EO-2463

疾病概述：边缘区淋巴瘤（MZL）是一组异质性的惰性成熟B细胞肿瘤，经典上分为三大主要亚型：淋巴结边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤和黏膜相关淋巴组织（MALT）结外边缘区淋巴瘤。诊断：基因组检测和PET/CT的应用，以及循环肿瘤DNA（ctDNA）应用证据的不断涌现，进一步推动了MZL的诊断和疾病评估。RECLASS分类系统提出了一种对MZL进行分层分类的方法，而FIL-NF10研究团队则引入了第四种MZL亚型，即播散性边缘区淋巴瘤。尽管MZL的预后因亚型和分期而异，但MZL国际预后指数（MZL IPI）和滤泡性淋巴瘤国际预后指数24（FLIPI24）可用于预后评估。治疗：MZL的一线治疗因局限期和晚期疾病而异。对于局限期疾病，倾向于采用局部治疗，如放疗和针对特定亚型的抗微生物治疗，利妥昔单抗单药治疗在其中起选择性作用。对于晚期疾病，则需要系统性免疫治疗±化疗，并且出现了关于无细胞毒药物和基于共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）方案的新兴数据。cBTKi和免疫调节剂在复发/难治性MZL中已确立地位，而抗体药物偶联物、T细胞衔接器以及潜在的CAR-T细胞疗法的数据也日趋成熟。 1 | 引言  边缘区淋巴瘤（MZL）是仅次于滤泡性淋巴瘤（FL）的第二常见的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL的5%–17%。MZL是一组异质性疾病，经典上分为三大主要亚型：淋巴结边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤和黏膜相关淋巴组织（MALT）结外边缘区淋巴瘤。最新的第五版世界卫生组织（WHO）《造血与淋巴组织肿瘤分类》纳入了另外两种独立的实体：原发性皮肤边缘区淋巴瘤和儿童淋巴结边缘区淋巴瘤。淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）和结外边缘区淋巴瘤（EMZL）的流行病学存在显著的地理差异，根据美国数据库的数据，三者分别占30%、9%和61%，而其他跨国研究观察到的比例分别为10%、20%和70%。尽管这些亚型共享重叠的组织病理学和免疫表型特征（包括形态学上的小成熟B细胞，通常为CD5和CD10阴性，并伴有浆细胞分化），但它们在疾病生物学方面各不相同，包括潜在的分子发病机制、基因组突变谱、临床特征、治疗方法和预后。  2 | 诊断与分期  意大利淋巴瘤基金会FIL-NF10的研究者引入了第四种主要的MZL亚型，即播散性边缘区淋巴瘤，用于描述在就诊时疾病起源部位不明，且累及超过1个部位（包括脾脏、淋巴结、结外组织、外周血和/或骨髓）的病例。一项对183名MZL患者在诊断时进行的外周血流式细胞术回顾性分析，在7%的EMZL、33%的NMZL和74%的SMZL患者中发现了循环恶性细胞。值得注意的是，在先前根据影像学和无骨髓受累情况被分期为I期EMZL的9名患者中，有2名（22%）通过外周血流式细胞术检测到了循环淋巴瘤细胞。尽管这一发现本身不足以修正MZL亚型的总体分类，但可检测到的循环淋巴瘤细胞相对较高的频率，提示可能存在隐匿性播散性疾病。该研究也对“EMZL中外周血受累罕见”的传统观念提出了挑战，并建议在局限期疾病患者的分期中考虑进行外周血流式细胞术检查。 另一方面，来自法国REALYSA前瞻性队列的RECLASS分类系统提出了一种分层方法。该算法规定：（1）如果有任何黏膜部位受累，则诊断为结外边缘区淋巴瘤（EMZL）；（2）如果存在脾脏受累但无黏膜受累，则诊断为脾边缘区淋巴瘤（SMZL）；（3）如果以上标准均不符合，则诊断为淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）。这种方法将FIL-NF10分类中的播散性边缘区淋巴瘤亚型重新归类到三大主要亚型中。RECLASS系统旨在根据临床和病理学标准澄清当前MZL的分类，尽管重新分类播散性边缘区淋巴瘤对预后评估的影响尚不明确。  2.1 | 淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）  淋巴结边缘区淋巴瘤的淋巴结组织学表现为小成熟B淋巴细胞部分或完全破坏淋巴结结构，这些细胞具有异质性的形态学特征（胞质稀少、核有切迹，或呈单核细胞样、浆细胞样）和多样的生长模式（结节性/滤泡性、滤泡旁、滤泡间或弥漫性）。约10%的病例可发现IgM副蛋白，这使得其与淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）的鉴别变得复杂。在伴有IgM单克隆副蛋白血症的淋巴结边缘区淋巴瘤中，进行MYD88 L265P突变检测是有帮助的，因为该突变在90%的LPL/WM中存在，而在不到10%的淋巴结边缘区淋巴瘤中存在。反应性肥大细胞增多并与肿瘤细胞混合存在，尤其是在骨髓中，是LPL/WM区别于边缘区淋巴瘤的一个特征，且更高的肥大细胞密度与侵袭性疾病及不良临床结局相关。 免疫组化检查常可观察到髓系细胞核分化抗原（MNDA）和免疫球蛋白超家族受体易位相关1（IRTA1）的表达，在淋巴结边缘区淋巴瘤中的表达率分别为75%和73%。这些标志物，特别是IRTA1，在滤泡性淋巴瘤和淋巴浆细胞性淋巴瘤中很少检测到，这使其可用于鉴别淋巴结边缘区淋巴瘤与其他B细胞非霍奇金淋巴瘤。蛋白酪氨酸磷酸酶受体D型（PTPRD）突变发生于20%的淋巴结边缘区淋巴瘤中，但似乎是该实体所特有的，可能支持其诊断。然而，在结外边缘区淋巴瘤中也检测到了PTPRD突变，因此需要进一步验证该变异在淋巴结边缘区淋巴瘤中的特异性。  2.2 | 脾边缘区淋巴瘤（SMZL）  尽管脾脏组织学检查是确诊脾边缘区淋巴瘤的最佳方法，但在临床实践中，可以通过以下组合来实现：（1）临床表现（脾肿大、淋巴细胞增多、血细胞减少）；（2）外周血淋巴细胞形态（圆形细胞核、两极胞质绒毛状突起）；（3）免疫表型（泛B细胞标志物阳性，CD103和cyclin D1阴性，通常CD5和CD10阴性）。 脾门淋巴结肿大见于25%的脾边缘区淋巴瘤患者，但外周淋巴结肿大罕见。自身免疫性溶血性贫血和其他自身免疫现象，如血小板减少、循环抗凝物和获得性C1酯酶抑制剂缺乏症，可能罕见地伴随边缘区淋巴瘤的诊断。 在脾边缘区淋巴瘤中已识别出两个主要的遗传学集群：（1）NNK集群（58%的病例具有NF-kB、NOTCH、KLF2模块）；（2）DMT集群（32%的病例具有DNA损伤反应、MAPK、TLR模块）。在对人口统计学效应进行调整后，根据一项针对303名脾边缘区淋巴瘤患者的IELSG46研究，NNK集群的10年相对预期寿命降低至普通人群的79%，而DMT集群则更为有利，10年相对预期寿命率为85.5%。 由于临床病理特征重叠，将脾边缘区淋巴瘤与其他脾B细胞淋巴瘤（如脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、伴有显著核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病和毛细胞白血病）区分开来可能具有挑战性。脾脏组织学，尤其是脾切除标本，可以将脾边缘区淋巴瘤与其他脾B细胞淋巴瘤区分开。脾边缘区淋巴瘤与脾脏白髓和红髓中的淋巴瘤细胞浸润相关，而脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤则表现为红髓弥漫性受累和白髓萎缩。伴有显著核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病和毛细胞白血病均以脾红髓浸润为主，并伴有循环淋巴瘤细胞，前者细胞质丰富程度不一，核仁显著，后者则有环绕状的绒毛状突起。虽然外周血和骨髓样本本身通常不足以提供明确诊断，但缺乏这些形态学特征以及其他脾B细胞淋巴瘤（如CD103、CD123和cyclin D1）的典型免疫表型，对脾边缘区淋巴瘤的诊断具有参考价值。此外，与脾边缘区淋巴瘤相比，脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤表现出 predominantly 骨髓窦内浸润的模式。总的来说，在缺乏脾脏组织学的情况下，将临床和影像学特征与涵盖细胞形态学、免疫表型分析和前述基因组学的病理学发现相结合，是诊断脾边缘区淋巴瘤的关键。  2.3 | 结外边缘区淋巴瘤（EMZL）  结外边缘区淋巴瘤的诊断检查应根据受累部位进行定制，并评估任何潜在的感染或自身免疫病因。根据解剖位置，推荐的结外边缘区淋巴瘤分期方法见表1。基于特定亚型的诊断和治疗方法将在下文分别讨论。2.4 | 预后评估 为了评估边缘区淋巴瘤（MZL）的预后并识别生存期较差的高危人群，学界已提出了多种预后模型。FIL-NF10的研究者提出了边缘区淋巴瘤国际预后指数（MZL-IPI），适用于考虑接受系统性治疗的患者。该指数结合了五个变量：乳酸脱氢酶（LDH）高于正常值上限、血红蛋白<120 g/L、绝对淋巴细胞计数<1×10⁹/L、血小板<100×10⁹/L，以及淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）或播散性边缘区淋巴瘤。 FIL-NF10的前瞻性研究纳入了501名接受系统性治疗的患者，其中包括66名在治疗前最初采取“观察等待”策略的患者，其中位治疗启动时间为18个月。研究发现，具有≥3个因素的高危患者（占病例的16%）其5年无进展生存率（PFS）显著降低，仅为37%，而具有1–2个因素的中危组和0个因素的低危组分别为66%和85%。进一步分析发现，除了脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、高龄、高危MZL-IPI评分以及治疗24个月内疾病进展（POD24）外，播散性边缘区淋巴瘤也是首次复发后生存期缩短的预测因素。然而，MZL-IPI在采取“观察等待”策略的患者中的实用性尚不确定。 表1 | 根据原发解剖部位划分的结外边缘区淋巴瘤（EMZL）建议诊断检查方案FLIPI24指数与预后评估 FLIPI24指数通过分层患者在一线治疗后24个月内发生事件（包括疾病进展、再次治疗、组织学转化或任何原因导致的死亡）的风险，在滤泡性淋巴瘤（FL）中展现了其预后价值。该指数纳入的变量包括年龄、白细胞计数、血红蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）和β2-微球蛋白水平。在边缘区淋巴瘤（MZL）中，基于对991名接受一线治疗的MZL患者的汇总分析，FLIPI24在无事件生存期（EFS）的预后准确性方面优于MZL-IPI（C指数为0.640对比0.622）及其他预后指数。低危组（占患者的18%）、中危组（占37%）和高危组（占45%）的24个月无事件生存率（EFS24）分别为89%、85%和65%（p<0.01）。早期反应作为替代终点 对IELSG19临床试验的后续分析评估了利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥对比各自单药治疗在结外边缘区淋巴瘤中的获益。研究发现，24个月内达到完全缓解的时间（TTCR24）和24个月时的完全缓解（CR24）是该研究8年无进展生存期（PFS）的预测性替代标志物，因为它们分别捕捉到了95% [95%置信区间（CI），0.27–1.87] 和90%（95% CI，0.51–2.22）的治疗效果。该分析表明，早期达到完全缓解能可靠地预测无进展生存期，这与先前的研究结论一致，即早期反应评估在三大主要亚型的边缘区淋巴瘤中均与总生存期（OS）持续相关。临床意义与未来展望 鉴于边缘区淋巴瘤漫长的自然病程，如果得到验证，TTCR24可能作为一种替代终点，用于评估寻求加速监管批准的新疗法。不过，这还需要针对包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在内的其他治疗方法进行进一步评估。 表2 | 与 MZL 亚型相关的选定遗传学异常2.5 | 正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT） 2014年卢加诺分类（Lugano Classification）不推荐在边缘区淋巴瘤（MZL）的分期中常规使用正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）。最近，Alderuccio等人通过对152名患者的研究，证实了18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT在结外边缘区淋巴瘤（EMZL）中的应用价值。在190个病灶中，有151个结外病灶（79.5%）检测到FDG摄取增高，证实结外边缘区淋巴瘤主要为FDG摄取增高的疾病，这与先前一项报告70%边缘区淋巴瘤患者PET摄取增高的研究结果一致。在93.8%的病例（16例中的15例）中，皮肤病变未显示FDG摄取增高，这与最新的第五版世界卫生组织（WHO）《造血与淋巴组织肿瘤分类》将原发性皮肤边缘区淋巴瘤归类为独立实体的做法相符。该研究进一步报告了PET/CT在疗效评估中的精细化应用，约22.8%的患者通过PET/CT达到了完全缓解（CR），但通过增强CT检测仍有可测量的病灶。 IELSG44的研究者最近报告了PET/CT在边缘区淋巴瘤疗效评估中的应用价值。他们招募了156名患者，包括结外边缘区淋巴瘤（88名）、淋巴结边缘区淋巴瘤（43名）、脾边缘区淋巴瘤（21名）和未指明的边缘区淋巴瘤（4名），中位最大标准化摄取值（SUVmax）为8.4。所有患者均显示至少有一个FDG摄取增高的病灶，且96%的患者从FDG阳性病灶中获取了诊断性活检。在基线SUVmax高于肝脏摄取活性的患者中，Deauville评分≤2的完全代谢缓解与5年进展时间（TTP）的改善相关，分别为79%对比Deauville评分3–5分的59%（p=0.041），尽管总生存期（OS）未见差异。