主要:评价与安慰剂相比，Rovalpituzumab Tesirine 能否改善完成4个疗程一线含铂化疗（顺铂或卡铂联合伊立替康或依托泊苷）后具有持续临床获益（SD、PR 或CR）的广泛期SCLC受试者的无进展生存期和总生存期。次要:通过确定客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和缓解持续时间（DOR），评价Rovalpituzumab Tesirine 的抗肿瘤活性，并使用EORTC QLQ-C30/LC-13问卷评估患者报告结局（PRO）的变化情况。

开始日期2019-01-11

申办/合作机构

BSP Pharmaceuticals SpA

[+2]

NCT03543358

/ Completed临床2期

A Multicenter, Long-Term, Rollover Extension Study of Rovalpituzumab Tesirine

The purpose of this long-term, extension study is to provide ongoing safety and efficacy follow-up of subjects who participated in a rovalpituzumab tesirine study that has completed the primary analysis and that is closing.

开始日期2018-09-10

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT03334487

/ Withdrawn临床3期

Open-Label, Single Arm, Phase 3b Study Evaluating the Safety of Rovalpituzumab Tesirine for Third-Line and Later Treatment of Subjects With Relapsed or Refractory DLL3 Expressing Small Cell Lung Cancer

A single-arm, open-label study to assess the overall safety of rovalpituzumab tesirine in participants with relapsed or refractory delta-like protein 3 (DLL3) expressing small cell lung cancer by evaluating the frequency of high grade (>= Grade 3) select treatment-emergent adverse events (TEAEs).

开始日期2018-03-15

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的临床结果

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100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的转化医学

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100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的专利（医药）

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项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的文献（医药）

2024-10-01·MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS

FZ-AD005, a Novel DLL3-Targeted Antibody–Drug Conjugate with Topoisomerase I Inhibitor, Shows Potent Antitumor Activity in Preclinical Models

Article

作者: Lu, Wei ; Wu, Jinsong ; Shen, Jiafei ; Zhao, Teng ; Gao, Bei ; Yang, Tong ; Song, Ruiwen ; Xie, Qian ; Guo, Qingsong ; Lou, Sensen ; Zhang, Yifan ; Zhu, Shulei ; Li, Weinan ; Wang, Lei

Abstract:

Delta-like ligand 3 (DLL3) is overexpressed in small cell lung cancer (SCLC) and has been considered an attractive target for SCLC therapy. Rovalpituzumab tesirine was the first DLL3-targeted antibody–drug conjugate (ADC) to enter clinical studies. However, serious adverse events limited progress in the treatment of SCLC with rovalpituzumab tesirine. In this study, we developed a novel DLL3-targeted ADC, FZ-AD005, by using DXd with potent cytotoxicity and a relatively better safety profile to maximize the therapeutic index. FZ-AD005 was generated by a novel anti-DLL3 antibody, FZ-A038, and a valine–alanine (Val–Ala) dipeptide linker to conjugate DXd. Moreover, Fc-silencing technology was introduced in FZ-AD005 to avoid off-target toxicity mediated by FcγRs and showed negligible Fc-mediated effector functions in vitro. In preclinical evaluation, FZ-AD005 exhibited DLL3-specific binding and demonstrated efficient internalization, bystander killing, and excellent in vivo antitumor activities in cell line–derived xenograft and patient-derived xenograft models. FZ-AD005 was stable in circulation with acceptable pharmacokinetic profiles in cynomolgus monkeys. FZ-AD005 was well tolerated in rats and monkeys. The safety profile of FZ-AD005 was favorable, and the highest nonseverely toxic dose was 30 mg/kg in cynomolgus monkeys. In conclusion, FZ-AD005 has the potential to be a superior DLL3-targeted ADC with a wide therapeutic window and is expected to provide clinical benefits for the treatment of patients with SCLC.

2023-11-01·Critical reviews in oncology/hematology

Delta-like ligand 3 in small cell lung cancer: Potential mechanism and treatment progress

Review

作者: Yang, Weichang ; Wang, Wenjun ; Li, Jinbo ; Zhang, Xinyi ; Li, Zhouhua ; Huang, Xiaotian ; Ye, Xiaoqun ; Wu, Juan

Small cell lung cancer (SCLC) is one of a pathological type of lung cancer, and it is characterized by invasiveness, high malignancy and refractoriness. The mortality rate of SCLC is significantly higher than other types of lung cancer, and the treatment options for SCLC patients are limited. Delta-like ligand 3 (DLL3) is a Notch signaling ligand that plays a role in regulating the proliferation, development and metastasis of SCLC cells. Mnay studies have shown that DLL3 is overexpressed on the surface of SCLC cells, suggesting that DLL3 is a potential target for SCLC patients. A series of drug trials targeting DLL3 are underway. The Phase III clinical trials of Rova-T, a drug targeting DLL3, have not yielded the expected results. However, other drugs that target DLL3, such as AMG119, AMG757 and DLL3-targeted NIR-PIT, bring new ideas for SCLC treatment. Overall, DLL3 remains a valuable target for SCLC.

