Rovalpituzumab tesirine

生物医药领域的First-in-class（FIC）新药成功从不是靠运气，立项之初就预见结局，塔拉妥单抗的就是最好的例子——这款全球首个治疗实体瘤的双特异性T细胞衔接器（BiTE）药物，无论从靶点选择、技术选择以及商业化考量都充分体现立项时定位的重要性。 一、免疫治疗基于解决的问题和技术选择当时的免疫治疗有个大痛点：检查点抑制剂能激活T细胞，但没法让T细胞精准找到实体瘤里的癌细胞。如果解决上述问题，开发相关药物，需要满足如下四个条件：能同时绑住T细胞和癌细胞、分子小能穿透肿瘤、低浓度就能起效且毒性小、生产简单成本低。德国Micromet公司（慕尼黑大学衍生企业）首创的BiTE平台技术，采用单链双scFv串联结构，一端靶向肿瘤抗原，另一端结合T细胞CD3ε链，无需Fc段即可实现T细胞与肿瘤细胞的精准交联。安进看重这个平台技术，但没直接收购，而是先合作开展3个实体瘤项目，验证这个平台确实能用、团队靠谱，同时摸清原有核心专利的保护范围。等看到实实在在的潜力后，才正式收购，既省了时间，又避免了盲目投入的风险。二、靶点和适应症的选择选DLL3靶点和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的依据：1. 生物学上安全：DLL3在95%以上的ES-SCLC癌细胞上高表达，正常组织里几乎没有，用“烈性”疗法也不容易误伤正常细胞；2. 临床需求迫切：ES-SCLC患者化疗失败后，几乎没药可治，中位生存期不到半年，这种“无药可用”的领域，新药更容易获得监管支持，上市更快；3. 开发效率高：直接设计单臂II期临床试验，不用设置对照组，只要能看到患者肿瘤缩小，就能提交上市申请，花钱少、速度快；4. 避开竞品短板：AbbVie公司的DLL3靶向抗体药物偶联物（ADC）Rova-T在III期临床试验中失败，其核心问题在于传统ADC难以穿透SCLC复杂的肿瘤微环境，且毒性控制不佳，需要癌细胞“吞掉”药物才能起效，而小细胞肺癌可能不擅长“吞药”。BiTE技术不用依赖癌细胞内吞，能直接动员T细胞围杀癌细胞，天然形成差异化优势。三、差异化思考- 产品优势：第一代BiTE药物需要连续输液，患者依从性差。立项时就把“门诊给药”当成核心目标，通过延长药物半衰期，改成每两周注射一次，大大提升患者用药便利性；- 机制优势：不同于ADC药物的“定点爆破”，BiTE能让T细胞实现“范围杀伤”，就算有些癌细胞没表达DLL3，也能被波及，特别适合异质性强的小细胞肺癌。四、规划未来商业化路径- 找准目标人群：核心用户就是“化疗失败的DLL3阳性ES-SCLC患者”，这群人需求迫切，愿意为有效治疗买单；同时提前预判DLL3在其他肿瘤中的表达情况，为后续拓展适应症留好空间；- 平衡定价和可及性：在“无药可用”的领域，新药有定价权，“两周一次注射”的设计能降低患者整体治疗成本，避免因价格太高没人用；- 规划产品生命周期：分三步走——先靠单臂试验快速上市（塔拉妥单抗确实基于DeLLphi-301单臂II期研究于2024年5月获得FDA加速批准），建立市场认知；再通过III期试验进入治疗指南，扩大市场份额；最后开发联合疗法、拓展新癌种。 五、专利布局规划：跟着产品定位走，不做无用功1. 核心结构保护：产品定位是“门诊给药”，就围绕“延长半衰期”的分子结构创新申请专利，体现分子结构优化提升肿瘤穿透性优势，确保治疗效果的独特性；2. 给药方案保护：把“每两周一次静脉注射”的具体给药方案申请方法专利，保证给药方案的独特性；3. 适应症拓展保护：不局限于ES-SCLC，在专利里涵盖“所有DLL3阳性肿瘤”，后续拓展适应症时直接能用；4. 平台与分子互补：结合原有BiTE专利，在它的基础上补充改进点的专利，形成“核心平台专利+分子创新专利+应用场景专利”的立体保护网——平台专利阻止竞争对手用同样技术做类似产品，分子专利保护自己的独特设计，应用专利覆盖未来拓展方向，同时为生物类似药设置高门槛。 总结塔拉妥单抗的成功，本质是立项前的系统性胜利。