相反，Vaxman等人先前报告称，治疗结束时的PET阳性与无进展生存期（PFS）降低相关[风险比（HR）3.4；95%置信区间（CI），1.27–9.14]。 然而，先前一项针对207名边缘区淋巴瘤患者的研究发现，只有36.7%的患者表现为FDG摄取增高（定义为FDG摄取高于纵隔血池）。胃肠道MALT或皮肤边缘区淋巴瘤的发现更为突出，其FDG摄取增高率低于20%。在排除皮肤边缘区淋巴瘤的单变量分析中，发现基线FDG摄取高于纵隔血池与较差的无进展生存期相关（HR 1.53，95% CI，1.02–2.29），但在多变量分析中未显示出这种关联。在另一项针对143名边缘区淋巴瘤患者的研究中，SUVmax（>8.4）与较差的5年无进展生存期和总生存期相关，分别为69.8%和82.2%，而FDG摄取较低的患者分别为82.9%和93.8%，特别是在淋巴结边缘区淋巴瘤和结外边缘区淋巴瘤中。 当以骨髓活检为基准时，PET/CT对边缘区淋巴瘤骨髓受累具有很高的特异性（98.9%–100%）。然而，在边缘区淋巴瘤各亚型中，其敏感性较低（31.4%–39.4%），特别是在脾边缘区淋巴瘤中（31.4%），其相应的阴性预测值较低，为22.6%，而淋巴结边缘区淋巴瘤和结外边缘区淋巴瘤分别为61.2%和89.6%。从另一个角度来看，该研究中结外边缘区淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤的骨髓受累率分别为15.9%、50.8%和83.3%，且与不良预后或早期治疗失败无关。基于这些发现，骨髓活检应有选择性地进行，在许多情况下或许可以避免，特别是在结外边缘区淋巴瘤且无血细胞减少的情况下。 2.6 | 基因组学与无细胞DNA  边缘区淋巴瘤（MZL）的基因组学研究，特别是结外边缘区淋巴瘤（EMZL）的突变图谱，历史上一直受到限制，全基因组或外显子组研究非常少。几项小规模的队列分析为三大主要边缘区淋巴瘤亚型的突变图谱提供了当代视角（见表2）；尽管这些发现以及随后的研究需要在未来的独立研究中进行进一步评估。 由于缺乏定义疾病的基因组特征，淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）的诊断通常具有挑战性。在一项针对52例病例的研究中，基因表达谱分析能够识别出独特的突变特征，将淋巴结边缘区淋巴瘤与其他形态学上的小B细胞淋巴瘤区分开来。研究者能够根据已知的突变谱将14例病例重新分类为滤泡性淋巴瘤（FL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。研究证实，淋巴结边缘区淋巴瘤表现出参与Toll受体级联反应、细胞因子相互作用和先天免疫系统的基因转录本上调。 在脾边缘区淋巴瘤（SMZL）中，一项针对164名患者的研究发现，TP53突变和IGHV未突变状态与不良预后相关，并可能纳入该疾病的基线评估中。TP53突变见于约12.5%的患者，虽然不影响总生存期（OS），但导致中位无事件生存期（EFS）缩短至29.7个月，而TP53野生型患者为75.9个月（HR 2.62，95% CI，1.06–6.50）。然而，值得注意的是，该摘要中的患者并未接受统一的治疗。在接受化学免疫治疗的TP53突变疾病亚组中，中位无事件生存期甚至更短，仅为7.3个月。IGHV未突变状态与5.1年的中位总生存期相关，而IGHV突变状态的患者为18.6年（HR 3.16，95% CI，1.29–7.77）。 循环肿瘤DNA（ctDNA）可能为边缘区淋巴瘤的预后评估提供有价值的补充。研究发现，基线ctDNA水平较高（特别是在脾边缘区淋巴瘤中）与较短的无进展生存期（PFS）相关，而在复发时检测到额外的突变可能有助于了解克隆演变。  2.7 | 组织学转化（HT）  虽然边缘区淋巴瘤是一种惰性（生长缓慢）疾病，但组织学转化（HT）仍会发生，其发生率约为每100名患者每年1.1例。组织学转化与不良预后相关，证据显示其5年总生存期为65%，而无组织学转化的边缘区淋巴瘤为86%。另一项对西班牙2000年至2023年间确诊的264名边缘区淋巴瘤患者的回顾性分析显示，36名患者（14%）发生了组织学转化，其中大多数表现为弥漫大B细胞淋巴瘤（33例），少数表现为霍奇金淋巴瘤（2例）和高级别B细胞淋巴瘤（1例）。脾边缘区淋巴瘤的10年组织学转化风险最高（21%），而淋巴结边缘区淋巴瘤和结外边缘区淋巴瘤分别为17%和8%。 来自荷兰癌症登记处的一项更大规模的人群数据集记录了2014年至2018年间1793名边缘区淋巴瘤患者中有75名（4%）发生了组织学转化，转化后的2年总生存期降低至75%（95% CI，62%–85%）。与西班牙数据库相反，该研究发现淋巴结边缘区淋巴瘤与组织学转化风险增加相关（HR 2.31；95% CI，1.43–3.74）。纪念斯隆-凯特琳淋巴瘤结果数据库的另一项针对187名患者的回顾性队列研究发现，淋巴结边缘区淋巴瘤的10年组织学转化累积发生率为15%。其他增加组织学转化风险的预测因素包括：初始治疗后未达到完全缓解（CR）、血清LDH水平升高、受累淋巴结部位>4个以及Ki-67指数高（≥20%）。3 | 一线治疗 边缘区淋巴瘤（MZL）的一线治疗需根据其亚型、疾病分期和治疗指征进行个体化定制。对于早期疾病，倾向于采用局部治疗，包括放射治疗（RT）或针对潜在病原体的治疗，免疫治疗的使用较为有限。对于有治疗指征的晚期疾病，化学免疫联合治疗方案已确立，利妥昔单抗维持治疗的作用有限，而利用新型生物制剂和靶向治疗的有效方案正在不断涌现（见图1）。3.1 | 局限期结外边缘区淋巴瘤（EMZL） 不同亚型和部位的局限期结外边缘区淋巴瘤治疗方法各异。根据TROG 05.02/ALLG NHL15研究，对于广泛的非胃结外边缘区淋巴瘤，标准的受累野或受累部位放射治疗（24–30.6 Gy）可能具有治愈潜力，且毒性较低。我们将讨论在不同结外边缘区淋巴瘤亚型中使用超低剂量放疗的新兴数据。对于不适合接受放疗的特定患者，利妥昔单抗单药治疗仍是一种选择。一项针对59名患者（主要为早期疾病，83%为IE期，6.8%为IIE期）的回顾性分析证实了其疗效，但目前尚无证据表明其能实现持久的疾病控制或治愈。与丙型肝炎病毒（HCV）相关的边缘区淋巴瘤，特别是位于皮肤、眼附属器和唾液腺等部位的HCV阳性结外MALT淋巴瘤，在接受直接抗病毒治疗后，若获得持续病毒学应答，可能实现持久缓解。 胃MALT淋巴瘤占结外边缘区淋巴瘤的30%以上。已知幽门螺杆菌（H. pylori）感染会导致慢性抗原驱动的免疫刺激，并至少在三分之二的胃MALT淋巴瘤中促进淋巴瘤的发生。使用基于克拉霉素的三联疗法根除该病原体，可使超过75%的病例实现胃MALT淋巴瘤的消退，这仍是局限期幽门螺杆菌相关胃MALT淋巴瘤的推荐初始治疗。应在治疗结束后≥6周时重复进行幽门螺杆菌检测以确保根除成功，并在确认根除后≥3个月时重复进行内窥镜检查。肿瘤对幽门螺杆菌根除的反应可能会有延迟。即使12个月后，治疗后活检中残留的淋巴样浸润也可以安全地进行观察，至少有三分之一的患者会转为完全缓解。因此，在确定难治性疾病并转换为另一种疗法之前，建议进行为期12个月的内窥镜监测。 对于携带t(11;18)易位的疾病、幽门螺杆菌阴性疾病或对根除策略难治的病例，推荐采用受累部位放射治疗，在3–4周内给予20–30 Gy的中等剂量，预后良好。采用初始4 Gy超低剂量放疗的疗效适应性方法也显示出令人鼓舞的数据。相反，来自监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的1046名患者的数据似乎支持对局限期疾病采用手术方法，并提示其疗效优于其他治疗方式。然而，该回顾性队列中接受手术的患者可能代表了预后较好的群体。手术措施与显著的并发症相关，不再推荐给大多数患者。 眼附属器淋巴瘤最常见的是结外边缘区淋巴瘤亚型，占病例的30%–90%。眼附属器边缘区淋巴瘤似乎具有良好的长期预后。一项针对中国703名眼附属器边缘区淋巴瘤患者的研究显示，其10年总生存率为95.5%，其中大部分患者（43.1%）接受主动监测，33%接受局部放疗，30.8%接受全身治疗。共有188名患者（24.1%）出现疾病进展或复发，其中56名患者（8%）在5年后复发。 使用多西环素或克拉霉素等抗生素治疗的作用可能有限，特别是在鹦鹉热衣原体阳性的疾病中，其总缓解率（ORR）高达45%，包括18%的完全缓解率。与鹦鹉热衣原体感染相关的眼附属器MALT淋巴瘤发病率存在显著的地理差异，在德国和荷兰较为常见，而在日本、中国北方和非洲则未见报道。尽管白内障和干眼症的风险很高，但通常使用24–30 Gy的常规剂量进行放疗。最近的系统综述显示，采用初始4 Gy的疗效适应性超低剂量放疗，缓解率高达88%–100%，且毒性特征良好。然而，这些研究的随访时间相对较短，限制了我们对这种惰性疾病的明确结论。为了进一步提高对局限期眼附属器结外边缘区淋巴瘤的疗效，有研究将超低剂量放疗与共价BTK抑制剂（cBTKi）奥雷布鲁替尼（orelabrutinib）联合使用，中期分析报告称，在5名可评估的患者中均达到完全缓解，其余4名患者仍在接受治疗。 图1|边缘区淋巴瘤（MZL）的治疗方案。1L：一线治疗；2L+：二线及以上治疗；ADC：抗体药物偶联物；BR：苯达莫司汀-利妥昔单抗；CAR：嵌合抗原受体；CIT：化学免疫疗法； EMZL ：结外边缘区淋巴瘤；H.pylori：幽门螺杆菌； HCV ：丙型肝炎病毒； NMZL ：结内边缘区淋巴瘤；R-Clb：利妥昔单抗-氯苯丁酸酯； SMZL ：脾脏边缘区淋巴瘤； TCE ：T细胞受体激活剂。 一项针对103名患者的回顾性分析报告称，局限期眼附属器结外边缘区淋巴瘤的5年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为73%和90%。在放疗、手术切除以及全身治疗（利妥昔单抗单药或化学免疫治疗）之间，这一结果具有可比性。放疗组的5年再次治疗时间（86%）在数值上高于全身治疗组（68%），表明前者可能具有更好的局部控制效果。对于不适合放疗的患者，完全手术切除后进行主动监测仍是一种选择。 肺或支气管MALT淋巴瘤占肺实质淋巴瘤的70%–90%，而后者约占所有肺部恶性肿瘤的0.3%。国际淋巴瘤研究组（IELSG）的一项针对205名患者的大型回顾性研究发现，诊断时的中位年龄为62岁，大多数患者表现为局限期疾病（86%），无全身症状（85%），仅有55%有呼吸道症状，其余为偶然诊断。 SEER数据库的分析结果显示，在过去二十年中，原发性肺MALT淋巴瘤的发病率显著增加了128.9%，从每百万人0.59例增加到1.19例，部分原因是筛查和诊断技术的改进。高龄、男性和晚期似乎预示着较差的预后。 日本一项涉及186名肺受累MALT淋巴瘤患者的观察性研究发现，其4年总生存率和4年无进展生存率分别为90%和62%，IE期、IIE期和IV期组之间的总生存率无显著差异（p=0.053）。胃受累似乎是最常见的额外结外病变部位。 原发性肺MALT淋巴瘤（定义为局限于肺和区域淋巴结的疾病）临床病程惰性，6年总生存率极佳，达93%。完全手术切除、全身治疗（免疫治疗或化学免疫治疗）或主动监测仍是可行的选择，尽管手术方法的6年无事件生存率（74%）在数值上高于后两种选择（分别为62%和65%）。与其他结外边缘区淋巴瘤一样，超低剂量放疗的疗效适应性方法在肺MALT淋巴瘤中似乎有效且耐受性良好。否则，对于IE期疾病，主动监测仍是一个合适的选择，而利妥昔单抗单药等全身治疗方案可保留用于更晚期的疾病。 唾液腺结外边缘区淋巴瘤预后极佳，中位无进展生存期和总生存期分别为9.3年和18.3年。超过三分之一的唾液腺结外边缘区淋巴瘤与干燥综合征等自身免疫性疾病有关。在这一实体中，与其他结外边缘区淋巴瘤一样，超低剂量放疗（分2次给予4 Gy）在短期随访中与标准剂量（24–30 Gy）相当，正成为一种合适的治疗方法，可减少对口干症等唾液腺的毒性。在多中心国际回顾性研究IELSG 41中，不到40%的患者接受了全身治疗。利妥昔单抗，无论是作为放疗后的辅助治疗，还是单药或与烷化剂联合使用，都显示出改善总生存率的趋势（p=0.03），表明利妥昔单抗在特定人群中具有潜在价值。 皮肤结外边缘区淋巴瘤是一种临床和生物学上独特的惰性（生长缓慢）疾病，进展为系统性边缘区淋巴瘤的风险较低。然而，IgM或CXCR3表达通常被观察到与其他具有皮肤外疾病表现的结外MALT淋巴瘤具有相似的特征。治疗通常是局部导向的，如手术切除、放疗或病灶内治疗，利妥昔单抗单药治疗的作用有限，主要保留用于多灶性或复发性疾病患者。 甲状腺结外边缘区淋巴瘤罕见，约占原发性甲状腺淋巴瘤的10%–23%，而后者仅占结外非霍奇金淋巴瘤的2%和所有甲状腺恶性肿瘤的不到5%。一项涉及34名甲状腺结外边缘区淋巴瘤患者的病例报告荟萃分析发现，71%有自身免疫性甲状腺炎病史，7%伴有甲状腺癌。预后良好，根据SEER数据库中729名原发性甲状腺淋巴瘤患者中的184名甲状腺结外边缘区淋巴瘤患者数据，估计中位总生存期为17.3年。治疗方案在手术切除和局部放疗之间有所不同，无论是否联合辅助化学免疫治疗，一项针对107例患者的单中心研究报告了改善的预后，其10年总生存率和无事件生存率分别为91%和84%。 中枢神经系统（CNS）结外边缘区淋巴瘤是一种不常见的中枢神经系统淋巴瘤形式，最常表现为硬脑膜肿块。由于该实体源于小样本病例系列，其发病率难以确定。一项国际多中心回顾性分析估计，2年无进展生存率和总生存率分别约为59%和80%。值得注意的是，最常见的病变部位是硬脑膜（50%）。硬脑膜结外边缘区淋巴瘤的临床表现各异，取决于肿瘤的大小和位置，症状包括头痛、癫痫发作和颅神经麻痹，尽管有些可能无症状且为偶然发现。在神经影像学上区分硬脑膜结外边缘区淋巴瘤具有挑战性，因为它类似于脑膜瘤，诊断通常是在手术切除后做出的。放疗，即使是切除后的巩固治疗，也能提供极好的疾病控制，23名患者中有22名达到完全缓解，3年无进展生存率为89%（95% CI，0.64–0.97）。对于局限性肿瘤，推荐采用30–36 Gy的局部放疗，而对于多灶性疾病，可采用24 Gy的低剂量全脑放疗。基于大剂量甲氨蝶呤的化疗是多灶性或脑实质受累的一种选择，在11名患者中有7名（64%）获得了合理的总缓解率，10年总生存率为90%。