Dicerna Pharmaceuticals, Inc.

点击蓝字关注我们本期看点慢性乙型肝炎（HBV）仍是全球重大公共卫生问题。据世界卫生组织（WHO）统计，约3亿人感染HBV，每年因乙肝相关并发症死亡逾80万。我国HBV感染者约8600万，慢性肝炎患者约2,000–3,000万。目前的抗病毒治疗（核苷类药物和干扰素）虽能有效抑制病毒复制，但真正达到“临床治愈”（停药后HBsAg持续阴性）者不足10%。实现功能性治愈，即在停药后仍保持HBsAg阴转且病毒被免疫系统控制，对扭转乙肝长期肝损伤及预防肝癌具有重要意义。乙型肝炎功能性治愈的终极目标是通过有限疗程实现血清HBsAg持续阴性并维持病毒学抑制。相较于丙肝已经实现了治愈的可能，乙肝尚待治愈创新疗法的突破。本文聚焦反义寡核苷酸（ASO）疗法、RNA干扰（RNAi）疗法、治疗性疫苗与免疫调节、T细胞疗法的最新进展，探讨乙肝治愈的可能性。本期内容01国内企业创新动态02自体HBV特异性TCR-T细胞疗法SCG10103国际领先疗法快览04总结与展望 【01 国内企业创新动态】2025年7月，舶望制药和正大天晴相继宣布终止其已推进至临床Ⅱ期的慢性乙型肝炎治疗药物BW-20507、TQA3605片开发。主要理由为“临床试验策略调整”、“基于商业考虑”。正大天晴丨TQA3605TQA3605是正大天晴药业研发的一款衣壳抑制剂，目前处于II期临床。2025年7月25日，正大天晴主动终止了一项评估TQA3605片联合恩替卡韦治疗初治、HBeAg阳性慢性HBV感染者的疗效和安全性的II期临床试验（NCT06990776/CTR20251402），显示原因为企业基于商业考虑决定终止该项试验，与本品的安全性和有效性无关。至此，TQA3605还有一项II期试验和一项Ib/IIa期试验仍在进行中：这项II期试验（NCT06644417/CTR20243879）旨在评估TQA3605片联合NAs治疗LLV患者的有效性和安全性，目前还在招募中；Ib/IIa期试验（NCT06150014/CTR20233364）旨在评估TQA3605片单药或联合NAs治疗初治或经治慢乙肝患者的疗效和安全性，招募已完成。舶望制药BW‑20507最新进展2025年7月16日，舶望制药主动终止了评估BW-20507单药在慢乙肝患者中有效性和安全性的II期临床试验（CTR20251532），显示原因为临床策略调整。但2025年6月3日，CDE官网显示，舶望制药在研的针对慢性乙型肝炎病毒感染的创新产品BW-20507注射液拟纳入突破性治疗品种。BW-20507是一种靶向HBV 信使 RNA S 区域的小干扰 RNA（siRNA）分子。该药物在EASL 2025大会Late-Breaker（最新突破专题）公布的I/IIa期临床数据令人振奋：剂量依赖性HBsAg降低：患者皮下注射BW-20507（每4周一次，共3剂）后，200mg和400mg组最大HBsAg平均降幅可达2.9–3.2 log₁₀ IU/mL。HBsAg清除率：基线HBsAg＜1000 IU/mL的患者中，有56%（5/9例）在研究期内达到HBsAg清除。HBV DNA抑制：对于未使用核苷类似物（NA）的初治患者，也观察到强劲的HBV DNA抑制。安全耐受良好：所有剂量组均未见严重安全性问题，BW-20507展现出良好耐受性，为后续研究提供了基础。舶望团队指出，这些数据代表了慢乙肝功能性治愈研究的重要进展，仅用三剂BW-20507就有患者出现HBsAg消失，在其他siRNA单药中极为罕见，为乙肝患者带来了新希望。基于此结果，舶望计划2025年下半年启动BW-20507的IIb期临床研究：单药IIb预计于2025年第二季度启动，联合疗法IIb预计于第三季度启动，旨在进一步评估BW-20507实现功能性治愈的潜力。