MUC17

前言 粘蛋白（MUC）家族是一组高度糖基化的大分子，在哺乳动物上皮细胞中大量表达。粘蛋白有助于粘液屏障的形成，因此对感染具有保护作用。有趣的是，一些MUC蛋白在癌细胞中异常表达，并参与肿瘤的发生和发展，包括细胞生长、增殖、凋亡抑制、化疗耐药、代谢重编程和免疫逃避。 由于其独特的生物学和结构特征，MUC蛋白被认为是某些癌症的重要生物标志物，以及非常具有前景的治疗靶点。 粘蛋白的结构和分类 粘蛋白分为两类：分泌粘蛋白和跨膜粘蛋白。分泌性粘蛋白包括凝胶形成粘蛋白和非凝胶形成粘蛋白，包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8、MUC9（OVGP1）和MUC19。跨膜粘蛋白还包括一个跨膜结构域和一个细胞内结构域，包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC14（内皮粘蛋白）、MUC15、MUC16、MUC17、MUC20、MUC21和MUC22。 跨膜粘蛋白是单次跨膜的I型膜蛋白，其N端胞外区域包括串联重复序列（TR）结构域、SEA（海胆精子蛋白-肠激酶-聚集蛋白）结构域和/或EGF（表皮生长因子）样结构域。TR结构域包含数量可变的重复氨基酸序列，富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸（S/T/P）。这些S/T/P残基是O-连接N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）加成的位点，以启动进一步的N-连接糖基化链反应。TR结构域由于其高度糖基化的结构而成为这些分子的物理和化学特征的基础，例如润滑或免疫保护。 SEA结构域有一个高度保守的裂解位点，位于细胞膜外侧附近。跨膜粘蛋白的蛋白水解裂解将它们分成一个N端亚单位（包含TR结构域）和C端亚单位（包含跨膜和细胞质结构域）。这两个亚单位可以形成一个非共价且稳定的复合物。EGF样结构域与一些生长因子序列同源，并与ErbB受体等生长因子受体相互作用。 MUC1是第一个被识别的粘蛋白，也称为EMA（肿瘤相关上皮膜抗原）或CD227，是一种大的糖基化蛋白质，根据糖基化状态，其预期分子量在120到500 kDa之间。MUC1中的可变数量串联重复序列（VNTR）域由20个氨基酸（PAPGSTAPPAHGVTSAPDTR）的20–125个重复序列组成。MUC1还包含110个氨基酸长度的SEA、短跨膜区和74个氨基酸的胞内区。其胞内结构域具有几个短的（4~9个氨基酸）蛋白质结合基序，促进其与GSK3β（糖原合成酶激酶3β）、β-连环蛋白、GRB2（生长因子受体结合蛋白2）、SRC和ESR1（雌激素受体1）的相互作用。此外，它还拥有一个p53结合区，这是一个相对较长的37个氨基酸序列。 MUC16（CA125）是最大的跨膜粘蛋白，由于已知MUC16在卵巢癌细胞表面过表达并分裂/脱落到血液中，因此它是卵巢癌的一种公认的血清生物标记物。MUC16包含约14000个氨基酸，分子量在1.5到5 MDa之间。MUC16包含三个主要结构域：N端结构域（MUC16-N）、串联重复结构域（MUC16-TR）和C端结构域（MUC16-C）。其N-末端结构域在一个约12000个氨基酸长的富含苏氨酸区域内包含多个富含丝氨酸的区域，该区域仅为O-糖基化。TR结构域包含156个氨基酸的12~60个重复序列，具有散布的SEA结构域，其中包含O-连接和N-连接的糖基化位点。MUC16的C端结构域包括一个胞外结构域、短跨膜区和一个32个氨基酸的胞内结构域。 跨膜粘蛋白在肿瘤发生中的作用 肿瘤发生是一个复杂的过程，涉及细胞内外的各种事件，许多报道表明，跨膜粘蛋白可能在肿瘤发生和进展中发挥多种作用。 促进癌细胞增殖 癌细胞的基本特征之一是由异常生长信号通路维持的无限增殖潜能。致癌突变或受体酪氨酸激酶（RTK）的过度表达赋予生长因子信号的组成性激活。MUC1的细胞质结构域具有多个蛋白质结合基序和磷酸化位点，已知RTK与MUC1直接相互作用可以产生致癌信号。 ErbB是一个RTK家族，MUC1与所有ErbB家族受体相互作用，相互传递致癌信号。此外，MUC1还与成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）结合，FGFR3是肿瘤发生中的另一个关键RTK。在FGF1配体刺激下，FGFR3与MUC1相互作用并磷酸化MUC1细胞质结构域的YEKV基序。 抗凋亡作用 癌症的另一个重要标志是抗凋亡细胞死亡。癌细胞通过各种机制逃避应激诱导的凋亡，MUC1具有促进这种生存的保护作用。首先，MUC1通过DNA复制机制或抗癌药物的作用减弱DNA损伤引起的遗传毒性应激。MUC1通过与p53调节域和p53反应元件的直接关联来调节p53依赖性基因转录。另一方面，MUC1通过转录多药耐药（MDR）基因直接利用药物外排系统，据报道，该基因可保护肺癌和胰腺癌细胞免受化疗的影响。 MUC1可以减弱线粒体凋亡因子，如细胞色素c或Bcl-xL，保护癌细胞免受阿糖胞苷、吉西他滨和顺铂等抗癌基因毒素的侵害。此外，MUC1还通过清除氧化应激为癌细胞提供生存优势，MUC1去磷酸化并激活FOXO3a，FOXO3a激活诱导其核定位和随后的ROS清除基因转录激活。 MUC16也被认为在癌细胞中起着抗凋亡的作用。MUC16 c端结构域的异位表达诱导卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性，该作用是通过抑制p53介导的。尽管其结合蛋白和耐药表型的确切分子机制尚不清楚，但MUC16的胞内结构域被认为具有与MUC1相当的信号作用。 能量代谢重编程 各种癌症组织中粘蛋白表达的改变被认为是能量代谢重编程的调节因素。一项早期研究中证明MUC1可以增加胰腺癌患者的糖代谢水平。在原位胰腺癌小鼠模型中，MUC1过表达也与葡萄糖摄取增加以及HIF-1α、GLUT1和LDHA蛋白表达相关。 脂质代谢的改变也与癌症的进展有关。一项研究提出了一个包含38个基因的子集，命名为MLMS（MUC1诱导的脂质代谢信号），由与MUC1转化的3Y1细胞中脂质代谢相关的差异表达基因组成。在tamoxifen治疗的乳腺癌患者中，MLMS过度表达与不良预后相关，表明脂质代谢改变可能导致tamoxifen耐药。 EMT与转移 最近，一系列研究支持了粘蛋白在乳腺癌和胰腺癌EMT中的作用。对MUC1过表达细胞和敲除小鼠模型的分析表明，胰腺癌中MUC1强烈影响EMT过程。例如，当MUC1胞内结构域中的所有酪氨酸残基被苯丙氨酸取代时，EMT被阻断。该MUC1突变体不能与β-连环蛋白结合，因此无法转移到细胞核以促进EMT基因的转录。 MUC16也是胰腺癌中EMT的介质，其敲除导致癌细胞在体外迁移减少，在体内转移减少。事实上，最近描述的MUC16和FAK之间的相互作用被认为是胰腺癌转移的一种机制。 逃避免疫监视 由于在正常上皮细胞中表达的粘蛋白在抵抗细菌感染的粘膜免疫中具有重要作用，癌症相关粘蛋白被认为可以调节肿瘤免疫。粘蛋白参与多种策略以逃避宿主免疫，包括（1）阻断免疫细胞和癌细胞之间的相互作用，（2）通过共刺激或共抑制分子调节免疫细胞信号，以及（3）调节促炎细胞因子的产生。由于其胞外区域的巨大糖基化结构，粘蛋白对细胞间的相互作用具有抑制作用。 TCGA样本的免疫细胞浸润分析表明粘蛋白mRNA表达与肿瘤细胞毒性淋巴细胞浸润之间存在强烈的负相关。此外，癌细胞表面过度表达的MUC1和MUC4为癌细胞和细胞毒性淋巴细胞之间的结合提供了空间障碍，导致癌细胞裂解减少。癌细胞上的糖基化MUC1直接与免疫细胞（包括巨噬细胞）上表达的选择素或siglec家族蛋白结合，并抑制其功能。此外，MUC1通过与T细胞上的细胞间粘附分子1（ICAM-1）结合并抑制其功能而发挥免疫检查点分子的作用。 MUC靶向的肿瘤治疗 许多研究表明，粘蛋白是癌症治疗的有希望的靶点。由于其在肿瘤信号转导途径中的作用，跨膜粘蛋白的信号通路可能在抗肿瘤治疗研究中具有特殊的潜力。膜结合粘蛋白的胞外结构域也可以作为抗体介导治疗的良好靶点，如中和抗体、CAR-T、BsAb和ADC。某些粘蛋白的癌症特异性表达也表明了开发基于粘蛋白抗原的癌症疫苗的可能性。 MUC1的靶向治疗 MUC1的多种候选治疗药物正在开发中，用于多种癌症类型，包括实体瘤和血液瘤。  GO-203是MUC1二聚化的细胞穿透肽抑制剂，其直接结合到MUC1胞内结构域的CQCRK区域。GO-203通过阻断多种肿瘤类型中的AKT途径而具有抗肿瘤效力。GO-203还显示出与化疗耐药癌细胞或难治癌症类型的标准化疗相结合的潜力。 选择性RNA适配体结合MUC1胞外结构域是靶向MUC1的另一种策略。将抗肿瘤微RNA导入MUC1过度表达的癌细胞，这些搭载miRNA-29b的杂交纳米粒通过下调DNMT3B在肺癌小鼠模型中显示抗肿瘤作用。此外，使用双有效载荷策略，geistein-miRNA-29b双共轭杂化纳米颗粒通过靶向AKT、PI3K、DNMT3B和MCL-1在小鼠肺癌模型中显示出比单一有效载荷纳米颗粒更大的效力。 