择“重拾”眼科领域？首先，是今非昔比的市场规模。根据沙利文2022年发布《眼科药物市场发展现状与未来趋势研究报告》显示，2016年至2020年，全球眼科药物市场规模从277亿美元增长至327亿美元，复合年增长率为4.2%。预计2025年将达到464亿美元，2030年将达到739亿美元。随着市场规模野蛮扩展，也诞生了一众重磅炸弹级的眼科药物。其中，以拜耳和再生元的阿柏西普一马当先，该药物2023年的全年销售额为93.83亿美元；其次是罗氏的法瑞西单抗，2023年的全年销售额为26.34亿美元，关键在于该药物是2022年才获FDA批准上市，年复合增长率高达324%。其次，便是差异化产品的快速迭代能力。与如今的眼科药王阿柏西普相比，雷珠单抗作为全球首款上市的VEGF单抗，也曾有过年销售额40亿美元的辉煌历史（2014年），然阿柏西普上市仅5年便超过了后者。国内方面，眼科玩家也是不少，有人想走差异化，自己杀出一条血路。锐明新药公司的一款靶向眼底新生血管的1.1类滴眼剂新药，锚定的也是和EyeBio靶点通道和适应症都相同的大市场，2023年已完成临床I期，现已启动临床II期，未来可期。此外，锐明新药公司另一款靶向眼前节血管及组织纤维化治疗的1.1类滴眼剂新药，已在美国顺利完成II期临床试验，结果顶线，现已成为资本和产业追逐的热门标的项目。同时，也有人想Fast follow，吃一波“药王”红利。去年12月，旗下阿柏西普生物类似药获NMPA批准上市，拿下国内首仿。回到国际视角，如今又有法瑞西单抗奋起直追，默沙东很难忍住“赌一赌”的心思，只要押宝中了BIC，未来眼科药王未必只是梦想。Eyebio是一家成立仅3年的初创Biotech，但默沙东不在乎。因为Eyebio旗下核心管线Restoret是一款“FIC”，是三特异性抗体（虽然仍是玻璃体内注射）。其优势在于，相较于传统通过阻断VEGF的方式，减少异常血管生成和渗漏，从而减缓疾病进展并改善视力；Restoret则是通过激活Wnt信号通路，从而促进视网膜细胞的再生或保护。根据Restoret的临床前证据表明，刺激视网膜的Wnt通路可以减少血管渗漏。目前，该药物已完成用于糖尿病黄斑水肿(DME)和新生血管性年龄相关性黄斑变性(NVAMD)的Ib/IIa期临床试验，预计今年下半年推进至IIb/III期。“差异化靶点”、“FIC”、“临床进展顺利且快速”、“大适应症”，这些字眼无不挑弄这默沙东此时敏感的神经。在今年默沙东Q1财报的电话会议上，Rob Davis坦言，“尽管我对我们在扩大深度和多样化投资组合方面取得的进展感到非常满意，但我们确实认为还需要更多。”那么对于本土药企而言，又会有谁成为这当中的“更多”？参考资料：1.默沙东官网2.Eyebio官网3.锐明新药官网4.成为宇宙第一烧钱药企：默沙东300亿美元花在了哪里（氨基观察）5.新药王的隐忧：默沙东寻找最高150亿美元交易（动脉新医药）6.其他公开资料封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn错过了「星起点」宣讲会？问答实录拿走不谢～强生公布「核药」I期临床数据，4名受试者死亡！12周仅减重4.3%！GLP-1/GLP-2双靶点能否走通？点击阅读原文，了解更多！