一项涉及5名中枢神经系统结外边缘区淋巴瘤患者的小型病例系列报告了基于伊布替尼（ibrutinib）的治疗（包括替莫唑胺或利妥昔单抗的各种组合以及放疗）的疗效。 结肠结外边缘区淋巴瘤估计约占结外边缘区淋巴瘤的2%，临床表现各异，包括胃肠道出血、肠套叠、肠梗阻以及影像学上的肿块病变或结肠镜检查时的偶然发现。SEER数据库显示，其20年总生存率为55.3%，15年淋巴瘤特异性死亡的累积发生率为10.6%。由于其罕见性，目前没有标准化的治疗途径，选择包括观察、息肉切除术、手术切除、放疗、化学免疫治疗和利妥昔单抗。治疗应根据临床表现和疾病特征为每位患者量身定制。对于1E期患者，息肉切除术后的初始主动监测是合适的。 小肠结外边缘区淋巴瘤虽然罕见，但主要在地中海盆地、中东、远东和非洲观察到。空肠弯曲杆菌与小肠疾病有关，使用抗生素可导致肿瘤显著消退。3.2 | 早期淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL） 在一项针对187名患者的回顾性研究中，淋巴结边缘区淋巴瘤的预后非常有利，5年总生存率约为91%（95% CI，87–95）。5年内不需要任何治疗的概率为四分之一，而转化为大B细胞淋巴瘤的风险适中，10年累积发生率约为15%。 纪念斯隆-凯特琳数据库记录的187名淋巴结边缘区淋巴瘤患者中，有41%为局限期疾病（1–2期），尽管并非所有患者都接受了基线骨髓检查。与早期结外边缘区淋巴瘤类似，放疗是局限期淋巴结边缘区淋巴瘤的首选，尽管证据主要基于一项针对惰性非霍奇金淋巴瘤（主要包括滤泡性淋巴瘤）的III期试验结果。在这项研究中，首选12次分割给予24 Gy的放疗，而不是2次分割给予4 Gy。后者仍然是姑息治疗中有用的替代方案。 淋巴结边缘区淋巴瘤与丙型肝炎病毒（HCV）感染有关，而与其他边缘区淋巴瘤亚型相比，自身免疫性疾病较少见。在前者中，首选直接抗病毒治疗进行病毒根除，因为它可导致大部分与HCV相关的淋巴结边缘区淋巴瘤（包括不需要紧急治疗反应的晚期疾病）出现淋巴瘤消退。对该组患者的长期随访（中位随访时间>6年）显示，尽管只有少数病例达到微小残留病灶（MRD）阴性，但仍能获得持久的缓解。3.3 | 脾边缘区淋巴瘤（SMZL） 脾边缘区淋巴瘤的中位生存期为8–10年，高达三分之一的患者在诊断时无症状，可以进行安全观察。治疗指征包括症状性脾肿大、血细胞减少或全身症状。一线治疗方案包括脾切除术、利妥昔单抗单药治疗或化学免疫治疗，后两者为首选。也有与脾边缘区淋巴瘤相关的丙型肝炎病毒感染报告，直接抗病毒根除治疗后可出现肿瘤消退。 一项针对美国国家癌症数据库2004年至2020年间7176名脾边缘区淋巴瘤患者的回顾性队列研究发现，其5年总生存率在70%至80%之间。此外，使用利妥昔单抗，无论是单药治疗还是与脾切除术联合，都与生存改善相关。在利妥昔单抗单药治疗广泛应用之前，脾切除术是诊断和治疗的主要方法，因为它能提供疾病控制并改善血细胞减少。现在可以通过间接血液分析或脾穿刺活检安全地获得诊断，而脾切除术可保留用于特定难治性疾病患者。 一种方法是根据HPLL/ABC系统对患者进行分层，该系统考虑了血红蛋白、血小板计数、LDH和淋巴结肿大，得出的风险组HPLL-A、B和C分别为低危、中危和高危组。HPLL-A类患者可以安全观察，HPLL-B类首选利妥昔单抗单药治疗，而HPLL-C类可保留化学免疫治疗，尽管后者基于有限的数据。3.4 | 晚期或播散性疾病 目前尚无经过验证的系统性边缘区淋巴瘤治疗启动标准。滤泡性淋巴瘤的GELF标准在边缘区淋巴瘤中仍被广泛使用，因为它纳入了具有临床意义的指标：≥3个直径≥3cm的淋巴结或≥7cm的肿瘤肿块、脾肿大、血细胞减少或白血病性疾病、胸腔积液或腹水、器官压迫或B症状。表3总结了在边缘区淋巴瘤一线治疗中评估的选定全身治疗方案。3.4.1 | 化学免疫联合方案 IELSG-19试验确立了苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗（R-Clb）在一线结外边缘区淋巴瘤治疗中的作用，优于苯丁酸氮芥或利妥昔单抗单药治疗，这是唯一报告的III期试验。苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）的使用已确立为标准治疗方案，依据是StiL和BRIGHT研究，这些研究在包括边缘区淋巴瘤在内的惰性淋巴瘤中，将其与R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）和R-CVP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）进行了比较。 MALT2008-01研究证实了BR在MALT淋巴瘤中的益处，该研究采用疗效适应性算法，根据中期PET结果指导给予4或6个周期，7年无事件生存率为87.7%（95% CI，76.0–94.0），尽管在基于年龄、分期和LDH的高危患者中，7年无事件生存率显著降低至50%（95% CI，11.1–80.4）。一项针对25名患者使用BR的单中心经验显示，所有患者均有反应，完全缓解率为60%。BR联合利妥昔单抗维持治疗显示无进展生存期改善，但无总生存期获益。因此，利妥昔单抗维持治疗的应用可根据个体患者进行调整，同时考虑到维持治疗带来的更高感染风险。 BRISMA/IELSG-36 II期研究达到了其主要终点，即BR在脾边缘区淋巴瘤中的高完全缓解率（73%），总缓解率为91%，5年总生存率和无进展生存率分别为93%和83%。值得注意的是，HPLL-B和HPLL-C风险类别（见上文）患者仅分别占46%和2%，可能不代表更高风险的亚组。BR在淋巴结边缘区淋巴瘤中也显示出高总缓解率和完全缓解率，分别为93%和71%。 表3 | 边缘区淋巴瘤（MZL）一线治疗中选定的临床试验3.4.2 | 无细胞毒性免疫治疗方案 虽然化学免疫治疗方案有效，但其伴随着显著的短期和长期毒性，特别是在老年人群中。对于不适合化学免疫治疗的体弱和老年患者，利妥昔单抗单药治疗仍然发挥着作用。来自瑞典的涉及137名脾边缘区淋巴瘤患者的回顾性数据显示，老年脾边缘区淋巴瘤患者从利妥昔单抗单药治疗中获益。 目前，人们正在评估将免疫治疗与无细胞毒性的一线方法相结合的新方案。来那度胺与利妥昔单抗（R2）的联合代表了这样一种方法，基于一项涉及110名患者（包括30名边缘区淋巴瘤患者）的研究，其总缓解率为93%，完全缓解率为70%，中位无进展生存期为59.8个月。 一项II期试验使用了8个周期的莫妥珠单抗（一种双特异性CD3 x CD20抗体），并在第5至第8周期加用来那度胺，以加深未达到完全缓解的患者的反应。该试验已完成招募，共纳入52名患者，其中包括大多数滤泡性淋巴瘤患者和17名初治边缘区淋巴瘤患者（33%）。在2025年7月的数据截止时，43名可评估疗效的患者中，88%的边缘区淋巴瘤患者达到了其主要终点（第8周期后的完全缓解）。根据先前的报告，边缘区淋巴瘤患者至少有5名（共14名）接受了来那度胺强化治疗，总共有79%达到了完全缓解。最常见的严重不良事件（AE）发生率为33%，包括细胞因子释放综合征（CRS，12%）、腹痛（4%）和肺炎（4%）。对接受莫妥珠单抗治疗的初治患者的进一步分析发现，治疗前CD4+辅助T细胞和NK细胞比例较高的患者是完全缓解的预测因素。 在未接受过治疗的边缘区淋巴瘤患者中，莫妥珠单抗单药治疗在MorningSun II期试验中进行了评估，其主要终点是24个月的无进展生存期。其对36名患者的中期分析显示，总缓解率和完全缓解率分别为77.8%和63.9%，中位无进展生存期尚未达到。细胞因子释放综合征发生率为36.1%，均为1–2级。莫妥珠单抗联合PET/CT疗效适应性方案，在第8周期后加用6个周期的奥妥珠单抗（一种抗CD20单克隆抗体）和泊洛妥珠单抗维多汀（一种抗CD79b抗体药物偶联物），纳入了5名初治边缘区淋巴瘤患者，其2年无进展生存率为100%。 另一种正在评估的无细胞毒性方案是利妥昔单抗与聚乙二醇干扰素α-2B的联合，在II期RIPPLE试验中涉及57名惰性B细胞淋巴瘤患者。在21名边缘区淋巴瘤患者中，总缓解率为61.9%，其中57.1%达到完全缓解。 3.4.3 | 基于布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的疗法  布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在复发/难治性边缘区淋巴瘤（R/R MZL）的治疗中已确立其地位。一项针对美国12名接受伊布替尼（一种共价BTKi，cBTKi）作为一线治疗的患者的回顾性分析显示，10名患者达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）（总缓解率83%），完全缓解率为42%，3年无进展生存率为55.6%。尽管伊布替尼因SELENE试验的阴性结果（未显示伊布替尼联合化学免疫治疗优于单纯化学免疫治疗的无进展生存获益）而自愿撤出美国市场，但这项回顾性分析支持了在边缘区淋巴瘤一线治疗中使用单药cBTKi的重要假设。 利妥昔单抗联合伊布替尼（IR）或安慰剂作为一线治疗在22名初治患者中进行了试验。治疗组或安慰剂组均无患者在30个月时达到其主要终点（完全缓解），尽管伊布替尼组的总缓解率为100%，其中11名患者中有7名（63.6%）达到完全缓解，而利妥昔单抗加安慰剂组11名患者中仅有3名达到完全缓解。IELSG-47/MALIBU II期试验进一步探讨了IR在淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）和脾边缘区淋巴瘤（SMZL）中的疗效和安全性。中位随访41个月后，发现IR的12个月总缓解率为94%，完全缓解率为54%，中位缓解持续时间（DOR）为45.6个月（95% CI，22.7-NE）（表3）。这些发现与IR在结外边缘区淋巴瘤（EMZL）中的应用相似，在115名可评估患者中，完全缓解率高达60.9%，部分缓解率为33.9%，3年无进展生存率为71.6%（95% CI，59.8–80.5），3年缓解持续时间为73%。 最近一项针对中国47名接受另一种cBTKi奥雷布鲁替尼治疗的边缘区淋巴瘤患者的回顾性分析，其中包括29名初治患者。奥雷布鲁替尼作为单药治疗（n=8）或与其他活性药物（包括抗CD20单克隆抗体（n=17）、利妥昔单抗加来那度胺（n=2）或化学免疫治疗（n=2））联合使用。一线治疗的总缓解率为87.5%，12.8%的患者报告了≥3级不良事件，其中中性粒细胞减少症最常见，占12%。虽然治疗具有异质性且样本量有限，但这项回顾性数据为在一线治疗中有效联合cBTKi的可能性提供了有益的视角。 两项来自中国的研究分别报告了奥雷布鲁替尼联合奥妥珠单抗（O2）在25名和30名初治患者中的疗效，完全缓解率分别为60%和53.3%。后者报告了10%的≥3级血细胞减少症和1名因房颤（AF）而停用奥雷布鲁替尼的患者。奥雷布鲁替尼联合利妥昔单抗在一线边缘区淋巴瘤治疗中也显示出活性，在16名患者中，中位随访5.5个月，总缓解率为81.8%，完全缓解率为72.7%。一项将O2与来那度胺联合的三联方案报告，总缓解率和完全缓解率分别为88.9%（16/18名患者）和72.2%（13/18名患者），3级不良事件包括输注相关反应（9%）、血小板减少症（9%）和皮疹（9%），无4级或5级不良事件。 采用类似方法，一项II期研究在60名惰性B细胞淋巴瘤患者（包括10名既往未治疗的边缘区淋巴瘤患者）中使用了阿卡替尼、利妥昔单抗和来那度胺的联合方案。虽然边缘区淋巴瘤亚组的数据尚未发表，但总体队列的总缓解率为100%，完全缓解率为90%。中位随访23个月后，约22%的患者出现疾病进展，2年无进展生存率为82%（95% CI，72–93）。超过10%的参与者出现≥3级不良事件，其中中性粒细胞减少症占45%，肝功能异常占17%，感染占12%，皮疹占10%。 目前，正在高危边缘区淋巴瘤患者以及化学免疫治疗后未达到完全缓解的患者中评估序贯化学免疫治疗后进行12个周期的奥雷布鲁替尼单药治疗的疗效。在4个周期的奥雷布鲁替尼单药治疗后，12名化学免疫治疗后达到部分缓解的患者中有9名达到了完全缓解。II期Optimize研究评估了奥雷布鲁替尼联合BR，随后进行限时奥雷布鲁替尼治疗（NCT06504940）。在12名可评估患者的中期分析中，9名患者（75%）达到了完全缓解。46.2%的患者观察到≥3级不良事件，其中主要是血液学毒性。  4 | 复发/难治性边缘区淋巴瘤  一项针对英格兰癌症登记数据库的回顾性分析纳入了2014年至2021年间确诊的7604名成年边缘区淋巴瘤患者中的419名复发/难治性（R/R）边缘区淋巴瘤患者，大多数为晚期疾病（65.4%）。二线治疗开始后的中位无进展生存期（PFS2）为36.2个月，中位总生存期为83.4个月。 FIL-NF10数据库确定了2010年7月至2018年7月期间欧洲和南美洲65个中心接受全身治疗的740名边缘区淋巴瘤患者中的122名复发/难治性边缘区淋巴瘤患者。中位PFS2为24个月（95% CI，14–54），高龄（>70岁）、POD24和高危MZL-IPI等因素预示着较短的PFS2。基于利妥昔单抗的方案仍是复发/难治性边缘区淋巴瘤最常用的治疗方法，占82%的病例。表4包括了复发/难治性边缘区淋巴瘤中选定可用和新兴的疗法。 一项针对914名患者的大型队列分析发现，边缘区淋巴瘤的治疗效果在第一、第二和第三或更多线治疗后下降，完全缓解率分别为69%、51%和37%。5年无进展生存期也呈现类似趋势，分别为55%、38%和39%。第三线及以后治疗的结果似乎趋于平稳。 基于AUGMENT III期试验，来那度胺与利妥昔单抗（R2）联合用于复发/难治性边缘区淋巴瘤，该试验显示其无进展生存期优于利妥昔单抗-安慰剂（HR=0.46，p<0.0001），但需要注意的是，复发/难治性边缘区淋巴瘤仅占研究队列的一小部分（18%），统计效能较低，且在该队列中未显示出优于单独使用利妥昔单抗的效果。