从选技术、定靶点，到做差异化、规划商业化和专利，每一步都围绕“解决临床痛点、建立竞争优势”展开。对研发者来说，FIC新药研发不是赌运气，而是把胜局提前设计好的过程。 附录: 立项目标产品概况（TPP） 核心定位：旨在成为全球首个用于实体瘤的、针对DLL3靶点的半衰期延长型双特异性T细胞衔接器（HLE-BiTE），以解决铂类化疗失败后广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者迫切的未满足临床需求。产品通过“门诊化给药、显著疗效与优化安全性、差异化作用机制”三大支柱构建核心竞争壁垒。 关键差异化要素： 1. 机制优势：利用DLL3在SCLC的高特异性表达，通过T细胞介导的“范围杀伤”作用，不依赖肿瘤细胞的内吞作用，从而克服了ADC类药物在SCLC中的机制短板，并能有效应对肿瘤异质性。2. 开发策略：计划通过单臂II期关键临床试验获得概念验证数据，以客观缓解率（ORR≥30%）和缓解持续时间（DOR≥6个月）为核心疗效指标，显著优于现有化疗，并据此寻求监管加速批准，实现快速上市。3. 产品设计：实现每两周一次静脉注射的门诊化给药，提升患者可及性与依从性。通过分子工程优化（DLL3端高亲和力、CD3端中等亲和力），在保证疗效的同时严格控制严重细胞因子释放综合征（CRS，≥3级发生率目标≤5%）等风险。4. 战略布局：知识产权覆盖独特的分子结构、最优给药方案及广泛的DLL3阳性肿瘤治疗用途，与原有的BiTE专利形成互补，构建多层次专利护城河，为产品生命周期管理（包括向二线治疗、联合疗法及跨癌种拓展）奠定坚实基础。

1月12日晚，荣昌生物发布公告，其PD-1×VEGF双抗RC148成功BD出海，而且BD的对象还是MNC——艾伯维。这件事情虽然早有传闻，但是从今天股价的表现来看，仍然超出了大多数人的预期。金额方面确实很不错，在比三生制药BD时间和临床进度已经晚了大半年情况下，首付依然达到了6.5亿美元，总金额最高可打到56亿美元。 如果说之前的BD都无法带动创新药板块的情绪，那么昨天晚上这次交易则彻底点燃了大家对创新药板块的热情。虽然荣昌现在的市值并不算便宜，但由于BD对手方是MNC，参考三生和辉瑞的交易，未来该RC148在海外推进临床的进度预计将会比较顺利。 总体来说荣昌这家公司已经从一个短期捡烟蒂的状态顺利转型到了值得长线陪伴成长的状态，我想这才是本场BD带给荣昌最大的意义。 01 艾伯维：十年河东，十年河西 每个MNC都是创新药棋局的棋手，艾伯维也不例外。 其实从艾伯维之前2025年半年报业绩会的发言来看，艾伯维当时确实透露了对PD-1双抗的兴趣。原话大概是这个样子，笔者大概总结一下，目前艾伯维平台的ADC安全性不错，相关靶点性不良反应（治疗溢出）较少，因此可以考虑和PD-1疗法进行联用，从这个角度来说，艾伯维2025年二季度的时候确实就表露出了对PD-1相关产品的引进。 说个比较重要的点，在上一个癌症的免疫治疗时代里，艾伯维是基本没有参加博弈的，艾伯维唯一能查到的一款PD-1单抗是Budigalimab，这款单抗是用来治疗HIV的。那艾伯维上一个时代在折腾啥呢？答：基本是血液病，这个可以通过去看艾伯维2016年研发日的PPT发现。这一年的艾伯维管线布局真的太典了。2016年艾伯维的管线布局如下图所示，彼时虽然修美乐的销售额已经超过了160亿美元，但还是在递交新适应症。 然后就是下一个管线梯队，伊布替尼和维奈克拉。从我们现在的视角去看艾伯维，这两个药其实都达到了当时的预期。 （图片来源：艾伯维2016年研发日PPT） BTK抑制剂伊布替尼方面，当时艾伯维刚以210亿美元的高价收购Pharmacyclics公司，其中现金就达到了124亿美元，根据光大证券的测算，按照25%净利率来算的话，伊布替尼净现金贡献大约在2024年达到126亿美元（按通胀平移到2015年），2024年伊布替尼带来的收入已经覆盖掉了当时的现金支出。这个收购案例可以说是较为成功的，伊布替尼也如愿再后来成了重磅炸弹，也成就了杜根操盘biotech的传奇（详情可以参见书籍《For blood and money》）。 （图片来源：光大证券研报） Bcl-2抑制剂维奈克拉方面，它由艾伯维和罗氏/基因泰克合作开发。最初的研究在澳大利亚的沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所 (WEHI) 进行（市场分配来看，美国地区二者罗氏和艾伯维共同商业化，海外权益艾伯维独占）。虽然我们现在看它好像能达到的销售额并不算很高，2024年销售额也仅为25.83亿美元。但是当时它刚上市的时候本来预期也没有太高，根据路透社2016年值得关注的药物报告，维奈托克2020年的预计销售额为14.8亿美元。该款药物已经独占了Bcl-2抑制剂十年的市场，并给艾伯维带来了超百亿美元的收入，可以说已经做到了它能做的全部。 然后是实体瘤领域，一个艾伯维吃了血亏的领域。艾伯维2016年收购了Stemcentrx，花了58亿美元，站在当时的角度我们看Stemcentrx是一家有着first in class管线——Rova-T的公司，嗯，就是那个用PBD毒素治疗SCLC的Rova-T，大家现在看着Rova-T不成功，但当时它在临床I/II期试验表现的确实不错，如下图所示。加上Stemcentrx挺会讲故事：Rova-T未来的市场空间不局限于SCLC，还将拓展至其它NEC甚至GBM适应症上。 最后的故事大家也都看到了，Rova-T最后一个适应症都没跑出来，全都失败。艾伯维这次收购可以说完全是打了水漂。 此外还有收购的EGFR ADC，今天我们看EGFR ADC火热，能卖到高价，是因为它主攻肺癌适应症。当时艾伯维的ABT-414作为一款EGFR ADC，居然用来治疗GBM，这在我们现在看来简直匪夷所思。当然，ABBV-321和ABBV-414这两款ADC后来都因为疗效不佳而终止临床，也败了。 上面大概就是艾伯维2016年收购管线之后的发展情况。情况大概是这样，艾伯维收购的血液瘤管线大多数都成功了，实体瘤管线失败的居多。现在去看艾伯维2016年的早期肿瘤管线，今天我们能叫得上名字的大概只有那款c-Met ADC——ABBV-399了。 这大概就是十年前艾伯维站在上一波十字路口时，对艾伯维收购决策之后管线发展的复盘。 把视角拉回到最近两年，艾伯维现在也面临着专利悬崖的情况。别的我们就不作拆解了，直接看目前肿瘤领域的情况，目前销售额前二的仍然是伊布替尼和维奈克拉。伊布替尼不用说，现在BTK抑制剂市场伊布替尼已经没有任何优势，泽布替尼头对头试验早已成功并且在用最高的效率抢占市场。我们能看到伊布替尼从2022年到2024年的总销售额逐年下降。维奈克拉方面，虽然销售额还在缓慢上升，但是现在趋势很明显，百济神州这边的Bcl-2抑制剂的BLA申请已经获得FDA受理，中国方面则已经上市。 现在的情况下，艾伯维确实在实体瘤领域唯一能拿的出手的就是ADC了。现在比较优质的ADC资产是那款靶向FRα的ADC——Elahere，是同靶点的first in class，根据华尔街投行的预测，该管线在十年后的销售峰值预计将达到20亿美元，对这个不算大众的靶点是一个较为可观的数字了。 ABBV-399作为上一代的c-Met ADC已经上市，下一代有看点的实体瘤ADC是ABBV-400，其同样靶向c-met这一靶点，payload是现在比较主流的TOPOi，ABBV-400推的全部是大适应症，目前进度最快的是结直肠癌，已经进入了临床三期阶段，之后是胃癌和EGFR突变的NSCLC。除此之外还有比较有意思的实体瘤ADC是ABBV-969，该ADC是双靶点ADC，靶向PSMA和STEAP1，用的也是TOPOi载荷。 除了这些之外，这大概是目前艾伯维官网所披露的ADC实体瘤管线情况。除此之外，艾伯维的布局基本都是血液瘤了，例如TCE双抗EPKINLY，艾伯维和Genmab共同开发，genmab内部给的销售峰值超过30亿美元。 这就是现在艾伯维目前拆解下来的肿瘤管线情况，能和PD-1×VEGF联用的管线不是没有，ABBV-400是个非常不错的联用管线，c-met这个靶点也非常有潜力。不过经过我们的拆解，我们需要意识到的是，艾伯维在实体瘤领域是个实力比较单薄的MNC，它的主要重磅管线即未来的现金流来源还是集中在血液瘤和自免疾病上，这是关键。 