该进展不仅提升了国内HBV RNAi药物研发信心，也有望加速行业对功能性治愈路径的重视。浩博医药丨AHB-1372025年7月22日，浩博医药正式宣布，CDE已批准其核心候选药物 AHB-137 进入 III 期临床。AHB-137 是一种非偶联型反义寡核苷酸（ASO），靶向乙肝病毒（HBV）mRNA，可快速、深度降低 HBsAg，并诱导乙肝表面抗体（anti-HBs）血清转换，被寄望成为慢性乙型肝炎（CHB）“功能性治愈”的基石疗法。即将启动的 III 期研究是一项在中国开展的随机、双盲、多中心注册试验，计划招募超过 300 名正在接受核苷（酸）类似物（NA）抑制治疗的 HBeAg 阴性慢乙肝患者。受试者将以 2:1 比例随机分配至 AHB-137 300 mg 每周一次皮下注射 24 周或安慰剂组，主要终点为治疗结束时 HBsAg 持续低于 0.05 IU/mL 且 HBV DNA 低于 10 IU/mL；关键次要终点包括 HBsAg 血清学清除率、anti-HBs 阳转率、48 周随访的持久应答及安全性。研究预计 2026 年完成患者入组，2027 年递交上市申请。支撑 III 期启动的 IIb 期数据同样亮眼。2025 年 5 月公布的开放标签、随机、多中心 IIb 研究中，64 例 HBeAg 阴性患者被分配至 16 周或 24 周 300 mg 治疗组：•  24 周组 75%（24/32）达到主要终点，54% 实现 anti-HBs 血清转换；•  16 周组 66%（21/32）达到主要终点，33% 出现抗体；•  超过 80% 的应答者在 12 周内即实现 HBsAg 清除；•  ≥3 级不良事件发生率低于 10%，最常见为注射部位反应和轻度 ALT 升高，无严重药物相关不良事件或停药。挚盟医药丨ZM-H1505R2025 年 6 月 25 日，药物临床试验与信息公示平台披露，挚盟医药登记了其自主研发的 HBV 核衣壳抑制剂 ZM-H1505R（Canocapavir，科诺卡帕韦）用于慢性乙型肝炎治疗的首个 III 期临床试验，此前该药已获 CDE 突破性治疗药物认定。截图来源：药物临床试验与信息公示平台本次 III 期试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照及开放标签扩展试验，旨在评估 ZM-H1505R 联合核苷（酸）类似物（NAs）相较于 NAs 单药治疗，在至少接受 12 个月 NAs 单药治疗的慢性乙型肝炎患者中的疗效与安全性，计划国内入组 1300 人。主要研究终点是双盲期治疗 48 周时，两组达到完全病毒学应答（CVR，即 HBV DNA 定量 ≤10IU/mL）的受试者百分比差异。ZM-H1505R 作为 HBV 核衣壳抑制剂，能有效抑制 HBV 核衣壳形成，其全新化学骨架使其对 I、II 类 HBV 核衣壳抑制剂及核苷类药物耐药的突变病毒仍具良好抗病毒活性。腾盛博药BRII-179治疗性疫苗：BRII-179（VBI-2601）是一种基于病毒样颗粒的HBV疫苗，含有三种HBV包膜蛋白序列。腾盛近日公布的ENSURE II期（NCT05970289）队列4数据显示，该疫苗可用于精准富集有望达成治愈的患者：完成BRII-179疫苗免疫的患者中，先前对疫苗产生乙肝表面抗体的“应答者”在后续标准治疗结束时HBsAg清除率高达55.6%（10/18），而未应答患者仅10.0%（1/10）。这表明BRII-179可作为功能性治愈疗程的“预测工具”，帮助选择更易获益的目标人群。其他队列数据显示，BRII-835（VIR-2218）siRNA联合干扰素治疗组的最终HBsAg清除率也明显优于干扰素单用组。这些结果凸显了疫苗+基因沉默联合策略的优势。歌礼药业ASC22免疫调节单抗：ASC22（恩沃利单抗）为皮下注射PD-L1单抗，可恢复乙肝患者T细胞功能。