随后是IBCL-081 MAGNIFY IIIb期研究，该研究对R2治疗后进行利妥昔单抗维持治疗，包括复发/难治性边缘区淋巴瘤（19%的患者），总缓解率和完全缓解率分别为71%和42%，中位无进展生存期为50.5个月（95% CI，43.9-NR）。  4.1 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）  伊布替尼是首个获得监管批准的共价BTKi（cBTKi），基于一项II期临床试验，其初步报告的总缓解率为48%，最终分析为58%。此后，已报告了两种第二代cBTKi的数据。基于ACE-LY-003 II期试验（42名患者），阿卡替尼的总缓解率和完全缓解率分别为53%和13%。基于MAGNOLIA II期试验（68名患者），泽布替尼的总缓解率为68.2%，完全缓解率为25.8%，24个月缓解持续时间为72.9%，其结果导致美国食品药品监督管理局（USFDA）批准其用于边缘区淋巴瘤。奥雷布鲁替尼是较新的cBTKi，作为单药治疗，在90名患者中总缓解率为58.9%，中位缓解持续时间为34.3个月。罗卡替尼（Rocbrutinib）呈现出独特的双重结合机制，主要是共价BTK结合，并在C481突变中具有非共价BTK结合。在29名可评估患者中，这种新一代BTKi报告的总缓解率为72.4%，完全缓解率为10.3%。 在基于3项随机试验汇总数据的泽布替尼与伊布替尼以及泽布替尼与利妥昔单抗的匹配调整间接比较中，泽布替尼的总缓解率具有更高的比值比（OR），分别为2.64（95% CI，1.32–5.28）和2.37（95% CI，1.13–4.96）。在调整了具有最高预后意义的4个患者特征（即年龄、组织学亚型、既往治疗线数、对上一线治疗的反应）后，与伊布替尼和利妥昔单抗相比，泽布替尼降低了疾病进展风险，HR分别为0.38（95% CI，0.21–0.61；p=0.001）和0.29（95% CI，0.13–0.65；p=0.003）。 Zinzani等人报告了一项涉及伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼的临床试验荟萃分析。在复发/难治性边缘区淋巴瘤队列中，与伊布替尼相比，泽布替尼的完全缓解率更高，OR为3.32（95% CI，1.28–8.61），与伊布替尼和阿卡替尼相比，总缓解率也更高，OR分别为2.25（95% CI，1.40–3.61）和1.59（95% CI，1.0003–2.53）。来自西班牙的真实世界经验进一步证实了泽布替尼在118名复发/难治性边缘区淋巴瘤患者（中位既往治疗线数为2）中的安全性和有效性。总缓解率和完全缓解率分别为76%和22.2%，中位缓解持续时间为6.8个月。另一份来自美国的报告（78名患者，其中86%在复发/难治性边缘区淋巴瘤中接受泽布替尼治疗）报告总缓解率为75%，完全缓解率为44%，中位无进展生存期为45个月。 值得注意的是，仅接受1线既往治疗的患者（n=50）的总缓解率和完全缓解率分别为84%和30%，与≥2线既往治疗相比，无事件生存期显著改善（p<0.001）。然而，另一项包括88名接受BTKi治疗患者的队列研究表明，无论治疗线数如何，疗效均一致，尽管各亚组的样本量较小。在这项研究中，BTKi作为一线、二线和三线及以上治疗的总缓解率/完全缓解率分别为75%/27%、71%/21%和69%/31%。 对19名接受泽布替尼治疗的复发/难治性边缘区淋巴瘤患者进行的全外显子组测序（WES）显示，MYD88和TNFAIP3突变的患者预后改善，而KMT2D突变与无进展生存期缩短相关。前者可能与cBTKi通过MYD88和TNFAIP3突变抵消NF-kB信号通路组成型激活的机制有关。然而，KMT2D突变对cBTKi疗效影响的机制尚不明确。 表4 | 复发/难治性边缘区淋巴瘤（R/R MZL）治疗中选定的临床试验 非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（ncBTKi）作为复发/难治性边缘区淋巴瘤（R/R MZL）的一种非常有前景的治疗选择正在兴起。吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）在36名复发/难治性边缘区淋巴瘤患者中的总缓解率为50%，其中包括26名曾接受过共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者，其总缓解率为46.2%。中位缓解持续时间（DOR）为12.7个月（95% CI，5.6-NE），中位无进展生存期（PFS）为16.5个月（95% CI，7.43–22.1）（见表4）。奈莫布鲁替尼（Nemtabrutinib）是另一种正在II期BELWAVE-003研究中评估用于复发/难治性边缘区淋巴瘤的非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。在23名对既往共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗难治的复发/难治性边缘区淋巴瘤患者中，总缓解率为53%，中位缓解持续时间为7.4个月，中位既往治疗线数为3线。此前报道的中位随访9.5个月后的完全缓解率为24%。 关于共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗后复发的复发/难治性边缘区淋巴瘤患者的预后，目前描述尚不充分。在一项涉及119名接受伊布替尼治疗的复发/难治性边缘区淋巴瘤患者的队列研究中，47名患者出现复发或难治性疾病，复发后的中位无进展生存期和中位总生存期分别为18.2个月和23.1个月（95% CI，14.6-NR）。虽然布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂单药治疗在复发/难治性边缘区淋巴瘤中具有活性，但缓解通常不具有持久性。 将共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂与免疫治疗相结合是朝着提高共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂反应持久性迈出的一步。在中国进行的一项II期研究中，正在评估奥雷布鲁替尼（Orelabrutinib）联合奥妥珠单抗（Obinutuzumab）以及化疗在适合的患者中的疗效，其主要终点是6个周期结束时的总缓解率和完全缓解率。其中期报告显示，5名可评估患者在3个周期后的总缓解率和完全缓解率均为100%，无≥3级不良事件或死亡。 在III期MAHOGANY试验中，复发/难治性边缘区淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤患者被随机分配接受泽布替尼（Zanubrutinib）联合抗CD20抗体治疗，或来那度胺加利妥昔单抗治疗。该研究的主要终点是无进展生存期，次要终点是总缓解率和总生存期，预计将很快报告结果。  4.2 | B细胞淋巴瘤-2（BCL2）抑制剂  一项小型II期研究探讨了共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼与B细胞淋巴瘤-2（BCL2）抑制剂维奈克拉（Venetoclax）的联合应用，该研究涉及14名患者（5名初治，9名复发/难治性边缘区淋巴瘤），PET评估显示总缓解率为79%，完全缓解率为43%。其通过CT评估的第16周完全缓解率的主要终点为29%（95% CI，8%–58%）。在56周内，最佳完全缓解率提高至57%，中位随访66个月后的估计5年无进展生存期为56%。6名达到完全缓解的患者（包括4名初治患者）在通过流式细胞术达到微小残留病灶（MRD）阴性后能够选择性地停止治疗，其中4名在中位4年后仍无病生存。对该队列的外周血评估显示，尽管接受了治疗，但仍存在持续的T细胞失调和异常的免疫检查点表达，这与维奈克拉-伊布替尼治疗后套细胞淋巴瘤的类似分析形成对比。研究研究者推测，这可能代表尽管肿瘤清除，但仍存在持续的抗原驱动因素。 第二代BCL2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）目前正在复发/难治性边缘区淋巴瘤中进行评估。在其涉及12名可评估患者的I期研究的中期分析中，8名患者（67%）出现总体缓解，其中4名患者（33%）达到完全缓解。≥3级治疗 emergent 不良事件包括中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和肿瘤溶解综合征（TLS），各2例（15%）。  4.3 | 新兴免疫疗法  T细胞接合器（TCE）疗法和抗体药物偶联物（ADC）是一系列惰性B细胞淋巴瘤的活性疗法，在复发/难治性边缘区淋巴瘤中也有新兴数据。抗CD20×CD3双特异性抗体莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）、Epcoritamab和Odronextamab的I期剂量递增研究纳入了有限数量的复发/难治性边缘区淋巴瘤患者，限制了对它们作为单药疗效的评估。特别是，Odronextamab在复发/难治性边缘区淋巴瘤中的疗效在ELM-2研究中进行了评估，该研究涉及34名患者的小型队列，总缓解率为79.3%，完全缓解率为79.3%，36个月的缓解持续时间为72.4%。 III期临床试验MARSUN（NCT06006117）目前正在进行中，该试验比较了12个周期的限时莫妥珠单抗联合第2–6周期的来那度胺与研究者选择的治疗方案。其主要终点是无进展生存期，次要目标是CR24（24个月时的完全缓解）、总缓解率以及除CR24以外的完全缓解。类似的III期临床试验OLYMPIA-5（NCT06149286）将评估Odronextamab加利妥昔单抗与利妥昔单抗加来那度胺在复发/难治性边缘区淋巴瘤中的疗效。 另一种免疫疗法Tafasitamab利用了抗CD19抗体。IELSG49是一项II期试验，在26名复发/难治性边缘区淋巴瘤患者中联合使用24个周期的Tafasitamab和连续的阿卡替尼（Acalabrutinib）。在其中期疗效分析中，8名患者（33.3%）达到完全缓解，10名患者（41.7%）达到部分缓解。4名患者出现与≥3级治疗相关的不良事件，包括中性粒细胞减少症（11.5%）、血小板减少症（11.5%）和肾脏疾病（3.8%）。 Loncastuximab tesirine是一种抗CD19抗体药物偶联物，化学连接了细胞毒性药物吡咯并苯二氮卓二聚体有效载荷。在26名可评估患者中，18名（69.2%）在6个周期的治疗后达到了研究的主要终点（完全缓解）。中位完全缓解持续时间为13.7个月，最长的完全缓解持续时间为27.4个月。59.2%的患者出现斑丘疹，近60%出现肝功能异常，48.1%出现中性粒细胞减少症，尽管这些主要是1–2级不良事件。值得注意的是，40.7%的患者出现水肿，3名患者出现胸腔积液。 Zilovertamab vedotin（一种抗ROR1抗体药物偶联物）联合伊布替尼的试验目前正在I/II期研究中招募复发/难治性边缘区淋巴瘤患者。 4.4 | CAR T细胞疗法  自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法正在兴起，目前有两种结构在复发/难治性边缘区淋巴瘤（R/R MZL）中进行评估：阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel，axi-cel）和利基奥仑赛（lisocabtagene maraleucel，liso-cel）。ZUMA-5研究的5年随访纳入了总共159名患者中的31名复发/难治性边缘区淋巴瘤患者。中位既往治疗线数为3线（范围2–8），81%的患者对最后一次既往治疗难治，60%的参与者在初始含抗CD20抗体治疗后24个月内疾病进展（POD24），代表了高危人群。总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为77%和65%，60个月的缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）分别为60%（95% CI，36.3–77.3）和53.9%（95% CI，32.9–71.0）。非复发死亡率占总人群的15%（23名患者），原因包括感染（7%）、心脏相关事件（2%）、细胞因子释放综合征（CRS）（1%）、继发恶性肿瘤（4%，包括5名急性白血病患者和1名肛管癌患者）以及未知原因（1%）。 基于II期TRANSCEND FL研究，利基奥仑赛最近获得美国食品药品监督管理局（USFDA）批准用于复发/难治性边缘区淋巴瘤，这是自2021年泽布替尼以来首个获批用于该适应症的疗法。对67名可评估患者（中位年龄62岁，中位既往治疗线数3线，范围2–18）的中期分析报告显示，其主要终点总缓解率为95.5%（95% CI，87.3–99.1），次要终点完全缓解率为62.1%（95% CI，49.3–73.8）。24个月的无进展生存期和总生存期分别为85.7%和90.4%。细胞因子释放综合征和神经系统事件的发生率分别为76%和33%，其中3级发生率均为4%，未报告≥4级事件。≥3级感染报告率为9%，巨噬细胞活化综合征-噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（MAS-HLH）发生率为4%，所有病例均得到缓解。在获批且获得资助的地理区域，对于适合且较年轻的患者，在至少接受过2线既往治疗后，应将CAR-T视为复发/难治性边缘区淋巴瘤的“标准疗法”。  4.5 | 造血干细胞移植  造血干细胞移植（HSCT），无论是异基因（allo-HSCT）还是自体（ASCT），可能适用于一小部分复发/难治性边缘区淋巴瘤患者，特别是那些早期疾病复发（即POD24）或对标准治疗产生难治性的患者。欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）在一项大型回顾性研究中报告了874名接受自体干细胞移植和169名接受异基因造血干细胞移植治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤患者的预后。