2022-07-11·Cancer research communications

Evaluation of the DLL3-targeting Antibody–Drug Conjugate Rovalpituzumab Tesirine in Preclinical Models of Neuroblastoma

Article

作者: Casey, Colleen E. ; Saunders, Laura ; Teicher, Beverly A. ; Maris, John M. ; Kendsersky, Nathan ; Martinez, Daniel ; Isse, Kumiko ; Mossé, Yael P. ; Tsang, Matthew ; Berko, Esther R. ; Pogoriler, Jennifer ; Krytska, Kateryna ; Smith, Malcolm A. ; Sano, Renata R. ; Farrel, Alvin ; Rathi, Komal S. ; Erickson, Stephen W.

Significance::

GD2-directed antibody therapy is standard of care for high-risk neuroblastoma; therapy is toxic, and relapses often occur. DLL3, an inhibitory Notch ligand, is overexpressed in several neuronal cancers. A DLL3-targeting ADC showed objective activity only in neuroblastoma models with high DLL3 expression. These data provide vigilance about clinical development of DLL3 immunotherapies for neuroblastoma.

项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的新闻（医药）

2025-05-03

·ioncology

Dr. Oselin：广泛期小细胞肺癌最有前景的疗法

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”ELCC 2025 微专辑扫描二维码可查看更多内容在2025欧洲肺癌大会（ELCC）上，北爱沙尼亚医疗中心肿瘤内科医生、欧洲肿瘤内科学会（EORTC）肺癌组成员、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）科学委员会成员Kersti Oselin作报告《小细胞肺癌的新型疗法和靶向治疗通路》，并接受《肿瘤瞭望》现场专访。Kersti Oselin教授在报告中总结了小细胞肺癌（SCLC）治疗的最新进展，聚焦新型治疗策略与靶点，指出抗体药物偶联物（ADC）、T细胞激活疗法（如BiTE、TriTAC）和抗血管生成药物（VEGF抑制剂）是有望进入临床的疗法。ADC药物的临床试验数据TROP-2靶向：TROPiCS-03试验中，戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）二线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的客观缓解率（ORR）为41.9%，中位总生存（OS）达13.6个月（WCLC2024，OA04.04）。中国学者研究的TROP-2靶向ADC药物SHR-A1921也在既往经治ES-SCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效，中位随访时间5.3个月时，在15例可评估肿瘤反应的患者中，ORR为 33.3%，中位缓解持续时间（DoR）为 4.4 个月。在所有患者中，中位无进展生存（PFS）为 3.8 个月（WCLC 2024, OA04.05）。B7-H3靶向：II期IDeate-Lung01试验中期分析显示，在12mg/kg和8mg/kg剂量组中，ifinatamab deruxtecan（I-DXd）治疗复发性转移性ES-SCLC患者的ORR分别为54.8%和26.1%，中位OS分别为11.8个月和9.4个月（WCLC 2024，OA04.03）。在I期ARTEMIS-001研究中，靶向B7-H3的ADC药物HS-20093采用8.0mg/kg剂量的ORR为61.3%，采用10.0mg/kg剂量的中位PFS为7.3个月（WCLC 2024，OA04.06）。SEZ6靶向：I期首次人体研究显示，ABBV-011用于复发/难治性SCLC患者在1mg/kg剂量扩增阶段（n=40）的ORR为25%（Morgensztern et al. Clin Cancer Res 2024;30:5042–52）。经治广泛期小细胞肺癌的ADC治疗数据挑战：当前研究多为小样本、非对照试验，缺乏可以筛选患者的生物标志物，未能明确靶点表达水平与疗效的关联。T细胞激活疗法（DLL3靶向）Delta样配体3（DLL3）是一种在小细胞肺癌中高表达的蛋白质，是T细胞介导最有前景的靶点。Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是最早进入临床的DLL3靶向药物，这种ADC的临床研发已终止。其他靶向DLL3的新型药物包括双特异性T细胞接合剂（BiTE）和三特异性T细胞活化蛋白构建体（Tri-Tac）。DLL3也是CAR-T细胞治疗的主要靶点。BiTE药物：Tarlatamab是一种靶向SCLC细胞上DLL3的BiTE药物。Ib期DeLLphi-303研究中，Tarlatamab联合PD-L1抑制剂作为ES-SCLC一线维持治疗的中位PFS为5.6个月，9个月OS率88.9%（WCLC 2024, OA10.04）。Obrixtamig（BI764532）是另一款靶向DLL3的BiTE药物，目前处于临床开发阶段。TriTAC药物：目前在SCLC治疗展现前景的药物包括HPN328（MK-6070）等。小结：多种靶向DLL3的BiTE疗法正在临床开发中。细胞因子释放综合征是50%患者的主要治疗相关不良事件（TRAE），大多为1-2级且可控。