Enterome SA

关注并星标CPHI制药在线 微生态药物（live biotherapeutic products, LBP）又称活体菌药物，是指利用正常微生物或影响微生物生长代谢的物质制成的药物制剂，是继小分子、大分子、细胞治疗和基因治疗之后的另一种新型的药物形式，通过干预人体微生物群落来发挥治疗作用，目前以活体生物药为主。 2016年，美国食品药品监督管理局生物制品评价与研究中心(Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research,FDA/CBER)发布了全球第一部明确将活体生物药作为药物使用的指南，该指南侧重的是活体生物药早期临床阶段化学制造和控制(chemical manufacturing and control, CMC)相关技术要求，明确了活体生物药的定义。活体生物药是一种生物活性药物，具有以下的特点：(1) 含有活的生物体，如细菌；(2) 具有预防、治疗人类疾病或适应证的功能；(3) 不是疫苗。其核心要素是要按新药的标准开发，明确适应症并进行系统的菌株安全性、药效、CMC以及临床评价。除了生物制品的一些共同特征以外，食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)指南突出了活菌药物特有的研究重点，如鉴定菌株的稳定性、抗生素敏感性、耐药性、是否转移以及存在移位的可能，还有产品的生产控制与稳定性等。 天然菌株 LBP 研发现状 近年来，随着测序与分离技术的发展，人们不断发现了更多与疾病密切相关、但尚无人体应用历史的天然新菌种，并将其按照药物进行开发，成为天然菌株LBP，其包含单菌LBP和复合菌 LBP，这2种类型的LBP 已在多种疾病治疗的临床试验中有所报道。 01 单菌 LBP 的开发 单菌LBP已在癌症、消化道疾病等多种疾病的研究领域中有所报道。在癌症治疗方面，英国4D pharma plc公司基于鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)开发了活体生物药MRx0518，该药物可以与pembrolizumab单抗联合治疗实体瘤，其机理是 MRx0518 的鞭毛蛋白可以激活细胞受体TLR5 和核因子(nuclear factor kappa-B, NF-κB)并诱导HT29-MTX细胞产生 IL-8，引发强烈的促炎反应，从而抑制肿瘤细胞的生长。此外，还有研究报道MRx0518可以与放射疗法联合治疗胰腺癌，受试者将在放射治疗开始前一周时每天服用MRx0518，且在整个放射治疗期间一直服用直至患者进行肿瘤切除手术。 在消化道疾病方面，广州知易生物科技有限公司基于脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)开发了SK08 药物，该药物可有效治疗肠应激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)，并在临床前研究中展现出了良好的药效与安全性，多项研究表明，脆弱拟杆菌产生的多聚糖可调节辅助性 T 细胞 1(Th1)/(Th2)比例的平衡，增强机体 T 细胞的功能，同时可以诱导 Treg 细胞分化并产生 IL-10，抑制炎症因子 IL-17，从而达到调节机体的免疫功能的效果。4D pharma plc 公司开发了一种治疗克罗恩病(Crohn’s disease, CD)的LBP 药物—thetanix，该药物由一株多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)构成，其作用机理是抑制与多种炎症性疾病相关的NF-κB 活化，产生的 pirin-like 蛋白已成为候选效应分子，该药物在Ⅰb期临床试验中展现出良好的安全性，达到了预期结果。 此外，单菌 LBP 在呼吸系统疾病、妇科疾病以及神经系统疾病的治疗中也有所报道，由短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)制成的单菌药物 MRx-4DP0004 可治疗哮喘。OSel 公司基于干酪乳杆菌(Lactobacillus crispatus)开发了一种活体生物药 Lactin-V，该药物可以治疗复发性阴道炎。由马赛巨型球菌(Megasphaera massiliensis)构成的 MRx-0029 以及由狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)构成的 MRx-0005在临床前均表现出治疗帕金森症的潜力，这2种菌株可以降低神经系统炎症反应，保护神经元免受氧化应激损伤并且恢复肠壁屏障完整性，目前这2款 LBP 的在研新药(investigational new drug, IND)申报已获得了FDA 批准，已进入临床试验阶段。 