据Ascletis公布的IIb期扩展队列结果，在基线HBsAg≤100 IU/mL的患者中，联合核苷类似物治疗后有42.9%的患者实现了持续HBsAg清除。这一潜力说明ASC22可作为免疫调节治疗组件，帮助一部分低抗原负荷患者获得功能性治愈。【02 自体HBV特异性TCR-T细胞疗法SCG101】SCG Cell Therapy公司开发的SCG101是一款自体T细胞受体（TCR）T细胞疗法，通过精准识别HBsAg表位，选择性靶向并清除HBV感染肝细胞及相关癌变细胞。SCG101 作用机制在2025年欧洲肝脏研究协会大会（EASL）上公布了1期临床（NCT06617000）关键数据，整理如下：抗病毒活性17例晚期HBV相关HCC患者单次输注后，94%在28天内HBsAg下降1.0–4.6 log₁₀，并在长达1年内持续保持≤100 IU/mL；23.5%实现HBsAg丢失。抗肿瘤活性47%患者出现可测量的肿瘤缩小，中位总生存期（OS）尚未达到，显示出持久生存获益潜力。安全性与耐受性仅94%出现短暂ALT升高，且14天内恢复；可管理的不良事件包括细胞因子释放综合征、中性粒细胞减少及血小板减少，均可逆且可控。临床意义与未来SCG101在多次预处理的重症患者群体中，首次实现了持续HBsAg清除与肿瘤缩小双重疗效，填补了HBV相关HCC免疫治疗领域的空白。随着后续剂量探索与Ⅱ/Ⅲ期研究推进，SCG101有望为晚期肝癌患者带来全新、潜在功能性治愈方案。02 国际领先疗法快览 Bepirovirsen：首个申报上市的HBV ASO疗法在乙肝治疗领域，葛兰素史克（GSK）与Ionis Pharmaceuticals联合开发的Bepirovirsen备受瞩目。图源：威斯康星大学麦迪逊分校分子病毒研究所Bepirovirsen（GSK3228836）是一种靶向HBV全基因组mRNA的反义寡核苷酸，通过降解病毒转录本同时激活先天免疫通路，从而双重抑制HBV复制与清除HBsAg。Ⅱ期临床（B-Clear/B-Sure）：约30%患者在24周治疗后实现HBsAg丢失，且多数受试者在停药后继续维持低病毒载量。Ⅲ期规划：GSK已启动B-WellⅢ期项目，计划于2026年在美国、中国、欧洲和日本等主要市场提交上市申请，力争成为全球首个获批的乙肝功能性治愈药物GSK。监管加速：美国FDA已于2024年2月授予Bepirovirsen快速通道（Fast Track）资格，以加速其开发与审评进程。RG6346：RNAi疗法的先驱RG6346是罗氏与Dicerna合作开发的GalXC™平台下RNAi候选药，靶向HBV S基因mRNA，通过靶向降解抑制HBsAg表达与病毒复制。临床进展：自2021年起，RG6346已在多国开展Ⅱ期组合疗法试验，联用核苷（酸）类似物显示出良好耐受性和持久的HBsAg降低效果；中国Ⅱ期研究同步推进，彰显了在亚洲高流行区的开发重视度。作用机制优势：RNAi疗法能特异性沉默HBV mRNA，减少cccDNA转录产物，为功能性治愈提供关键辅助手段。上述案例说明，目前国内外均趋向联合治疗策略，将RNA干扰、免疫激活（疫苗、抗体）和传统抑制药物结合，以提高治愈率。实现理想的功能性治愈路线图需要多种方法协同作用（例如siRNA降低抗原负荷+疫苗或TCR细胞激活免疫+CI恢复T细胞功能），预期未来更多此类组合疗法将临床验证。04 总结与展望当前HBV功能性治愈研究已形成多路径并进的格局：除了前述RNA干扰和免疫疗法，精准T细胞疗法、免疫检查点抑制、B细胞抗体疗法等也在同步探索。综合已公布的创新疗法数据，可以预见未来几年功能性治愈方案将转向“组合拳”模式。正如WHO数据所示，对全球3亿HBV感染者而言，仅控制病毒已不足以根治流行病，功能性治愈的实现意义重大。通过RNAi降低病毒抗原、疫苗或TCR疗法激活免疫、加上免疫恢复剂，我们有望大幅提高治愈率。专家认为，随着这些新疗法成功推动，HBV“治愈时代”并非遥远梦想，而将给全球公共卫生带来深远影响。细致的患者筛选和精准用药策略也将成为关键，帮助更多患者摆脱长期用药，享受真正意义上的功能性治愈。乙肝功能性治愈的突破不仅将改善全球数亿患者的生活质量，还可能推动乙肝领域在诺贝尔生理学或医学奖上获得认可。正如2020年丙型肝炎病毒的发现者荣获诺贝尔奖一样，乙肝领域的重大突破同样值得期待。 ★

