主要:评价与安慰剂相比，Rovalpituzumab Tesirine 能否改善完成4个疗程一线含铂化疗（顺铂或卡铂联合伊立替康或依托泊苷）后具有持续临床获益（SD、PR 或CR）的广泛期SCLC受试者的无进展生存期和总生存期。次要:通过确定客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和缓解持续时间（DOR），评价Rovalpituzumab Tesirine 的抗肿瘤活性，并使用EORTC QLQ-C30/LC-13问卷评估患者报告结局（PRO）的变化情况。

开始日期2019-01-11

申办/合作机构

BSP Pharmaceuticals SpA

[+2]

NCT03543358

/ Completed临床2期

A Multicenter, Long-Term, Rollover Extension Study of Rovalpituzumab Tesirine

The purpose of this long-term, extension study is to provide ongoing safety and efficacy follow-up of subjects who participated in a rovalpituzumab tesirine study that has completed the primary analysis and that is closing.

开始日期2018-09-10

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT03334487

/ Withdrawn临床3期

Open-Label, Single Arm, Phase 3b Study Evaluating the Safety of Rovalpituzumab Tesirine for Third-Line and Later Treatment of Subjects With Relapsed or Refractory DLL3 Expressing Small Cell Lung Cancer

A single-arm, open-label study to assess the overall safety of rovalpituzumab tesirine in participants with relapsed or refractory delta-like protein 3 (DLL3) expressing small cell lung cancer by evaluating the frequency of high grade (>= Grade 3) select treatment-emergent adverse events (TEAEs).

开始日期2018-03-15

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的临床结果

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100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的转化医学

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100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的专利（医药）

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项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的文献（医药）

2024-10-01·MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS

FZ-AD005, a Novel DLL3-Targeted Antibody–Drug Conjugate with Topoisomerase I Inhibitor, Shows Potent Antitumor Activity in Preclinical Models

Article

作者: Lu, Wei ; Wu, Jinsong ; Shen, Jiafei ; Zhao, Teng ; Gao, Bei ; Yang, Tong ; Song, Ruiwen ; Xie, Qian ; Guo, Qingsong ; Lou, Sensen ; Zhang, Yifan ; Zhu, Shulei ; Li, Weinan ; Wang, Lei

Abstract:

Delta-like ligand 3 (DLL3) is overexpressed in small cell lung cancer (SCLC) and has been considered an attractive target for SCLC therapy. Rovalpituzumab tesirine was the first DLL3-targeted antibody–drug conjugate (ADC) to enter clinical studies. However, serious adverse events limited progress in the treatment of SCLC with rovalpituzumab tesirine. In this study, we developed a novel DLL3-targeted ADC, FZ-AD005, by using DXd with potent cytotoxicity and a relatively better safety profile to maximize the therapeutic index. FZ-AD005 was generated by a novel anti-DLL3 antibody, FZ-A038, and a valine–alanine (Val–Ala) dipeptide linker to conjugate DXd. Moreover, Fc-silencing technology was introduced in FZ-AD005 to avoid off-target toxicity mediated by FcγRs and showed negligible Fc-mediated effector functions in vitro. In preclinical evaluation, FZ-AD005 exhibited DLL3-specific binding and demonstrated efficient internalization, bystander killing, and excellent in vivo antitumor activities in cell line–derived xenograft and patient-derived xenograft models. FZ-AD005 was stable in circulation with acceptable pharmacokinetic profiles in cynomolgus monkeys. FZ-AD005 was well tolerated in rats and monkeys. The safety profile of FZ-AD005 was favorable, and the highest nonseverely toxic dose was 30 mg/kg in cynomolgus monkeys. In conclusion, FZ-AD005 has the potential to be a superior DLL3-targeted ADC with a wide therapeutic window and is expected to provide clinical benefits for the treatment of patients with SCLC.

2023-11-01·Critical reviews in oncology/hematology

Delta-like ligand 3 in small cell lung cancer: Potential mechanism and treatment progress

Review

作者: Yang, Weichang ; Wang, Wenjun ; Li, Jinbo ; Zhang, Xinyi ; Li, Zhouhua ; Huang, Xiaotian ; Ye, Xiaoqun ; Wu, Juan

Small cell lung cancer (SCLC) is one of a pathological type of lung cancer, and it is characterized by invasiveness, high malignancy and refractoriness. The mortality rate of SCLC is significantly higher than other types of lung cancer, and the treatment options for SCLC patients are limited. Delta-like ligand 3 (DLL3) is a Notch signaling ligand that plays a role in regulating the proliferation, development and metastasis of SCLC cells. Mnay studies have shown that DLL3 is overexpressed on the surface of SCLC cells, suggesting that DLL3 is a potential target for SCLC patients. A series of drug trials targeting DLL3 are underway. The Phase III clinical trials of Rova-T, a drug targeting DLL3, have not yielded the expected results. However, other drugs that target DLL3, such as AMG119, AMG757 and DLL3-targeted NIR-PIT, bring new ideas for SCLC treatment. Overall, DLL3 remains a valuable target for SCLC.