基于抗体的治疗方法，如ADC、BiTE和CAR-T以及中和治疗性抗体都在积极开发中。BM7-PE和M-1231是目前临床试验中MUC1 ADC的主要候选药物。BM7-PE是由抗MUC1抗体BM7与假单胞菌外毒素A（PE）偶联的ADC。在一项临床前研究中，BM7-PE在乳腺癌裸鼠模型中显示出抗转移作用并促进长期存活。BM7-PE目前正在进行转移性结直肠癌的1/2期临床试验（NCT04550897）。M-1231是一种针对EGFR和MUC1的双特异性抗体的ADC，目前正在进行各种转移性实体瘤的1期临床试验。 Pab-001是针对OT-MUC1（肿瘤栓系MUC1）的第一类治疗性抗体。Pab-001-MMAE ADC在各种临床前环境中对TNBC和其他癌症显示出有希望的结果。DS-3939是一种PankoMab GEX（gatipotuzumab）ADC，靶向肿瘤特异性粘蛋白碳水化合物-蛋白质表位（TA-MUC1）,目前正在同时开发使用PankoMab的双特异性抗体。PM-CD3-GEX是一种BiTE，它将抗肿瘤CD3+T细胞招募到表达MUC1的癌细胞。PM-IL15-GEX将IL-15与PankoMab GEX结合起来，同时刺激抗肿瘤NK或T细胞。PM-PDL-GEX是一种针对MUC1、PD-L1和FcγR的三功能抗体。 目前也正在开发几种针对MUC1抗原的CAR-T疗法。由Tmunity Therapeutics开发的Tn-MUC1-CAR是领先的MUC1-CAR-T细胞疗法，目前正在进行1期临床试验（NCT04025216）。由于Tn（GalNAcα1-O-Ser/Thr）是癌症组织中最常见的异常糖类，因此MUC1的Tn糖类（Tn-MUC1）是CAR治疗的一个有希望的靶点。Tn-MUC1 CAR-T已显示出针对T细胞淋巴瘤和胰腺肿瘤的靶向抗肿瘤效力。 Leucid Bio开发的MUC-1 pCAR是一个平行CAR平台，分别引入两个具有不同抗原结合域和共刺激域的嵌合抗原受体（WO2020183158）。这种双重受体的组合有望使T细胞对MUC1阳性肿瘤具有更高的特异性，并且比标准CAR-T更有效。 Minerva Biotechnologies Corp开发的huMNC2-CAR44 T细胞可对抗实体癌细胞上的MUC1裂解形式，huMNC2-CAR44正在进行乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的1期临床试验（NCT04020575），这些肿瘤均是MUC1高表达的肿瘤类型。 ONKT-103是ONKTherapeutics开发的MUC1靶向CAR-NK细胞疗法。ONKT-103通过引入DR5-TRAIL变体死亡受体信号通路，最大限度地发挥抗肿瘤活性，ONKT-103目前处于临床前阶段。 MUC16和其他粘蛋白靶向治疗 与MUC1一样，其他膜结合粘蛋白也被认为是抗癌治疗的潜在靶点。 Oregovomab（OvaRex）是临床试验中研究的第一种单克隆抗体药物。Oregovomab以高亲和力结合MUC16的糖基化区域，并通过抗独特型抗体级联反应诱导间接免疫反应。Oregovomab与卡铂和紫杉醇（CP）联合治疗97例III/IV期卵巢癌患者的2期临床试验显示了非常有希望的结果。与CP对照组相比，CP加oregovomab组的无进展生存期（PFS）结果为41.8个月，而CP组为12.2个月（p=0.0027）。CP与oregovomab联合给药导致外周血中MUC16特异性IFN-γ+CD8+T淋巴细胞增加。然而，尽管与标准化疗的联合研究结果令人鼓舞，但oregovomab的单一疗法在2期和3期临床试验中并未显示出临床益处。oregovomab的另一个3期临床试验（NCT04498117）正在进行中。 Abagovomab是针对抗MUC16抗体OC125产生的抗独特型抗体。Abagovomab诱导特异性免疫反应，进而激活针对表达MUC16的癌细胞的细胞毒性反应。作为一种用于维持治疗的卵巢癌疫苗，在1b/2期试验中，abagovomab在免疫应答和总生存期（OS）方面改善（23.5个月vs.4.9个月；p<0.001）。然而，一项涉及888名患者的多中心3期临床研究（NCT00418574）未能证实这些临床益处。 DMUC5754A（RG-7458，sofituzumab-vedotin）是一种ADC，包含人源化抗MUC16抗体，与MMAE偶联。对铂类耐药卵巢癌（OC）和不可切除胰腺癌（PC）患者进行的1期研究显示，尽管DMUC5754A具有安全性，但OC患者的有效率仅为17%（5/29；1 CR；4 PRs），PC患者均未观察到CR或PR。 Regeneron目前正在开发MUC16的BiTE，在小鼠和猴子模型中，REGN4018显示出MUC16依赖性抗肿瘤效力和良好的耐受性。REGN4018目前正在进行2期临床试验，单独或与PD-1抗体cemiplimab或REGN5668（MUC16/CD28 BiTE）联合治疗复发性卵巢癌患者（NCT03564340、NCT04590326）。 JCAR-020由Juno/Celgene/Bristol-MyersSquibb开发，是一种含有IL-12受体激动剂的MUC16CAR-T细胞疗法。JCAR-020目前正在进行一期临床试验（NCT02498912）。 除了MUC1和MUC16外，其他跨膜粘蛋白也被评估为潜在的癌症靶点。Amgen正在开发一种针对CD3和MUC17的BiTE，用于治疗胃癌和食管癌，目前正在进行一期试验（WO2019133961A1，NCT04117958）。 肿瘤疫苗 除了以粘蛋白为靶点的被动免疫疗法，粘蛋白抗原疫苗也被积极尝试用于治疗各种实体瘤。 CVac是用甘露糖基化MUC1蛋白诱导的自体单核细胞衍生DC。目前已经对这些细胞进行了两项2期临床研究：一项用于标准化疗后病情进展的晚期OC患者，另一项用于OC患者临床缓解后的维持治疗。CVac DC疫苗被发现具有足够的安全性，副作用最小，但与单独标准化疗相比，未能增加PFS。 ImMucin是一种21肽疫苗，包含MUC1蛋白的信号肽结构域，与各种MHC I类和II类等位基因结合。多发性骨髓瘤ImMucin与GM-CSF联合应用的1/2期研究表明，该疫苗具有安全耐受性，成功诱导了疫苗介导的细胞和体液免疫应答，11/15患者的临床疾病得到控制。 ONT-10是一种脂质体治疗性疫苗，由来自MUC1的20-mer合成糖肽与季戊四醇脂质a（TLR4激动剂）的两个重复组成。ONT-10的临床前研究表明，在同基因B16-MUC1和MC38-MUC1模型中，诱导了对MUC1的细胞和体液免疫反应以及抗肿瘤作用。对28名晚期实体癌患者进行的1期研究表明，ONT-10安全且耐受性良好，但未观察到CR和PR。最近，在晚期卵巢癌和乳腺癌患者中进行了ONT-10与varlilumab（抗CD27激动性抗体）联合的1b期研究（NCT02270372）。 Emepepimut-S（L-BLP25）是另一种针对MUC1的已开发肽疫苗。然而，在非小细胞肺癌患者的3期研究中，观察到OS没有显著差异。 ETBX-061是一种靶向MUC1蛋白的治疗性腺病毒疫苗。考虑到实体瘤的异质性，ETBX-061已在临床试验中与其他疫苗或治疗药物进行联合研究。在一项针对晚期癌症患者的1期临床试验中研究了三重（CEA/MUC1/Brachyury）疫苗组合方案，该试验证实了抗原特异性T细胞的生成和疾病控制（60%SD和40%PD）。 TG4010是一种改良的安卡拉痘苗（MVA），表达MUC1和IL-2。在晚期非小细胞肺癌的2b/3期试验中，TG4010加化疗与安慰剂加化疗相比，PFS有显著改善，但生存期获益微乎其微（5.9个月vs.5.1个月）。 MicroVAC LLC正在开发一种ad-sig-hMUC1/ecdCD40L疫苗，其中MUC1与CD40配体（CD40L）的胞外结构域融合，以促进DC活化并促进T细胞和B细胞扩增。该疫苗的一项小型队列1期研究表明，它是安全的，并且具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。 小结 跨膜粘蛋白在维持粘膜结构和生理稳态方面具有重要作用。粘蛋白是高度糖基化的蛋白质，在不同类型的癌症中过表达。人们一直在努力寻找新的治疗策略，以利用某些跨膜粘蛋白作为治疗靶点。许多以粘蛋白为靶点的治疗药物正在对几种癌症进行不同阶段的临床试验，这些药物包括基于抗体的疗法、小分子抑制剂、疫苗和细胞疗法。为了开发更有效的基于粘蛋白的治疗策略，需要更好地理解粘蛋白糖蛋白的脱落机制、异常糖基化、可能的剪接变体、致癌信号级联和相互作用的结合蛋白。 参考文献： 1.Mucin1 and Mucin16: Therapeutic Targets forCancer Therapy. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Oct; 14(10): 1053. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

