Stemcentrx, Inc.

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 蔡九 肿瘤药物的研发剧情总是那样的相似： 前期可能是无尽的煎熬，但经过无数次失败、希望落空后，一旦有所突破，进展往往也会出人意料。 小细胞癌（SCLC）治疗药物的发展，就是如此。约在100年前，SCLC被首次发现，但直到1968年，医学界才发现其神经内分泌起源，最终与其它肺癌有明确区分。 在80年代，含铂化疗联合胸部放疗的治疗手段才逐步清晰，成为小细胞肺癌的基础疗法。 虽然直到现在，依托泊苷和卡铂/顺铂（EP）的组合一直是SCLC的标准治疗；但我们也能清晰地看到，小细胞肺癌攻坚战已进入加速阶段。 今年5月份，安进的DLL3/CD3双抗Tarlatamab获批，为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者提供了新的治疗选择，吹响了战斗号角。 10月24日，再鼎医药DLL3 ADC药物ZL-1310用于广泛期小细胞肺癌的数据公布，积极的临床数据结果让小细胞癌攻坚战再次提速，进入了新一轮“高潮”。 / 01 / 为什么小细胞肺癌如此“缺药” 驱使全球药企加速小细胞癌攻坚战的，是患者的期待。 对于SCLC患者来说，只有化疗组合远远不够。小细胞肺癌对于初始的放化疗非常敏感，但容易产生耐药，大部分患者最终会因疾病复发而死亡。 根据疾病发展阶段，小细胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两个阶段，分别约占到小细胞肺癌的1/3和2/3。小细胞肺癌五年生存率仅7%，其中广泛期 SCLC 的五年生存率仅3%[1]。 也正因此，全球药企在这一领域投入重兵，最终阿替利珠单抗、Tarlatamab等疗法相继成为广泛期小细胞癌的一线疗法、二线疗法选择之一。 但就目前而言，广泛期小细胞癌的攻坚远未到终点。 一线疗法方面，效果仍有提升空间。基于海外研究来看，EP联合免疫治疗之后，OS的提升约在2~3个月之间，也只能小幅提升ORR；与此同时，治疗安全性仍有待改善。因为化疗本身毒性较大，PD-(L)1联合化疗也存在这一问题，3 级或更高级别的治疗相关不良事件比例大于60%是常态[2]。 也正因此，广泛期小细胞癌的一线治疗需要继续突破。而后续的二线治疗，更是如此。 尽管Tarlatamab今年在美国获批用于治疗2L+ ES-SCLC，为患者提供了新的治疗选择，但无论是疗效、安全性还是给药便利性方面，仍有很大的改善空间。 Tarlatamab在名为DeLLphi-301的二期临床试验中的客观缓解率（ORR）相对有限，为40%，这意味着相当一部分患者群体并不能有效响应。并且，在响应的患者中，缓解深度也是有限的，完全缓解（CR）率仅有1%[3]。 与此同时，安全性问题是Tarlatamab难以回避的话题。由于其机制的特殊性，Tarlatamab存在包括严重或致命的细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性在内的副作用。3级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近60%；49%的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），其中26%为严重情况，7%发生了免疫效应细胞相关神经毒性（ICANs）。这些副作用不仅会限制其在二线治疗适应症的使用，更会限制其在一线治疗SCLC的探索[3]。 另外，Tarlatamab的给药存在很大的不便。由于CRS问题的存在，Tarlatamab采用推荐递增剂量方案，不仅要求特定的输注时间和输注速率，还要求使用可编程的、可锁定的、非弹性的输注泵，并且配有警报器[4]。 此外，患者需要在第一次给药后，留在医疗中心至少一小时以进行监测，确保毒副作用不会危及患者生命[4]。