02 复合菌 LBP 的开发 21世纪初以来，艰难梭菌感染（CDI）一直是全球主要的公共卫生问题之一，基于粪菌移植 (fecal microbiota transplantation, FMT)的微生物组疗法在临床试验中对CDI疗效显著。Seres Therapeutics公司研发的复合菌药物SER-109是一种由纯化的厚壁菌门孢子组成的微生物组治疗剂，可以有效治疗 CDI，其核心逻辑是厚壁菌孢子有机体与艰难梭菌竞争性代谢生长所必需的营养素和胆汁酸，从而抑制艰难梭菌的繁殖。类似地，Rebiotix公司研发的复合菌药物RBX2660 是一种广谱微生物群混悬液，也可以治疗 CDI，该复合菌药物中的克劳氏芽孢杆菌和罗伊氏乳杆菌所分泌的化合物能抑制艰难梭菌的生长，此外该复合菌药物中的梭状芽孢杆菌代谢产生的次级胆汁酸能够增强艰难梭菌定殖抗性，同时提供营养生态位竞争的无毒艰难梭菌也会抑制艰难梭菌感染。此外，FinchTherapeutics 公司正在研发的CP-101 是一种胶囊给药的微生物组疗法，基于冻干保存的粪便，也用来防止CDI 复发。 还有许多复合菌 LBP 是从唾液或粪便等生物样本中分离出来的微生物组治疗剂，这些细菌被分离以后可以在克隆细胞库中繁殖。VEDANTA公司研发的VE303包含8 种共生梭状芽孢杆菌菌株，可以治疗CDI。该公司的另一款药物VE800 是从健康人类供体粪便中分离出的由11种细菌菌株组成的联合体，这些菌株可以诱导CD8+ T 细胞的激活、增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力并显著增强抗 PD-1治疗的效果，该药物与Nivolumab 联合治疗多种肿瘤已经取得了一定进展。VE202含有经试验鉴定后的11株粪便来源的菌株，该药物可以通过调节肠道菌群诱导免疫耐受进而治疗自身免疫性疾病，例如炎症性肠病(IBD)。 此外，Biomica公司研发的复合菌药BMC128 含有4种来自人类肠道的天然菌株，它能够通过多种生物学过程增强免疫治疗效果并促进机体抗肿瘤免疫活性，从而抑制肿瘤的生长。MRM Health公司基于CORAL 平台开发了一种复合菌 LBP，该药物包含了经过合理搭配的9株肠道共生菌，在动物模型中，它能够改善门静脉高压、胰岛素信号传导、非酒精性脂肪肝活动指数以及预防肝纤维化的发展，还可以改善血管内皮功能、重塑肠道菌群。 虽然FMT 疗法已经有诸多临床试验，但科学家始终无法掌握其明确的作用机制，因此具有一定的风险，包括不可预料的副作用、疗效不稳定和监管困难等。相比之下，成分明确的细菌组合体构成的复合菌 LBP 更加安全、可控，作用机制更加明确，人们更容易接受。 基因工程菌株 工程菌是采用现代生物工程技术加工出来的新型微生物，具有多功能、高效和适应性强等特点。近年来，微生物药物领域有较多工程菌已经进入临床研究阶段。研究表明，特定的酶或包含特定途径的工程益生菌能够缓解生物体的代谢紊乱，工程菌可以合成代谢所必需的酶从而恢复代谢，并且可以抑制有毒产物的合成或将其代谢成无毒产物，进而治疗此类代谢疾病。Synlogic 通过将编码苯丙氨酸解氨酶和 L-氨基酸脱氨酶的基因插入到大肠杆菌(Escherichia coli) Nissle 1917(缩写为“ECN”)的基因组中，得到苯丙酮尿症治疗药物 SYNB1934，在动物试验中，SYNB1618 可显著降低 Pahenu2/enu2小鼠的血浆苯丙氨酸浓度且防止健康的非人类灵长类动物(NHPs)食蟹猴血浆中苯丙氨酸浓度的激增。高尿酸治疗的菌株SYNB1353可消耗蛋氨酸，从而用于治疗高胱氨酸尿症。Advaxis的ADXS-503 (减毒活单核细胞增生李斯特菌)，单用和联合派姆单抗可用于治疗非小细胞肺癌 (NSCLC)。此外，还有多种工程菌用于治疗酶缺乏引起的代谢紊乱疾病、细菌感染、炎症性肠病和癌症等。 随着人们对基因工程编辑药物的认识更加全面和客观，工程菌药物将会越来越受到人们的青睐，虽然人们对于转基因的安全性一直心存疑虑，但面对一些严重疾病的治疗剂选择，例如肿瘤治疗上，病人的抗风险能力更高，依从性和接受度更好。且工程菌药物拥有独特的优势，例如靶向性更好，可以增加目标部位的药物积累并最大限度地减少脱靶效应；给药的剂量低，产生的毒副作用也很小，最重要的是它可以通过人为改造，使其具有人们想要的特定功能，能够“因病制宜”，因此它的应用范围更广泛。 小分子微生态调节剂 小分子微生态调节剂 (small molecule microbiome modulator, SMMM) 是指能选择性地促进宿主肠道内的有益细菌生长繁殖的物质，通过促进有益菌的繁殖，抑制有害细菌的生长，达到调整肠道菌群，促进机体健康的目的。Second Genome的SGM-1019 可用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)；Enterome的 EB8018 可用于治疗炎症性肠病（IBD）；绿谷制药于2019 年 11 月在我国上市了甘露特钠胶囊(GV-971)，GV-971 可以调节肠道菌群失衡，抑制 α-突触核蛋白的聚集，减少肠道与脑内 α- 突触核蛋白的沉积，减轻神经炎症并保护多巴胺能神经元，改善运动和非运动症状。