前言 由国际肺癌研究协会(IASLC)举办的2024世界肺癌大会(WCLC)将于2024年9月7-10日在美国圣迭戈召开。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，WCLC大会吸引着全球专家学者的目光，最新前沿进展令人目不暇接，内容更是覆盖肺癌的方方面面。今年，恒瑞医药共有10款创新药的12项研究成果入围大会，其中4项研究入选口头报告（Oral），8项研究接收为壁报。 日前，WCLC官网已公布摘要[1]，我们整理了恒瑞医药肺癌领域瞩目的几款产品最新研究进展，包括：SHR-A1921、卡瑞利珠单抗、阿得贝利单抗、SHR-1701、氟唑帕利、法米替尼、阿帕替尼、SHR-1501、HRS-4642及HR20013，带大家先睹为快！ 小细胞肺癌（SCLC）治疗 01 OA04.05 SHR-A1921，一种TROP-2靶向抗体药物偶联物(ADC)，用于晚期小细胞肺癌(SCLC)患者 SHR-A1921,A TROP-2 Targeted Antibody-Drug Conjugate(ADC),In Patients(pts) with Advanced Small-Cell Lung Cancer (SCLC) 讲者：王洁 教授 (中国医学科学院肿瘤医院) 研究背景： SHR-A1921是一种新型抗体药物偶联物(ADC)，由人源化抗TROP-2 IgG1单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接子与DNA拓扑异构酶I抑制剂连接而成。在此，研究者报告了SHR-A1921在既往经治的广泛期小细胞肺癌(SCLC)患者中的临床疗效和安全性。 研究方法： 这是一项首次在人体中进行的剂量递增、剂量扩展和疗效扩展的1期研究(NCT05154604)。在SCLC扩展队列中，纳入了广泛期且铂类化疗治疗复发/难治的患者，无论TROP-2表达水平如何，均接受选定剂量为3.0mg/kg的SHR-A1921治疗，每3周一次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。 研究结果： 截至2024年2月19日，共纳入17例患者，其中6例(35.3%)仍在治疗中。在研究入组时，52.9%的患者接受了≥2线既往治疗。64.7%的患者PD-1/PD-L1抗体经治，11.8%的患者DNA拓扑异构酶I抑制剂经治。16例患者可检测到TROP-2表达，且均为低水平，H评分0-50。中位随访时间为5.3个月(范围：1.3-9.4)。在15例可评估肿瘤缓解的患者中，客观缓解率(ORR)为33.3%(95% CI：15.2-58.3)，疾病控制率(DCR)为66.7%(95% CI：41.7-84.8)，中位缓解持续时间(DoR)为4.4个月(95% CI：2.3-NR)。在所有患者中，中位无进展生存期(PFS)为3.8个月(95% CI：1.4-NR)，中位总生存期(OS)未达到。 （上下滑动查看详情） 研究结论： SHR-A1921，在既往多线经治的广泛期SCLC患者(即使TROP-2低表达)中显示出有前景的临床疗效和可控的安全性特征。 02 P1.13A.05 卡瑞利珠单抗联合化疗后同步放化疗治疗局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)的II期研究的初步结果 Preliminary Results of A Phase II Study of Camrelizumab Combined with Chemotherapy Followed by Concurrent Chemoradiotherapy for LD-SCLC 讲者：许亚萍 教授、胡敏 教授 (上海市肺科医院) 研究背景： 免疫检查点抑制剂联合化疗在广泛期小细胞肺癌(SCLC)中具有显著的临床疗效。然而，对于局限期SCLC(LD-SCLC)患者，免疫治疗联合放化疗的数据不足。 研究方法： 在本项开放标签、多中心、II期临床试验(ChiCTR2000032275)中，将既往未接受治疗的LD-SCLC患者采用1:1随机分配，接受卡瑞利珠单抗联合化疗，随后接受同期化放疗(CCRT)和卡瑞利珠单抗巩固治疗，或接受标准放化疗。ECOG评分为0-1，且器官功能正常者符合入选标准。依托泊苷联合铂类化疗共4个周期，在化疗第3周期的第1天接受45Gy/3周(1.5Gy，BID)的胸部放疗。对初始治疗反应良好的患者进行预防性脑照射。主要终点是1年无进展生存(PFS)率。我们假设实验组的1年PFS率为65%，而放化疗组为45%，计划招募112例患者，每组56例患者。 研究结果： 截止目前，已招募40例患者。中位随访时间为10.6个月。卡瑞利珠单抗联合放化疗组的1年PFS率为54.5%(95% CI：19.5%-89.6%)，放化疗组的1年PFS率为44.4%(95% CI：3.9%-88.0%)。在17例接受卡瑞利珠单抗的患者中，中位PFS未达到，而放化疗组的17例患者中位PFS为14.35个月(95% CI：8.15-20.91)。 （上下滑动查看详情） 研究结论： 在LD-SCLC患者中，卡瑞利珠单抗联合放化疗并未增加不良事件的发生率。卡瑞利珠单抗联合放化疗的1年PFS率令人鼓舞，还需要更大的样本量和更长的随访时间来验证我们的初步结果。 03 P1.13A.08 卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇与卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的生物标志物分析 Biomarker Analysis of Camrelizumab Plus Nab-paclitaxel and Carboplatin as First-Line Treatment for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer 讲者：任胜祥 教授 (上海市肺科医院) 研究背景： 本试验旨在评估卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂在广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)一线治疗中的有效性和安全性，并探索相关的预测性生物标志物。 研究方法： 患者每3周接受一次卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇和卡铂的联合给药，持续六个周期，之后使用卡瑞利珠单抗单药进行维持治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。本研究的主要研究终点是6个月的PFS率。次要研究终点包括PFS、总生存期(OS)、ORR、DCR以及治疗的安全性。同时，我们还对全外显子和转录组测序数据进行了综合分析。 研究结果： 本研究共招募了60例患者。研究达到主要研究终点，6个月的PFS率为52.2%。中位PFS和OS分别为7.1个月和18.1个月。经确认的ORR和DCR分别为73.3%和93.3%。研究期间未出现非预期的不良事件。生物标志物分析显示，携带MUC17突变或高表达NEUROG1的患者，其PFS和OS均显著缩短。对转录组数据的进一步分析揭示了两个具有不同免疫特征和治疗敏感性的患者亚群。 （上下滑动查看详情） 研究结论： 本研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂有望作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗方案。此外，MUC17突变或NEUROG1的表达水平可能作为该治疗方案的潜在生物标志物。 04 P1.06B.10 阿得贝利单抗联合化疗和序贯放疗作为ES-SCLC一线治疗的生物标志物事后分析 Post-hoc Biomarker Analysis of Adebrelimab Plus Chemotherapy and Sequential Radiotherapy as First-Line Therapy for ES-SCLC 讲者：王琳琳 教授 (山东第一医科大学附属肿瘤医院) 研究背景： 在ES-SCLC患者中进行了一项前瞻性试验(NCT04562337)，探索阿得贝利单抗联合化疗一线治疗后序贯胸部放疗(TRT)联合阿得贝利单抗的疗效和安全性。2023年美国放射肿瘤学会(ASTRO)年会报告了PFS和OS的临床获益改善[2]。本次进行探索性分析，揭示了表明疗效的假定生物标志物。 研究方法： 2023 ASTRO会议披露了入选标准和研究终点[2]，研究采集了55例患者的生物样本(图A)，采集治疗开始前的FFPE活检组织(n=31)，在阿得贝利单抗联合化疗第1周期(C1D1)前、第2周期(C2D1)前和阿得贝利单抗联合巩固TRT治疗阶段(C7D1)采集患者的血浆和外周血单核细胞(PBMC)(n=41例)。通过571个癌症相关基因(AmoyDx® Master Panel)进行组织和cfDNA的全面基因组分析，通过RNA-seq(AmoyDx®)对组织和PBMC进行转录组学分析。 