2022-08-01·Research in pharmaceutical sciences

Design of two immunotoxins based rovalpituzumab antibody against DLL3 receptor; a promising potential opportunity

Article

作者: Amani, Jafar ; Rezaie, Ehsan ; Mirhosseini, Seyed Ali ; Mirnejad, Reza ; Ataee, Mohammad Hossein ; Hosseini, Hamideh Mahmoodzadeh

Background and purpose::

The lack of a new effective treatment for small cell lung cancer (SCLC) is an unresolved problem. Due to the new identification of delta-like ligand 3 (DLL3) and its high expression in SCLC patients, the use of DLL3 in target therapy can be effective. The use of bacterial toxins belonging to the ADP-ribosyl transferase toxins family and human enzymes to remove cancerous cells has been effective in the structure of immunotoxins. In this study, single-chain fragment variable of rovalpituzumab antibody fused to granzyme B (Rova-GrB) and PltA of typhoid toxin (Rova-Typh) as immunotoxins were designed, and bioinformatics analysis was done.

Experimental approach::

In silico analysis including the physicochemical properties, evaluation of the secondary and tertiary structure, refinement and validation of 3D models, and docking were performed. Immunotoxin genes were cloned and expressed in the Escherichia coli BL21 (DE3) host, purified, subsequently confirmed by western blotting and their secondary structure was evaluated by the circular dichroism method.

Findings/Results::

The bioinformatics analysis showed that Rova-GrB and Rova-Typh had hydrophilic properties, their codon optimization parameters were standard, validation parameters were improved after immunotoxin refinement, and docking analysis showed that the binding domain of immunotoxins could bind the N-terminal region of DLL3. immunotoxins had high expression and after purification under denaturing condition by Ni-NTA column, the immunotoxins were dialyzed against PBS buffer.

Conclusion and implications::

The immunotoxins had the right structure and can be produced in a prokaryotic host. The recombinant immunotoxins against DLL3 can be promising therapeutic agents for SCLC cancer.