Intrinsic Medicine使用人乳寡糖小分子微生态调节剂治疗疼痛、调节肿瘤免疫、抗病毒和呼吸道感染等。 参考资料：        [1]朱永亮.活体菌药物产业化[J].生命科学,2023,35(03):340-346.        [2]邹丹阳, 董雨萌, 陈晶瑜. 活体生物药：生物技术推动的创新药研发前沿[J].生物工程学报, 2023, 39(4): 1275-1289. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。 END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

来源：药渡 撰文：Maskey    编辑：哦呼 欧洲杯激战正酣，各国球队为了荣誉和胜利而奋力拼搏。但如果换个角度，设想一下，若是让这些参加欧洲杯的国家在“最佳药物管道”这一特殊领域展开角逐，谁又将脱颖而出，问鼎桂冠呢？ 目前，世界各地的制药公司都在竞相开发最具创新性和最有效的常见人类疾病治疗方法。他们进行临床前研究和临床试验，希望他们的治疗方法能得到监管机构的批准。监管机构会为可能治疗严重疾病的新型试验药物授予突破性疗法认定和快速通道认定。近年来，越来越多的新型治疗方法（如细胞和基因疗法、单克隆抗体和抗体-药物偶联物）已获得监管机构的批准[1]。 因此，制药公司正在加大对这些创新疗法的开发投入。一些最大的制药公司位于欧洲，所有这些公司都在建立庞大的创新疗法药物管线。 图1.近年来美国食品药品监督管理局(FDA)批准的新分子实体（NME）和生物制剂的数量【1】 图2.获得批准的单克隆抗体百分比【2】    德国 拜耳是德国领先的制药公司之一。老年性黄斑变性药物阿柏西普、前列腺癌药物达罗他胺、抗凝药物利伐沙班和慢性肾病药物Finerenone是其产品组合中最有价值的药物。该公司正在开发33种新疗法，其中19种疗法正在进行1期临床试验，3种疗法正在进行2期临床试验[3]。该公司正在测试几种创新的重组腺相关病毒 (rAAV) 基因疗法，用于治疗亨廷顿氏病、帕金森氏病和庞贝氏病。 另一家德国制药公司勃林格殷格翰正在临床试验中测试40多种药物[4]。该公司已经开发出用于治疗多种疾病的小分子药物、T细胞接合剂和癌症疫苗。该公司的产品组合中包括有效的治疗药物，包括肺纤维化药物尼达尼布和抗糖尿病药物恩格列净。 默克集团是另一家德国制药公司，正在开发10多种用于治疗癌症、自身免疫性疾病和疟疾的药物[5]。其药物管线中一些有前景的在研药物包括小分子药物Enpatoran、抗体药物偶联物M9140和免疫检查点抑制剂avelumab。 BioNtech也是一家德国大型生物制药公司，与辉瑞公司成功开发了COVID-19疫苗BNT162b2(Comirnaty)。该公司还在对患有不同类型癌症（如结直肠癌和胰腺导管腺癌）的患者测试癌症疫苗Autogene Cevumeran[6]。BioNTech SE正在临床试验中测试30多种治疗方法，包括mRNA治疗、细胞疗法、基于蛋白质的疗法和小分子免疫调节剂。这些治疗方法旨在治疗癌症和传染病。其管道中最有前途的候选药物之一是单克隆抗体Gotistobart，正在非小细胞肺癌患者中进行测试。该公司开发的其他重要药物包括双特异性抗体Acasunlimab、BNT312/GEN1042和BNT327/PM8002。 德国规模较小的生物制药公司也在努力扩大其药物研发线。Ethris开发了一种新型吸入式mRNA治疗药物ETH47，用于治疗呼吸道病毒感染。海德堡制药公司研发线中的一种主要候选药物是用于治疗多发性骨髓瘤的抗体-药物偶联物HDP-101。Affimed开发了用于治疗非小细胞肺癌的双特异性先天细胞接合剂AFM24。Atai Life Sciences研发线中有几种用于治疗抑郁症和焦虑症的药物。    法国 法国最大的制药公司赛诺菲拥有庞大的药物管线，包括60多种临床阶段治疗药物[7]。该公司正在开发双特异性抗体、疫苗、单克隆抗体、NK细胞接合剂、酶替代疗法和基因疗法。其最畅销的药物是与Regeneron合作开发的单克隆抗体度匹鲁单抗。该药物已被批准用于多种适应症，例如特应性皮炎、嗜酸性食管炎和哮喘。其投资组合中的另一项重要资产是与阿斯利康合作开发的呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗nirsevimab。其管线中的几种药物，如小分子药物SAR441566、单克隆抗体Amlitelimab和单克隆抗体Frexalimab，都有可能获得监管部门的批准并成为变革性的治疗方法。 法国还有几家不太知名的制药公司，包括Genfit、Abivax和Enterome，它们正在研发新的创新疗法。