发现自体干细胞移植的3年非复发死亡率（NRM）为8%（95% CI，6–11），10年无进展生存期和10年总生存期分别为28%（95% CI，22–35）和45%（95% CI，37–54）。自体干细胞移植前患有难治性疾病（11%）的患者预后较差，与达到完全缓解的患者相比（总生存期HR 1.67；95% CI，1.1–2.5）。异基因造血干细胞移植的10年无进展生存期和总生存期分别为39%（95% CI，29–49）和51%（95% CI，42–60）。4年内的非复发死亡率为32%（95% CI，24–40），17%的患者报告了≥3级急性移植物抗宿主病（GvHD），40%的患者在2年时出现广泛慢性GvHD。总体而言，自体干细胞移植后3年内复发率为38%，异基因造血干细胞移植后4年内复发率为23%。靶向免疫疗法和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的新兴数据令人鼓舞，使得移植方法在大多数情况下吸引力降低。  4.6 | 边缘区淋巴瘤中的研究性药物  基于共价和非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在各种B细胞淋巴瘤中的成功，促进了各种BTK降解剂的开发，这些小分子结合E3连接酶，导致BTK泛素化，从而被细胞蛋白酶体机制降解。BGB-16673是一种双价嵌合降解激活化合物，目前正在I期CaDAnCe-101研究中评估用于惰性B细胞淋巴瘤。其6名复发/难治性边缘区淋巴瘤患者亚组的中期分析报告显示，2名患者达到部分缓解，2名达到完全缓解，达到完全缓解的时间分别为3.6个月和13.7个月。在4名既往接受过共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，有2名出现缓解。在16名可评估患者中，25%出现≥3级治疗 emergent 不良事件（TEAE），包括上呼吸道感染（n=1）、高血压（n=1）和严重出血（n=1）。Bexobrutideg（NX-5948）是另一种正在各种惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（包括复发/难治性边缘区淋巴瘤（n=2））中进行评估的BTK降解剂，似乎耐受性良好，无导致停药的严重不良事件或治疗 emergent 不良事件。 BGB-16673与第二代BCL2抑制剂Sonrotoclax的联合应用在边缘区淋巴瘤细胞系中显示出活性。作为单药，BGB-16673的活性似乎与泽布替尼相当，但在伊布替尼耐药细胞系中受到限制，与维奈克拉联合使用的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂（PI3K）也是如此。目前，BGB-16673与包括Sonrotoclax在内的各种联合方案正在Ib/II期BGB-16673-104/CaDAnCe-104试验（NCT06634589）中进行评估。 另一种新型药物EO2463是一种源自肠道细菌的治疗性疫苗，具有与特定表位和B细胞相关抗原的分子模拟。这种肽免疫疗法形式扩增预先存在的记忆CD8 T细胞，使其与肿瘤细胞上选定的B细胞抗原（如CD20、CD22、CD37和CD268（BAFF受体））发生交叉反应。EO与来那度胺和利妥昔单抗的联合正在EONHL1-20/SIDNEY试验中进行评估，目前已招募21名患者，包括5名复发/难治性边缘区淋巴瘤患者。在19名可评估患者中，53%达到完全缓解，11%达到部分缓解。有趣的是，所有达到完全缓解的患者（n=10）都与BAA特异性CD8 T细胞的扩增相关。  5 | 结论  边缘区淋巴瘤（MZL）是一组异质性的惰性B细胞淋巴瘤，具有多种临床表现、生物学特征和治疗方法。局限期结外边缘区淋巴瘤继续具有良好的预后，采用局部治疗，包括放疗和针对幽门螺杆菌相关胃MALT的抗生素。对于晚期结外边缘区淋巴瘤，以及伴有症状性疾病的淋巴结或脾边缘区淋巴瘤，如果合适，可以使用利妥昔单抗单药治疗或化学免疫治疗进行管理。 复发/难治性边缘区淋巴瘤的治疗选择一直局限于共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）和免疫调节药物。然而，随着CAR-T细胞疗法和T细胞接合疗法（T-cell engaging therapies）等新靶向药物的数据开始成熟，以及新型联合疗法和疗法正在积极研究中，这一状况即将发生改变。 参考文献：Noor WD, Seymour JF, Cheah CY. Marginal Zone Lymphoma: 2026 Update on Diagnosis and Management. Am J Hematol. Published online March 23, 2026. doi:10.1002/ajh.70289 免责声明：本公众号私信自动回复功能由AI生成，AI基于公众号文献集进行训练，仅为互动参考，不代表本公众号运营方的正式观点与态度。如涉及专业问题，请以专业人士及官方信息为准。 版权声明：本文供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。 编辑：SJB 审核：CSY

边缘区淋巴瘤（MZL）是一组异质性的惰性成熟B细胞肿瘤，可分为三个主要亚型：淋巴结（NMZL）、脾脏（SMZL）和结外粘膜相关淋巴组织（MALT）边缘区淋巴瘤。MZL的一线治疗根据疾病是局限性还是晚期而有所不同。，者倾向于使用局部治疗，如放疗和针对特定亚型的抗微生物治疗，利妥昔单抗单药治疗也有选择性作用；后者则需要系统性免疫治疗联合或不联合化疗，并且出现了关于无细胞毒方案和共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）为基础方案的新数据。cBTKi和免疫调节剂在复发/难治性MZL中已确立地位，而关于抗体药物偶联物、T细胞衔接器和潜在的CAR-T细胞疗法的数据正在逐步成熟。 《American Journal of Hematology》近日发表综述，全面阐述了MZL的诊断和治疗。 点击文字下载原文American J Hematol - 2026 - Noor - Marginal Zone Lymphoma  2026 Update on Diagnosis and Management.pdf 引言 边缘区淋巴瘤（MZL）是仅次于滤泡性淋巴瘤（FL）的第二常见惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL的5%-17%。MZL是一组异质性疾病，可分为三个主要亚型：淋巴结、脾脏和结外粘膜相关淋巴组织（MALT）边缘区淋巴瘤。最新的第五版世界卫生组织（WHO）血液淋巴样肿瘤分类包括了另外两个独特亚型：原发性皮肤MZL和儿童淋巴结MZL。 淋巴结MZL（NMZL）、脾脏MZL（SMZL）和结外MZL（EMZL）的流行病学存在显著的地域差异，根据美国数据库，其比例分别约为30%、9%和61%，而其他多国研究则观察到分别为10%、20%和70%。这些亚型的疾病生物学（包括潜在的分子发病机制和基因组突变谱）、临床特征、治疗方法和预后各不相同，但也具有重叠的组织病理学和免疫表型特征，包括形态学上表现为小的成熟B细胞，通常CD5和CD10阴性，并伴有浆细胞分化。 诊断与分期 意大利淋巴瘤基金会（FIL）-NF10研究者引入了第四个主要MZL亚型，即播散性（disseminated）MZL，用于描述在就诊时疾病起源部位不明确，且累及>1个部位（包括脾脏、淋巴结、结外部位、外周血和/或骨髓）的患者。一项对183例MZL患者诊断时外周血流式细胞术的回顾性分析显示，在EMZL、NMZL和SMZL中，循环恶性细胞的检出率分别为7%、33%和74%。值得注意的是，在9例先前根据影像学和骨髓未受累归类为I期EMZL的患者中，有2例（22%）通过外周血流式细胞术检测到循环淋巴瘤细胞。虽然仅凭这一发现不足以修正MZL亚型的整体分类，但可检测到的循环淋巴瘤细胞比例相对较高，提示可能存在隐匿性播散性疾病。该研究也对EMZL中外周血受累罕见这一传统观念提出了挑战，并应考虑在局限性病变患者的分期中采用外周血流式细胞术。 来自法国REALYSA前瞻性队列的RECLASS分类系统提出了另一种分级方法，根据以下标准进行诊断：（1）如果有任何粘膜部位受累，则诊断为结外MZL（EMZL）；（2）如果存在脾脏受累但无粘膜受累，则诊断为脾脏MZL（SMZL）；（3）如果两个标准都不满足，则诊断为淋巴结MZL（NMZL）。该方法将FIL-NF10中的播散性MZL亚型重新归类到三个主要亚型中。RECLASS旨在根据临床和病理学标准阐明当前的MZL分类，但重新分类播散性MZL对预后的影响仍不清楚。 淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL） NMZL的淋巴结组织学显示，淋巴结结构被小的成熟B淋巴细胞部分或完全破坏，这些细胞具有异质性形态特征（核有切迹、胞浆稀少、单核细胞样或浆细胞样细胞）和多样的生长模式（结节状/滤泡状、滤泡旁、滤泡间或弥漫性）。约10%的病例中可检测到IgM副蛋白，从而增加了与淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）鉴别的难度。对于伴有IgM单克隆副蛋白血症的NMZL，检测MYD88 L265P突变有助于鉴别，因为该突变存在于90%的LPL/WM中，但在NMZL中<10%。与MZL相比，肿瘤细胞中混有增多的反应性肥大细胞（尤其是在骨髓中）是LPL/WM的一个鉴别特征，且较高的肥大细胞密度与侵袭性疾病及不良临床结局相关。 免疫组化检测中，髓样细胞核分化抗原（NMDA）和免疫球蛋白超家族受体易位相关蛋白1（IRTA1）在NMZL中频繁表达，分别占75%和73%。这些标志物（特别是IRTA1）在FL和淋巴浆细胞淋巴瘤中很少检测到，因此可用于区分NMZL与其他B细胞NHL。蛋白酪氨酸磷酸酶受体D型（PTPRD）突变发生于约20%的NMZL，但似乎是该亚型特有的，可能支持其诊断（表2）。然而PTPRD突变在EMZL中也有检测到，因此需要进一步验证该变异在NMZL中的特异性。 脾脏边缘区淋巴瘤（SMZL） 虽然SMZL的确诊最好通过脾脏组织学实现，但在临床实践中，可以通过以下因素的综合来诊断：（1）临床表现（脾肿大、淋巴细胞增多、血细胞减少），（2）外周血淋巴细胞形态（圆形细胞核、双极胞浆绒毛状突起），以及（3）免疫表型（B细胞标志物阳性，CD103和cyclin D1阴性，通常CD5和CD10为阴性）。 约25%的SMZL患者出现脾门淋巴结肿大，但外周淋巴结肿大罕见。自身免疫性溶血性贫血及其他自身免疫现象可能罕见地与MZL的诊断同时出现，如血小板减少、循环抗凝物和获得性C1酯酶抑制剂缺乏。 SMZL中已识别出两个主要的遗传聚类（表2）：（1）NNK（占58%的病例，包含NF-κB、NOTCH、KLF2模块）和（2）DMT（占32%的病例，包含DNA损伤反应、MAPK、TLR模块）。在调整了人口统计学影响后，基于对303名SMZL患者的IELSG46研究，NNK聚类患者的10年相对预期寿命降低至普通人群的79%，而DMT聚类患者的预后更佳，10年相对预期寿命率为85.5%。 将SMZL与其他脾脏B细胞淋巴瘤（如脾脏弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤[SDRPL]、伴有显著核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病[SBLPN]和毛细胞白血病[HCL]）区分开来可能具有挑战性，因为这些疾病具有重叠的临床病理特征。脾脏组织学（尤其是脾切除标本）可以将SMZL与其他脾脏B细胞淋巴瘤区分开来。SMZL的特征是淋巴瘤细胞浸润脾脏的白髓和红髓，而SDRPL则表现为弥漫性红髓受累，白髓萎缩。SBLPN和HCL均以脾脏红髓浸润为主，伴有循环淋巴瘤细胞胞浆丰富，前者细胞核仁显著，后者则有环状绒毛状突起。虽然外周血和骨髓样本本身通常不足以提供明确诊断，但缺乏这些形态学特征以及其他脾脏B细胞淋巴瘤（如CD103、CD123和cyclin D1）的典型免疫表型，有助于SMZL的诊断。此外，与SMZL相比，SDRPL表现出以骨髓内窦内浸润为主的模式。总之，在缺乏脾脏组织学的情况下，整合临床和影像学特征与病理学发现（包括细胞形态学、免疫表型和上述基因组学）对于SMZL的诊断至关重要。 结外边缘区淋巴瘤（EMZL） EMZL的诊断性检查应根据受累部位进行调整，并评估任何潜在的感染性或自身免疫性病因。表1根据解剖位置列出了推荐的EMZL分期方法。基于特定亚型的诊断和治疗方法将在下文分别讨论。 预后判断 已有多种预后模型用于评估MZL的结局并识别生存较差的高风险人群。FIL-NF10研究者提出了MZL国际预后指数（MZL-IPI），用于考虑接受系统性治疗的患者，该指数结合五个变量：乳酸脱氢酶（LDH）高于正常上限、血红蛋白<120g/L、绝对淋巴细胞计数<1×109/L、血小板<100×109/L以及NMZL或播散性MZL。这项FIL-NF10前瞻性研究纳入501名接受系统性治疗的患者，其中包括66名在治疗前最初采取观察等待策略的患者，开始治疗的中位时间为18个月。研究调查人员发现，具有≥3个危险因素（占16%的病例）的高危患者5年无进展生存期（PFS）显著降低，为37%，而中危（1-2个因素）和低危（0个因素）组分别为66%和85%。进一步分析发现，除SMZL、高龄、高MZL-IPI风险和24个月内疾病进展（POD24）外，播散性MZL也是首次复发后较短生存期的预测因素。然而，MZL-IPI在采取观察等待策略患者中的效用尚不确定。 FLIPI24指数通过纳入年龄、白细胞计数、血红蛋白、LDH和β2-微球蛋白水平等变量，在FL中显示出预测一线治疗后24个月内发生事件（进展、再次治疗、转化或任何原因死亡）风险的预后价值。