从这个关键我们又要意识到一个问题，那就是荣昌的RC148在艾伯维手里到底能发挥多大价值的问题，我们现在看到ADC和PD-(L)1×VEGF联用临床开的最火热的公司是BioNTech，因为它收了一堆映恩的管线。但是艾伯维能做到这些吗？换句话说，现在艾伯维的ABV-400联用RC148，能拓展多少适应症，会不会止步于NSCLC呢？ 这是个关键问题，即：RC148在艾伯维这家并不以实体瘤管线闻名的MNC手里，能发挥出多大价值。这个问题会长期存在，会影响到未来RC148在海外的临床进度等等。 02 荣昌市值在狂飙 今天荣昌的股价取得优异表现，现在荣昌在A股的市值攀升超600亿，笔者和各位投资者现在都需要面对一个问题：笔者以前在去年下半年时曾研究过荣昌，基于下半年的资产价格和公司基本面来说，这里面打入了不少泰它西普海外三期临床已经成功的预期。如果泰它西普在海外临床成功的话，Vor可能被收购，荣昌持有的Vor那百分之二十多的股权也将至少比入股时翻数倍。 在RC148成功出海后，荣昌生物也从两年前捡烟蒂的超低估股票变成现在虽然有些许泡沫但似乎可以考虑长期持有的高成长股票。荣昌是否值得长期持有，让投资者共享这家公司成长并转型成成熟biopharma的红利？ 笔者认为现在主要矛盾除了泰它西普之外，就是RC148的成色了。phase1是一线治疗PD-L1阳性NSCLC患者的数据，ORR达到了57.1%。直接把这个数据和AK112，SSGJ-707和PM8002进行一线治疗的PD-L1阳性NSCLC患者的对比，如下图所示，ORR大概和AK112差不多。也就是说，RC148打底至少是AK112的Me too。 至于后线治疗的数据，我们这里没有看到患者的基线，不太好进行对比，不过20mg/kg剂量组的ORR在66.7%，PFS在8.3个月，应该说是比较出彩的。尤其是在免疫经治的患者中能做出这样的疗效，对于PD-1×VEGF双抗来说可以说是非常不容易了。我们可以对比AK112的二线治疗数据：对于接受伊沃西单抗作为二线治疗的患者，TPS≥1%的患者ORR为42.9%（7例患者中有3例），TPS<1%的患者ORR为25.0%（8例患者中有2例）。由此可以看到RC148在20mg/kg组做出66.7%的ORR有多出彩。不过我们这里注意，AK112上文的数据是单药，没联用多西他赛，而这里RC148的数据联用了多西他赛。 目前荣昌市值的增长一方面来自于RC148在国内市场的销售预期，目前RC148的进度已经追赶上来了，我们可以给宜明昂科的IMM-2510一线治疗NSCLC的销售峰值拍到60亿人民币左右，在国内用DCF算出来的总价值在40亿元左右，那么对荣昌的RC148也应该一视同仁，或者说应该拍的更高一些，毕竟荣昌作为已经在转型的biopharma，商业化能力肯定要比宜明昂科强很多。除此之外肯定还有其它适应症例如结直肠癌、胃癌等，这些以后再打入估值。但有一点肯定是需要注意的，这个市场可以预见正在越来越卷，越来越拥挤，进度越靠后的管线，给的市占率理应越低，销售额也理应越低。荣昌现在已经出了数据，我们给一线治疗NSCLC 60亿的销售峰值是较为合理的。 至于海外，肯定是有不错的销售分成的，但还不好去较为准确预测，可以先打入，但不宜量化，至少应该听完明天艾伯维在JPM大会上的发言并推测RC148在海外临床开发节奏之后，再行量化。 结语：艾伯维的情况总结下来，它并不是专长于实体瘤的MNC，有可以联用的管线，且属于少而精的状态。不过，对RC148的开发进度还可以边走边看。而荣昌或许目前已经把RC148在国内的销售预期打入的非常充分，至于海外的销售预期究竟如何，并不好直接拿AK112的海外模型去刻舟求剑，需要根据实际的开发进度去给未来的渗透率和市占率，不过目前来看，这个数字能够打入的估值不会低。 总体而言，目前这件事情点燃了创新药板块的热情，希望荣昌带火的这股热情，能够持续下去！ 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。