Hangzhou Normal University Affiliated Hospital

药物靶点的发现和确证在新药研发过程中扮演着至关重要的角色。通过发现合适的药物靶点，研究人员能够深入了解疾病的发病机制，并为药物的发现与开发提供重要的指导。首先，药物靶点的发现有助于深入探究病理生理过程中关键的分子与通路，揭示疾病的生物学机制，为疾病的诊断和治疗提供重要线索。其次，药物靶点的确证是确保新药疗效和安全性的关键一步，只有确认了靶点在疾病中的重要作用，才能有效治疗疾病并降低潜在的不良反应。此外，药物靶点的发现还有助于优化药物的设计与开发过程，可基于所发现和确证的靶点有针对性地设计活性分子，以提高其疗效和选择性，从而提高新药研发的成功率。综上所述，药物靶点的发现和确证对于新药研发具有重要的意义，决定了药物研发的效率、成功率和药物治疗的治疗效果。成功发现和确证全新的药物靶点，将有力推动创新药物研发，为人类健康带来更多福祉。 很高兴地看到主审谢恬教授、主译白仁仁教授和各位译者出色地完成了《药物靶点发现与确证》的翻译，这是一部符合新药研发行业需求的经典专著。在数字化、智能化的时代背景下，我们有更多的机会和工具来加快药物研发的进程，为广大患者提供更好的治疗方案。在我国医药工作者的努力协作下，我们一定能不断突破药物靶点研究的局限，开创更加美好的医药未来。相信《药物靶点发现与确证》会成为药物研发领域的重要参考资料，并助力我国的创新药物研发事业。 中国工程院院士 来自《药物靶点发现与确证》中文版序，内容有删减 《药物靶点发现与确证》 作者:(德)A.T.普罗莱特(Alleyn T. Plowright)主编 主译：白仁仁    主审：谢恬 出版社：化学工业出版社 ISBN：9787122459701 定价：198元 出版时间：2024年11月 药物基本上都需要通过与体内生物靶点的相互作用才能发挥疗效，而药物的疗效和安全性在很大程度上取决于其作用靶点的“质量”。在新药研发技术日新月异和蓬勃发展的今天，仍然有很多人类无法战胜的疾病，究其根本，还是由于没有发现合适的药物靶点。 正所谓“好的开始是成功的一半”，第一步至关重要。药物靶点的发现，就是新药研发的“第一步”，是新药研发的出发点，也是新药研发成功与否关键中的关键。寻找药物作用的新靶点，已成为当今新药研发激烈竞争的焦点。而发现药物新靶点的能力和水平，是创新药物研发实力的根本体现。 新药研发难，发现一个可成药的药物靶点更是难上加难。药物靶点的发现与确证是一项综合性的挑战，涉及生物化学、化学生物学、分子生物学、结构生物学、药物化学、药理学、系统生物学、生物信息学等多个学科。具体而言，生物化学、化学生物学、分子生物学和结构生物学主要负责研究药物与靶点间的相互作用机制，药物化学负责设计和合成潜在的活性分子，药理学负责评估活性分子的生物活性和毒副作用，而系统生物学和生物信息学则负责分析和模拟复杂的药物靶点网络。只有通过众多学科研发团队的共同努力，才可能有效地发现和确证潜在的药物靶点，走好药物研发的第一步。 为了让更多的新药研发人员了解和熟悉药物靶点发现与确证的策略方法和最新技术，我组织了多位青年学者，翻译出版了这一领域的经典专著——《药物靶点发现与确证》（Target Discovery and Validation）。本书原著作者均为制药行业和学术界药物发现领域的知名专家学者，他们根据其自身多年的研究经验，生动形象地介绍了如何高效开展药物靶点的发现研究。相信本书的出版一定会使相关领域的研究人员有所裨益。  白仁仁 来自《药物靶点发现与确证》中文版前言，内容有删减 本书主译： 白仁仁，药物化学博士、杭州师范大学药学院药物化学教研室主任、中国翻译协会专家会员、浙江省药物化学与抗生素专业委员会青年委员、浙江省药学会药学科普传播专家；主编科学出版社“十四五”规划教材《药物化学》；主译出版《类药性：概念、结构设计与方法》、《药物研发基本原理》等药学专著12部。 本书主审： 谢恬，二级教授、博导、中国医学科学院学部委员，国务院特殊津贴专家、国家岐黄学者、浙江省特级专家，药学国家一流本科专业负责人、杭州师范大学药学院院长；获国家科技进步二等奖2项、中国发明专利金奖2项、教育部高校优秀科研成果一等奖3项、吴阶平医药创新奖、何梁何利科学技术创新奖、中国药学发展奖创新药物突出成就奖。