在MZL中，基于一项对991例一线治疗MZL患者的汇总分析，FLIPI24在事件无生存期（EFS）方面的预后准确性优于MZL-IPI（C指数0.640 vs. 0.622）和其他预后指数。低危组（18%患者）、中危组（37%患者）和高危组（45%患者）的24个月EFS（EFS24）分别为89%、85%和65%（p<0.01）。 IELSG19临床试验评估了利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥相较于利妥昔单抗单药治疗在结外MZL中的获益，对其后续分析发现，24个月内达到完全缓解的时间（TTCR24）和24个月时达到完全缓解（CR24）是8年PFS的预测性替代标志物，因为这些指标分别捕获了95% [95%置信区间（CI），0.27-1.87] 和90%（95% CI，0.51-2.22）的治疗效果。该分析表明，早期达到CR是预测PFS的可靠指标，这与先前的研究结果一致，即早期疗效评估与所有三个主要MZL亚型的OS持续相关。鉴于MZL的自然病程较长，TTCR24如果得到验证，可能有助于作为新疗法寻求加速监管批准的替代终点，但还需要使用其他治疗方法（包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂[BTKi]）进行进一步评估。 正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT） 2014年Lugano分类不建议在MZL分期中常规使用正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）。近期，Alderuccio等人在一项纳入152名患者的研究中证明了18-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT在EMZL中的效用。在79.5%的结外病灶（190个病灶中的151个）中检测到FDG亲和性，证实结外MZL主要是一种FDG亲和性疾病，这与先前一项报告约70% MZL患者具有PET亲和性的研究结果相一致。皮肤疾病在93.8%的病例中（16例中的15例）表现为非FDG亲和性，这与最新的第五版WHO血液淋巴样肿瘤分类将原发性皮肤MZL归类为独立亚型是一致的。该研究进一步报告，使用PET/CT进行疗效评估更为精确，约22.8%的患者通过PET/CT达到CR，但通过对比增强CT仍有可测量病灶。 IELSG44研究者近期报道了PET/CT在MZL疗效评估中的效用。他们招募了156名患者，中位最大标准化摄取值（SUVmax）为8.4，包括EMZL（88名）、NMZL（43名）、SMZL（21名）和未特指MZL（4名），所有患者均至少有一个FDG亲和性病灶，96%的患者对FDG阳性病灶进行了诊断性活检。在基线SUVmax高于肝脏活性的患者中，与Deauville评分为3-5的患者相比，完全代谢缓解（Deauville评分≤2）与5年疾病进展时间（TTP）改善相关（79% vs. 59%，p=0.041），但与OS无关。与之相反，Vaxman等人先前报道，治疗结束时PET阳性与较差的PFS相关[风险比（HR）3.4；95% CI，1.27-9.14] [35]。 然而，一项纳入207名MZL患者的先前研究发现，只有36.7%的患者具有FDG亲和性疾病，定义为FDG摄取高于纵隔血池。胃肠道MALT或皮肤MZL的FDG亲和率低于20%。基线FDG亲和性高于纵隔血池在排除皮肤MZL的单变量分析中与较差的PFS相关（HR 1.53，95% CI，1.02-2.29），但在多变量分析中未发现这种关联。在另一项纳入143名MZL患者的研究中，SUVmax（>8.4）与较差的5年PFS和总生存期（OS）相关（分别为69.8%和82.2%），而FDG亲和性较低的患者则分别为82.9%和93.8%，尤其是在NMZL和EMZL中。 当以骨髓活检为金标准时，PET/CT在MZL中对骨髓受累具有很高的特异性（98.9% - 100%）。然而，其在各MZL亚型中的敏感性较低（31.4% - 39.4%），尤其是在SMZL中（31.4%），相应的阴性预测值也较低，为22.6%，而NMZL和EMZL分别为61.2%和89.6%。值得注意的是， EMZL、NMZL和SMZL的骨髓受累率分别为15.9%、50.8%和83.3%，并且与不良结局或早期治疗失败无关。基于这些发现，骨髓活检应有选择性地进行，并且在许多情况下可以避免，尤其是在EMZL和无血细胞减少的情况下。 基因组学与游离DNA MZL的基因组学研究历来有限，特别是EMZL的突变谱研究，全基因组或外显子组研究很少。几项小规模队列分析为三个主要MZL亚型的突变谱提供了当代见解（表2）；但这些发现以及以下研究都需要在未来的独立研究中进一步评估。 由于缺乏疾病定义性的基因组特征，NMZL的诊断常具有挑战性。在一项纳入52例病例的研究中，基因表达谱能够识别出将淋巴结MZL与其他形态学上的小B细胞淋巴瘤区分开来的独特突变特征。研究人员能够基于已知突变谱将14例病例重新归类为FL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。NMZL具有参与Toll受体级联反应、细胞因子相互作用和先天免疫系统的基因转录本上调。 在SMZL中，一项对164名患者的研究发现，TP53突变和IGHV未突变状态与不良预后相关，这些指标可纳入该病的基线评估。TP53突变存在于约12.5%的患者中，不影响OS，但导致中位EFS缩短（29.7个月 vs. TP53野生型的75.9个月）（HR 2.62，95% CI，1.06-6.50）。但应注意的是，该报道中的患者未接受统一治疗。在接受化学免疫治疗的TP53突变疾病亚组中，中位EFS更短，为7.3个月；IGHV未突变状态与中位OS为5.1年相关，而IGHV突变患者的中位OS为18.6年（HR 3.16，95% CI，1.29-7.77）。 循环肿瘤DNA（ctDNA）可能为MZL的预后判断提供有价值的辅助信息。研究发现，较高的基线ctDNA水平（尤其是在SMZL中）与较短的PFS相关，而在复发时检测到额外的突变可能为了解克隆进化提供见解。 组织学转化（HT） 虽然MZL是一种惰性疾病，但组织学转化（HT）的发生率约为每年每100名患者1.1次事件。HT与不良预后相关，5年OS为65%，而无HT的MZL为86%。西班牙另一项对2000年至2023年间诊断为MZL的264名患者的回顾性分析记录了36名患者（14%）发生HT，其中大多数表现为弥漫性大B细胞淋巴瘤（33例），少数为霍奇金淋巴瘤（2例）和高级别B细胞淋巴瘤（1例）。10年HT风险在SMZL中最高（21%），而NMZL和EMZL分别为17%和8%。 来自荷兰癌症登记处的一项更大规模的人群数据库记录了2014年至2018年间1793名MZL患者中有75例（4%）发生HT，转化后2年OS降低至75%（95% CI，62%-85%）。与西班牙数据库相反，NMZL与HT风险增加相关（HR 2.31；95% CI，1.43-3.74）。另一项来自纪念斯隆凯特琳淋巴瘤结局数据库的187名患者的回顾性队列发现，NMZL的HT累积发生率为10年15%。HT风险增加的其他预测因素包括：初始治疗后未能达到CR、血清LDH水平升高、>4个淋巴结区域受累以及Ki-67≥20%。 一线治疗 MZL的一线治疗根据其亚型进行个体化治疗，并取决于疾病分期和临床治疗指征。在早期疾病中，首选局部治疗，包括放疗（RT）或针对潜在病原体的治疗，而免疫治疗使用有限。在需要治疗的晚期疾病中，化学免疫治疗联合方案已得到充分证实，利妥昔单抗维持治疗的作用有限，而利用新型生物制剂和靶向治疗的有效方案正在涌现（见图1）。 局限期结外MZL（EMZL） 各种局限期EMZL的治疗因亚型和部位而异。根据TROG 05.02/ALL NHL15研究，在广泛的局限性非胃EMZL中，标准受累野或受累部位RT（24至30.6 Gy）可能具有治愈潜力且毒性较低。关于在各种EMZL亚型中使用超低剂量RT有了一些新兴数据。利妥昔单抗单药治疗仍然是不适合接受RT的患者的可选项。一项对59名患者的回顾性分析证明了其疗效，这些患者主要为早期疾病（IE期占83%，IIE期占6.8%），但没有证据表明能实现持久的疾病控制或治愈。丙型肝炎病毒（HCV）相关MZL，特别是皮肤、眼附属器和唾液腺等部位的HCV阳性结外MALT淋巴瘤，在通过直接抗病毒药物实现持续病毒学应答后，可获得持久缓解。 胃MALT淋巴瘤占结外MZL的30%以上。幽门螺杆菌（H. pylori）感染可导致慢性抗原驱动的免疫刺激和淋巴瘤发生发展，至少占胃MALT病例的三分之二。使用以克拉霉素为基础的三联疗法根除该病原体可使超过75%的胃MALT病例消退，并且仍然是局限期、幽门螺杆菌相关胃MALT的推荐初始治疗。治疗后应≥6周重复幽门螺杆菌检测以确保成功根除，并在确认根除后≥3个月重复内镜检查。对幽门螺杆菌根除治疗的肿瘤反应可能发生延迟。即使在12个月后，治疗后的活检中残留的淋巴样浸润也可以安全地观察，至少有三分之一的患者会转化为完全缓解。因此，在定义为难治性疾病并改用其他疗法之前，建议每12个月进行一次内镜监测。 对于携带t(11;18)易位的疾病、幽门螺杆菌阴性疾病或根除治疗失败的病例，推荐使用受累野放射治疗，在3-4周内以20-30 Gy的中等剂量进行治疗，效果良好。采用初始4 Gy的超低剂量RT的反应适应性方法显示出令人鼓舞的数据。与之相反，来自监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库涉及1046名患者的数据似乎支持对局限期疾病采用手术方法，提示其疗效优于其他方式。然而，在这个回顾性队列中接受手术的患者可能代表了预后更好的一组。手术措施与显著的发病率相关，不再推荐用于大多数患者。 眼附属器淋巴瘤最常见的是EMZL亚型，占30%-90%的病例。眼附属器MZL似乎具有较好的长期预后。中国一项纳入703名眼附属器MZL患者的研究显示，10年OS为95.5%，其中大部分患者采取主动监测（43.1%），而33%的患者接受了局部RT，30.8%的患者接受了系统性治疗。共有188名患者（24.1%）出现疾病进展或复发，其中56名患者（8%）在5年后复发。 使用多西环素或克拉霉素等抗生素治疗可能作用有限，尤其是在鹦鹉热衣原体阳性的疾病中，总缓解率（ORR）最高45%，包括CR率18%。与鹦鹉热衣原体感染相关的眼附属器MALT淋巴瘤的发病率存在显著的地域差异，在德国、荷兰常见，而在日本、中国北部和非洲则不存在。常用24-30 Gy常规剂量的放疗，但发生白内障和干眼症的风险很高。最近的系统综述表明，采用初始4 Gy的反应适应性超低剂量RT具有高缓解率（88-100%）和良好的毒性特征。然而这些研究的随访时间相对较短，限制了在这种惰性疾病中得出确切结论的能力。为了改善局限性眼附属器EMZL的疗效，学者进一步尝试将超低剂量RT与共价BTK抑制剂（cBTKi）奥布替尼联合使用，中期分析报告称，所有5名可评估患者均达到CR，其余4名正在接受治疗。 对103名患者的回顾性分析中，局限性眼附属器EMZL的5年PFS和OS分别为73%和90%，与RT、手术切除和系统性治疗（利妥昔单抗单药治疗或化学免疫治疗）相似。RT组的5年无新治疗时间（86%）在数值上高于系统性治疗组（68%），表明前者可能具有更好的局部控制。对于不适合RT的患者，完全手术切除后主动监测仍是可选项。 肺或支气管MALT淋巴瘤占肺实质淋巴瘤的70%-90%，而肺实质淋巴瘤约占所有肺部恶性肿瘤的0.3%。IELSG的一项大型回顾性研究纳入了205名患者，发现诊断时中位年龄为62岁，大多数患者表现为局限性病变（86%），无全身症状（85%的患者），仅有55%有呼吸道症状，其余为偶然诊断。 对SEER数据库的分析结果显示，过去二十年原发性肺MALT淋巴瘤的发病率显著增加了128.9%，从0.59例/百万增加到1.19例/百万，部分原因是筛查和诊断检测的改进。高龄、男性和晚期似乎预示着更差的预后。 日本一项涉及186名肺部受累MALT淋巴瘤患者的观察性研究发现，4年OS和4年PFS分别为90%和62%，IE期、IIE期和IV期组之间的OS无显著差异（p=0.053）。胃受累似乎是最常见的额外结外病灶部位。 原发性肺MALT淋巴瘤（定义为疾病局限于肺和区域淋巴结）的临床病程为惰性，6年OS高达93%。完全手术切除、系统性治疗（免疫治疗或化学免疫治疗）或主动监测仍然是可行的选择，但手术切除组的6年EFS（74%）在数值上高于后两种选择（分别为62%和65%）。与其他EMZL一样，超低剂量RT的反应适应性方法在肺MALT中似乎有效且耐受性良好。否则的话，对于IE期疾病，主动监测仍然是合适的选择，而对于更晚期的疾病，可以保留系统性治疗（如利妥昔单抗单药治疗）的选择。 唾液腺EMZL预后极佳，中位PFS和OS分别为9.3年和18.3年。超过三分之一的唾液腺EMZL与干燥综合征等自身免疫性疾病相关。在该亚型中，与其他EMZL一样，超低剂量RT（4 Gy，分2次）在短期随访中与标准剂量（24-30 Gy）相当，并且正成为一种合适的治疗方法，可减少对唾液腺的毒性，特别是口干症。在多中心国际回顾性研究IELSG 41中，不到40%的患者接受了系统性治疗。利妥昔单抗，无论是作为放疗后的辅助治疗，还是单药治疗或与烷化剂联合使用，均显示出改善OS的趋势（p=0.03），提示利妥昔单抗在特定人群中具有潜在价值。 皮肤EMZL是一种临床和生物学上独特的惰性疾病，进展为系统性MZL的风险较低。然而常可观察到IgM或CXCR3表达，其与其他具有皮外疾病表现的结外MALT淋巴瘤具有相似特征。治疗通常是局部的，如手术切除、RT或病灶内治疗，利妥昔单抗单药治疗的作用有限，尤其适用于多灶性或复发性疾病患者。 甲状腺EMZL罕见，约占原发性甲状腺淋巴瘤的10%-23%，而原发性甲状腺淋巴瘤仅占结外NHL的2%和所有甲状腺恶性肿瘤的<5%。一项纳入34名甲状腺EMZL患者的病例报告荟萃分析发现，71%的患者有自身免疫性甲状腺炎病史，而7%的患者伴有甲状腺癌。基于SEER数据库对729名原发性甲状腺淋巴瘤患者中的184名甲状腺EMZL患者分析，预后良好，估计中位OS为17.3年。