研究结果： 2020年10月至2023年4月共入组67例ES-SCLC患者。随访截止日期为2023年12月22日。在整体(n=67)和生物标志物分析人群(n=55)之间基线特征平衡。组织(n=28)和外周血(n=35)中TP53/RB1的共突变表明疗效较差(PFS，组织，HR=2.85，P=0.071；ctDNA，HR=2.76，P=0.06；OS，组织，HR=3.35，P=0.032；ctDNA，HR=3.87，P=0.031)。组织中TMB 水平较高(≥10Muts/Mb)的患者，PFS和OS较长(HR=0.27，P=0.053和HR=0.37，P=0.086)。在C7D1(n=14)，ctDNA+患者的PFS更差(HR=12.28，P=0.0069)。转录上，放疗敏感性指数(RSI)或GARD评分与TRT联合免疫治疗的疗效相关。而CD274(HR=0.33，P=0.066)或YAP1表达较高的患者显示PFS较长(HR=0.3，P=0.044)。此外，在基线PBMC中分类了两个集群，免疫调节(集群1)和促炎(集群2)。在基线PBMC中进一步显示了两个T细胞亚群，表明对研究治疗的反应相反(集群2 vs. 1：PFS，HR=0.15，P=0.01；OS，HR=0.15，P=0.031)。基线ZNF683+ CD8+ T细胞较高的患者(集群2)比基线调节性T细胞较高的患者获得更多的获益 (PFS，HR=0.14，P=0.04；OS，HR=0.2，P=0.028)。 （上下滑动查看详情） 研究结论： 研究发现了组织和外周血的基因组和转录组生物标志物，这些生物标志物显示了与阿得贝利单抗联合化疗和阿得贝利单抗联合巩固TRT的临床获益相关，但需要进一步验证。 05 EP.13A.01 阿得贝利单抗联合法米替尼治疗广泛期小细胞肺癌的初步临床效果和安全性评估：II期临床试验 Preliminary Efficacy and Safety of Adebrelimab Plus Famitinib as Later-line Treatment for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: A Phase 2 Trial 讲者：刘雨桃 教授 (中国医学科学院肿瘤医院) 研究背景： 免疫检查点抑制剂(ICIs)已为ES-SCLC的治疗带来了新的突破。然而，多数患者在免疫治疗过程中仍会出现疾病进展。有研究报告指出，联合使用抗血管生成剂可能提升ICIs的抗肿瘤效果，并拓宽其适应症范围。法米替尼作为一种创新且潜力巨大的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能针对干细胞因子受体、血管内皮生长因子(VEGF)受体2/3以及血小板衍生生长因子受体B(PDGFRB)发挥作用。本次2期临床试验旨在探讨阿得贝利单抗(一种抗PD-L1抗体)联合法米替尼在经治的ES-SCLC患者中的疗效及安全性。 研究方法： 试验纳入标准为：年龄18-80岁、经组织学或细胞学确诊为ES-SCLC、ECOG体能状态评分为0-1，且对二线系统化疗无效或不耐受的患者。入选患者将接受阿得贝利单抗(每3周静脉注射，20mg/kg)和法米替尼(每日口服20mg)的联合治疗，直至病情进展或出现无法耐受的毒性。本研究的主要终点是ORR。关键次要终点则包括PFS、OS、DCR、DoR以及治疗的安全性。研究采用Simon两阶段设计，若前13例患者中有超过1人达到缓解，则该研究将扩展至34例患者。 06 EP13A.02 阿得贝利单抗联合法米替尼和化疗一线治疗ES-SCLC的II期单臂探索性临床研究 Adebrelimab Combined with Famitinib and Chemotherapy as First-Line Therapy for ES-SCLC: A Phase II,Single-Arm Exploratory Research 讲者：赵艳滨 教授 (哈尔滨医科大学附属肿瘤医院) 研究背景： 小细胞肺癌是一种高度侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，由于高生长分数和早期转移，大多数小细胞肺癌患者被诊断为广泛期。在最近的研究中可以得出结论，在CAPSTONE-1研究中，阿得贝利单抗联合卡铂和依托泊苷在ES-SCLC的一线治疗中显示出良好的抗肿瘤活性，而法米替尼是一种选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向作用于VEGFR-2、PDGFR、c-kit、FGFR而表现出抗血管生成和抗增殖作用，据报道，这些抗血管生成药物可促进免疫浸润。本研究旨在探索阿得贝利单抗联合法米替尼和化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。 研究方法： 在这项多中心、开放性、II期试验中，预计将入组40例经病理学或细胞学诊断且既往未接受过全身治疗的ES-SCLC患者(美国退伍军人肺癌协会的分期方法)。年龄18-80岁，ECOG PS评分为0或1，预期生存期至少3个月，器官功能良好。如果患者有出血风险、未控制的高血压、活动性严重感染或未控制的症状性脑转移，则需排除。由于缺乏关于法米替尼联合治疗的数据，在II期研究之前进行了6例患者的安全性导入期。如果前6例患者中有≤1例患者出现剂量限制性毒性，将继续进行II期试验。患者将接受阿得贝利单抗(1200mg，iv，q3w)联合依托泊苷/铂类药物(顺铂 75mg/m2或卡铂AUC 5，iv，q3w，4个周期)和法米替尼的给药。主要终点为6个月PFS率，次要终点为ORR、DCR、12个月PFS率、PFS、OS、安全性和生活质量。本研究正在积极招募受试者。 早期非小细胞癌（NSCLC）治疗 07 MA01.05 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与化疗新辅助治疗ⅢA期(N2)NSCLC的疗效和安全性：一项单臂，Ⅱ期试验 Efficacy and Safety of Neoadjuvant Camrelizumab and Apatinib Combined with Chemotherapy in Stage IIIA (N2) NSCLC: A Single Arm,Phase II Trial 讲者：潘小杰 教授 (福建省立医院) 研究背景： 卡瑞利珠单抗(抗程序性细胞死亡蛋白-1抗体)联合阿帕替尼(抗血管生成药)为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了益处。本研究旨在评估卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合化疗新辅助治疗可切除IIIA期(N2)NSCLC患者的疗效和安全性。 研究方法： 在这项II期试验中，经组织学确认的可切除IIIA期(N2)NSCLC患者接受化疗、卡瑞利珠单抗(200mg，q3w)和阿帕替尼(250mg，qd)的联合治疗。患者在经历2-3个周期治疗后接受手术。主要终点是主要病理缓解(MPR)率。次要终点包括病理完全缓解(pCR)率、R0切除率、ORR和安全性。本试验注册于ChiCTR.org.cn(ChiCTR2200059608)，目前正在进行中，但已停止招募患者。 研究结果： 2021年8月4日至2023年9月2日，共29例接受新辅助治疗的患者中，19例患者进行手术完全切除。ORR为86.2%(95% CI：72.2%-97.8%)，降期率为20.7%(95% CI：6.9%-36.4%)。在19例接受手术的患者亚组中，MPR率为36.8%(95% CI：16.3%-58.7%)，pCR率为36.8%(95% CI：16.3%-58.7%)。 （上下滑动查看详情） 研究结论： 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与化疗显示出具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性，血液学毒性较少，有望成为可切除Ⅲ期NSCLC患者的潜在治疗选择。 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗 08 MA11.08 SHR-1701联合氟唑帕利维持治疗晚期鳞状肺癌患者的疗效和安全性的初步结果 Preliminary Efficacy and Safety of SHR-1701 Plus Fluzoparib as Maintenance Therapy for Patients with Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma 讲者：张永昌 教授 (湖南省肿瘤医院) 研究背景： 肺鳞状细胞癌(LUSC)的死亡率较高。即便使用PD-(L)1抑制剂进行治疗，晚期LUSC患者的生存期依然有限。