由于给药过程繁琐，即使对于大型癌症中心来说，患者也需要住院，美国的社区医生使用Tarlatamab存在一定困难。 综合来看，无论是一线还是二线治疗，广泛期SCLC患者都需要更多、更有效的疗法。 / 02 / 重新定义SCLC治疗格局 重新定义广泛期SCLC治疗格局仍是新话题，极大的想象空间还是吸引了全球少数冒险者勇往直前。在动力相对充足的国内方面，能够跑出来的候选阵容开始浮出水面，上文提及的ZL-1310看起来已经具备这一潜力。 10月24日，在西班牙巴塞罗那举行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，再鼎医药以全体会议口头报告的形式，公布了ZL-1310全球1a期临床研究数据。 疗效层面，ZL-1310极其惊艳。1a期临床研究数据显示，ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性，ORR达到了74%[5]。 简单对比，ZL-1310的应答率不仅远远高于Tarlatamab，并且相比于潜在竞争对手也有优势。 ZL-1310纳入所有患者均在接受标准含铂化疗后出现进展，92%的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现进展，56%的患者此前至少接受过两种治疗但均失败，即大部分都是末线患者，几乎无药可用[5]。在这一背景下，ZL-1310能够拿出更为可观的数据，无疑值得期待。 与此同时，几个小细节又留下了更大的遐想空间。 第一，74%的ORR是基于所有剂量递增队列得出的，如果后续临床试验选定了某中、高剂量，应答率还有可能提升。 第二，ZL-1310穿透血脑屏障能力极好。有数据显示，多达50%的SCLC患者在病程中会出现脑转移。因此，一款具备前景的治疗药物，核心是具备优异的穿透血脑屏障能力。ZL-1310针对基线脑转移且效果可评估的6名患者，ORR为100%（均获得部分缓解），预示了其能够覆盖更多患者的可能。而Tarlatamab目前的获批适应症，排除了有症状的脑转移患者[6]。 第三，1名接受Tarlatamab治疗后出现进展的患者，在第一次肿瘤评估时达到了部分缓解。虽然案例较少，并不能证明是否个例，但仍留下一个关注点：ZL-1310在与Tarlatamab竞争的同时，也可能互补，成为后者耐药群体的治疗选择。 除了疗效之外，ZL-1310受到市场关注的另一个核心，是突出的安全性。广泛期小细胞癌肿瘤药物是否具备更高的前景，核心取决于两点： 能否实现从二线疗法到一线疗法的跃迁，以及是否能够和其它疗法联用带来更好的效果。而要达成这两个药物的关键，是安全性足够良好。Tarlatamab就是因为安全性问题饱受诟病，市场担心其后续适应症拓展存在困难。 而ZL-1310的安全性优势较为突出： 不仅没有发生双抗存在的CRS和ICANS，20%的患者发生了3级及以上TRAE，3级及以上TEAE比例为40%但没有患者因TEAE而终止治疗[5]。 对比其它药物，ZL-1310安全性优势明显。上文提及，Tarlatamab 3级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近60%。 因此，基于目前的安全性数据，ZL-1310向一线联合治疗的推进路线图变得更加清晰，这使得这款产品的未来潜力可能远远超出目前所反映出来的。 加上ZL-1310从1期就开始中美双报，相比于其它国产分子，国际化路线更清晰且数据更为扎实。因此随着积极临床数据出炉，有市场人士认为ZL-1310完全有潜力可以重新定义SCLC治疗格局。这也在资本市场的预期中得到了体现：临床数据公布后，再鼎医药美股涨幅14.65%，港股涨幅达到了15.02%。 / 03 / 下一个重磅炸弹领域 虽然只是1a期临床研究数据，但市场对ZL-1310寄予厚望并不让人感到意外。 一方面，作为肺癌的重要亚型，小细胞癌患者群体规模并不小。小细胞肺癌约占肺癌的15%左右，考虑到肺癌是全球第一大癌种，每年在中国就有约16万新发小细胞肺癌患者，全球患者接近40万[1]。