项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的新闻（医药）

2025-01-03

·药智网

信达开了个好头

新年伊始，信达生物带来首个出海喜讯。近日，信达生物与罗氏就新一代DLL3抗体偶联药物达成全球独家合作与许可协议。信达生物将IBI3009的全球开发、生产和商业化的独家权益授予罗氏，双方将共同负责该ADC候选药物的早期开发，后续临床开发将由罗氏负责。信达生物将获得10.8亿美元的交易总额（包括8000万美元首付款和最高达10亿美元的开发和商业化潜在里程碑付款，以及销售提成）。就在前几日，恒瑞医药也就DLL3 ADC药物达成了一笔授权合作。恒瑞医药将SHR-4849的海外权益以超10亿美元的总额授权给美国IDEAYA Biosciences公司。 DLL3是备受瞩目的肿瘤免疫治疗靶点，它在多种实体瘤中表达，尤其在80%的小细胞肺癌（SCLC）患者中高表达，而在正常组织中少量表达甚至不表达，这为靶向治疗提供了较好的解决方案。近几年来，围绕DLL3靶点的BD交易逐渐升温，其中不乏默沙东、诺华等这样的制药大厂重金出手进行战略布局。DLL3药物研发热情持续升温。 01 潜在同类最佳信达生物表示，此次与罗氏达成合作伙伴关系，是依托罗氏在ADC领域的创新，来推进IBI3009在小细胞肺癌治疗领域的研发，为全球SCLC患者提供新的治疗选择，信达生物官网称IBI3009是一款潜在同类最佳的DLL3 ADC候选药物。 IBI3009是基于信达生物专有的新型拓扑异构酶I抑制剂（TOPO1i）平台设计开发。临床前数据显示，IBI3009在多个肿瘤负荷小鼠模型（尤其在化疗耐药肿瘤类型）中展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有良好的安全性特征。 2024年12月13日，信达生物在药物临床试验登记与信息公示平台上注册了IBI3009治疗小细胞肺癌、其他神经内分泌瘤的一期临床试验。根据注册信息，探索肿瘤DLL3、SLFN11表达水平与疗效之间的关系。参考公开资料，根据SWOG S1929研究的患者基线数据，SLFN11在ES-SCLC患者中阳性率约为79%。SCLC患者中SCLC-A亚型最多，存在SLFN11的双峰表达，DLL3也在SCLC-A中表达最高，可以作为候选治疗靶点。因此，信达选择SLFN11作为biomarker。目前IBI3009已在澳大利亚、中国和美国获得临床申请（IND）批准，并于2024年12月完成一期临床研究首例患者给药。根据信达生物官网，公司还布局了DLL3/CD3双抗IBI115。 02 新治疗途径小细胞肺癌是一种侵袭性、高级别的神经内分泌癌，每年占肺癌诊断13%–15%。小细胞肺癌患者预后较差，5年生存率从局限性疾病的27%到转移性疾病的3%不等。针对局限期SCLC，目前还是以手术切除、辅助放疗、辅助化疗作为常见疗法。针对广泛期SCLC，免疫治疗联用化疗方案是一线标准疗法；二线治疗将伊立替康、芦比替定等化疗方案作为标准疗法。 DLL3是Notch配体家族成员之一，在胚胎发育、神经系统发育以及细胞分化等过程中发挥着重要的调控作用。在肿瘤领域，DLL3在多种实体瘤中高度表达，特别在约80%的小细胞肺癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌等神经内分泌来源的肿瘤细胞表面高度表达，且会被运输到细胞膜上，这使得该靶点成为一个理想的肿瘤治疗靶点。目前已有多款DLL3靶向药物进入临床研究阶段，适应症主要是小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤。药物类型上包括双抗/三抗、ADC等疗法。临床进展最快的是安进公司的CD3/DLL3双特异性抗体Tarlatamab，已经获批上市；其余管线均在临床二期及之前。勃林格殷格翰的CD3/DLL3双抗、默沙东的CD3/DLL3/Albumin三抗、泽璟制药的CD3/DLL3/DLL3三抗进度较快。DLL3 ADC进度较快的有再鼎医药、张江生物、信达生物与百利天恒的产品，均已进入一期临床。图1 部分DLL3靶向药物研发进展图片来源：开源证券 1、安进Tarlatamab Tarlatamab是一款靶向DLL3和CD3的潜在first-in-class双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE），于2024年5月获FDA加速批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期SCLC，这也是目前首个获批用于治疗SCLC的DLL3靶向TCE双抗。支持Tarlatamab获批的关键性临床二期DeLLphi-301研究数据显示，Tarlatamab展现了卓越的治疗成效：近40%的试验参与者肿瘤显著缩小乃至完全消失即40%的客观缓解率（ORR），且平均缓解维持时间长达9.7个月。后来在2024年9月更新的DeLLphi-301研究结果中：接受Tarlatamab治疗后，共有72%的患者肿瘤出现缩小；疾病控制率（DCR）为70%。 Tarlatamab展示的关键临床数据及获批上市为小细胞肺癌患者带来了重要的治疗突破，特别是在传统疗法无效的情况下，为患者提供了新的治疗选择和希望。 