Genfit正在开发治疗胆管癌和高氨血症的新疗法。今年6月，FDA加速批准其药物Elafibranor，用于治疗原发性胆汁性胆管炎。Amolyt Pharma的药物管线包括治疗肢端肥大症和甲状旁腺功能减退症的药物。Enterome正在开发新的基于肽的免疫疗法，用于治疗惰性非霍奇金淋巴瘤和胶质母细胞瘤。Abivax已开发小分子药物obefazimod，用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。Antabio正在开发治疗铜绿假单胞菌感染和医院内感染的药物。Ipen的临床阶段管线中有10多种药物，包括治疗偏头痛、阿拉吉耶综合征、多发性骨髓瘤和胆道闭锁的药物[8]。    英国 英国-瑞典制药公司阿斯利康拥有最大的药物管线之一，拥有超过90种不同的临床阶段治疗药物[9]。该公司正在开发用于治疗癌症、呼吸系统疾病、代谢疾病、肾脏疾病和心血管疾病的新药。它拥有非常强大的肿瘤学产品组合，包括抗体药物偶联物trastuzumab deruxtecan和酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼。该公司还通过购买和公司收购在其管线中增加了嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法、呼吸道合胞病毒疫苗和2型糖尿病药物。其与第一三共联合开发的抗体药物偶联物Datopotamab deruxtecan可能很快会在美国获得监管部门的批准。 葛兰素史克 (GSK) 已开发出60多种用于治疗艾滋病毒、癌症、传染病以及呼吸道和免疫疾病的药物。该公司最近开发的最成功的治疗方法之一是呼吸道合胞病毒疫苗Arexvy，该疫苗已获得FDA批准用于50岁以上的人群[10]。该公司在开发高效疫苗方面有着良好的记录，例如Gardasil、Arexvy和 Shingrix。今年，GSK收购了一家新兴生物制药公司Aiolos Bio，该公司开发了一种新型哮喘药物。 Verona Pharma开发了一种用于治疗慢性阻塞性肺病的药物Ensifentrine，今年可能会获得FDA的批准。Ellipses Pharma正在对2期临床试验中的四种药物进行评估[11]。该公司正在研发不同类别的药物，例如用于治疗癌症的双重抑制剂、纳米颗粒-药物偶联物和选择性雄激素受体调节剂 (SARM)。Evox Therapeutics正在临床前研究中开发外泌体递送的腺相关病毒(AAV) 基因疗法，用于治疗苯丙酮尿症和心血管疾病[12]。    瑞士 罗氏的研发管线中有70多种药物[13]。该公司开发的转化疗法之一是双特异性单克隆抗体Faricimab，用于治疗糖尿病性黄斑水肿和新生血管性年龄相关性黄斑变性。其他成功获得监管部门批准的重要治疗方法是抗体-药物偶联物polatuzumab vedotin-piiq双特异性单克隆抗体Emicizumab和双特异性抗体glofitamab-gxbm。其阿尔茨海默氏症药物gantenerumab在3期临床试验中未能显示出疗效。该公司已将小分子抑制剂camonsertib和双特异性抗体RG6286等抗癌药物从其管线中移除。罗氏正在优先考虑那些更有可能获得监管机构批准的治疗方法。 诺华是全球销售额最大的制药公司之一。其药物研发管线中有超过60种治疗方法[14]。其研发管线包括单克隆抗体、CAR-T疗法、基因疗法、小分子抑制剂、合成小干扰RNA (siRNA) 和其他治疗不同疾病的药物。其产品组合中的重要资产是心力衰竭组合药物Sacubitril/valsartan、多发性硬化症药物 Ofatumumab、乳腺癌药物ribociclib和高脂血症药物inclisiran。其布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂remibrutinib很有可能被批准用于治疗慢性自发性荨麻疹。 ADC Therapeutics正在临床试验中测试大约3种治疗方法[14]。该公司开发了抗体药物偶联物loncastuximab tesirine-lpyl，该药物已获得FDA加速批准，用于治疗大B细胞淋巴瘤。Alentis Therapeutics的研发管线中有大约4种治疗方法，包括抗体药物偶联物和单克隆抗体[15]。 图3.销售额最高的制药公司和治疗方法【16】    丹麦 丹麦制药公司诺和诺德是欧洲最大的制药公司之一。诺和诺德的药物管线包括35多种药物，其中大多数药物正在对患有非酒精性脂肪性肝炎和糖尿病等慢性疾病的患者进行测试[17]。其最成功的药物是用于治疗肥胖症和糖尿病的索马鲁肽。诺和诺德开发了一种每周一次的糖尿病药物胰岛素Icodec，该药物已获准在欧洲使用。Genmab有10多种治疗方法正在临床试验中测试。它与辉瑞联合开发了抗体-药物偶联物tisotumab vedotin，该药物已获准用于治疗宫颈癌。