鉴于迫切的临床需求，小细胞癌药物市场相对可观。 另一方面，ZL-1310有潜力覆盖大部分SCLC患者。Delta样配体3 (DLL3)作为Notch配体家族的一员，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。研究发现，DLL3在正常细胞中极少表达，而在超过85%的小细胞肺癌中异常表达。这意味着，DLL3不仅是一个极佳的成药靶点，并且覆盖的人群规模较为可观。 也正因此，市场对于DLL3靶向药在小细胞癌领域一直寄予厚望。2016年，艾伯维甚至以高达58亿美元的首付款和40亿美元的里程碑款，收购了Stemcentrx，获得了后者靶向DLL3靶点的ADC药物Rova-T。因为在艾伯维的预期中，Rova-T如果能够最终上市，将会成为一款销售峰值达50亿美元的重磅炸弹。 去年11月13日，诺华宣布引进传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法LB2102。虽然LB2102尚处于临床前阶段，但总交易额突破10亿美元，仅首付款就达到1亿美元，这足以体现诺华对DLL3靶点的高期待。 如今，随着积极的临床数据读出，ZL-1310也引起了多个投行的注意。Jefferies的分析师认为，Tarlatamab的峰值销售额预计约为15亿到20亿美元，而ZL-1310具备差异化优势，因此销售峰值有望触摸到30亿美元[7]。 可以预见，在ZL-1310的推动下，DLL3靶点的热度会进一步上升。当然，对于全球药企而言，需要依靠技术取胜。 Rova-T两项3期临床试验遗憾失败，给新一代DLL3 ADC让出了身位。ZL-1310正是挑战队伍中的佼佼者，其采用拓扑异构酶1抑制剂作为payload，毒性更强，但采用肿瘤特异性释放的linker，既能在肿瘤微环境释放，也能在肿瘤细胞内释放，因此能够做到“减毒增效”。 所有的创新药研发，都是寻找最优解的摸索过程，这条路没有终点。未来，DLL3靶点领域，也只有找到最优解的选手能够脱颖而出。随着SCLC战斗号角的吹响，期待未来国内更多选手，抓住机会。 参考资料： [1]国盛证券研究报告《寻找未被满足的临床需求（2） ——小细胞肺癌：TCE、ADC有望改写治疗范式》； [2]国金证券研究报告《肿瘤创新药大梳理（二）肺癌篇》 [3]《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》 [4]IMDELLTRA™ (tarlatamab-dlle)说明书 [5]《新闻 | 靶向DLL3的ADC ZL-1310在广泛期小细胞肺癌中展现出良好的客观缓解率和安全性》 [6]《FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer 》 [7]《Strong DLL3 lung cancer data — improves pipeline value and global potential》 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

中国医药舌圈汇聚行业大咖、企业精英、意见领袖、专家学者，多年持续专注研究医药行业的“重点、热点、痛点、难点”问题，每月研讨，十年不断，前卫思想和实践实战并举，致力于引领医药产业的变革升级与企业战略创新。 肺癌是人类“头号杀手”，而在肺癌的诸多类型中，小细胞肺癌（SCLC）又是预后最差的。 之所以SCLC预后很差，主要是由两点原因造成的：生长速度快、恶性程度高。SCLC生长速度极快，如果检查不及时，就很容贻误病情；同时SCLC恶性度高，对癌肿周围组织及重要血管极易侵犯。这就导致大多数SCLC患者确诊时都已经处于广泛期（扩散到身体其他部位的侵袭性类型），甚至约 50% 的患者将发生脑转移。 SCLC的预后到底有多差呢？患者的5年总生存率仅为 5%～10%，广泛期SCLC(ES-SCLC)患者的中位OS范围仅为12个月左右。