▎Armstrong2025年5月14日，艾伯维与ADARx Pharmaceuticals达成合作协议，共同开发针对神经系统疾病、免疫学、肿瘤等多个治疗领域的下一代siRNA新药。根据协议，艾伯维支付3.35亿美元预付款，交易总金额高达数十亿美元。ADARx Pharmaceuticals建立了MST技术平台，该平台完善了递送系统的核心元件，RISC engagement和RNA序列优化。这些系统性的策略保证MST技术平台产生的siRNA新药更加强效、精确和更好的疗效持久性。总结siRNA已经成为又一种重要的药物形式，吸引MNC纷纷布局，诺华引进的PCSK9 siRNA疗法已经获批上市，诺和诺德33亿美元收购Dicerna，罗氏28亿美元引进Alnylam的AGT siRNA，礼来引进Dicerna的Lpa siRNA，勃林格殷格翰与瑞博生物达成超20亿美元合作，诺华与舶望制药达成超40亿美元合作，此次艾伯维与ADARx达成数十亿美元合作等。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

近日，欧洲肝脏研究学会（EASL）年会正在召开。舶望制药在大会上以壁报展示了其小干扰RNA（siRNA）创新疗法BW-20507治疗慢性乙型肝炎（简称“慢乙肝”）的I/IIa期临床研究数据。BW-20507是舶望制药基于自主RNAi平台与独特专有技术开发的一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）信使RNA S区域的siRNA分子。此次壁报总结了BW-20507单药在治疗病毒学抑制及核苷（NUC）初治的慢性乙型肝炎患者中取得的关键研究数据:BW-20507皮下注射，每四周一次，共三剂，可显著降低HBsAg水平，且呈现剂量依赖性，在200mg和400mg剂量组中观察到的最大降幅为2.9~3.2 log10 IU/mL。在基线HBsAg水平低于1,000 IU/mL的受试者中，56%（5/9例）在研究期间出现HBsAg清除。在未同时接受NUC治疗的初治受试者中，同样观察到强有力的HBV DNA抑制。BW-20507突出的抗病毒疗效及良好的安全性与耐受性，为后续临床开发奠定了基础。“这些数据代表着慢乙肝功能性治愈研究的重要进展，尤其令人振奋的是，仅接受三剂BW-20507治疗，部分患者就已出现HBsAg清除，这在其他siRNA单药治疗中极为罕见。这些结果为慢乙肝患者带来了功能性治愈新希望。”基于此次积极结果，舶望制药计划于2025年启动BW-20507的IIb期临床开发。单药IIb期研究预计于2025年第二季度启动，联合治疗IIb期研究预计于第三季度启动，旨在进一步评估BW-20507在实现慢乙肝功能性治愈方面的潜力。1.近3亿人受困扰慢性HBV感染是全球肝脏疾病的主要原因之一，据世界卫生组织（WHO）估计，全世界约有3亿人慢性感染乙型肝炎病毒（HBV），每年因此导致的死亡人数超过80万。我国是乙肝大国，据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》显示，我国慢性乙型肝炎病毒感染者约为8600万，慢性乙型肝炎患者约为2000万至3000万例。实现乙肝治愈一直是近年来乙型肝炎研究领域的难点和热点，更是亿万乙肝患者翘首以盼的福音。