抗血管生成治疗（VEGF抑制剂）III期BEAT-SC试验中，化疗+阿替利珠单抗基础上加用贝伐珠单抗未显著改善ES-SCLC患者的OS（Ohe Y, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl):Abstr 8001）。III期ETER701试验中，安罗替尼+贝莫苏拜单抗（PD-L1单抗）+依托泊苷/卡铂（EC）一线治疗ES-SCLC的中位OS达19.3个月，相比对照组（安慰剂+依托泊苷/卡铂）延长了7.4个月，显著降低死亡风险39%（Cheng Y et al. Nature Medicine 2024;2967）。Ib期试验结果显示，依沃西单抗联合EC化疗一线治疗ES-SCLC的ORR为80%（JTO February 2025, P233-239）。总结ES-SCLC一线维持治疗：EP化疗+PD-(L)1抑制剂+研究药物方案展现前景，在ETER701试验中，安罗替尼+贝莫苏拜单抗的中位OS达19.3个月；经治ES-SCLC：Tarlatamab基于II期非对照DeLLphi-301试验结果已获FDA批准，中位OS为17.5个月；经治复发/难治ES-SCLC：小型非对照I-II期研究中，新型药物的ORR为30%-60%，中位PFS为4-7个月（靶点为TROP2、B3-H7、SEZ6、DLL3）。哪些新型药物和疗法在小细胞肺癌治疗中最有前景，有望进入临床治疗？Dr. Oselin：我们对小细胞肺癌的研究进展感到兴奋。在历经诸多治疗失败后，我们终于看到了隧道尽头的曙光。在我的报告中，我重点梳理了去年及今年初发表的研究结果和演讲报告。我讨论的主要治疗类别是抗体药物偶联物（ADCs）、各类T细胞活化机制以及血管内皮生长因子受体（VEGFR）相关疗法。当然，这三类疗法并非小细胞肺癌独有，在非小细胞肺癌领域也有相关研究，但两种疾病的靶点选择存在差异。（上下滑动可查看）Dr. Oselin: I am Kersti Oselin. I am a medical oncologist from North Estonia Medical Center in Tallinn, Estonia. I have been a member of the EORTC Lung Cancer Group, and also a member of ESMO for over ten years. It is my great pleasure to be part of the ESMO Scientific Committee and to contribute to the European Lung Cancer Conference.I think everyone is a bit excited at the moment. After so many failures in the treatment of small cell lung cancer, there seems to be light at the end of the tunnel. In my presentation, I tried to focus on the latest publications and presentations from last year and earlier this year. I think the main therapeutic classes we are discussing are ADCs, various mechanisms of T-cell activation and maybe the VEGFRs. These are three main therapeutic classes. Of course, they are not unique to small cell lung cancer. We can talk about the same classes for non-small cell lung cancer, but for SCLC, we have slightly different targets.请谈一谈广泛期小细胞肺癌治疗的未来研究方向。Dr. Oselin：当ES-SCLC患者一线治疗进展后，疾病基因组的异质性会加剧，治疗难度也会更大。因此，如果必须做出选择，我认为ES-SCLC的未来治疗方向是强化一线治疗——无论是一线采用化疗-免疫联合治疗后接续免疫联合维持治疗，还是替换现有疗效欠佳的一线免疫方案。为了显著改善疗效，我们必须聚焦一线治疗。铂类化疗的问题不在于患者对药物没有反应（多数患者反应良好），而在于复发后疾病性质改变，进而导致治疗难度加大。我将希望寄托于强化一线治疗方案以提升疗效。（上下滑动可查看）Dr. Oselin: Once patients have already progressed on first-line treatment, the disease is even more genomically heterogenous, and likely very difficult to treat. So, if I needed to choose, I think the way forward is to intensify first-line treatment, whether it is in combination with chemo-IO followed by IO combinations in the maintenance setting, or replacing the current already less effective IO upfront. To significantly improve outcomes, we need to focus on first-line. The problem with platinum-based chemotherapy is not that the patients don’t respond (the majority respond very well), but when they relapse, it is a different disease and more difficult to treat. I would rather put my hopes on intensifying and improving outcomes in the first-line setting.（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