一项包含107例病例的单中心研究报告了10年OS和EFS分别为91%和84%，治疗方案包括手术切除、局部RT联合或不联合辅助化学免疫治疗。 中枢神经系统（CNS）EMZL是一种罕见的中枢神经系统淋巴瘤，通常表现为硬脑膜肿块。由于其来源于小规模病例系列，发病率难以确定。一项国际多中心回顾性分析估计，2年PFS和OS分别约为59%和80%。值得注意的是，最常见的疾病部位是硬脑膜（50%）。硬脑膜EMZL的临床表现因肿瘤的大小和位置而异，包括头痛、癫痫发作和颅神经麻痹，但有些可能是无症状的，偶然发现。在神经影像学上，区分硬脑膜EMZL具有挑战性，因为它类似于脑膜瘤，诊断通常在手术切除后做出。放疗，即使是作为切除后的巩固治疗，也能提供出色的疾病控制，23名患者中有22名达到CR，3年PFS为89%（95% CI，0.64-0.97）。对于局限性肿瘤，推荐30-36 Gy的局部放疗，而对于多灶性疾病，可提供24 Gy的全脑低剂量放疗。基于大剂量甲氨蝶呤的化疗是多灶性或实质受累患者的可选项，在7/11名患者（64%）中观察到合理的ORR，10年OS为90%。一项包含5名CNS EMZL患者的小型病例系列报告了以伊布替尼为基础的治疗方案的疗效，该方案包括与替莫唑胺或利妥昔单抗的不同组合以及RT。 结肠EMZL估计约占EMZL的2%，临床表现多样，包括消化道出血、肠套叠、肠梗阻、影像学上的肿块病变或结肠镜检查偶然发现。SEER数据库显示，20年OS为55.3%，15年淋巴瘤特异性死亡的累积发生率为10.6%。由于其罕见性，没有标准化的治疗路径，可选方案包括观察、息肉切除术、手术切除、RT、化学免疫治疗和利妥昔单抗。治疗应根据临床表现和疾病特征进行个体化定制。对于1E期病变，在息肉切除术后进行初始主动监测是合适的。 小肠EMZL虽然罕见，但主要在地中海盆地、中东、远东和非洲观察到。空肠弯曲菌与小肠疾病有关，使用抗生素可使肿瘤显著消退。 早期淋巴结MZL（NMZL） 在一项对187名患者的回顾性研究中，NMZL的预后非常良好，5年OS约为91%（95% CI，87-95）。有1/4的概率在5年内不需要任何治疗，而转化为大B细胞淋巴瘤的风险适中，10年累积发生率约为15%。 来自纪念斯隆凯特琳数据库的187名NMZL患者中，有41%为局限性病变（1-2期），尽管并非所有患者都进行了基线骨髓检查。与早期EMZL类似，RT是局限性NMZL的首选，但证据主要基于一项纳入NMZL（以FL为主）的惰性NHL的III期试验的结果。在这项研究中，分12次给予24 Gy的RT优于分2次给予4 Gy的RT；后者仍然是姑息治疗中有用的替代方案。 NMZL与丙型肝炎病毒（HCV）感染有关，而与其他MZL亚型相比，自身免疫性疾病较少见。对于前者，使用直接抗病毒药物进行病毒清除是首选，因为它能导致大部分HCV相关的NMZL（包括不需要紧急治疗反应的晚期疾病）的淋巴瘤消退。对该组患者的长期随访（中位随访>6年）显示，尽管只有少数病例达到可测量残留病（MRD）阴性，但反应持久。 脾脏MZL（SMZL） SMZL的中位生存期为8-10年，多达三分之一的诊断时无症状的患者可以安全地接受观察。其治疗指征包括症状性脾肿大、血细胞减少或全身症状。一线治疗选择包括脾切除术、利妥昔单抗单药治疗或化学免疫治疗，后两者是首选。也有报道称HCV感染与SMZL相关，直接抗病毒药物根除后肿瘤消退。 一项来自美国国家癌症数据库的回顾性队列研究，涵盖2004年至2020年间7176名SMZL患者，发现SMZL的5年OS在70%到80%之间。此外，使用利妥昔单抗（无论是单药治疗还是联合脾切除术）与生存率提高相关。在利妥昔单抗单药治疗广泛应用之前，脾切除术是诊断和治疗的主要手段，因为它能提供疾病控制并改善血细胞减少。现在可以通过间接血液分析或脾脏核心活检安全地获得诊断，而脾切除术可以保留用于对治疗无效的特定患者。 可根据HPLL/ABC系统对患者进行分层，该系统考虑了血红蛋白、血小板计数、LDH和淋巴结病，由此产生的风险组HPLL-A、B和C分别为低、中、高危组。归类为HPLL-A的患者可以安全地观察，HPLL-B患者首选利妥昔单抗单药治疗，而化学免疫治疗可能用于HPLL-C患者，尽管后者基于有限的数据。 晚期或播散性疾病 在系统性MZL中，尚无经过验证的治疗启动标准。滤泡性淋巴瘤的Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires（GELF）标准在MZL中仍被广泛使用，因为它纳入了临床上重要的指标：≥3个直径≥3cm的淋巴结或肿瘤肿块≥7cm、脾肿大、血细胞减少或白血病性疾病、胸腔积液或腹水、器官压迫或B症状。表3总结了部分已在MZL一线治疗中评估过的系统性疗法。 1.化学免疫治疗联合方案 IELSG-19试验确立了苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗（R-Clb）联合治疗在EMZL一线治疗中的作用，这是唯一一项针对该领域的III期试验，其结果优于苯丁酸氮芥或利妥昔单抗单药治疗。基于StiL和BRIGHT研究的结果，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）被确立为标准治疗，这些研究将其与R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）和R-CVP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）在混合惰性淋巴瘤（包括MZL）中进行了比较。 BR在MALT淋巴瘤中的获益在MALT2008-01研究中得到证实，该研究采用反应适应性策略，根据中期PET结果指导4或6个周期的治疗，7年EFS为87.7%（95% CI, 76.0-94.0），但在基于年龄、分期和LDH的高危患者中显著较低，7年EFS为50%（95% CI, 11.1-80.4）。一项对25名患者进行的单中心BR经验显示，所有患者均缓解，CR率为60% 。BR联合利妥昔单抗维持治疗在EMZL中显示出改善的PFS，但无OS获益。因此，利妥昔单抗维持治疗的应用可能需要根据个体患者情况进行调整，并认识到维持治疗带来的更高感染风险。 BRISMA/IELSG-36 II期研究达到了其主要终点，即在SMZL中BR具有高CR率（73%），ORR为91%，5年OS和PFS分别为93%和83%。值得注意的是，HPLL-B和HPLL-C风险类别患者仅分别占46%和2%，可能意味着这些患者风险较低。BR在NMZL中也显示出高ORR和CR率，分别为93%和71%。 1.无细胞毒的免疫治疗方案 虽然化学免疫治疗方法有效，但会伴随显著的短期和长期毒性，尤其是在老年人群中。对于不适合化学免疫治疗的体弱和老年患者，单药利妥昔单抗仍有作用。来自瑞典的一项涉及137名SMZL患者的回顾性数据表明，老年SMZL患者可从利妥昔单抗单药治疗中获益 目前正在评估将免疫治疗与无细胞毒性的一线方法相结合的新方法。来那度胺联合利妥昔单抗（R2）就是这种方法之一，一项包含110名患者（其中30名患有MZL）的研究显示，ORR为93%，CR为70%，中位PFS为59.8个月。 一项II期试验使用莫妥珠单抗（一种CD3 x CD20双特异性抗体）治疗8个周期，并从第5至第8个周期加入来那度胺以加深未达到CR的患者的反应。该试验已完成招募，共52名患者，其中大部分为FL患者，17名为初治MZL（33%）。截至2025年7月数据截止时，在43名可评估疗效的患者中，其主要终点（第8周期后的CR）在MZL患者中达到88%。根据先前的报告，MZL至少占接受来那度胺增强治疗的14名患者中的5名，共有79%的患者达到CR。最常见的严重不良事件（AE）报告率为33%，包括细胞因子释放综合征（CRS，12%）、腹痛（4%）和肺炎（4%）。对接受莫妥珠单抗治疗的初治患者的进一步分析发现，治疗前CD4+辅助T细胞和NK细胞比例较高的患者是CR的预测因素。 莫妥珠单抗单药治疗先前未经治疗的MZL的疗效在MorningSun II期试验中进行了评估，主要终点是24个月的PFS。对36名患者的中期分析显示，ORR和CR率分别为77.8%和63.9%，中位PFS未达到。CR发生率36.1%，均为1-2级。莫妥珠单抗联合PET/CT反应适应性添加6个周期的奥妥珠单抗（一种抗CD20单克隆抗体）和维泊妥珠单抗（一种抗CD79b抗体药物偶联物），治疗8个周期后（包括5名初治MZL患者），2年PFS为100%。 另一种正在评估的无细胞毒方案是利妥昔单抗联合聚乙二醇化干扰素α-2B，在RIPPLE II期试验中对57名惰性B细胞淋巴瘤患者进行了评估。在21名MZL患者中，ORR达到61.9%，其中57.1%达到CR。 2. BTKi为基础的治疗 BTKi在复发/难治性MZL（R/R MZL）的治疗中已确立了地位。一项对美国12名接受伊布替尼（一种共价BTKi，cBTKi）作为一线治疗的患者进行的回顾性分析显示，10名患者达到部分缓解（PR）或CR（ORR 83%），CR率为42%，3年PFS为55.6%。尽管伊布替尼因SELENE试验的阴性结果（该试验未显示伊布替尼联合化学免疫治疗与单独化学免疫治疗相比有PFS获益）而自愿从美国市场撤出，但这项回顾性分析支持了使用单药cBTKi作为MZL一线治疗。 利妥昔单抗联合伊布替尼（IR）或安慰剂作为一线治疗在22名初治患者中进行了试验。治疗组或安慰剂组均未达到其主要终点（30个月时的CR），但伊布替尼组的ORR为100%，11名患者中有7名达到CR（63.6%），而利妥昔单抗联合安慰剂组中11名患者仅有3名达到CR。IELSG-47/MALIBU II期试验进一步探讨了IR在NMZL和SMZL中的疗效和安全性。中位随访41个月后，IR的12个月ORR为94%，CR为54%，中位缓解持续时间（DOR）为45.6个月（95% CI，22.7 - NE）（表3）。这些发现与在EMZL中使用IR的结果相似，在115名可评估患者中，CR高达60.9%，PR为33.9%，3年PFS为71.6%（95% CI，59.8-80.5），3年DOR为73%。 最近一项来自中国的回顾性分析纳入47名接受奥布替尼治疗的MZL患者，其中包括29名初治患者。奥布替尼以单药治疗（n=8）或与包括抗CD20单克隆抗体（n=17）、利妥昔单抗加来那度胺（n=2）或化学免疫治疗（n=2）在内的其他药物联合使用。在一线治疗中，ORR为87.5%，≥3级AE报告率为12.8%，最常见的是中性粒细胞减少症（12%）。尽管治疗方案异质性且样本量有限，但这项回顾性数据为将cBTKi有效应用于一线治疗提供了初步可能性。 来自中国的另外两项研究报告了奥布替尼联合奥妥珠单抗（O2）的疗效，分别涉及25名和30名初治患者，CR率分别为60%和53.3%；后者报告了10%的≥3级血细胞减少症，1名患者出现房颤（AF）导致停用奥布替尼。奥布替尼联合利妥昔单抗在一线MZL中也显示出活性，在16名患者中，ORR为81.8%，CR率为72.7%，中位随访时间为5.5个月。将O2与来那度胺联合的三联方案报告了ORR和CR率分别为88.9%（16/18）和72.2%（13/18），3级AE包括输注相关反应（9%）、血小板减少症（9%）和皮疹（9%），未出现4级或5级AE。 一项II期研究采用类似的阿可替尼、利妥昔单抗和来那度胺联合方案，用于60名惰性B细胞淋巴瘤患者，其中包括10名先前未治疗的MZL。虽然MZL亚组的数据尚未发表，但整个队列的ORR为100%，CR为90%。中位随访23个月后，约22%的患者出现疾病进展，2年PFS为82%（95% CI，72-93）。超过10%的患者出现≥3级AE，包括中性粒细胞减少症（17%）、感染（12%）和皮疹（10%）。 目前正在评估对高危MZL和化学免疫治疗后未达到CR的患者，进行化学免疫治疗序贯奥布替尼单药治疗12个周期。经过4个周期的奥布替尼单药治疗后，12名化学免疫治疗后达到PR的患者中有9名转为CR。II期Optimize研究正在评估奥布替尼联合BR，随后进行限时奥布替尼治疗（NCT06504940）。在其对12名可评估患者的中期分析中，9名患者（75%）达到CR。≥3级AE发生率46.2%，其中主要是血液学毒性。 复发/难治性边缘区淋巴瘤 一项对英格兰癌症登记处数据库的回顾性分析包括2014年至2021年间诊断为MZL的7604名成年人中的419名复发/难治性（R/R）MZL患者，其中大多数为晚期疾病（65.4%）。从开始二线治疗起的中位PFS（PFS2）为36.2个月，中位OS为83.4个月。 FIL-NF10数据库从2010年7月至2018年7月期间，在欧洲和南美洲的65个中心接受系统性治疗的740名MZL患者中，识别出122名R/R MZL患者。中位PFS2为24个月（95% CI，14-54），高龄（>70岁）、POD24和高危MZL-IPI等因素预示着较短的PFS2。以利妥昔单抗为基础的方案仍是R/R MZL中最常见的治疗，占82%的病例。表4列出了R/R MZL中可用的和新兴的选择性疗法。 一项对914名患者的大型队列分析发现，MZL治疗的有效性在一线、二线及三线或以上治疗后下降，CR率分别为69%、51%和37%。5年PFS也呈现类似趋势，分别为55%、38%和39%。三线及以后治疗的结局似乎趋于稳定。 来那度胺联合利妥昔单抗（R2）在AUGMENT III期试验中用于R/R MZL，结果显示与利妥昔单抗-安慰剂相比，PFS有所改善（HR=0.46，p<0.0001），但值得注意的是，R/R MZL仅占研究队列的一小部分（18%），因此在该队列中相较于利妥昔单抗单药治疗未见明显改善。随后进行的IBCL-081 MAGNIFY IIIb期研究评估了R2后接利妥昔单抗维持治疗，该研究纳入R/R MZL（占患者的19%），结果显示ORR和CR分别为71%和42%，中位PFS为50.5个月（95% CI，43.9-NR）。 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi） 伊布替尼是首个获得监管批准的共价BTKi（cBTKi），基于一项II期临床试验，其初始报告ORR为48%，最终分析为58%。