SHR-1701是一种新型的双功能融合蛋白，由靶向PD-L1的单克隆抗体与TGF-β II受体的胞外结构区域融合而成。聚ADP-核糖聚合酶抑制剂(PARPi)可通过促进新抗原释放、增加肿瘤突变负荷以及提高PD-L1表达增强免疫疗法。氟唑帕利是一种与免疫疗法呈协同作用的PARPi。本研究为一项单臂、II期临床试验，旨在评估SHR-1701联合氟唑帕利一线维持治疗晚期LUSC患者的疗效和安全性。 研究方法： 本研究招募未经治疗的IV期LUSC患者，接受SHR-1701(30mg/kg，静脉注射，q3w)+研究者选择的铂类化疗。经过4个周期的治疗后，若患者未出现疾病进展，则维持治疗继续接受SHR-1701+氟唑帕利(100mg，口服，每日两次)，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。研究的主要终点是根据RECIST v1.1评估的PFS。次要终点包括ORR、6个月PFS率、DCR、OS以及安全性。 研究结果： 在2023年2月至2024年2月期间，共招募了23例患者，均接受SHR-1701+化疗，其中11例患者接受了氟唑帕利。氟唑帕利的中位治疗周期为5(范围：1-13)。患者的中位年龄为65岁，91.3%为男性。21例(91.3%)患者疾病分期为IV期，3例(13.0%)患者伴有脑转移，4例(17.4%)患者伴有肝转移。共有16例患者进行了至少一次治疗后的肿瘤评估，其中15例患者获得部分缓解(10例经确认)，1例患者的最佳缓解为疾病稳定。未确认的ORR为93.75%，经确认的ORR为62.5%，DCR为100%。中位PFS为8.7个月。研究中未报告非预期的不良事件。 （上下滑动查看详情） 研究结论： SHR-1701联合氟唑帕利一线维持治疗晚期LUSC患者，显示出良好的临床活性，并且安全性可控。这些结果需要开展进一步的研究验证。 09 PT01.11.05 卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌伴脑转移患者(CTONG 2003)：一项随机对照试验 First Line Camrelizumab for Brain Metastases of NSCLC (CTONG 2003): A Randomized Controlled Trial 讲者：黎扬斯 教授 (广东省人民医院) 研究背景： 既往回顾性研究显示免疫检查点抑制剂联合颅内放疗对非小细胞肺癌(NSCLC)伴脑转移(BM)患者具有初步疗效。然而，前瞻性随机对照试验的循证医学证据仍缺乏。CTONG 2003是首个卡瑞利珠单抗对比安慰剂一线治疗NSCLC BM患者的随机对照临床试验。 研究方法： CTONG 2003是在中国15个中心进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。入组既往未经治疗且无EGFR/ALK突变的NSCLC BM患者，合格的患者按1:1的比例随机接受卡瑞利珠单抗(200mg)或安慰剂治疗，每3周为一个周期，每个周期的第一天接受铂类双药化疗，持续4-6个周期后，进行卡瑞利珠单抗或安慰剂±培美曲塞(500mg/m²)维持治疗，最多进行31个周期。立体定向放疗(SRT)或全脑放疗(WBRT)，在首次给药后42天内完成。分层因素包括：组织学类型(鳞状 vs. 非鳞状)、脑转移病灶数量(1-5个 vs. ≥6个)及放疗(有 vs. 无)。主要终点为颅内无进展生存期(iPFS)和PFS。共计划纳入200例患者，但由于治疗模式的转变，导致安慰剂不再适用，招募提前终止。 研究结果： 2021年5月28日至2023年7月21日，共招募60例患者，其中卡瑞利珠单抗组32例，安慰剂组28例。卡瑞利珠单抗组和安慰剂组中分别有21例(65.6%)和23例(82.1%)患者接受了放疗。截至2024年2月20日，中位随访时间为17.4个月(95% CI：12.9-20.5)。卡瑞利珠单抗组中位iPFS为12.7个月(95% CI：7.1-19.4)，安慰剂组为8.4个月(95% CI：5.7-14.6；HR=0.46，95% CI：0.22-0.99)；两组的中位PFS分别为9.7个月(95% CI：5.7-12.4)和6.7个月(95%CI：4.1-8.6；HR=0.57，95% CI：0.29-1.11)。总生存期(OS)也显示出获益趋势(HR=0.51，95% CI：0.21-1.24)。12个月和18个月的OS率分别为79.6% vs. 57.2%和61.3% vs. 52.0%。卡瑞利珠单抗组中经确认的iORR为56.3%，而安慰剂组则为42.9%，中位iDoR分别为16.2个月(95% CI：5.3-21.2)和5.7个月(95% CI：3.9-15.9)。经确认的ORR为65.6% vs. 32.1%，中位DoR为8.5个月(95% CI：5.7-11.4) vs. 4.4个月(95% CI：2.8-7.1)。 （上下滑动查看详情） 研究结论： 尽管因治疗模式的转变，本试验提前终止，但卡瑞利珠单抗一线治疗NSCLC BM患者在iPFS和PFS方面均显示出获益趋势，且安全性可控。 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗 10 P1.02C.03 一种新型IL-15超激动剂SHR-1501通过调节肿瘤微环境促进肺癌免疫反应 A Novel IL-15 Superagonist SHR-1501 Promotes Immune Response in Lung Cancer via Modulating Tumor Microenvironment 讲者：Q.Zhang (上海市肺科医院) 研究背景： 白细胞介素-15(IL-15)是一种多效性细胞因子，被认为是癌症免疫疗法中一种很有前景的药物。现在，我们开发了一种新型的IL-15超级激动剂SHR-1501，这是一种将药理学级别的IL-15/IL-15Rα复合物与IgG1 Fc段融合而成的药物，其结构延长IL-15的体内半衰期并增加了IL-15的生物活性。在这项研究中，我们研究了新开发的IL–15受体激动剂(SHR-1501)单独使用以及与PD-1单克隆抗体(mAb)联合使用在两种小鼠肺癌模型中的抗肿瘤作用。这是第一项研究肿瘤微环境的改变和SHR-1501诱导的免疫反应的研究。 研究方法： 通过瘤内注射研究了SHR-1501在两种肺细胞递送小鼠肺癌模型中的抗肿瘤作用：Lewis肺癌(LLC)和Kras G12D，p53-/-(KP)肺癌细胞模型。通过瘤内注射(5/15μg)给予SHR-1501，并收集肿瘤、脾脏和外周血样本进行分析。使用流式细胞术分析、单细胞测序和IHC染色来检查肿瘤微环境(TME)的改变和流式细胞术分析对外周免疫系统的影响。 研究结果： 研究发现，在两种小鼠模型中，单独以5/15μg的剂量给予SHR-1501可以显著抑制肿瘤生长。较高剂量显示出更有效的抗肿瘤作用，没有明显的毒性。我们发现肿瘤微环境中CD8+ T细胞、效应CD8+ T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞的浸润增强。此外，小鼠脾脏和外周血样本中CD8+ T细胞和效应CD8+ T细胞的比例显著增加，而SHR-1501给药后(第7天)，外周免疫系统中NK细胞的比例在早期表现出显著升高。单细胞测序结果还表明，SHR-1501可以调节肿瘤微环境中的巨噬细胞等细胞群，从而导致向更有利的抗肿瘤免疫反应转变。我们进一步探索了SHR-1501与PD-1单克隆抗体联合使用的协同抗肿瘤免疫功效。采用小鼠肺癌皮下肿瘤模型，将SHR-1501注射到肿瘤中(15μg，1次)，腹腔注射PD-1单克隆抗体(200μg/次，6次)。结果发现，在联合治疗组中，肿瘤体积生长的抑制最显著，肿瘤体积最小。生存分析还显示，联合用药组生存期最长，小鼠未表现出明显的药物毒性。这些结果表明，SHR-1501与PD-1单克隆抗体具有协同抗肿瘤免疫作用。此外，通过建立双侧肿瘤小鼠模型，还观察到SHR-1501诱导的远隔效应。 （上下滑动查看详情） 研究结论： 新型IL-15超激动剂SHR-1501在肺癌细胞小鼠模型中具有较强的抗肿瘤作用，SHR-1501与PD-1单克隆抗体联合使用具有较强的协同抗肿瘤作用。本研究结果可为进一步的临床试验提供证据和实验依据。 11 P3.12E.03 HRS-4642的抗肿瘤作用及其在KRAS G12D突变肿瘤中与蛋白酶体抑制剂的潜在协同作用 Anti-Tumor Efficacy of HRS-4642 and its Potential Combination with Proteasome Inhibition in KRAS G12D-Mutant Cancer 讲者：任胜祥 教授 (上海市肺科医院) 研究背景： KRAS G12D是实体肿瘤中最常见的KRAS突变亚型。目前，该亚型缺乏有效的靶向治疗策略。 