抗体药物偶联物临床1期细胞疗法免疫疗法临床结果

2025-03-12

·BiG生物创新社

小议小细胞肺癌三大热门靶点：B7H3、DLL3、TROP2

作者｜Bio-three 小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一种亚型，约占所有肺癌的15%，其特点是异常高的增殖率、强烈的早期转移倾向和预后不良，容易转移到多个器官和淋巴结。大约 70-80%的SCLC 患者在初诊时患有广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），五年生存期仅为5-10%。小细胞肺癌流行病学数据（再鼎官网） 2019年之前，小细胞肺癌领域20多年可谓都没有显著的治疗进展，直到PD-1/L1抗体药物出现才改变了格局。具体来看，此前局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）标准疗法为，依托泊苷+顺铂化疗+同步胸部放疗，2024年FDA首次批准了PD-L1单抗Durvalumab在同步放化疗后的巩固治疗方案。小细胞肺癌疾病进展状况（再鼎官网）广泛期一线治疗方面，标准疗法一度从最早的顺铂+依托铂苷，过渡到卡铂+依托铂苷，直到2019年多个PD-1/L1抗体药物相继在此领域取得突破，将一线中位PFS提升到5.1~6.9个月，中位OS提升到12.3~19.3个月，突破显著。二线治疗方面，此前的拓扑替康仅能让不足30%的患者获益，中位OS仅为8个月作用，同时耐受性差存在较强的血液毒性。近年来批准的lurbinectedin和tarlatamab（DLL-3/CD3双抗）则将二线治疗的响应率提高到40%，中位生存期提高到10.8~15.2个月。当前小细胞肺癌的标准疗法格局（修改于Amgen官网）虽然以上新型疗法取得了一定的突破，然而广泛期小细胞肺癌2年生存率仍然为14%~22%，存在大量未满足的临床需求。在这种情况下，B7H3、DLL-3和TROP2等多个靶点的ADC药物和CD3双抗新型疗法层出不穷，相关疗法均公布了初步的数据，本文简要梳理相关疗法的进展。目前针对小细胞肺癌开发的相关ADC药物靶点（Discover Oncology （2024） 15:327）靶点机制上看，DLL3（Delta-like protein 3）作为Notch受体家族的非典型配体，能够抑制SCLC中的Notch信号通路，导致靶基因HES1和HEY1的下调，从而促进SCLC细胞的生长，并增强其迁移和侵袭能力。DLL3在超过80%的SCLC肿瘤细胞表面表达，但在正常成人组织中几乎无法检测到其表达，因此成为最理想的SCLC的ADC药物开发靶点，多年来多个药物均在进行探索。 B7-H3是B7家族中新近发现的一种免疫调节蛋白，其在正常组织中的表达显著低于相应癌组织，在SCLC的组织样本中B7-H3的表达水平高达64.9%。同时，SCLC表现出相对较低的T细胞和B细胞浸润，高水平的B7-H3表达可能介导了SCLC的免疫逃逸，基于此，B7-H3被认为是SCLC领域的新兴靶点。其它，TROP2（滋养层细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，可以抑制IGF/IGF-1R信号通路，调控细胞增殖，还能通过介导多条信号通路影响细胞的迁移和侵袭能力，另外，TROP2还可能参与细胞间黏附与肿瘤脱落，并与肿瘤微环境相互作用，在包括小细胞肺癌等多个癌种均有高表达。截止到目前，共有5款新型B7H3 ADC药物公布初步临床数据，其中3款已经进入临床三期。2款DLL3/CD3双抗药物公布临床数据，1款已经获批上市。此外，还有2款新型DLL3 ADC药物和TROP2 ADC药物分别公布初步临床数据。开发进度来看，B7H3 ADC和DLL3/CD3双抗进度更快，DLL3 ADC由于此前Abbvie的重磅产品Rova-T惨遭失败，相关下一代产品的开发更为谨慎，和TROP2 ADC一样都是产生探索结果。