2、再鼎医药ZL-1310 再鼎医药的ZL-1310是一款靶向DLL3的ADC候选药物，该药物采用拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物作为毒素，并选择蛋白酶可裂解三肽作为连接子，DAR值为8。该产品最早由宜联生物研发，2023年4月再鼎医药与宜联生物达成战略合作，获得ZL-1310后续全球所有的临床开发与商业化权益，目前该产品已进入临床一期阶段。在2024ENA大会上，再鼎医药口头报道了ZL-1310全球1a期临床最新数据。此次临床试验包括25位患者的研究结果，其中19位患者的肿瘤结果可评估。有效性方面，至少接受过一次治疗后评估的患者ORR为74%（95%CI,48.8,90.9）；ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性；DLL3 H-Score评分大于5（范围：5至260）的患者均表现出肿瘤缓解。安全性方面，ZL-1310在所有剂量水平下均具有良好的耐受性，大多数治疗出现的不良事件（TEAE）为1级或2级，3级及以上TRAE约20%，在2.4mg/kg剂量组下观察到剂量限制性毒性（DLT）。再鼎医药计划将ZL-1310推进一线/二线SCLC以及其他DLL3高表达肿瘤的临床试验。ZL-1310联合铂类药物与阿替利珠单抗治疗一线SCLC预计于2025年进入剂量递增临床试验阶段。 3、泽璟制药ZG006 注射用ZG006是泽璟制药及其子公司Gensun Biopharma通过其双/多特异性抗体研发平台开发的一种针对CD3及两个不同DLL3表位的三特异性抗体。该产品已经获得美国FDA授予的孤儿药资格认定。ZG006是全球第一个针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体（CD3×DLL3×DLL3），是全球同类首创分子形式。ZG006的抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。ZG006目前国内处于三线SCLC的临床二期，美国已于2023年4月获批IND。泽璟制药正在开展ZG006在晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者中的耐受性、安全性、有效性和药代动力学的剂量递增和多队列扩展的1/2期临床研究，初步研究数据显示，在21例疗效可评估的小细胞肺癌受试者中，7例获得部分缓解（PR），5例疾病稳定（SD）且其中4例为缩小的SD。在接受ZG006 10 mg及更高剂量的9例SCLC受试者中，ORR约66.7%，DCR约8.9%。ZG006安全性整体优异，24例受试者中绝大多数治疗相关不良事件的严重程度为1级或2级。最常见的TRAE为发热、贫血和CRS，其中三级CRS仅1例。 03 重磅BD交易频出从BD来看，DLL3领域重磅BD交易频出，制药大厂纷纷出手重金购买相关资产。据不完全统计，自2023年11月至今，就有8笔相关交易，其中超过10亿美元交易额的接近一半。默沙东、诺华、罗氏等MNC加速布局。为缩小与跨国药企的差距，“创新药一哥”百济神州很早便布局DLL3领域，2019年百济神州与安进公司达成合作，通过license-in的方式引进了安进公司Tarlatamab。目前该药物在中国已经展开临床三期研究。 2016年，艾伯维以58亿美元的价格收购Stemcentrx管线中当时还处于二期临床的DLL3 ADC产品Rova-T，创下DLL3领域最大BD交易。该产品是最早进入临床的DLL3靶向药物，艾伯维公布的早期临床研究数据显示Rova-T总应答率只有18%，中位生存时间仅为5.8个月，比SCLC标准治疗方案仅多了1个月。在之后的临床研究中，Rova-T依然未能达到预期的治疗效果。于是艾伯维宣布停止所有Rova-T的开发。诺华加速布局DLL3领域，分别以11.1亿美元与17.5亿美元总交易额引进传奇生物的DLL3 CAR-T与Mariana Oncology的DLL3靶向肽核药，持续布局DLL3领域相关产品。默沙东在2024年1月以6.8亿美元的总股本价值收购Harpoon Therapeutics，本次收购的主要目的是将一款DLL3/CD3/Albumin三抗HPN328收入囊中。HPN328对患有前列腺神经内分泌肿瘤和其他神经内分泌肿瘤的患者的1/2期研究数据显示，在剂量优化组的疗效可评估患者中，SCLC中确认的ORR为50%(12/24)，其中1例完全缓解(CR)。表1 DLL3领域重磅BD交易（单位：亿美元）数据来源：药智数据、公开数据整理注：数据截至2025年1月2日 04 结语 DLL3是肿瘤治疗领域备受瞩目的靶点，该靶点在小细胞肺癌等肿瘤细胞表面高度集中，为靶向治疗提供可能。虽然艾伯维首个DLL3 ADC药物Rova-T研发失败，但是峰回路转2024年安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab获批上市，再鼎医药的DLL3 ADC也初显锋芒，泽璟制药的CD3/DLL3/DLL3三抗早期研发数据疗效优异，信达生物和恒瑞医药的相关产品授权出海有望实现快速开发，DLL3靶向药物研发持续升温，有望为肿瘤患者带来新的治疗选择。参考资料： 1、各公司官网 2、中信建投 3、开源证券友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物临床1期免疫疗法引进/卖出临床申请