此后报道了两种第二代cBTKi的数据。阿可替尼在ACE-LY-003 II期试验中对42名患者进行的评估显示，ORR和CR率分别为53%和13%。泽布替尼在MAGNOLIA II期试验中对68名患者进行的评估显示，ORR为68.2%，CR为25.8%，24个月DOR为72.9%，这些结果促使美国食品药品监督管理局（USFDA）批准其用于MZL治疗。奥布替尼是一种较新的cBTKi，作为单药治疗在90名患者中的ORR为58.9%，中位DOR为34.3个月。Rocbrutinib具有独特的双重结合机制，主要与BTK共价结合，也能与C481突变的BTK非共价结合 [145]。在29名可评估患者中，ORR为72.4%，CR为10.3%。 在一项基于3项随机试验汇总数据的泽布替尼与伊布替尼及泽布替尼与利妥昔单抗的匹配调整间接比较中，泽布替尼的ORR比值比（OR）更高，分别为2.64（95% CI，1.32-5.28）和2.37（95% CI，1.13-4.96）。在调整了四个最具预后意义的患者特征（即年龄、组织学亚型、既往治疗线数、对末次既往治疗的反应）后，与伊布替尼和利妥昔单抗相比，泽布替尼的疾病进展风险降低，HR分别为0.38（95% CI，0.21-0.61；p=0.001）和0.29（95% CI，0.13-0.65；p=0.003）。 Zinzani等人报道了一项涉及伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼临床试验的荟萃分析。在R/R MZL队列中，与伊布替尼相比，泽布替尼具有更高的CR率，OR为3.32（95% CI，1.28-8.61），与伊布替尼和阿卡替尼相比，泽布替尼也具有更高的ORR，OR分别为2.25（95% CI，1.40-3.61）和1.59（95% CI，1.0003-2.53）。来自西班牙的真实世界经验进一步证实了泽布替尼在118名R/R MZL患者中的安全性和有效性，这些患者的中位既往治疗线数为2线，ORR和CR率分别为76%和22.2%，中位DOR为6.8个月。另一份来自美国的报告纳入78名患者，其中86%在R/R MZL中接受泽布替尼治疗，报告ORR为75%，CR率为44%，中位PFS为45个月。 值得注意的是，仅接受过1线既往治疗（n=50）的患者ORR和CR分别为84%和30%，与接受过≥2线治疗的患者相比，其EFS显著改善（p<0.001）。然而，另一项包含88名接受BTKi治疗患者的队列研究显示，无论治疗线数如何，疗效均一致，尽管各亚组的病例数较少。在这项研究中，BTKi作为一线、二线、三线及以上治疗后报告的ORR/CR率分别为75%/27%、71%/21%和69%/31%。 对19名接受泽布替尼治疗的R/R MZL患者进行的全外显子测序（WES）显示，MYD88和TNFAIP3突变患者的结局改善，而KMT2D突变与较差的PFS相关。前者可能与cBTKi通过MYD88和TNFAIP3突变抵消NF-κB信号通路组成性激活的机制有关。然而KMT2D突变对cBTKi疗效产生影响的机制尚不明确。 非共价BTKi（ncBTKi）成为R/R MZL中非常有前景的治疗选择。匹妥布替尼在36名R/R MZL患者（包括26名cBTKi暴露患者）中的ORR为50%，其中cBTKi暴露患者的ORR为46.2%。中位DOR为12.7个月（95% CI，5.6-NE），中位PFS为16.5个月（95% CI，7.43-22.1）（见表4）。Nemtabrutinib是另一种正在BELWAVE-003 II期研究中评估用于R/R MZL的ncBTKi，在23名R/R MZL且对既往cBTKi治疗难治的患者中，ORR为53%，中位DOR为7.4个月，中位既往治疗线数为3线。此前报道中位随访9.5个月时CR为24%。 cBTKi治疗后复发的R/R MZL患者的结局尚不明确。在一项包含119名接受伊布替尼治疗的R/R MZL患者的队列中，47名患者出现疾病复发或难治，复发后中位PFS和OS分别为18.2个月和23.1个月（95% CI，14.6-NR）[156]。虽然BTKi单药治疗在R/R MZL中有效，但反应通常不持久。 将cBTKi与免疫治疗相结合是提高cBTKi反应持久性的重要一步。在中国正在进行的一项II期研究中，正在评估奥布替尼联合奥妥珠单抗和化疗在fit患者中的疗效，主要终点是6个周期结束时的IRR和CR率。其5名可评估患者的中期报告显示，3个周期后ORR和CR率均为100%，无≥3级AE或死亡。 在III期MAHOGANY试验中，患者随机接受泽布替尼联合抗CD20抗体与来那度胺联合利妥昔单抗，用于R/R MZL或滤泡性淋巴瘤患者。该试验的主要终点为PFS，次要终点为ORR和OS，其结果预计将很快公布。 B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂 cBTKi伊布替尼联合B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂维奈克拉在一项小型II期研究中进行了探索，该研究纳入了14名患者（5名初治和9名R/R MZL），结果显示ORR为79%，PET评估CR率为43%，其主要终点（CT评估第16周CR率）为29%（95% CI，8%-58%）。最佳CR率在56周内提高到57%，中位随访66个月后估计5年PFS为56%。6名达到CR的患者（包括4名初治患者）在通过流式细胞术达到MRD阴性后成功停止治疗，其中4名在中位4年后仍无病。对该队列的外周血评估显示，尽管接受治疗，但仍存在持续的T细胞失调和异常的免疫检查点表达，这与在套细胞淋巴瘤中维奈克拉-伊布替尼治疗后进行的类似分析形成对比。研究调查人员推测，这可能表明尽管肿瘤已被清除，但仍存在持续的抗原驱动因素。 第二代BCL2抑制剂索托克拉（BGB-11417）目前正在R/R MZL中进行评估。在其I期研究的中期分析中纳入12名可评估患者，8名患者（67%）观察到总体反应，4名患者（33%）达到CR。≥3级治疗期间出现的不良事件包括各2例（15%）的中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和肿瘤溶解综合征（TLS）。 新兴的免疫疗法 T细胞衔接（TCE）疗法和抗体药物偶联物（ADC）在一系列惰性B细胞淋巴瘤中具有活性，并且在R/R MZL中的数据正在出现。抗CD20xCD3双特异性抗体莫妥珠单抗、艾可瑞妥单抗和odronextamab的I期剂量递增研究纳入了有限数量的R/R MZL，限制了对其单药治疗疗效的评估。odronextamab在R/R MZL中的疗效在ELM-2研究中进行了评估，该研究涉及一个由34名患者组成的小型队列，ORR为79.3%，CR率为79.3%，36个月DOR为72.4%。 III期临床试验MARSUN（NCT06006117）目前正在进行中，该试验将有限期莫妥珠单抗治疗12个周期联合第2-6个周期的来那度胺与研究者选择的疗法进行比较，主要终点是PFS，次要目标是CR24、ORR和除CR24外的CR。另一项类似的III期临床试验OLYMPIA-5（NCT06149286）将评估odronextamab联合来那度胺对比利妥昔单抗联合来那度胺在R/R MZL中的疗效。 另一种免疫疗法是靶向CD19抗体的坦昔妥单抗。IELSG49是一项II期试验，将24个周期的坦昔妥单抗和连续阿可替尼联合用于26名R/R MZL患者。在其中期疗效分析中，8名患者（33.3%）达到CR，10名患者（41.7%）达到PR。4名患者经历了与治疗相关的≥3级AE，包括中性粒细胞减少症（11.5%）、血小板减少症（11.5%）和肾脏疾病（3.8%）。 Loncastuximab tesirine是一种抗CD19 ADC，其化学连接的细胞毒性药物是吡咯并苯二氮杂䓬二聚体。在26名可评估患者中，18名（69.2%）在研究主要终点（6个周期治疗后达到CR）达成。中位DOCR为13.7个月，最长CR持续时间为27.4个月。斑丘疹发生率59.2，近60%的患者出现肝功能异常，48.1%的患者出现中性粒细胞减少症，但多为1-2级AE。值得注意的是，40.7%的患者出现水肿，3名患者出现胸腔积液。 Zilovertamab vedotin（抗ROR1 ADC）联合伊布替尼的I/II期研究目前正在招募R/R MZL患者。 CAR-T细胞疗法 自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法正在兴起，有两种结构正在R/R MZL中进行评估：阿基仑赛注射液（axi-cel）和lisocabtagene maraleucel（liso-cel）。ZUMA-5的5年随访纳入了159名患者中的31名R/R MZL患者。中位既往治疗线数为3线（范围2-8），81%的患者对末次既往治疗难治，60%的患者在初始抗CD20抗体治疗后出现POD24，整体为高危人群。ORR和CR率分别为77%和65%，60个月DOR和PFS分别为60%（95% CI，36.3-77.3）和53.9%（95% CI，32.9-71.0）。总人群中非复发死亡率为15%（23名患者），原因包括感染（7%）、心脏相关事件（2%）、CRS（1%）、第二恶性肿瘤（4%）（包括5名急性白血病患者和1名肛门癌患者）以及未知（1%）。 基于TRANSCEND FL II期研究，liso-cel最近获得USFDA批准用于R/R MZL，标志着自2021年泽布替尼以来首个获批用于此适应症的疗法。对67名可评估患者的中期分析显示，患者中位年龄为62岁，中位既往治疗线数为3线（范围2-18），其主要终点ORR为95.5%（95% CI，87.3-99.1），次要终点CR率为62.1%（95% CI，49.3-73.8）。24个月PFS和OS分别为85.7%和90.4%。CRS和神经系统事件的发生率分别为76%和33%，其中3级事件均报告为4%，未报告≥4级事件。≥3级感染报告率为9%，巨噬细胞活化综合征-噬血细胞性淋巴组织细胞增生症见于4%，所有均消退。对于在获得批准和资助的地区，对于至少接受过2线治疗的适合移植的年轻R/R MZL患者，应考虑将CAR-T作为“标准疗法”。 造血干细胞移植 造血干细胞移植（HSCT），无论是异基因（allo-HSCT）还是自体（ASCT），可能仅适用于一小部分出现早期疾病复发（即POD24）或对标准治疗难治的R/R MZL患者。欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）在一项大型回顾性研究中报告了874名接受ASCT和169名接受allo-HSCT治疗的R/R MZL患者的结果。ASCT的3年非复发死亡率（NRM）率为8%（95% CI，6-11），10年PFS和10年OS分别为28%（95% CI，22-35）和45%（95% CI，37-54）。与ASCT前达到CR的患者相比，ASCT前疾病难治（11%）患者的结局较差（OS HR 1.67；95% CI，1.1-2.5）。Allo-HSCT的10年PFS和OS分别为39%（95% CI，29-49）和51%（95% CI，42-60）。4年内NRM率为32%（95% CI，24-40），≥3级急性移植物抗宿主病（GvHD）率为17%，2年时广泛性慢性GvHD率为40%。总体而言，ASCT后3年内复发率为38%，allo-HSCT后4年内复发率为23%。靶向免疫疗法和BTKi有前景的新数据使得移植在大多数情况下吸引力降低。 边缘区淋巴瘤中的研究性药物 基于共价和非共价BTKi在多种B细胞淋巴瘤中的成功，促使了各种BTK降解剂的开发，这些小分子与E3连接酶结合，导致BTK泛素化，被细胞蛋白酶体系统标记降解。BGB-16673是一种双价嵌合降解激活化合物，目前正在CaDAnCe-101 I期研究中评估其在惰性B细胞淋巴瘤中的应用。对其R/R MZL亚组（6名患者）的中期分析报告，2名患者达到PR，2名达到CR，达到CR的时间分别为3.6个月和13.7个月。在4名既往暴露于cBTKi的患者中，有2名观察到反应。在可评估患者（n=16）中，≥3级TEAE发生率为25%，包括上呼吸道感染（n=1）、高血压（n=1）和大出血（n=1）。Beoxobrutide（NX-5948）是另一种BTK降解剂，正在各种惰性B细胞NHL（包括R/R MZL，n=2）中进行评估，其耐受性良好，无严重AE或导致停药的治疗期间出现的AE。 BGB-16673与第二代BCL2抑制剂索索托克拉的联合方案在MZL细胞系中显示出活性。作为单药，BGB-16673的活性与泽布替尼相当，但在伊布替尼耐药的细胞系中效果有限，而联合使用PI3K与维奈克拉时也有限。BGB-16673与包括索托克拉在内的各种药物的联合目前正在Ib/II期BGB-16673-104/CaDAnCe-104试验（NCT06634589）中进行评估。 另一种新型药物EO2463是一种治疗性疫苗，来源于肠道细菌，与特定表位和B细胞相关抗原具有分子模拟性。这种肽免疫治疗形式可扩增预先存在的记忆CD8 T细胞，使其与肿瘤细胞上的选定B细胞抗原（如CD20、CD22、CD37和CD268（BAFF受体））发生交叉反应。EO与来那度胺和利妥昔单抗的联合正在EONHL1-20/SIDNEY试验中进行评估，目前已招募了21名患者，包括5名R/R MZL。在19名可评估患者中，CR见于53%，PR见于11%。有趣的是，所有达到CR的患者（n=10）均与BAA特异性CD8 T细胞的扩增相关。 总结 MZL是一组异质性的惰性B细胞淋巴瘤，具有多样化的临床表现、生物学特征和治疗方法。局限性结外MZL预后良好，可采用局部治疗，包括RT和针对幽门螺杆菌相关胃MALT的抗生素治疗。对于有症状的晚期结外MZL以及淋巴结或脾脏MZL，如果合适，可使用利妥昔单抗单药治疗或化学免疫治疗。 R/R MZL的治疗选择曾局限于cBTKi和免疫调节剂。然而，随着CAR-T细胞疗法和T细胞衔接疗法等新型靶向药物数据的成熟，以及新型联合疗法和疗法的积极研究，这一局面即将改变。 参考文献 Am J Hematol . 2026 Mar 23. doi: 10.1002/ajh.70289.