从产品结构上，两款DLL-3的CD3双抗都是非对称的带有Fc的结构形式，两款下一代DLL3 ADC都采用了拓扑异构酶抑制剂毒素，DAR8均为8。五款B7H3的ADC同样都采用了，拓扑异构酶抑制剂毒素和蛋白酶水解的连接子，DAR值上稍有不同，四款采用DAR4，两款分别采用DAR6和DAR8。两款TROP2 ADC也均采用异构酶抑制剂毒素，两款在连接子技术上有所差异。目前已产生数据并仍在进行临床试验的小细胞肺癌下一代抗体药物疗法（药企官网）从初步的客观响应率ORR和疾病控制率DCR的数据，比较来看，其中两款DLL3的ADC显得更高一些，DLL3客观响应率高达70%以上。但是值得注意的是，再鼎医药和恒瑞医药的两款药物病患数据更少，而且还包含多个未确认响应数据。B7H3 ADC的客观响应率次之，多款药物在54.8%-66.8%之间，但明慧的MHB088C甚至在三个SCLC患者中产生了100%的响应率。整体而言，这几款B7H3的ADC药物响应率差异一方面和药物设计有关，也和患者前线治疗线数和脑转移状态有关。DLL3/CD3双抗和TROP2 ADC的响应率更低一些，为26.0%~41.9%。生存期的数据方面，B7H3 ADC相关药物的PFS更高，达到了5.5~6.2个月，这也是二线小细胞肺癌药物最高的PFS数据。目前只有翰森和第一三共的产品产生了OS数据，分别为9.8个月和11.8个月，初步来看这些PFS转化的OS并不显著，反而要低于DLL3/CD3双抗和TROP2 ADC药物的OS。因此，从目前初步产生的数据来看，ADC药物比CD3双抗的客观响应率要高，同时这些高的客观响应率在B7H3 ADC中转化出更高的PFS数据。OS数据的相关性并不大，DLL3/CD3双抗在所有药物中表现出更好的生存期数据，反映了免疫治疗在患者生存期中的长尾效应。同时Gilead的TROP2 ADC的OS数据甚至高于B7H3 ADC，这也值得关注。整体来看，二线小细胞肺癌患者的OS关联性比较多，和产品结构和患者状态均有关系，期待后续更多数据的产生。小细胞肺癌下一代抗体相关药物疗法临床试验数据（2024 WCLC、2024 ESMO）整体来看，几个靶向的相关药物目前在二线小细胞肺癌中展现了差异化的有效性数据，未来值得期待，一方面随着更多三期临床生存期的数据产生，产品格局将更加清晰。另一方面，这些靶点也不存在互斥效应，相关靶点的同类型进行联合治疗，同时如英诺湖医药还布局了DLL3/B7H3双抗ADC药物ILB-3103。另外同靶点或不同的靶点的不同类型也可以进行联合治疗，结合ADC和PD-1/L1单抗或双抗、以及TCE药物在响应率和生产期方面的优势，目前映恩生物开发了PD-L1/B7H3的双抗ADC，默沙东也已经启动了DLL3/CD3和B7H3 ADC的联用治疗，未来值得期待。市场前景方面，小细胞肺癌的一线治疗为PD-1/L1药物为主，目前没有单独的数据统计，目前整体市场或达到40亿美金左右。同时随着lurbinectedin和tarlatamab两款二线治疗药物的批准，相关格局也进一步清晰。其中，lurbinectedin的年销售额已经稳步提升到3亿美金以上，tarlatamab上市首年即超过亿元美金销售额，未来都值得期待。到2030年全球小细胞肺癌治疗药物市场或超过百亿美金。 lurbinectedin和tarlatamab产品销售额（Jazz及Amgen公司官网） B7H3、DLL-3和TROP2等多个靶点的下一代抗体药物虽然取得突破和进展，但是治疗格局仍处于早期，同时相关靶点的表达和疗效之间的关联性还未明确。除了靶点之间的竞争，也有双抗或ADC不同类型药物之间的竞争。特别是这些药物显示出的不良反应和毒性也值得关注，期待更安全有效的药物能够小细胞肺癌患者带来福音，同时也取得商业上的成功。近期活动预告 3月20日（周四）；上海张江BiG MomentTL1A/FcRn靶点能否成为自免市场的又一个“爆点”？ ▼ 共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