在PNAS、Sci Transl Med、Nat Commun、Chem Soc Rev、Angew Chem等著名期刊发表学术论文160余篇；出版专著、教材和译著20余部。 1 内容介绍 Book Introduction 《药物靶点发现与确证》内容生动，层次分明，系统介绍了药物靶点发现与确证的关键概念、策略方法、最新研究进展及其在药物研发中的应用。全书总计十一章，具体内容包括评估新药靶点的化学策略、基于亲和力的化学蛋白组学靶点识别、化学蛋白组学技术、激酶微球化学蛋白组学方法、用于靶点发现和确证的非标记技术、支持高效药物靶点选择和分层医学的逆向翻译、基于人体细胞模型系统的靶点生物学和药物作用机制、靶点确证中的细胞生物学方法、靶点识别和验证的遗传操作与调节、靶点推断的计算方法，以及生物信息学方法在作用机制理解中的应用。书中包含了丰富的背景知识介绍和研究案例分析，配备了生动形象的图示，有助于读者学习和理解靶点发现与确证的相关技术方法。 2 图书目录 Content 左右滑动查看更多 3 第一章：引言 Chapter 1 Introduction 新药发现是一项既困难又昂贵的工程。为了将一种药物成功推向市场，制药公司需要平均花费至少26亿美元进行相关研发（research and development，R&D）工作。有趣的是，高额的研发成本并不是由少数几个成功的项目驱动的，而是由失败研发管线的项目所造成的。在Ⅰ期临床试验中，大约只有十分之一的候选药物能够真正成为新药；而对于II期临床试验，大约一半的项目由于临床疗效不佳而失败。那么，为什么这么多药物会失败呢? 一个重要原因是缺乏基因证据。对阿斯利康（AstraZeneca）小分子研发管线的分析表明，对于靶点与疾病适应症存在人类基因联系的项目，其II期临床试验的成功率超过70%，而没有这种联系的项目成功率仅为43%。此外，另一项类似的研究得出结论，选择有基因支持的靶点可以使临床开发的成功率提高一倍。这些分析结果促使一些科学家在选择蛋白或基因作为潜在药物靶点的阶段，更加强调治疗假说的重要性。然而，在确定基因联系和理解潜在生物学过程之间，往往是一条漫长而艰难的道路。 我们面临的一个主要问题是，尽管在对整个人类基因组进行测序之后，医学界有望发生一场革命，但大部分生物医学研发只关注基因组的一小部分。在基因组图谱宣布后不久，科学家们想象基因组科学将很快揭示心脏病、癌症、糖尿病、精神分裂症和其他一系列疾病中遗传因素的奥秘，并促进新药的不断涌现。不幸的是，这一切并未发生。尽管已经发现更多的蛋白质与疾病有着基因层面的联系，但事实上，超过75%的蛋白质研究仍然集中在基因组图谱绘制前已知的10%的蛋白质之上。尽管全新的首创（first-in-class）机制数量有小幅增长，特别是在肿瘤学领域，但最近对药物靶点的分析仍然强调了一系列“特权”靶点家族在不同疾病领域的持续主导地位。我们能做些什么来帮助全世界的生物医学科学家，以扩大备选或优先考虑的潜在新药靶点数量？ 其中一个答案在于高质量的化学探针（chemical probe），化学工具可以极大地促进探索性生物医学研究。以核激素受体（nuclear hormone receptor）为例，当核受体在20世纪90年代通过序列同源性被鉴定发现时，其所有家族成员都被认为具有治疗潜力。研究人员最初研究了与疾病有基因联系或具有意义的敲除表型的受体。然而，随着时间的推移，研究只集中在其中八种受体的子集，但这八种受体在基因上并不比其他受体更具意义。事实上， Edwards推测，这八种受体之间的唯一联系是，每种受体都存在一种广泛可用的高质量化学探针，该探针既可以增强受体的活性，也可以抑制受体的活性。简言之，有高质量工具的地方就有研究活动；没有工具的地方就没有研究活动。什么是高质量的化学探针？为什么它们如此实用？ 结构基因组学联盟（Structural Genomics Consortium，SGC）是一个由学术界、个人赞助者、9家上市制药公司，以及患者权益和研究机构组成的大型竞争前（precompetitive）公私合作组织。该联盟最初专注于表观遗传靶点，目前已经建立了一套化学探针的通用原则。化学探针只是一种小分子，以特异性和选择性的方式调节蛋白质的功能。这使得研究人员能够探索生物学领域，并检验在相关细胞环境中特定蛋白质的机制或作用假说。特异性和选择性之间的差异是需要考虑的重要因素。特异性是指化学探针只表现出一种作用的能力。