研究方法： 在本研究中，进行了以下探索：(1) 在多个临床前体外模型中证实了HRS-4642的有效性和选择性；(2) 在多个临床前体内模型中评估了HRS-4642的有效性、安全性、药代动力学和药效学；(3) 临床试验探索HRS-4642治疗KRAS G12D突变实体瘤患者的有效性和安全性；(4) 基于CRISPR生成全基因组HRS-4642协同致敏/耐药图谱，促进潜在靶点的识别；(5) 在多种体内外模型中验证候选靶点(蛋白酶体抑制剂)，评估其与HRS-4642联合使用时的抗肿瘤作用；(6) 探索HRS-4642单药或联合蛋白酶体抑制剂对肿瘤免疫微环境的潜在影响。 研究结果： 研究发现：(1) HRS-4642对KRAS G12D突变细胞株的活性具有高选择性抑制作用。(2) HRS-4642在体内具有显著的抗肿瘤作用。(3) HRS-4642在2例NSCLC患者中表现出显著的抗肿瘤活性。(4) 全基因组CRISPR筛选发现蛋白酶体抑制剂可能与HRS-4642协同增敏。(5) 体内外实验证实了HRS-4642和蛋白酶体抑制剂卡非佐米(carfilzomib)对KRAS G12D突变细胞的协同杀伤作用。(6) 流式细胞术和免疫组织化学分析显示，HRS-4642单药或联合卡非佐米可显著增加肿瘤中CD4+和CD8+ T细胞的浸润。 （上下滑动查看详情） 研究结论： (1) HRS-4642对KRAS G12D具有高度选择性。(2) HRS-4642与蛋白酶体抑制剂卡非佐米具有协同抗KRAS G12D突变肿瘤的作用。(3) HRS-4642单药或联合卡非佐米，具有重塑肿瘤免疫微环境的潜力。 肿瘤支持治疗 12 OA07.05 HR20013预防以顺铂为基础的化疗导致的恶心、呕吐Ⅲ期研究(PROFIT研究) Phase 3 Study of HR20013 For Prevention of Cisplatin-based Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting (PROFIT Study) 讲者：张力 教授 (中山大学肿瘤防治中心) 研究背景： 顺铂为基础的化疗仍然是晚期NSCLC的基础治疗。为了更好地控制以顺铂为基础的高致吐性化疗所致的恶心和呕吐(HEC-CINV)，需要联合使用可抑制与呕吐相关的多条分子通路的止吐药。HR20013是一种HRS5580(新型NK-1受体抑制剂)和帕洛诺司琼(PALO)的混合制剂，通过静脉(IV)输注，可同时抑制NK-1和5-HT3通路。本研究(NCT05509634)旨在评估HR20013 vs. 福沙吡坦(FAPR)+帕洛诺司琼(FAPR+PALO)在预防顺铂为基础的高致吐性化疗所致的恶心和呕吐(HEC-CINV)的疗效。 研究方法： 这是一项多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照Ⅲ期临床研究。研究针对接受顺铂为基础的高致吐性化疗(HCE，顺铂≥60mg/m2)的化疗初治患者，比较了HR20013(N=373；IV，D1) vs. FAPR+PALO(N=377；IV，D1)的疗效。所有的患者在第1-4天还接受了口服地塞米松(DEX)。所有患者均给予相同的盲法止吐治疗2个周期。分层因素包括性别、年龄(≥55岁 vs. <55岁)、顺铂联合其他HEC药物(是 vs. 否)。主要终点为第一周期顺铂为基础的高致吐性化疗后整个阶段(OP；0-120h)的完全缓解(CR；无呕吐/无解救)率。主要终点采用非劣效性检验，差异(D)的非劣效性界值为-10%。 研究结果： 两组间基线特征具有可比性。第一周期整个阶段的CR率分别为77.7% vs. 78.2%(D=-0.9%[95% CI：-6.7~5.0]；单侧P<0.01)，显示主要终点达到非劣效性。两组在第二周期整个阶段，急性期(AP；0-24h)，延迟期(DP；24-120h)以及第一周期、第二周期0-168h的CR率相似。而在第一周期和第二周期的超延迟期(BDP；120-168h)，HR20013+DEX组的CR率要高于FAPR+PALO+DEX组(第一周期：90.3% vs. 86.5%；第二周期：92.7% vs. 87.8%)。同样的，在超延迟期的完全保护(CP；无呕吐/无抢救/无明显恶心[视觉模拟评分法评分<25mm])和总体控制(TC；无呕吐/无补救/无恶心[视觉模拟评分<5mm])，HR20013+DEX组显示更高的数值趋势，尤其是第二周期(CP：90.8% vs. 86.3%；TC：83.8% vs. 78.6%)。在第一周期和第二周期中，无显著恶心、无呕吐和无抢救的患者比例相当。两组的安全性相似。 （上下滑动查看详情） 研究结论： HR20013+DEX在预防以顺铂为基础的HEC-CINV方面不劣于FAPR+PALO+DEX，且耐受性良好。 参考来源： [1]https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598?view=appendToCards&initialSearchId=1&searchId=21 [2] Wang L, Zou B, Huang W, et al. Safety and Efficacy Analysis of Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC) Treated with SHR-1316 Plus Chemotherapy and Sequential Chest Radiotherapy as First-Line Therapy from a Phase II Trial. 2023 ASTRO. 1.   声明： 1.本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2.恒瑞医药不对任何药品和/或适应症作推荐。 3.本新闻中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。 撰稿：中央医学事务部 排版：程梦真 责编：王玲 往期精选 |  研发创新  | 恒瑞医药新突破！中国首个自研阿片类镇痛创新药富马酸泰吉利定获批上市 代谢领域再下一城！恒瑞医药糖尿病创新药瑞格列汀（瑞泽唐®）获批 |  国际化  | 海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可 恒瑞医药与默克达成合作，携手推进癌症创新疗法 |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！ |  社会公益  | “健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国 恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”

1. 目前胃癌的治疗方法 即使化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和其他治疗方式不断进步，手术仍然是胃肠道的唯一根治性治疗方法。该手术的目标是完成根治性切除，这意味着相关的局部淋巴结被消除，并且切削刃是无肿瘤的。两种最常见的外科手术是远端胃切除术和全胃切除术后食管与小肠吻合术。适合手术的患者的手术类型取决于肿瘤的各个临床 TNM （cTNM） 分期（图 1）。根据患者的身体状况，对无法接受手术的患者进行个体化护理。 图1. 目前基于分期的胃癌疗法。不同阶段的GC治疗干预由图标说明。列出了化疗、靶向治疗和免疫治疗等主要使用的药物或方案。EMR内镜黏膜切除术，ESD内镜黏膜下剥离术。 然而，两项研究表明，包含术前新辅助治疗和术后辅助化疗的围手术期治疗可有效提高GC患者的5年生存率。根据RESOLVE和PRODIGY临床试验的结果，术前新辅助治疗不仅具有良好的安全性，而且在不增加术后并发症或死亡风险的情况下，可显著提高肿瘤缓解率、R0切除率和5年生存率。此外，JACCROGC07 和 ARTIST-II 两项临床试验的结果表明，术后辅助化疗可以诱导阳性肿瘤反应，降低肿瘤复发率和转移率，并提高无病生存率 （DFS）。 对于 I 期胃食管，内镜切除术（包括内镜黏膜切除术 （EMR） 和内镜黏膜下剥离术 （ESD））已被证明可成功治疗早期 GC，因此是首选，除非存在重大危险因素，例如淋巴结转移。EMR 和 ESD 的标准已扩大到包括肉眼黏膜内 （cT1a） 分化癌>2 cm 无溃疡和 ≤3 cm 有溃疡，长期生存率没有明显差异。EMR 和 ESD 适用于直径为 <2 cm、分化型且无溃疡的黏膜内癌。ESD 适用于直径 >2 cm 且无溃疡的黏膜内分化癌，或直径 <3 cm 且伴有溃疡的黏膜内分化癌。 对于不符合EMR或ESD标准的患者，可以通过剖腹手术或腹腔镜进行胃切除术联合区域淋巴结清扫术D1或D2。所有胃周淋巴结和左胃动脉淋巴结，转移性GC风险最高，都包括在淋巴结清扫D1的范围内。沿肝总动脉和适当肝动脉的淋巴结、脾门和脾动脉都包含在淋巴结清扫 D2 的范围内。 II 期胃癌通常采用腹腔镜胃切除术联合淋巴结清扫术 D2 进行治疗。腹腔镜手术已成为传统剖腹手术的更好选择。