虽然SCLC在肺癌总占比并不高，约为15%，但其背后却影响的是全球37.2万名患者的生命。冷冰冰的数字，透露出患者对SCLC新疗法的迫切，现有疗法存在极大的未满足需求。 暗夜长空中，透露出一股暖光。在10月24日巴塞罗那举行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，再鼎医药以全体会议口头报告的形式，公布了正在进行的ZL-1310全球1a期临床研究数据，在复发的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者中，ZL-1310在所有测试剂量水平的客观缓解率（ORR）达74%。 尽管ZL-1310仅处于临床早期，但74%的ORR还是明显超过唯一获批二线靶向疗法Tarlatamab 40%的ORR数据。这是SCLC领域一次新的突破，只要后续ZL-1310进展顺利，那么它极有可能成为SCLC的核心疗法，甚至有望与PD-1联用成为SCLC的一线疗法。 一场颠覆，或在悄然发生。 1 远未满足的SCLC需求 依据肿瘤进展情况，SCLC共可分为两大类：局限期SCLC（LS-SCLC）和广泛期SCLC（ES-SCLC）。LS-SCLC，指病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内，对应TNM分期I-III期；ES-SCLC，指病变超过一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血行转移，对应TNM分期IV期。 由于SCLC发展速度快，因此约三分之二被诊断出来患者都处于ES-SCLC，已经不能通过手术切除治疗，唯有通过药物进行治疗。一直以来，放化疗都是SCLC患者的一线疗法，但由于不久就会产生耐药，因此很快就进入二线治疗，尤其是ES-SCLC患者。 对于ES-SCLC患者而言，2018年至2020年绝对是喜出望外的三年。在那三年中，四大PD-（L）1抑制剂O药（Opdivo）、K药（Keytruda）、T药（Tecentriq）、I药（Imfinzi）先后获批ES-SCLC适应症，PD-1药物联合化疗显示出接近70%的高应答率，这让深陷黑暗的患者看到了未来的希望。虽然后来O药、K药相继被撤回ES-SCLC适应症，可T药、I药依然是一线疗法。 然而，这种高应答率却是建立在安全隐患之上的，超过 70% 的患者会出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件。而且即使出现应答，可应答时间仍相对较短，仅能维持4～5个月，这显然是远远不够的。当患者PD-1抑制剂耐药后，可选的有效二线疗法也并不多，这是ES-SCLC预后差的直接原因。 图：SCLC治疗方案一览，来源：锦缎研究院 迫于ES-SCLC二线疗法急切的需求，FDA在今年5月通过加速审批的方式批准安进Tarlatamab上市，用于在铂类化疗后疾病进展的ES-SCLC患者。Tarlatamab是一种靶向DLL3和CD3的双特异性 T 细胞接合器（BiTE）抗体的免疫疗法，可结合癌细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3，将 T 细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。 之所以Tarlatamab能消灭癌细胞，主要是因为准确地找到了DLL3靶点。DLL3是一种在SCLC细胞表面存在的蛋白，其作用是抑制Notch信号，通常它会只表达于细胞内部，但在SCLC表面会出现异常表达，近90%的SCLC细胞都会存在DLL3异常表达，而正常细胞则不会。这也使得DLL3成为攻克SCLC的绝佳靶点。 尽管Tarlatamab的上市填补了ES-SCLC二线疗法缺少靶向药的空白，让患者有了更好的选择，但无论疗效、安全性，还是给药方式，Tarlatamab与ES-SCLC的最终答案依然有明显的差距。 