具有完美特异性作用的化学探针可能会增加或减少某一特定细胞类型的特定功能，但其不会同时做到这两点，也不会影响其他受体。相比之下，选择性是化学探针优先影响一种细胞群体的能力，即化学探针影响一种细胞并产生效应的能力，而其剂量低于影响其他细胞所需的剂量。需要强调的是，这不应与效力（potency）相混淆，即化学探针活性的量度，一般以产生特定效果所需的浓度进行表示。因此，选择性实际上是衡量化学探针在产生不同效果方面的相对效力。 SGC已经建立了一套严格的标准，化学工具化合物必须满足这些标准，才能将其分类为化学探针（图1.1）。该化合物对单个靶点或一小组非常相似的靶点（< 5个）必须表现出低于100 nmol/L的体外效力，并且相对于同一家族的其他序列相关蛋白质具有至少30倍的选择性。此外，必须根据其他不相关的药理学相关靶标和药物发现相关的大型蛋白家族（特异性）的标准选择，来对探针进行分析，并在低于1 μmol/L（细胞活性）浓度下在细胞中表现出靶向作用。这些标准是由学术界和工业界共同制定的，目的是帮助指导研究人员根据需要选择最佳的化学探针，因为许多特征不明显的工具可能会产生误导性的结果。尽管化学探针的标准可以更为严格（如10 nmol/L的效力，对单一靶点的选择性> 100倍，细胞活性< 100 nmol/L），但这里概述的化学探针标准是创建此类化学探针的成本与其给科学带来的潜在价值之间的折中。 此后，七家制药公司在竞争前合作中共同努力，从以前终止的制药项目中发现了大量创新的高质量化学探针。这些探针都经过了SGC的严格和独立科学审查，并附有全面的数据包，还包括一个结构相关但无活性的对照化合物。所有信息都可以通过门户网站（https://openscienceprobes.sgc-frankfurt.de）进行查询，以供广大科研工作者使用，而不受知识产权限制。 遗憾的是，发现一个高质量的化学探针需要付出巨大的努力，特别是对于药物化学研究人员而言。事实上，发现这样一个工具所需要的努力，与进行药物发现所需的努力不相上下。如果事先不清楚靶点蛋白的先验重要性，我们该如何证明这一投资水平的合理性？一些科学家把这比喻为“进退两难”的局面。如果不清楚靶蛋白的重要性，研究人员就无法证明生成化学探针所需的资源是合理的。另一方面，如果研究人员不能通过化学探针探究蛋白质的功能，也无法判断蛋白质的重要性。但也并不是完全没有解决的办法。解决这一问题的一个方法是为特定蛋白质家族构建化学基因组学（chemogenomic）化合物集，也称为化学基因组学库（chemogenomic library）。 化学基因组学是指在靶点或基于细胞的检测中使用靶点家族导向的化学库，基于相似受体结合相似配体的假说，作为一种探究生物学新领域和加速药物发现的研究手段。尽管这些化学库中包含不符合化学探针严格标准的化合物，但可用来探索蛋白质家族的多个成员，以帮助优先考虑最具治疗意义的化合物，以此建立化学探针项目的基础。化学基因组学方法包括系统地筛选一组小分子（化学基因组学库），其具有针对功能相关蛋白质的靶点家族[如G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor，GPCR）、激酶和离子通道等]确证的药理学性质。通常，在蛋白质水平上同源的靶点家族具有相似的性质。因此，为一个家族成员合成的化合物很有可能对同一家族的其他成员具有活性。这种策略可以经济地利用化学和生物知识更有效地进行药物发现。最近的一个实例是公共化学基因组集，也称为综合激酶化学基因组学集（comprehensive kinase chemogenomic set，KCGS），即已发表的激酶抑制剂集（published kinase inhibitor set，PKIS），是一个为了整个人类蛋白激酶家族而开发的化学基因组集。这是一个大型的合作项目，作为数据和化合物样本的公共资源，提供给所有该组织成员，以支持其开展基础研究。研究人员能够使用公开的化学基因组学库和化学探针，来探讨基因研究中非常有价值的领域。靶点评估和靶点优先排序是靶点确证过程的重要部分。然而，只有在关键的人体III期临床试验中证明其临床效果后，才能真正确证一个药物靶点。本章将概述用于评估和优先排序此类蛋白质靶点的化学策略，并介绍其成功应用的具体实例。 4 更多精彩样张 More exciting samples 左右滑动查看更多 图书 实拍