其T细胞结合双特异性抗体epcoritamab也已获准用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。    比利时 比利时生物制药公司Union Chimique Belge (UCB)正在开发用于治疗系统性红斑狼疮和严重纤维肌痛综合征等神经和自身免疫性疾病的药物。其研发管线中有大约10种小分子药物和单克隆抗体[18]。其药物bimekizumab已在美国获批用于治疗斑块状银屑病。    荷兰 荷兰制药公司Argenx开发了抗体片段efgartigimod，该片段已获批用于治疗全身性重症肌无力。该公司正在对患有干燥综合征和特发性炎症性肌病的患者进行efgartigimod测试。该公司正在研发的另一种药物是单克隆抗体Empasiprubart，该药物已被开发用于治疗多灶性运动神经病。 总之，欧洲几家大型制药公司正在开发用于多种疾病的一流和一流药物。这些公司通过研究、收购和与其他公司的联合合作建立了强大的药物管线。在这些欧洲国家中，德国、英国、瑞士和法国都有成熟和新兴的生物制药公司，专注于开发创新疗法。大多数公司都开发出了有效的治疗方法，并已在许多国家获准使用。 编者按： 在这场假想的“最佳药物管道”欧洲杯中，每个国家都有机会展现自己的实力和风采，我们都期待看到其在“赛场”上展现出最佳的状态。未来我们应给予各国更多在医药研究上付出与收获的关注，以及他们为全人类的健康福祉所作出的杰出贡献。 参考文献（可上下滑动）： [1] Senior, M. (2023). Fresh from the biotech pipeline: fewer approvals, but biologics gain share. nature biotechnology, 41(2), 174. [2] Walsh, G., & Walsh, E. (2022). Biopharmaceutical benchmarks 2022. Nature Biotechnology, 40(12), 1722-1760. [3] Bayer (2024, 30 April ). Pharmaceuticals Pipeline Overview and Progress. https://www.bayer.com/sites/default/files/ph-rd-pipeline-2024-05-final-1.pdf [4] Boehringer Ingelheim (n.d.). Boehringer Ingelheim Human Pharma Clinical Pipeline. https://www.boehringer-ingelheim.com/bipdf/pipeline-february-2024 [5] Merck Group (n.d.). HEALTHCARE PIPELINE. https://www.merckgroup.com/en/research/healthcare-pipeline.html [6] BioNTech SE (2024, 7 April). Three-year Phase 1 Follow-Up Data for mRNA-based Individualized Immunotherapy Candidate Show Persistence of Immune Response and Delayed Tumor Recurrence in Some Patients with Resected Pancreatic Cancer. https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/three-year-phase-1-follow-data-mrna-based-individualized [7] Sanofi (n.d.). Our Pipeline. https://www.sanofi.com/en/our-science/our-pipeline [8] Ipsen (n.d.). Pipeline. https://www.ipsen.com/pipeline/ [9] AstraZeneca (n.d.). Our pipeline. https://www.astrazeneca.com/our-therapy-areas/pipeline.html#cvrm [10] GSK. (2024, 7 June). US FDA approves expanded age indication for GSK’s Arexvy, the first respiratory syncytial virus (RSV) vaccine for adults aged 50-59 at increased risk. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/us-fda-approves-expanded-age-indication-for-gsk-s-arexvy-the-first-rsv-vaccine-for-adults-aged-50-59-at-increased-risk/#:~:text=GSK%20plc%20(LSE%2FNYSE%3A,who%20are%20at%20increased%20risk. [11] Ellipses Pharma (n.d.). PORTFOLIO. https://ellipses.life/portfolio/ [12] Evox Therapeutics (n.d.). Pipeline. https://www.evoxtherapeutics.com/pipeline/ [13] Johnston, I (2024, 24 April). Roche cuts drug pipeline in effort to revitalise business. Financial Times https://www.ft.com/content/d2dfc0c4-85e0-4cf5-b926-c10d630b2772 [14] ADC Therapeutics (n.d.). Our Pipeline. https://www.adctherapeutics.com/our-pipeline/ [15] Alentis Therapeutics (n.d.). Novel therapies for cancer and fibrosis. https://alentis.ch/pipeline/ [16] Verdin, P. (2024). Top companies and drugs by sales in 2023. Nature reviews. Drug Discovery. [17] Novo Nordisk (n.d.). R&D pipeline. https://www.novonordisk.com/science-and-technology/r-d-pipeline.html [18] UCB (n.d.). PIPELINE. https://www.ucb.com/our-science/pipeline *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 美国Arthrosi公司创新药AR882溶解痛风石，2期临床试验成果亮相2024欧洲风湿病学大会 全球First-in-class！迪哲医药戈利昔替尼重磅获批 2024年上半年FDA批准药物或新适应症（下） 点击蓝字 关注我们

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 应世生物（InxMed）公布了ifebemtinib联用garsorasib一线治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的早期临床试验结果，31例可评估患者的客观缓解率（ORR）达90.3%，疾病控制率（DCR）为96.8%。2. Enterome公司基于肿瘤肽的免疫疗法EO2463联用来那度胺和利妥昔单抗治疗惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），在一项1/2期临床试验中的完全缓解（CR）率达78%。3. 美国FDA批准了N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）抑制剂SPG302的IND申请，该疗法具有恢复突触的独特能力，有望逆转肌萎缩性脊髓侧索硬化（ALS）患者的认知、呼吸和运动功能的衰退。药明康德内容团队整理Ifebemtinib：公布1b/2期临床试验数据 应世生物公布了其黏着斑激酶（FAK）抑制剂ifebemtinib联用KRAS G12C突变特异性抑制剂garsorasib一线治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC的1b/2期临床试验结果。Ifebemtinib是一种高选择性、口服小分子FAK抑制剂，与化疗药物、靶向疗法和免疫疗法具有协同作用。迄今为止，已有600多名患者接受了ifebemtinib治疗，观察到了良好的安全性和耐受性。截至2024年5月10日的数据，共有33名受试者参与了这项研究。在31名可评估的患者中，ORR为90.3%，DCR为96.8%。28例患者达到了部分缓解（PR），其中26人已得到确认，2例患者达到了疾病稳定（SD）。Ifebemtinib与garsorasib联合治疗的总体安全性与ifebemtinib或garsorasib单药治疗一致，大多数治疗相关不良事件为1级或2级。