2025-01-02

·E药经理人

开年首笔BD大单！恒瑞、信达接连出海，国产DLL3 ADC凭啥？

如果说2023年是ADC出海井喷的一年，2024年是双抗、TCE大单BD频出的一年，那么2025年，“风口”很有可能就是在DLL3靶点的基础上，进行以上几个热门方向的“排列组合”。撰文| 石若萧新年第一笔出海大单，被信达拿下了。 1月2日，信达生物发布公告，宣布与罗氏达成新一代抗DLL3（Delta样配体3）抗体偶联药物（IBI3009）的全球独家许可协议，潜在付款总额约10亿美元。几天前，恒瑞医药也宣布将其DLL3 ADC 创新药 SHR-4849 在除大中华区以外的全球开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国IDEAYA Biosciences 公司，潜在付款总额达10.45亿美元。连续两笔交易，不仅给新年开了个好头，还将DLL3这一新靶点推到了聚光灯下。DLL3，会不会成为2025年的“弄潮儿”？事实上，潮水很久之前就已开始酝酿。早在2016年，艾伯维就发现了DLL3的潜力，当年宣布以58亿美元的现金和股票交易和40亿美元里程碑付款的高价收购Stemcentrx，获得了Rova-T——一款靶向DLL3的ADC。不过，由于该项目后续发展不及预期，2018年底，艾伯维宣布停止了Rova-T III期TAHOE研究的患者招募。但MNC围绕着这一靶点的布局，并未就此结束，并且还是多条技术路线并行展开。到了2024年，与DLL3相关的明星产品和管线，逐步将其推到了浪潮之上。双抗赛道方面，安进的tarlatamab于2024年5月上市，这是全球首款靶向DLL3/CD3的双抗产品，也是DLL3赛道中目前唯一的获批上市产品。据安进2024三季度财报，tarlatamab的首个完整季度销售额为3600万美元。同类产品还有勃林格殷格翰的obrixtamig（BI 764532），目前已经进入到了II期临床阶段。 2024年初，默沙东通过收购Harpoon Therapeutics获得了DLL3三抗MK-6070（HPN328），8月份，就该药物的全球开发又与第一三共达成了合作。值得注意的是，中国药企没有缺席这一次“盛宴”，反而走在了潮流最前端。 2023年底，诺华以1亿美元预付款、超10亿美元的里程碑付款拿下了传奇生物DLL3 CAR-T疗法LB2102的全球权益，彼时LB2102正在美国开展I期临床。据悉，目前全球范围内共有10项DLL3 ADC在研管线，进入临床阶段的有4项，几乎都由中国企业所包揽。除恒瑞与信达外，再鼎医药的ZL-1310是首个公布临床数据的国产DLL3 ADC，映恩生物与BioNTech的合作项目DB-1311/BNT324也在上个月在2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）官网上披露了的最新摘要。另外，还有企业布局了B7-H3/DLL3双抗ADC：2024年7月，英诺湖医药与诗健生物合作开发的ILB-3103已经完成临床前候选产品（PCC）的药效学验证。尽管这个赛道尚处于早期发展阶段，但从当下的竞争格局，再结合过去两年的交易趋势来看，不难推演出未来的发展——如果说2023年是ADC出海井喷的一年，2024年是双抗、TCE大单BD频出的一年，那么2025年，“风口”很有可能就是在DLL3靶点的基础上，进行以上几个热门方向的“排列组合”。这似乎正是国内科学家擅长的领域。不管是双抗，还是ADC，都讲究多个部分有机结合，偏向平台化技术，具有“工程化属性比较强”的特点。这个过程中，国内药企的“内卷”习惯又帮了大忙，涌现出了大量备选产品。尽管众所周知，新药研发的重点在差异化而不在数量，但只要研发数量上去了，结果大概率能推动足够多的差异化产品出现。一家Biotech创始人曾经对E药经理人说过，虽然行业里很多人认为，讲“工程师红利”是拉低了中国医药创新的实力，但事实上，在原创靶点缺少、基础研究未到位时，中国Biotech们借助“工程师红利”带来的效率革命，才是现阶段研发创新比较现实的路径。只有“卷”过这一个阶段，才能拥有真正上桌与MNC较量的机会。幸运的是，当下全球医药发展的大势正与这一阶段中国药企的擅长点契合。据IQVIA艾昆纬近期一则肿瘤领域药物报告统计，过去5年，ADC、双特异性/多特异性抗体以及RLT正逐渐形成规模可观的细分市场，三大疗法的增速明显超过了整个肿瘤领域市场的增速，ADC交易量则激增了三倍多。按出厂价计算，ADC、双特异性/多特异性抗体以及RLT的5年复合增长率（2019年-2024年）分别为40%、48%和39%，而整个肿瘤领域的5年复合增长率为11.5%。基于以上趋势，艾昆纬预测，这三种疗法的增速将继续优于肿瘤市场的整体水平。在基准情况下，到2028年，按出厂价计算的5年复合增长率约为20%，总销售额将达到370亿美元。在此情况下，中国医药创新迎来了机遇，其在当下几大热门靶点及技术赛道的开发基本实现了全球同步，License out交易量是2021年的三倍有余，且ADC/双抗在研管线数量已经超过了美国。如今“天时地利人和”已至，迎来了开门红的2025年，必将更上一层楼。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

抗体药物偶联物细胞疗法免疫疗法引进/卖出并购

2025-01-02

·同写意

2025开年，中国ADC又成“头号玩家”