抗体药物偶联物免疫疗法

2025-02-14

·氨基观察

DLL3领域的中国时刻

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓新药都将来自中国吗？这是一篇来自海外博主文章在去年引发的话题。汽车行业面临的最大问题是，西方是否会不再具有竞争力？在生物技术领域，一些人也开始提出这个问题。眼下，谈论这一话题，似乎还过于遥远，但却又离我们很近。因为，在一些靶点的研发中，虽然中国药企并不是启蒙者，却极可能是发扬光大的集大成者。比如，过去一年被中国药企承包主要热点的DLL3靶点，就是如此。DLL3靶点研究开发已有超20年历史，该领域的FIC药物安进的CD3/DLL3双抗tarlatamab也已经获批上市。但是，这还远未至终点。中国药企再一次将DLL3靶点的研发，推向了新一轮高潮。2023年11月至今，DLL3领域共有6起超1亿美元的交易，中国药企贡献了3例。未来，中国药企可能将这一领域，带向更高的高度。因为从双抗到ADC再到CAR-T，他们已经构建起“创新矩阵”。这场围绕DLL3靶点的争夺战，正在成为中国创新药崛起的缩影。更深层的意义在于，当越来越多这样的“中国时刻”浮现，将意味着，在全球靶点创新的深水区，中国力量正重新定义着行业秩序。 / 01 / 小细胞癌的新期待在DLL3靶点研发领域，引领发展的是海外科学家。该靶点已经有超20年的研究开发历史，2006年Ayyanan等人发现增加的Wnt信号通过Notch依赖机制触发人类乳腺上皮细胞的肿瘤转化，揭示了DLL3在肿瘤发生中的作用。 DLL3作为一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，属于Notch配体家族中的一员，驱动小细胞肺癌（SCLC）疾病进展和肿瘤细胞存活。 Notch信号通路积极参与了SCLC的NE分化、NE可塑性、细胞增殖、肿瘤亚型转移等特征，如EMT和化疗耐药；配体DLL3通过和Notch受体结合，抑制Notch信号通路，与SCLC细胞增殖、迁移和侵袭能力的增强密切相关。由于DLL3在80%的SCLC患者中高表达，而在正常组织中少量表达甚至不表达，这为靶向治疗提供了较好的解决方案。考虑到SCLC极大的临床未满足需求，入局者不在少数，并且不少药企对其寄予厚望。 2016年，艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx管线中的DLL3 ADC产品Rova-T，推动DLL3靶点关注度的持续提升。遗憾的是，由于分子缺陷，让Rova-T在临床试验中表现不佳，2019年艾伯维停止研发Rova-T。艾伯维的折戟，一度让DLL3的热度降了下来。但是后来者，并没有放弃这场DLL3的研发突围。直到2024年，安进的CD3/DLL3双抗tarlatamab获FDA加速批准上市，DLL3靶点的大时代，也正式开启。 / 02 / 仍有超越空间 Tarlatamab成为了颠覆者。在美国，tarlatamab获批用于治疗2L+ES-SCLC，打破了该领域只有PD-L1新机制药物的窘境，为患者带来了新选择。从注册临床结果来看，基于其突出的疗效数据，经治SCLC患者对于tarlatamab有持续的响应和显著的生存获益。第一年的销售额，也凸显了tarlatamab的前景。在一个适应症获批的情况下，上市首年（2个季度）销售额已经达到1.15亿美元。目前，tarlatamab在小细胞癌领域的期待，不只是作为末线疗法，其同时开展了二线、一线疗法的头对头实验。如果最终tarlatamab拿出惊艳的结果，无疑可以覆盖更多前线的SCLC患者，对应更广阔的市场前景。不过，即使作为DLL3靶点的FIC药物，tarlatamab也并非不可逾越。相反，其在疗效、安全性还是给药便利性方面，仍有很大的改善空间。一方面，疗效并不是终点。Tarlatamab在名为DeLLphi-301的二期临床试验中的客观缓解率（ORR）为40%，这意味着，相当一部分患者群体并不能有效响应。另一方面，安全性问题是tarlatamab难以回避的话题。