EO2463：公布1/2期临床试验的新数据 Enterome公司公布了其基于肿瘤肽的免疫疗法EO2463单药和与来那度胺和/或利妥昔单抗联用治疗惰性NHL的效果。EO2463由4种模拟B细胞肿瘤相关抗原CD20、CD22，CD37和CD268（BAFF受体）的多肽以及辅助性的UCP2肽组成，能够激活抗肿瘤免疫反应，清除癌变B细胞。此次公布的结果显示，EO2463单药治疗6周后即可观察到有益的临床应答，9例患者中4例（44%）患者的代谢标志物有减少或肿瘤尺寸缩小。接受EO2463联用来那度胺和利妥昔单抗治疗患者的CR率为78%（7/9），包括5例放射学CR。EO2463可迅速扩增靶向OncoMimics多肽和B细胞抗原的特异性记忆CD8 T细胞，从而诱发快速且强力的细胞毒性反应，这种细胞毒性反应目前已维持长达94周。SPG302：IND申请获得FDA许可 Spinogenix公司宣布，美国FDA已经批准了SPG302治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化的1/2期临床试验的IND申请。该试验将评估SPG302在ALS患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学。SPG302是一种正在被开发用于治疗ALS和其他神经退行性疾病的再生疗法，每日只需服用一次。它具有恢复突触的独特能力，有望逆转患者认知、呼吸和运动功能的衰退。Zelenirstat（PCLX-001）：公布1期临床试验数据 Pacylex Pharmaceuticals公司公布了其NMT抑制剂zelenirstat治疗复发/难治性淋巴瘤和难治性实体瘤的1期剂量递增安全性和耐受性研究的结果。Zelenirstat是一种潜在“first-in-class”的口服小分子NMT抑制剂，目前正在被开发用于治疗白血病、淋巴瘤和实体瘤。在动物模型中，zelenirstat能在体外选择性地杀死癌细胞，并能使血液恶性肿瘤消退，抑制肺癌和乳腺癌的生长。在急性髓系白血病模型中，zelenirstat能杀死白血病干细胞群，并使正常骨髓细胞再生和生长。此次公布的结果显示，接受推荐的2期剂量7名患者的无进展生存期和总生存期明显优于接受较低剂量治疗的17名患者。这些患者的癌症类型不同（5种），57%的患者保持SD或更好的治疗结果≥6个月。在1名结直肠（CRC）癌患者身上观察到了长期的SD，该患者之前接受的6种疗法中的任何一种都只能带来了短期疗效，而在接受了zelenirstat治疗后，癌胚抗原（CEA）和肿瘤体积减少了约50%。此外，zelenirstat的耐受性良好，不良事件主要是胃肠道副作用，其中大部分能够自行消退，无需减少剂量。TTX-MC138：公布0期临床试验的初步数据 TransCode Therapeutics公司公布了其主要治疗候选药物TTX-MC138的0期临床试验的最新初步数据，表明其具有抗肿瘤活性。TTX-MC138旨在抑制促转移RNA——microRNA-10b，它被认为是多种晚期实体瘤转移的主要调节因子。在临床前研究中，TTX-MC138展现出对多种癌症模型的有效性，包括乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌、胶质母细胞瘤等等。此次公布的结果显示，TTX-MC138能显著抑制患者血液中的miRNA-10b，miRNA-10b在给药后的24小时内减少了66%。此外，TTX-MC138的耐受性良好，未发现任何不良反应。Dapiglutide：公布早期临床试验的数据 Zealand Pharma公司公布了其胰高血糖素样肽（GLP）1受体/GLP-2受体双激动剂dapiglutide治疗肥胖的最新临床试验结果。Dapiglutide是一种潜在“first-in-class”的长效肽疗法，旨在利用强效GLP-1激动剂的效果来减重，并通过GLP-2的肠道屏障改善功能来解决与低级别炎症相关的并发症。此次公布的结果显示，接受低剂量dapiglutide治疗12周后，患者的体重平均减轻了4.3%。此外，dapiglutide的耐受性良好。此前公布的药代动力学数据显示，4个剂量组的平均半衰期为123-129小时，支持每周一次的给药频率。一项为期13周的1b期试验正在评估更高剂量的dapiglutide，预计将于2024年下半年获得顶线结果。NC410：公布1b期临床试验数据 NextCure公司公布了其LAIR-2融合蛋白NC410联用pembrolizumab的1b期临床试验的数据。结果显示，在37例可评估、未接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗、微卫星稳定/微卫星不稳定性低（MSS/MSI-L）、没有肝转移的结直肠癌患者中，有2例达到了确认的PR，17例达到了SD，DCR为51%，疾病控制的中位持续时间为5.5个月。