“人人都爱ADC。”这句去年一度流行于圈内的表达，似乎也适用于2025年。 1月2日，信达生物透露，其与罗氏达成了全球独家合作与许可协议，共同推进IBI3009的开发。该药属于新一代DLL3靶向ADC，旨在为晚期SCLC患者提供全新的治疗选择。同样引人注目的是，数日前，恒瑞医药旗下的DLL3 ADC产品SHR-4849，也实现授权出海。重磅交易接连不断，预示着ADC市场的魅力依旧。回顾去年，仅仅是上半年，全球公开披露的ADC交流总额就已超过160亿美元，同比上涨65%。这其中，买方当然少不了MNC的身影，但对于转让阵营，尤其是来自中国的玩家，也可谓十足吸睛。虽然BD交易的形式没有什么变化，但随着DLL3等新靶点项目的冒出，接下来一年，我们可能会看到更加多元的ADC创新生态。 1 罗氏再度淘金国产ADC 按照公告，IBI3009定位为潜在同类最佳和开发进度领先的靶向DLL3 ADC之一，已在澳大利亚、中国和美国获得IND批准，并于2024年12月，完成I期临床研究首例患者给药。 IBI3009基于信达生物专有的新型拓扑异构酶I抑制剂（TOPO1i）平台设计开发。在多个肿瘤负荷小鼠模型（尤其在化疗耐药肿瘤类型）中，IBI3009都展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有良好的安全性特征。信达生物计划与罗氏将共同负责IBI3009的早期开发，后续临床开发将由罗氏主导。这种安排，被业界解读为长线战略——信达生物在意的不止是首付款，还更多可能是如何携手合作伙伴，提升海外开发实力，为未来实现自主国际化铺路。在这种考量下，稳占ADC巨头之列的罗氏，显然是个不错的选择。一方面，罗氏的Kadcyla不光是引导了ADC 2.0时代，还成功开启靶向化疗的新时代。另一方面，随着新技术迭代，尤其是Enhertu等新的标杆出现，罗氏需要重新为自己的ADC版图找到锚点。跟信达生物合作之前，罗氏已对中国ADC资产饶有兴致。恰是去年今日，罗氏从宜联生物引进YL21，一款c-MET ADC1候选产品。双方共同将YL211项目推进I期试验后，罗氏将负责后续全球范围内进一步开发和商业化工作。为此，罗氏向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款5000万美元，另外还会有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。一年前的合作，某种程度可以说是为信达生物打了样。按照约定，信达生物将从罗氏获得8000万美元的首付款，以及最高达10亿美元的开发和商业化潜在里程碑付款，此外，还将获得基于全球年度销售净额的最高达中双位数的梯度特许权使用费。早前，GlobalData结合当前披露试验以及管线，展望了ADC市场格局。据其估算，到2029年，ADC在全球肿瘤治疗中的市场价值预计将超过360亿美元。其中，罗氏位列第三，居于第一三共、Seagen之后。罗氏要在分化中不被甩下，是必须要更多的潜力新资产。公开信息披露，信达生物已有多款ADC新药进入临床阶段——除了DLL3，还覆盖HER2、Claudin18.2、B7H3、Trop2、HER3、EGFR/B7H3等多个靶点。或许TOPO1i平台提供了不小帮助。具体到IBI3009上，这种设计使得候选药物能够特异性地结合到DLL3，并通过其内部的毒素（喜树碱衍生物）直接杀死肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。 2 DLL3，一个新的风口？既往研究证实，DLL3是一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，驱动SCLC疾病进展和肿瘤细胞存活。而在正常组织中，DLL3表达量低且多局限于细胞质。在SCLC中，DLL3与Notch1受体结合，将抑制Notch信号活化，导致靶基因HES1、HEY1的表达下调，解除对肿瘤的抑制作用，促进SCLC的发生发展。同时，DLL3的过表达，不仅可以增强SCLC肿瘤细胞耐药性，还与部分其他肿瘤的恶化和较差的生存结果相关。当然，DLL3之所以备受关注，也与其他癌肿的高表达有联系。例如，八九成的黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌和去势抵抗性前列腺癌等的肿瘤细胞表面都会观察到DLL3。这使其成为一个理想的治疗靶点。 DLL3的成名可追溯至2016年的一笔巨额交易。当时，渴望进军实体瘤领域的艾伯维看中了Stemcentrx管线中的DLL3 ADC产品Rova-T，便出手58亿美元将其收入囊中。 Rova-T是最早进入临床的DLL3靶向药物，可惜的是，两项III期研究（MERU和TAHOE）均以失败告终。并且，Rova-T的安全性令人担忧，一线治疗的治疗相关不良事件（TRAE）发生率高达79%。大热之后便是大冷。