Tarlatamab的客观缓解率（ORR）为40%，即有40%的患者肿瘤显著缩小或完全消失，这虽然解决了一些问题，却显然难称完美。再加上Tarlatamab的副作用问题很大，3级及以上TEAE高达近60%，49%的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），7%发生了免疫效应细胞相关神经毒性（ICANs）。为了降低副作用，Tarlatamab只能选择递增剂量给药，不仅需要注意输注时间和输注速率，而且需要特定的输注泵。 对于ES-SCLC患者而言，Tarlatamab固然解决了一定的问题，但仍有极大的可提升空间，需要更多优秀药物来进一步解决问题。 2 “潜力新星”ZL-1310 不同于Tarlatamab的T细胞接合疗法，ZL-1310是一款针对DLL3靶点的ADC药物，且是进度最快并有临床数据读出的在研DLL3-ADC管线。根据再鼎医药读出的1a部分单药治疗剂量递增研究的数据，ZL-1310可谓是全方位地对Tarlatamab的缺点进行了“弥补。” ZL-1310研究对象为接受含铂方案治疗的复发性广泛期小细胞肺癌患者，于今年 1 月启动临床研究。目前这项研究仍在进行中。截至 2024 年10月11日，共有25名患者接受 ZL-1310 4个剂量水平的给药。 结果显示，ZL-1310的ORR数据高达74% (14/19)，其中脑转移患者中ORR为100% (6/6)。与之相对，Tarlatamab Ⅱ期临床总体的ORR数据仅为40%，尽管这已经是一个巨大的突破。此外，ZL-1310的数据还包括了1位接受Tarlatamab治疗后进展的患者，其肿瘤缩小了67%，这充分证明了ZL-1310是有可能填补Tarlatamab留下的空白。 尤为值得注意的是，ZL-1310对于脑转移患者的100%ORR的惊人疗效。约50%的SCLC患者都会出现脑转移，且脑转移后只能通过放疗治疗，预后极差。当时Tarlatamab正是因为对脑转移患者有效，被外界视为亮点。根据2024年度的ASCO会议报道的DeLLphi-301研究亚组分析，Tarlatamab对脑转移患者 (n=23) 的客观有效率为52%，中位无进展时间为6.7个月，中位总生存为14.3个月。如此看，ZL-1310的表现更让人兴奋。 图：ZL-1310与Tarlatamab临床数据对比，来源：锦缎研究院 安全性数据方面，ZL-1310同样展现出明显的优势。在ZL-1310研究中大多数治疗相关不良事件为1级或2级，仅有20% (5/25) 发生了3级及以上TEAE事件，明显低于Tarlatamab的60%。同时，没有患者因TEAE而终止治疗。 坐拥疗效与安全性的双重优势，ZL-1310早期数据均全面优于Tarlatamab，已经透露出成为行业主流药物的潜质。 其实，再鼎医药在DLL3-ADC领域并不属于摸着石头过河，而是借鉴了此前Rova-T的经验。在2016年的时候，艾伯维曾以58亿美元的价格收购了Stemcentrx公司，并获得了以DLL3为靶点的ADC药物Rova-T。虽然Rova-T的Ⅰ期临床ORR数据只有44%，但足以在当时引起轰动，这也是为何花巨资收购的原因。不过Rova-T最终因PBD毒素毒性过高，而被迫终止研发。 此次再鼎医药ZL-1310并没有采用PBD毒素，而是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其毒性相比PBD更为可控，“大魔王”Enhertu（DS8201）就是使用的这种毒素。 充分吸取前者的经验，这也是为何ZL-1310能够取得如此耀眼早期数据的原因。 3 大药企的“应许之地” SCLC是一个潜在的百亿级市场。 2022年全球SCLC市场规模为46亿美元，这还是在并没有针对性靶向药物获批情况下取得的数据，随着靶向药物的陆续获批，SCLC全球市场规模有望在2031年增至129亿美元，并极有可能诞生百亿美元级别的“药王”产品。 