根据来自日本和韩国JCOG0912和KLASS01的大规模前瞻性研究的结果，与传统的剖腹手术相比，腹腔镜手术已被证明是安全的，因此适合用作标准外科手术。为了提高肿瘤缓解率，术后需要使用 XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）或 S-1 单药治疗方案进行辅助化疗。由于多项随机对照临床试验表明，增加放疗不会增加胃切除术后的总生存率 （OS），因此不建议术后放疗。 对于III期晚期胃癌，CLASS01和KLASS02两项III期前瞻性随机对照临床试验结果显示，腹腔镜远端胃切除术联合D2淋巴结清扫术比传统剖腹手术更安全，且减少术中失血量，加快胃肠功能恢复，缩短患者住院时间，远期生存率无明显差异。术前新辅助化疗或放化疗以及术后辅助化疗对晚期胃癌患者很重要。术前新辅助化疗可以使用多种方案进行，包括 SOX 方案（奥沙利铂加 S-1）、XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）、FOLFOX（亚叶酸加氟尿嘧啶加奥沙利铂）和 FLOT（氟尿嘧啶加亚叶酸、奥沙利铂和多西他赛）方案。DT45~50.4Gy联合铂类或紫杉醇用于术前新辅助放化疗。在大多数情况下，XELOX（奥沙利铂加卡培他滨）或SOX（奥沙利铂加S-1）用于术后辅助化疗。 局部晚期、不可切除的胃肠胃癌需要根据患者的病情进行综合治疗。多项试验显示，在患者正常健康状况良好的情况下，同步放化疗在降低肿瘤切除率和提高缓解率方面比常规化疗或放疗更成功，并且可以延长患者的生存时间。同步放化疗有三种类型：（1）DT45~50.4 Gy联合卡铂和紫杉醇;（2）DT45~50.4 Gy与顺铂或奥沙利铂和5-FU或卡培他滨联用;（3）DT45~50.4 Gy与紫杉醇和5-FU或卡培他滨联用。然而，如果肿瘤已扩散到多个淋巴结，并且患者可能无法耐受同步放化疗，则可以单独使用化疗或放疗。放疗可以改善患者的临床症状，如疼痛缓解和出血减少，以及他们的生活质量。单独化疗可以提高整体健康状况不佳患者的生存率。目前，5-FU、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇和伊立替康是应用最广泛的化疗药物。一项III期临床试验显示，该组合药物的有效率和中位OS显著增加。 对于 IV 期 GC，此时只能使用全身性抗肿瘤药物来延长患者的生命，因为由于癌细胞的器官转移，手术不再是一种选择。化疗药物、分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂是目前应用最广泛的全身性抗肿瘤药物。曲妥珠单抗，一种抗 HER2 药物和雷莫芦单抗（一种抗血管生成途径药物）是两种常用的分子靶向药物。两项临床研究（REGARD和RAINBOW）的结果表明，接受雷莫芦单抗治疗的患者具有更长的中位生存时间和OS率。此外，免疫检查点抑制剂PD-1单克隆抗体，如纳武利尤单抗，可用于治疗难治性癌症。根据 III 期随机研究 ATTRACTION-2，与仅接受安慰剂和支持治疗的患者相比，接受纳武利尤单抗治疗的参与者具有更好的 OS 率。 此外，支持性治疗在晚期胃食管病的治疗中至关重要，因为它可以显着增加患者的营养和心理状况以及他们的生存时间。 2. 胃癌靶向治疗的现状 目前，GC新药的开发主要集中在靶向治疗和免疫治疗。目前的成药靶点反映了与细胞生长相关的EGFR/HER2和c-MET通路、与免疫逃逸相关的免疫检查点通路以及与侵袭和转移相关的细胞粘附和细胞连接信号传导的重要性。 GC 中最成功的靶标是 HER2，它转导生长信号并诱导细胞增殖、运动和侵袭。免疫检查点抑制剂（主要是PD-1抗体）的引入也显著改变了GC治疗方案。GC 中的其他可成药靶点是生长因子受体，如 EGFR、VEGFR、c-MET 和 FGFR2，以及参与表观遗传调控的酶，如 DNMT 和 HDAC。此外，一些在GC细胞中过表达的膜蛋白，包括Claudin18.2、Trop2和Mucin 17（MUC17），也被抗体、ADC、双特异性抗体或CAR-T等策略靶向。这些药物正在快速临床开发中，这可能会在未来几年内改变GC治疗的格局。1. HER2靶向治疗 靶向HER2的药物，包括抗体、抗体-药物偶联物（ADC）和小分子酪氨酸激酶抑制剂，正在开发用于癌症治疗。曲妥珠单抗是第一种针对HER2靶向开发的药物，可以改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。在 GC 中，在 HER2 阳性 GC 的标准化疗中加入曲妥珠单抗可增加患者的生存率。 虽然被广泛使用，但HER2抗体治疗未能维持对肿瘤的控制，最终产生了耐药性。HER2 ADC旨在进一步增强HER2抗体的细胞毒性。曲妥珠单抗deruxtecan（DS-8201）是一种ADC，由曲妥珠单抗、一种可降解的基于四肽的接头和一种细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂exatecan组成。在一项 II 期试验中，与标准化疗相比，DS-8201 治疗显著改善了 HER2 阳性预处理 GC 患者的反应和 OS。Disitamab vedotin （RC48） 是另一种抗 HER2 ADC，含有通过可切割接头偶联的 hertuzumab 单甲基奥瑞他汀 E （MMAE）。在II期单臂试验中，disitamab vedotin在过表达HER2的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中显示出良好的活性和可控的安全性。 Zanidatamab （ZW25） 是一种双特异性抗体，分别针对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗靶向的两个 HER2 结构域。Zanidatamab 在 I 期研究 （NCT02892123） 中对接受过大量预处理的胃食管腺癌患者（包括既往的 HER2 靶向治疗）进行了评估。Zanidatamab 耐受性良好，具有有前景且持久的抗肿瘤活性，无论是作为单一药物还是与化疗联合使用，这可能是曲妥珠单抗耐药 GC 的良好候选药物。 靶向HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂也正在开发中，用于GC治疗。拉帕替尼是首个EGFR和HER2双重抑制剂，于2007年获得美国FDA批准。建议与化疗联合用于治疗HER2过表达乳腺癌。在TRIO-013/LOGiC的III期试验中，拉帕替尼联合化疗治疗HER2阳性胃癌和食管癌。不幸的是，在化疗中加入拉帕替尼并没有增加OS。在另一项研究中，拉帕替尼联合围手术期化疗治疗可切除的 HER2 阳性胃食管腺癌并未改善反应。2. EGFR靶向治疗 与HER2一样，EGFR在各种癌症类型中也起着关键作用。与HER2不同，EGFR主要通过突变而不是基因扩增激活。EGFR 基因突变，包括点突变和外显子20 插入，是非小细胞肺癌 （NSCLC） 的驱动突变。然而，包括GC在内的其他肿瘤类型的EGFR突变要罕见得多，其临床意义尚不清楚。西妥昔单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体，可有效治疗结直肠癌。然而，在III期EXPAND试验中，在标准化疗中加入西妥昔单抗并未显示GC患者生存率有任何改善。另一种EGFR抗体帕尼单抗在未经选择的GC患者的III期试验中也失败了。从这些结果中学习，研究人员在EGFR扩增的GC患者中测试了抗EGFR治疗。在一项早期研究中，研究人员在 363 名筛查患者中发现了 19 例 EGFR 扩增的胃食管癌 （5%）。在这一小群患者中，在化疗中加入西妥昔单抗导致肿瘤反应率高。因此，抗EGFR可能对精心挑选的GC患者有效。需要更多的临床试验来证明这一初步结果。3. VEGFR靶向治疗 在GC治疗中已尝试阻断血管生成，但结果各不相同。血管生成主要受 VEGF/VEGFR 信号转导的调节。阻断血管生成信号转导的策略包括用抗体中和VEGF，用抗体阻断VEGF受体，以及用小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制VEGF细胞内活性。不幸的是，在GC中靶向VEGF一直没有成功。在AVAGAST的III期研究中，贝伐珠单抗（一种针对VEGF的单克隆抗体）被测试为晚期胃癌的一线治疗药物。贝伐珠单抗联合化疗未能改善患者的OS;然而，贝伐珠单抗治疗与无进展生存期和总缓解率的增加有关。 靶向VEGFR在GC中取得了积极成果。在III期REGARD试验中，VEGFR2抗体雷莫芦单抗在晚期胃癌或胃食管结合部癌中进行了测试。雷莫芦单抗单药治疗在患者中显示出生存获益。阿帕替尼是一种选择性VEGFR2小分子酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批。III期临床试验显示，阿帕替尼单药治疗可增加反复治疗的GC患者的OS。