由于其机制的特殊性，tarlatamab存在包括严重或致命的细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性在内的副作用。3级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近60%；49%的患者发生了CRS，其中26%为严重情况，7%发生了免疫效应细胞相关神经毒性（ICANs）。这些副作用不仅会限制其在二线治疗适应症的使用，更会限制其在一线治疗SCLC的探索。与此同时，tarlatamab的给药存在很大的不便。由于CRS问题的存在，tarlatamab采用推荐递增剂量方案，不仅要求特定的输注时间和输注速率，还要求使用可编程的、可锁定的、非弹性的输注泵，并且配有警报器。除此之外，患者需要在第一次给药后，留在医疗中心至少一小时以进行监测，确保毒副作用不会危及患者生命。由于给药过程繁琐，即使对于大型癌症中心来说，患者也需要住院，美国的社区医生使用tarlatamab存在一定困难。以上种种因素，决定着超越tarlatamab，将会是DLL3领域永不过时的话题。 / 03 / 静待中国药企搅局颠覆与被颠覆，时刻都有可能在创新药领域上演。放眼全球，希望颠覆tarlatamab的选手不在少数，而中国药企正在成为不容忽视的力量。从双抗到ADC再到CAR-T，布局DLL3靶点的上市药企，就超过10家。而从一系列进展来看，中国药企也在试图告诉市场，他们确实是有竞争力的选手。 2023年11月13日，诺华宣布引进传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法LB2102。虽然LB2102尚处于临床前阶段，但总交易额超10亿美元，仅首付款就达到1亿美元，这足以体现诺华对这款中国分子的高期待。而2024年以来，中国药企更是在DLL3靶点领域动作连连。去年10月24日，再鼎医药公布了DLL3 ADC药物ZL-1310用于广泛期小细胞肺癌的数据，进一步推动了该领域的热度。 1a期临床研究数据数据显示，ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性，ORR达到了74%，并且安全性良好。由于ZL-1310纳入所有患者均在接受标准含铂化疗后出现进展，92%的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现进展，56%的患者此前至少接受过两种治疗但均失败，即大部分都是末线患者，几乎无药可用。在这一背景下，ZL-1310能够拿出更为可观的数据，无疑值得期待。而此后，恒瑞医药和信达生物的交易，更是进一步告诉市场中国分子的潜力。 12月末，恒瑞医药牵手IDEAYA Biosciences，后者获得DLL3 ADC创新药SHR-4849中国地区以外的权益，代价是将向恒瑞医药支付7500万美元的首付款，研发里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过7.7亿美元，以上潜在付款总额可达10.45亿美元。 2025年初，信达生物则将DLL3 ADC药物IBI3009的全球权益授予罗氏，获得8000万美元的首付款，和最高达10亿美元的开发和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度式销售提成。从再鼎医药的临床数据公布，再到恒瑞医药、信达生物的接连出海，证明了中国药企在DLL3 ADC领域的搅局能力。而同时，在CAR-T、多抗领域，中国分子也有可能进一步带来重磅交易。实现从 “跟跑” 到 “并跑” 甚至 “领跑” 的转变，这是中国药企在DLL3靶点正在讲述的故事。这证明了，中国药企“非线性超车”的创新可能。尽管这场竞赛的终点尚未到来，仍然充满不确定与风险，但一个明确的信号已然浮现——在靶点创新的深水区，中国力量正在改写行业秩序。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