从艾伯维豪掷58亿美金收购Rova-T，可以看出MNC对于DLL3靶点的重视程度。虽然Rova-T最终以失败告终，但这却并没有降低MNC对于DLL3靶点的热情。 去年11月，诺华以1亿美元首付款，10.1亿美元里程碑款的价格，从传奇生物引进了靶向DLL3的CAR-T疗法；今年1月，默沙东以6.8亿美元收购了Harpoon Therapeutics，获得了其DLL3/CD3/Albumin三特异性抗体。尤其在Tarlatamab成功上市后，验证了DLL3靶点的可行性后，MNC对其的关注度或将进一步升温。 从这一点看，ZL-1310优秀的临床数据简直太关键了，它不仅展现出“best in class”的潜力，而且也向市场证明了再鼎的研发能力。在ZL-1310数据公布后，再鼎医药股价次日大涨15%，已经足以说明市场对于这款产品临床数据的认可程度。 过往几年中，中国最受关注的药企非科伦博泰和百利天恒莫属，因为它们在药物仍在临床中的时候，就授出了天价BD交易。能够授出天价BD交易的关键，正在于早期临床数据之上，这也是MNC愿意买单的关键。基于MNC对于DLL3靶点的重视程度，DLL3靶点极有可能成为MNC的“应许之地”。 再鼎医药拥有ZL-1310的全球独家权益，而ZL-1310优秀的临床数无疑为再鼎提升了极高的预期。特别是对于DLL3这样的新兴靶点而言，其拥有极大的爆发潜力，这个靶点是有机会诞生“药王”级药物的。 ZL-1310的优秀临床数据就是一个好的开始，证明它不仅拥有替代Tarlatamab成为ES-SCLC主流二线疗法的潜力，更因优秀的安全性数据而具备与PD-1抑制剂联用成为ES-SCLC一线疗法的机会。 以战略维度分析，ZL-1310对于再鼎医药而言，更是一次战略升维。 一直以来，再鼎医药的核心战场都是国内市场，这确实归纳出再鼎医药国内运营能力强的优势，但其实也忽略了再鼎医药的全球化运营能力。ZL-1310与其他产品最大的不同在于，其他产品主要做的是中国患者入组，而ZL-1310从一开始就进行了中美双报，甚至美国入组时间比中国更早。通过ZL-1310优秀的临床数据，再鼎医药固有印象有望被击碎，市场或将重新认识再鼎医药的核心价值。 透过现象看本质，再鼎医药已经逐渐“化茧成蝶”。艾加莫德的爆发是再鼎医药业绩全面转向的拐点，而ZL-1310炸裂的数据则再次将再鼎医药战略价值大幅提升。再鼎医药，已经具备全球化开展临床的能力，未来必将持续布局更多优质管线，投资者是时候再次重新评估再鼎的价值了。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

几乎所有靶点的成药都会走过一段漫长又波折的旅程，Delta样配体3（DLL3）靶点正在经历这样的故事。 DLL3靶点成名于2016年的一笔巨额交易。当时，渴望进军实体瘤领域的艾伯维看中了Stemcentrx管线中的DLL3 ADC产品Rova-T，便出手58亿美元将其收入囊中。遗憾的是，Rova-T最终因设计缺陷未能成药。 2020年安进的CD3/DLL3双抗tarlatamab（AMG 757）传来积极消息，DLL3靶点热度持续升温。今年5月，这款药物已凭借II期研究数据获FDA加速批准上市。近年来，诺华和默沙东接连以大额交易加入DLL3药物研发战也在拉升DLL3赛道的热度。尽管如此，靶向DLL3的ADC药物开发仍然不温不火。 10月24日，DLL3 ADC赛道终于峰回路转，再鼎医药的ZL-1310公布小细胞肺癌（SCLC）Ia期积极结果。惊艳的客观缓解率（ORR）和安全性数据，让其成为DLL3 ADC领域多年来报道的第一个积极临床结果。同时，ZL-1310也是首个公布数据的国产DLL3 ADC。 DLL3：SCLC的“定制”靶点 肺癌一直是所有肿瘤类型中威胁人类健康的头号杀手。根据最新的统计数据，2022年全球肺癌新增病例约248万例，占全球癌症新增病例总数的12.4%[1]。