在7名可评估的卵巢癌患者中，有3例达到了PR，DCR为43%。其中，1人持续缓解了7.9个月，1人持续缓解了4.1个月，还有1人已持续缓解了5.1个月，并仍在持续缓解中。SRK-181：公布1期临床试验数据 Scholar Rock公司公布了其旨在克服晚期癌症患者对检查点治疗耐药性的单克隆抗体SRK-181的1期临床试验数据。TGFβ1是在许多人类肿瘤类型中表达的主要TGFβ亚型。研究表明，TGFβ1是免疫抑制肿瘤微环境的关键贡献者。SRK-181是一种选择性的潜在TGFβ1激活抑制剂，与抗PD-1/PD-L1疗法联合使用时，有潜力克服检查点治疗耐药问题，同时可能避免其他非选择性TGFβ抑制方法存在的心脏毒性。此次公布的数据显示，在多种癌症类型中观察到SRK-181令人鼓舞的治疗效果，包括透明细胞肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤和尿路上皮癌。生物标志物数据显示，SRK-181联用帕博利珠单抗在抗PD-1/PD-L1疗法耐药患者中创造了增强的促炎微环境。此外，SRK-181具有良好的耐受性。BE-101：IND申请获得FDA许可 Be Biopharma公司宣布美国FDA批准了其潜在“first-in-class”的自体B细胞疗法（BCM）BE-101的IND申请。BE-101旨在将人类FIX基因插入原代人类B细胞，从而表达可治疗血友病B的活性FIX。在临床前研究中，单次使用BE-101已被证明能够提供具活性和持续的FIX水平。数据证实了表达FIX的BCM能够在骨髓组织中按预期分布，并能在骨髓组织中长期稳定地定植。此外，BE-101的可重复给药性也得到了证实，血浆FIX水平如预期增加。该公司计划在2024年下半年启动一项1/2期临床试验，以评估BE-101在中重度至重度血友病B成年患者中的安全性和初步疗效。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Affini-T Therapeutics Announces First Patient Dosed in KRAS G12V Phase 1 Program and Presentation of Trial-in-Progress Poster at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2024 Annual Meeting. 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Retrieved May 31, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/05/28/2888943/0/en/HiberCell-Announces-First-Patient-Dosed-in-Phase-1b-Clinical-Trial-Evaluating-HC-7366-in-Combination-with-Venetoclax-and-Azacitidine-for-the-Treatment-of-Acute-Myeloid-Leukemia-AML.html[5] Be Biopharma Announces FDA Clearance of IND Application for BE-101 in Hemophilia B. Retrieved May 31, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240528592948/en[6] Spinogenix Announces FDA Clearance of IND Application for SPG302, a Novel Therapy for the Treatment of ALS. Retrieved May 31, 2024, from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2024/05/29/2889788/0/en/Spinogenix-Announces-FDA-Clearance-of-IND-Application-for-SPG302-a-Novel-Therapy-for-the-Treatment-of-ALS.html[7] Full-Life Technologies Announces Clearance from FDA of IND Application for 225Ac-FL-020 for the Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. 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