但乙肝的治愈目前仍面临一些挑战，通过现有的治疗方法，部分患者可以实现临床治愈（功能性治愈）。临床治愈指停止治疗后仍能保持乙肝表面抗原（HBsAg）阴性，伴或不伴抗-HBs（乙肝核心抗体）出现，HBV DNA低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞核内可能仍存在共价闭合环状DNA（cccDNA）。当前，核苷类药物和长效干扰素作为乙肝治疗的常用抗病毒药物，尽管在一定程度上控制了病情，但长期治疗后，能够实现乙肝治愈的患者比例仍不足10%。2.治愈有望近年来，小核酸药物的出现为乙肝的临床治愈带来了曙光。与传统药物相比，小核酸药物具有高度的靶向性，可以通过碱基互补配对原则，与乙肝病毒的mRNA或其他关键RNA序列结合。同时，小核酸药物还能影响cccDNA的转录过程，让cccDNA处于“沉默”状态，从而实现乙肝的功能性治愈，即患者血液中HBSAg消失，乙肝病毒DNA检测不到，肝功能恢复正常，肝脏炎症得到缓解，大大降低肝硬化、肝癌等并发症的发生风险。目前，全球已有多个乙肝临床治愈反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）候选药物正在进行临床研究。临床开发中的ASO和siRNA抗HBV药物图片来源：药智数据其中，葛兰素史克（GSK）的GSK3228836（Bepirovirsen）进展最快，有望在明年上市。其临床试验数据表明，Bepirovirsen在慢性乙肝患者中表现出显著的疗效。在早期的2b期临床试验中，经过24周的治疗，近三分之一的患者实现了体内乙肝病毒关键标志物乙肝表面抗原（HBSAg）和乙肝病毒DNA消失，这意味着将大大减少病毒对肝脏的损害。而且在停药24周后，仍有约10%的患者能够维持这种清除效果，且没有显著的副作用，这表明该疗法并非“短暂压制”病毒，而是有可能实现长期稳定的治疗效果。除了bepirovirsen，GSK还有多款乙肝小核酸疗法在研，例如GSK5637608(原研发代号：JNJ-3989（ARO-HBV）正在进行临床Ⅱ期研究。罗氏公司和Dicerna公司合作开发的siRNA药物Xalnesiran，能够靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组保守区域从而沉默多个HBV转录本，在联合或不联合免疫调节剂的情况下，可能对慢性HBV感染患者有效。目前正在进行临床Ⅱ期研究。另外，国产小核酸药物研发也取得了显著进展。腾盛博药的乙肝siRNA候选药物——BRII-835（Elebsiran）被CDE纳入突破性治疗品种，该药物在2期临床试验中显示出良好的耐受性和显著的HBsAg降低效果。星耀坤泽的乙肝siRNA候选药物——HT-101的1b期临床试验数据显示，所有参与延伸期随访的HT-101给药组受试者在48周时均维持了良好的HBsAg降幅。正大天晴的乙肝siRNA候选药物——TQA-3038正在进行在慢性乙型肝炎患者中的Ib/IIa期临床试验。此外，浩博医药、舶望制药等公司也有乙肝小核酸候选药物进入临床阶段，为广大乙肝患者带来治疗希望。3.结语目前，siRNA等新型疗法为慢乙肝患者临床治愈带来了希望，但临床治愈并非完全治愈。医疗界仍在探索和研发新的方法，希望最终能够找到根治乙肝的解决方案。而对于未感染乙肝病毒的人群，接种乙肝疫苗才是远离感染的良药。参考来源：1.舶望制药官微2.药明康德：旨在功能性治愈乙肝，抗体/siRNA组合疗法最新数据发布3.医麦客：全球首个乙肝功能性治愈疗法有望明年上市，国内近百家小核酸企业百舸争流声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 小月石合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