大约85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，这类患者已经拥有丰富的治疗选择，但肺癌的另一常见亚型SCLC，治疗选择仍然有限。这类癌症侵袭性极高，预后差，未经治疗的SCLC患者的中位总生存期（OS）仅为2-4个月，治疗手段的突破迫在眉睫。 目前，放化疗仍然是SCLC患者的标准治疗。放化疗虽有效，但SCLC患者很快便会耐药，导致疾病进展。随着免疫疗法的兴起，PD-(L)1药物已成为SCLC的一线治疗方案，但也仅限于广泛期SCLC（ES-SCLC，占比约2/3）。 SCLC的一/二/三线治疗 注：数据由医药魔方整理；纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的二线ES-SCLC适应症已撤回，不统计在内。 从现有数据来看，PD-(L)1单抗联合化疗的中位OS约为12-15个月[2-7]，其生存获益相比标准治疗（约为10-13个月[2-7]）已有较大提升。 但是，仍然有许多患者无法从PD-(L)1药物中获益，临床上也缺乏有效的后线治疗选择。所幸，这一局面已经开始好转，tarlatamab在今年获批成为针对ES-SCLC的二线治疗药物。虽然这款药物仍需经过验证性III期研究的检验，但在现阶段足以为SCLC领域的药物研发注入信心。 Tarlatamab靶向的DLL3仅在SCLC这类神经内分泌肿瘤中特异性高表达（85%-94%[8]），在正常细胞上几乎不表达，这使得DLL3看起来几乎是专门为SCLC量身定做的靶点。 DLL3与SCLC的联系源于Notch信号通路。研究表明，DLL3与Notch1受体结合后可抑制Notch信号通路的激活，影响与肿瘤抑制相关基因（如Hes基因、Hey基因[9,10]）的表达，最终促进SCLC的发生发展。 Notch信号通路介导的肿瘤抑制[10] 虽然tarlatamab只是围绕DLL3靶点进行药物研发活动的第一个收获，但是DLL3靶向药物的探索绝对不止于此。 Rova-T是最早进入临床的DLL3靶向药物，也是第一个进入III期阶段的DLL3 ADC。Rova-T由人源化DLL3单抗、可裂解linker和吡咯并苯二氮卓类衍生物（PBD）毒素组成，DAR值为2。 Rova-T的结构设计[11] 可惜的是，两项III期研究（MERU[12]和TAHOE[13]）均以失败告终。并且，Rova-T的安全性令人担忧，一线治疗的治疗相关不良事件（TRAE）发生率高达79%。此后很长一段时间，DLL3 ADC赛道陷入了沉寂。 ORR表现突出，ZL-1310有望革新治疗 自2017年Rova-T宣告退场至今，全球仅有3款DLL3 ADC进入临床阶段，开发难度可想而知。此次露面的ZL-1310是目前全球进度最快的DLL3 ADC，其数据成色如何也备受关注。 来源：再鼎医药ENA 2024大会PPT ZL-1310的安全性得分从设计上来看已经有所保障。经TMALIN技术平台优化的ADC分子具备极高的全身循环稳定性和更高的肿瘤富集特性，并且ZL-1310的毒素为拓扑异构酶I抑制剂，其毒性相比PBD更为可控。 本次公布的安全性数据呼应了这一设计。ZL-1310在所有剂量水平（0.8-2.4mg/kg）下均具有良好的耐受性。25例患者接受治疗后，最常见的不良事件（AE）为中性粒细胞减少症（12%，3/25）。此外，3级及3级以上TRAE发生率为20%（5/25），严重TRAE发生率为8%（2/25），没有患者因治疗期间不良事件（TEAE）而终止治疗。 尤为值得注意的是，研究中未见报道ZL-1310导致的细胞因子释放综合征（CRS），而这是tarlatamab被诟病的地方。在II期研究中，高达55%的患者在接受tarlatamab治疗后出现了CRS，其中一半为严重CRS[9]。CRS是一种严重的全身性炎症反应，有可能危及患者生命，因此在临床治疗中需注意此类副作用的发生。 参考Rova-T和tarlatamab的安全性数据，ZL-1310在Ia期研究中表现出的安全性还是比较可靠的，可以在后续研究中继续收集安全性数据。 