自2017年Rova-T宣告退场，很长一段时间里，DLL3 ADC赛道都陷入沉寂。开源证券认为，Rova-T研发失败是由临床方案设计、分子结构设计等多因素造成，并不能证明DLL3靶点的成药性问题。首先，Rova-T临床方案设计较为激进，直接从I期小规模样本试验转向大型注册III期研究，缺乏II期对剂量、适应症亚型等探索；其次，分子结构设计中，DAR值较小导致每个抗体分子携带的毒素含量较低，Linker易提早断裂，将透膜性较强的PBD毒素释放至正常组织细胞中，造成较大不良反应。 2024年10月，再鼎医药尝试举起DLL3 ADC大旗。按照旗下ZL-1310公布的SCLC Ia期积极结果，至少接受过一次治疗后评估的患者ORR为74%。ZL-1310在所有剂量水平上，均表现出抗肿瘤活性。 DLL3产品的商业化，也表明该靶点的未来并非空中楼阁。 2024年5月，安进开发的CD3/DLL3双抗Tarlatamab获FDA批准上市。根据此前数据，三线治疗SCLC，Tarlatamab试验组的mPFS约3-5个月。国内的泽璟制药，也布局了一款CD3/DLL3/DLL3三抗ZG006。诺华对于DLL3，同样表现得不落人后。2023年11月至今，DLL3领域共有6起超1亿美元的重磅交易，其中诺华在该靶点领域加速布局，分别以11.1亿美元与17.5亿美元总交易额，引进传奇生物的DLL3 CAR-T与Mariana Oncology的DLL3靶向肽核药。据不完全统计，目前在研的DLL3药物超30余种，药物类型包括双/三抗、ADC、双抗ADC、CAR-T、抗体偶联核素等。 DLL3的药物研究进展聚焦到ADC，以ZL-1310打头，近期恒瑞医药、信达生物分别出海的SHR-4849、IBI3009，是最新的利好动向。目前，国内药企已在新一轮竞争中占据先机。根据医药魔方数据库，全球范围内共有10项DLL3 ADC在研管线，进入临床阶段的有4项，均由国内企业包揽。其中，映恩生物的DB-1314在临床前浮出水面，复旦张江也申报了DLL3 ADC新药。 3 本土药企，千帆竞发并非新概念的ADC，经历了2022年疯狂的交易后，一直到今天，仍然给业界带来惊喜。如果参照去年的行情，我们甚至可以预测，即将到来的JPM大会上，各家MNC可能还是会披露ADC相关布局。而在其中，中国Biotech的贡献有望进一步提高。有目共睹，凭借工程师、医生患者资源等资源优势，本土药企的过往研发投入，正逐步迎来收获旗。 2024年11月，科伦博泰的TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗就获得NMPA批准上市，用于治疗三阴乳腺癌——不仅是国内上市的首个国产TROP2 ADC，也是中国首个获得完全批准上市的国产ADC。同期，华东医药跟艾伯维合作的“同类首创”靶向FRα ADC索米妥昔单抗，也获NMPA批准上市，用于治疗既往接受过1-3线系统治疗、FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。浦银国际证券统计，2021年至2024年11月底，国产ADC药物领域BD交易总额已超400亿美元，包括科伦博泰在内，多家ADC药企实现了2笔以上的交易，超过50%的授权交易的首付款金额超过5000万美元，科伦博泰、百利天恒、荣昌生物等代表性国产ADC药物的交易金额均超10亿美元。除了恒瑞医药和信达生物，1月1日，和黄医药也表露出在ADC建立树立影响的想法。该公司宣布，它将出售和黄药业45%股权，总价值高达44.78亿元，并称未来将重点投向下一代ADC领域。 Evaluate最新报告显示，预计2028年，全球ADC药物市场规模将再翻两倍，达到300亿美元左右。后来者要想脱颖而出，势必得有所创新。 DLL3是一个参考范本，选择有潜力的相对小众的靶点，在适应症上瞄准未满足的临床需求，再拿到早期临床数据，那么无论是向资本市场抑或MNC，故事都有望讲得漂亮。目前，豪森药业、迈威生物、百济神州布局了B7H3 ADC，复宏汉霖则正在开发STEAP1 ADC，昂阔医药瞄准CDH6 ADC，另外在CEA ADC项目上，恒瑞医药、百济神州也没有放过，大步向前推进。而除了靶点之争，如何在分子设计、药物组合等方面下功夫，克服耐药等难题，也存在不小的发展机会。回望2024年，中国ADC发展有太多难忘的瞬间，如今看来，2025年，或将继续“不平凡”。参考资料： https://www.yicai.com/news/102425169.html https://xueqiu.com/8965749698/318950825 https://www.vbdata.cn/intelList https://www.163.com/dy/article/JKSP4MG90534Q32Z.html 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