抗体药物偶联物免疫疗法细胞疗法

100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性小细胞肺癌	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	巴西	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	加拿大	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	德国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	瑞典	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	英国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
难治性小细胞肺癌	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
难治性小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2018-03-15
难治性小细胞肺癌	临床3期	巴西	AbbVie, Inc.	2018-03-15

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03061812 (TAHOE, Pubmed) 人工标引	临床3期	小细胞肺癌二线	444	Rovalpituzumab Tesirine	簾觸觸鑰願範鬱鹽積醖(繭壓顧壓膚餘鏇憲淵鏇) = 鹹觸願衊製鑰蓋膚範築網築繭膚觸窪齋鹹膚膚 (觸鑰壓製觸範願積夢齋, 5.6 ~ 7.3)	不佳	2021-09-01
NCT03061812 (TAHOE, Pubmed) 人工标引	临床3期	小细胞肺癌二线	444	Topotecan	簾觸觸鑰願範鬱鹽積醖(繭壓顧壓膚餘鏇憲淵鏇) = 憲艱衊糧壓網鹽餘觸構網築繭膚觸窪齋鹹膚膚 (觸鑰壓製觸範願積夢齋, 7.7 ~ 10.1)	不佳	2021-09-01
NCT03026166 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌三线	42	nivolumab+Rova-T	糧構顧觸衊選夢網觸觸(鹹襯遞衊淵製範夢餘艱) = most common grade greater than or equal to 3 was anemia (n = 9, 21%). 積簾鏇糧醖窪遞艱簾選 (窪鹽餘觸顧獵簾鏇繭構 )	不佳	2021-09-01
NCT03026166 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌三线	42	nivolumab+ipilimumab+Rova-T		不佳	2021-09-01
NCT03061812 (TAHOE, CTgov)	临床3期	小细胞肺癌	444	Topotecan (Topotecan)	選鬱衊鏇觸鬱餘築選窪(蓋膚夢鹹鹽糧範壓繭衊) = 觸簾顧鏇廠齋膚憲鏇積憲製鏇網窪範顧蓋蓋糧 (顧鬱齋淵願積夢鏇顧積, 襯鑰壓壓製積鬱憲糧淵 ~ 獵鹹鏇簾積醖鬱衊廠範) 更多	-	2021-02-23
NCT03061812 (TAHOE, CTgov)	临床3期	小细胞肺癌	444	Rovalpituzumab tesirine+dexamethasone (Rovalpituzumab Tesirine)	選鬱衊鏇觸鬱餘築選窪(蓋膚夢鹹鹽糧範壓繭衊) = 顧繭糧襯艱淵廠壓鏇鹹憲製鏇網窪範顧蓋蓋糧 (顧鬱齋淵願積夢鏇顧積, 積簾選憲糧築簾觸淵觸 ~ 築觸窪鬱醖鑰膚衊鹹繭) 更多	-	2021-02-23
NCT03543358 (CTgov)	临床2期	肿瘤	3	rovalpituzumab tesirine	顧鬱蓋範積夢窪製願範(夢鏇範夢襯廠遞窪獵窪) = 衊糧繭襯鏇餘範餘積網蓋齋艱製獵構獵壓範獵 (餘鏇願膚鹹選夢蓋鹽範, 鹽遞襯鹹廠簾積築顧鏇 ~ 網壓糧淵顧壓鑰艱網廠) 更多	-	2021-01-05
NCT03033511 (MERU, CTgov)	临床3期	广泛期小细胞肺癌	748	Placebo for rovalpituzumab tesirine (Placebo)	網夢夢艱網鏇淵醖製廠(鑰構顧憲餘窪鹹夢淵獵) = 餘窪觸獵齋醖醖膚積餘鹹蓋糧餘築願簾鏇範構 (選顧網積鑰壓艱淵艱遞, 淵鏇選構夢憲鹽獵窪鏇 ~ 膚鏇糧糧獵糧選餘積醖) 更多	-	2020-12-21
NCT03033511 (MERU, CTgov)	临床3期	广泛期小细胞肺癌	748	Rovalpituzumab tesirine+dexamethasone (Rovalpituzumab Tesirine/Dexamethasone)	網夢夢艱網鏇淵醖製廠(鑰構顧憲餘窪鹹夢淵獵) = 淵襯觸糧鑰夢獵繭願鑰鹹蓋糧餘築願簾鏇範構 (選顧網積鑰壓艱淵艱遞, 醖艱鑰艱積製醖衊齋壓 ~ 膚鏇鹹餘構壓餘鬱遞壓) 更多	-	2020-12-21
NCT03026166 (CTgov)	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌	42	nivolumab+Rovalpituzumab tesirine	選鹹壓觸壓構醖鬱願簾 = 願製顧襯淵醖獵鬱壓齋餘憲艱遞願夢鏇遞構膚 (襯淵選艱鹹製網遞襯構, 壓艱獵積蓋憲廠壓窪醖 ~ 願艱繭衊壓鬱範醖艱顧) 更多	-	2020-07-01
NCT02709889 (ASCO2020)	临床1/2期	实体瘤	200	Rovalpituzumab tesirine 0.3 mg/kg	選艱衊獵鹹範襯鹹範願(簾積衊積餘齋構簾觸蓋) = Common adverse events (AEs) in patients given 0.3 mg/kg (n=145) are shown (Table). Serious AEs occurred in 77/145 patients (53%), most commonly (≥3%) malignant neoplasm progression (n=18; 12%), pleural effusion (n=7; 5%), pericardial effusion (n=6; 4%), and dyspnea (n=5; 3%). 積繭構獵製醖簾觸夢積 (鹹衊壓夢艱膚醖製簾選 )	-	2020-05-25
NCT02674568 (TRINITY, CTgov)	临床2期	复发性小细胞肺癌	342	Rovalpituzumab tesirine	衊鏇製廠艱窪廠獵醖積 = 齋壓壓膚淵膚顧夢範襯築鏇蓋鬱遞積顧憲壓獵 (齋糧繭餘壓齋蓋壓窪獵, 鬱壓壓願膚憲鏇鑰餘獵 ~ 鑰繭憲網壓鏇夢選蓋鹽) 更多	-	2019-10-23
NCT03086239 (Pubmed \| Lung Cancer) 人工标引	临床1期	复发性小细胞肺癌	29	dexamethasone+rovalpituzumab tesirine	蓋範襯襯窪獵餘糧遞壓(鏇鬱艱蓋選膚廠醖網觸) = 選構廠鹹淵夢製網艱窪鹽鬱糧獵鏇觸簾鏇淵願 (鏇積積觸鹹糧糧積鑰築 ) 更多	积极	2019-09-01
NCT03086239 (ASCO2019)	临床1期	复发性小细胞肺癌三线	29	Rovalpituzumab tesirine 0.3mg/kg	衊壓憲築襯鑰餘網鹽憲(網製鑰鏇醖鏇膚衊醖餘) = aspartate aminotransferase increased was the most frequently reported study drug-related AE 淵憲製鏇構繭襯淵遞廠 (鑰廠製衊壓鑰築製壓艱 ) 更多	积极	2019-05-26