Rova-T、tarlatamab和ZL-1310早中期安全性数据概览 注：数据由医药魔方整理；ZL-1310数据收集截止时间为2024年10月10日。 基于TMALIN技术平台设计的ADC分子还具有另一优势——无论是否被细胞内吞均可发挥抗肿瘤作用，并且兼顾高DAR值（8）和均一性。这一特点赋予了ZL-1310实现高效肿瘤杀伤效果的可能性空间。 从本次公布的数据来看，ZL-1310也已显露出可观的初步疗效。在19例可评估肿瘤结果的患者中，ORR达到了74%（14/19），并且ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性。 Rova-T、tarlatamab和ZL-1310早中期疗效数据概览 注：数据由医药魔方整理；数据截止时，ZL-1310的随访时间中位数为2.3个月，因此患者的DOR尚无法评估。 值得注意的是，DLL3 H-Score评分大于5（范围：5-260）的患者均实现了缓解，换言之，DLL3过表达的患者，ORR达到了100%。 来源：再鼎医药ENA 2024大会PPT 参考Rova-T和tarlatamab的疗效数据，ZL-1310目前展现出的SCLC治疗效果非常突出。若其疗效能在后续研究中保持，ZL-1310有望为SCLC领域带来突破性的治疗革新。 此外，本项研究在美国和中国同步开展，这一点可以保障中美同步研发的进度，为ZL-1310后续在美国的监管注册减少阻碍。这也从侧面说明了再鼎医药对ZL-1310的全球开发有着清晰的规划。在昨晚的临床数据解读电话会议中，再鼎医药总裁兼全球研发负责人Rafael G. Amado博士也提到，未来将视ZL-1310的表现（比如6个月时的ORR）与FDA沟通加速批准事宜。 此前上市的tarlatamab为二线治疗，不过安进已开展多项临床进一步分别评估tarlatamab作为LS-SCLC的放化疗后巩固治疗、ES-SCLC的一线后维持治疗和二线治疗的潜力。鉴于ZL-1310在Ia期研究中有着非常不错的疗效，并且可控的安全性也提供了探索联合治疗的空间，未来ZL-1310也有希望在前线治疗中验证更广泛的适用性。再鼎医药已计划在2025年开展ZL-1310联合阿替利珠单抗和化疗一线治疗SCLC的剂量递增研究。 来源：再鼎医药ENA 2024大会PPT 这次的数据还有一点意外收获，1例接受tarlatamab治疗后疾病进展的患者，接受ZL-1310治疗后，在第一次肿瘤评估时实现了部分缓解（PR）。另外，基线有脑转移且可评估的6例SCLC患者均实现了PR。这些案例预示，ZL-1310有可能覆盖更多的SCLC患者，包括脑转移患者，这类患者在ES-SCLC中占比达到50%。 总结 DLL3是小细胞肺癌（SCLC）极具潜力的治疗靶点，赛道进展一直备受瞩目，只是其药物研发颇为不顺，沉寂多年。随着越来越多的DLL3产品显露治疗实力，这个赛道也将聚集更多的实力玩家，而SCLC领域也将有望诞生更多丰富的治疗选择。值得注意的是，在ES-SCLC不断取得突破的同时，局限期SCLC（LS-SCLC）也在今年迎来了激动人心的进展——度伐利尤单抗治疗LS-SCLC的III期ADRIATIC研究取得积极结果，这类患者终于有望迎来放化疗之外的治疗选择。 ZL-1310的积极数据再次验证了再鼎医药选择品种的眼光。公司运营十年以来，再鼎医药管线中已经汇聚了多款实力产品，如肿瘤电场治疗、艾加莫德、瑞普替尼等产品，涉及肿瘤、自免、感染疾病等领域。随着在研管线项目的持续推进，再鼎医药在肿瘤领域和自免疾病中的布局实力不断显露，期待再鼎医药为患者带来下一个突破性药物。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1] Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 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