抗体药物偶联物引进/卖出临床1期临床申请

100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10981	Rovalpituzumab tesirine	-	DB13017

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性小细胞肺癌	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	巴西	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	加拿大	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	德国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	瑞典	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	英国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
DLL3阳性小细胞肺癌	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2017-04-09
DLL3阳性小细胞肺癌	临床3期	美国	BSP Pharmaceuticals SpA	2017-04-09
DLL3阳性小细胞肺癌	临床3期	日本	BSP Pharmaceuticals SpA	2017-04-09

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03026166 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌三线	42	nivolumab+Rova-T	憲夢夢衊淵繭襯襯齋醖(鏇窪糧簾艱積壓鑰窪網) = most common grade greater than or equal to 3 was anemia (n = 9, 21%). 壓醖夢繭艱窪夢蓋壓衊 (淵鬱構窪簾繭衊鹹構獵 )	不佳	2021-09-01
NCT03026166 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌三线	42	nivolumab+ipilimumab+Rova-T		不佳	2021-09-01
NCT03061812 (TAHOE, Pubmed) 人工标引	临床3期	小细胞肺癌二线	444	Rovalpituzumab Tesirine	廠繭餘鏇夢遞廠觸窪網(鹹憲襯壓簾繭築鬱壓繭) = 製窪廠築顧鏇構鏇窪廠糧製壓壓鬱鹹齋願獵鑰 (簾鏇餘衊觸鏇願醖襯夢, 5.6 ~ 7.3)	不佳	2021-09-01
NCT03061812 (TAHOE, Pubmed) 人工标引	临床3期	小细胞肺癌二线	444	Topotecan	廠繭餘鏇夢遞廠觸窪網(鹹憲襯壓簾繭築鬱壓繭) = 獵鹹簾醖遞蓋艱觸鹽願糧製壓壓鬱鹹齋願獵鑰 (簾鏇餘衊觸鏇願醖襯夢, 7.7 ~ 10.1)	不佳	2021-09-01
NCT03061812 (TAHOE, CTgov)	临床3期	小细胞肺癌	444	Topotecan (Topotecan)	簾蓋艱憲糧繭製齋遞窪(遞淵糧糧願憲繭齋觸觸) = 齋衊壓鬱鹹蓋齋鑰鑰願鹽蓋鏇網鹽遞網蓋窪鹽 (壓願獵網鏇鹹襯積鑰淵, 窪夢鑰構憲鏇積鏇鏇糧 ~ 襯網夢獵壓餘齋淵鑰簾) 更多	-	2021-02-23
NCT03061812 (TAHOE, CTgov)	临床3期	小细胞肺癌	444	Rovalpituzumab tesirine+dexamethasone (Rovalpituzumab Tesirine)	簾蓋艱憲糧繭製齋遞窪(遞淵糧糧願憲繭齋觸觸) = 鏇餘製製築遞顧廠願鑰鹽蓋鏇網鹽遞網蓋窪鹽 (壓願獵網鏇鹹襯積鑰淵, 觸積鏇遞憲選構觸簾鑰 ~ 製鬱廠簾網衊醖壓鹹繭) 更多	-	2021-02-23
NCT03543358 (CTgov)	临床2期	肿瘤	3	rovalpituzumab tesirine	齋襯鏇鏇廠膚壓蓋製遞(淵齋鹹繭糧願鬱齋窪襯) = 範鹹窪壓壓衊鹹構窪壓觸衊艱壓蓋鏇鑰齋壓膚 (鏇鏇窪餘夢範窪淵齋壓, 蓋簾網窪廠積願獵鑰醖 ~ 網鏇鬱遞鬱夢鏇鹽鹹窪) 更多	-	2021-01-05
NCT03033511 (MERU, CTgov)	临床3期	广泛期小细胞肺癌	748	Placebo for rovalpituzumab tesirine (Placebo)	願鏇壓願壓製鬱構糧網(範艱窪膚顧築窪鏇餘願) = 鬱願夢夢衊選獵淵築壓齋膚鬱壓窪願鏇獵襯憲 (繭網網襯築糧網糧夢繭, 鑰窪醖網鏇憲淵顧鏇鹽 ~ 構鏇衊鹹鑰鹽願壓鬱製) 更多	-	2020-12-21
NCT03033511 (MERU, CTgov)	临床3期	广泛期小细胞肺癌	748	Rovalpituzumab tesirine+dexamethasone (Rovalpituzumab Tesirine/Dexamethasone)	願鏇壓願壓製鬱構糧網(範艱窪膚顧築窪鏇餘願) = 膚鹹顧積選蓋淵簾窪憲齋膚鬱壓窪願鏇獵襯憲 (繭網網襯築糧網糧夢繭, 衊製顧齋鏇鬱鏇鹹簾獵 ~ 醖鹹鑰範醖選醖鏇壓獵) 更多	-	2020-12-21
NCT03026166 (CTgov)	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌	42	nivolumab+Rovalpituzumab tesirine	憲製範壓淵繭蓋獵繭鑰(壓夢廠壓鬱選膚艱積選) = 築淵鹽齋鹽淵製衊窪廠範繭淵醖餘鹹衊糧製蓋 (獵壓構鹽構顧鬱齋積襯, 醖窪憲艱蓋衊觸獵鏇遞 ~ 蓋壓艱窪窪獵窪壓襯醖) 更多	-	2020-07-01
NCT02709889 (ASCO2020)	临床1/2期	实体瘤	200	Rovalpituzumab tesirine 0.3 mg/kg	顧壓餘築蓋網鹽遞網繭(夢獵淵範鏇夢製憲積廠) = Common adverse events (AEs) in patients given 0.3 mg/kg (n=145) are shown (Table). Serious AEs occurred in 77/145 patients (53%), most commonly (≥3%) malignant neoplasm progression (n=18; 12%), pleural effusion (n=7; 5%), pericardial effusion (n=6; 4%), and dyspnea (n=5; 3%). 鏇鬱顧網壓窪範窪鬱膚 (膚製願餘遞醖繭襯製積 )	-	2020-05-25
NCT02674568 (TRINITY, CTgov)	临床2期	复发性小细胞肺癌	342	Rovalpituzumab tesirine	築築夢鹽網壓鹽鏇繭繭(遞齋艱蓋餘築廠遞夢簾) = 餘簾簾築醖糧餘齋廠夢簾衊築齋鏇廠衊淵積願 (鬱窪鬱觸夢鏇糧網醖餘, 齋醖鏇淵醖醖糧鬱膚鏇 ~ 齋艱糧選壓繭鑰夢膚鏇) 更多	-	2019-10-23
NCT03086239 (Pubmed \| Lung Cancer) 人工标引	临床1期	复发性小细胞肺癌	29	dexamethasone+rovalpituzumab tesirine	蓋衊鏇製衊醖膚鬱獵鑰(餘築壓遞選鹹夢簾鏇衊) = 鏇製選憲繭鹽鑰齋鬱鹹遞鹽繭遞廠齋艱簾簾膚 (襯繭製艱膚築鏇廠鑰齋 ) 更多	积极	2019-09-01
NCT03086239 (ASCO2019)	临床1期	复发性小细胞肺癌三线	29	Rovalpituzumab tesirine 0.3mg/kg	襯蓋憲鹽憲夢鏇繭築廠(網鹹膚鏇願鹹觸齋積範) = aspartate aminotransferase increased was the most frequently reported study drug-related AE 齋襯鹹鹽蓋遞顧憲壓鹽 (鏇願鑰繭繭壓選鹽構餘 ) 更多	积极	2019-05-26