乐伐替尼和瑞戈非尼是具有抗VEGFR活性的多激酶抑制剂。这些药物目前正在早期临床试验中与免疫检查点抑制剂联合测试以治疗GC。已经观察到一些积极的初步结果，最终疗效需要在更大规模的临床试验中得到证实。4. c-MET靶向治疗 利洛尤单抗(Rilotumumab)是一种靶向c-MET的单克隆抗体。在II期试验中，利妥尤单抗在胃癌和胃食管癌中显示出一定的抗肿瘤疗效。不幸的是，在关键的III期RILOMET-1试验中，在化疗中加入利妥尤单抗未能改善胃癌和胃食管癌的预后。目前，c-MET抑制剂药物的研究主要集中在酪氨酸激酶抑制剂上。赛沃替尼是一种选择性c-MET酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批用于治疗MET外显子14跳跃改变的转移性NSCLC。赛沃替尼被分配用于治疗MET扩增患者。总体缓解率为 50% （10/20）。与传统的二线化疗相比，生物标志物分配的治疗队列具有令人鼓舞的反应和生存率。5. FGFR2靶向治疗 靶向FGFR有两种主要策略：使用TKI或抗体。AZD4547 （ABSK091） 是一种 FGFR1/2/3 抑制剂。II期SHINE试验比较了AZD4547与紫杉醇作为FGFR2扩增转移性GC的二线治疗。不幸的是，该试验未能显示这些患者的结局有所改善。 Bemarituzumab 是一种首创的单克隆抗体，可选择性地与 FGFR2b 结合，阻断配体结合并诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 （ADCC）。II期FIGHT试验研究了bemarituzumab在转移性胃癌和胃食管癌患者一线治疗中的疗效。在化疗中加入贝瑞珠单抗可使无进展生存期（PFS） 改善 2 个月，但未能延长 OS。FGFR2b表达较高的患者反应持续时间更长。本研究表明，bemarituzumab 可用于 GC 的一线治疗。6. Claudin18.2靶向治疗 目前，针对Claudin18.2的策略有不同的应用，包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T和ADC。Zolbetuximab （IMAB362） 是一种 Claudin18.2 靶向抗体。在化疗中加用 zolbetuximab 可以改善 PFS 和 OS。此外，副作用是可控的。zolbetuximab 和化疗的联合治疗通常可耐受。Zolbetuximab目前正在III期试验中进行评估（NCT03653507，NCT03504397）。 这一初步成功引起了人们对针对Claudin18.2的策略的更多关注，尤其是CAR-T。CT041是一种Claudin18.2靶向CAR-T药物。在一项针对既往接受过消化系统癌症治疗的患者的临床试验的I期临床试验中，CT041显示出可接受的安全性和令人鼓舞的总缓解率（ORR）以及6个月的总生存率。这些初步结果表明，CT041在治疗GC方面具有良好的疗效。7. Trop2靶向治疗 2020年，美国FDA批准Sacituzumab govitecan作为同类首创的抗Trop2抗体-药物偶联物（ADC），用于转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的三线治疗。目前正在进行临床试验，以扩大sacituzumab govitecan在包括GC在内的多种实体瘤中的应用。在几个癌症队列中观察到疗效，这表明 Trop-2 可能是实体瘤的广泛靶点。不幸的是，本研究仅纳入了 5 名 GC 患者，无法确定疗效。需要更多的研究来验证 sacituzumab govitecan 在 GC 中的疗效。 3. 胃癌免疫治疗的现状 免疫疗法是过去十年癌症治疗的突破。GC的免疫治疗也进展非常迅速。癌症免疫疗法主要包括检查点抑制剂、过继免疫细胞疗法和癌症疫苗。检查点抑制剂已被批准用于治疗各种类型的实体瘤。其他适应性免疫细胞疗法和癌症疫苗仍在实体瘤中进行临床研究。 根据TCGA分类，MSI或EBV亚型的GC具有高度免疫原性，免疫检查点表达高，这使其成为癌症免疫治疗的良好候选者。目前，PD-1抑制剂已成功应用于GC治疗。III期ATTRACTION-2研究评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗对反复治疗的晚期胃癌和胃食管交界处（G/GEJ）的疗效。根据2年的随访结果，无论肿瘤PD-L1表达如何，纳武利尤单抗组的OS都显著延长。在III期KEYNOTE-062试验中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗单独或联合化疗作为晚期胃肠道的一线治疗进行了测试。该试验发现，帕博利珠单抗并不劣于化疗，且观察到的不良事件较少。同样，在III期CheckMate 649试验中，纳武利尤单抗也被测试为晚期胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌的一线治疗药物。与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗可显著改善 PD-L1 CPS 为 5 或以上的患者的 OS。PD-1 抑制剂也可能有益于 HER2 阳性 GC。在III期KEYNOTE-811研究中，帕博利珠单抗被添加到标准曲妥珠单抗联合化疗中，用于治疗HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌。根据中期分析，帕博利珠单抗的加入显著减小了肿瘤大小，并显著提高了客观缓解率。 CTLA-4是另一个重要的检查点。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(ipilimumab)已被批准用于黑色素瘤治疗。不幸的是，在GC中靶向CTLA-4一直没有成功。在一项针对预处理晚期胃食管的 II 期试验中，伊匹木单抗并不优于支持性治疗。还尝试了联合PD-1和CTLA-4抑制剂的新策略。Cadonilimab（AK104）是由中国生物技术公司开发的同类首创PD-1/CTLA-4双特异性抗体。它于2022年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市许可，用于治疗宫颈癌。在一项 Ib/II 期研究中，评估了 AK104 联合化疗用于 G/GEJ 癌症的一线治疗 （NCT03852251）。AK104显示出有希望的活性和可控的安全性。AK104联合化疗作为G/GEJ癌症一线治疗的III期研究正在进行中（NCT05008783）。 LAG-3 是另一个抑制检查点，可以被抗体 relatlimab 阻断。relatlimab 和 PD-1 抗体纳武利尤单抗的组合已被证明在黑色素瘤中是安全有效的。Relatlimab联合纳武利尤单抗目前正在一项II期临床试验中进行测试，用于G/GEJ癌症（NCT03662659）患者的一线治疗。在另一项 Ib 期研究中，relatlimab 联合纳武利尤单抗在可手术的 E/GEJ 癌症患者 （NCT03044613） 同步放化疗前进行了诱导治疗。 靶向TIGIT的单克隆抗体可有效恢复T细胞功能，发挥抗癌作用。Tiragolumab 是一种有效的 TIGIT 抑制剂，已进入临床试验。研究表明，替拉戈利单抗可以增强PD-L1抗体阿替利珠单抗在非小细胞肺癌中的作用。在一项 II 期单臂研究中，Tiragolumab 还与阿替利珠单抗和化疗联合进行测试，用于一线治疗 HER2 阴性、不可切除、复发或转移性 G/GEJ 癌症 （NCT04933227）。 过继免疫细胞疗法是免疫疗法中另一个快速发展的领域。CAR-T疗法是过继免疫细胞疗法的核心。CAR-T疗法在治疗造血肿瘤方面非常有效，有时可导致肿瘤完全缓解。到目前为止，几种CAR-T疗法已在全球范围内获得批准。然而，CAR-T疗法在治疗实体瘤方面的表现不那么令人印象深刻，也没有CAR-T疗法被批准用于实体瘤。如前所述，Claudin18.2靶向CAR-T正处于GC的快速药物开发阶段。肿瘤疫苗仍处于早期临床开发阶段，其在癌症治疗中的潜力有待大力检验。 4. 胃癌早期临床研究下的靶向治疗 其他几个靶点正在临床前或早期临床研究中，这些靶点有可能在未来改变GC的治疗。例如，FAK抑制剂，一种调节细胞粘附和细胞存活的非受体酪氨酸激酶，目前正在进行早期临床研究。许多FAK抑制剂已经在各种癌症类型中进行了测试，但结果令人失望。IN10018是一种FAK抑制剂，在铂类耐药复发性卵巢癌患者中显示出强大的疗效。IN10018正在一项针对既往接受过治疗的局部晚期或转移性 G/GEJ 腺癌 （NCT05327231） 的 I 期试验中进行评估。有趣的是，最近的一项体内研究表明，具有RHO-A突变的弥漫性胃癌对FAK抑制剂特别敏感。 酪氨酸受体激酶 （TRK） 受体由神经营养受体酪氨酸激酶 （NTRK） 基因编码，主要在神经元组织中表达。NTRK基因的融合是一种驱动突变;然而，这种突变在GC中很少见（<0.4%）。TRK抑制剂恩曲替尼在美国和欧洲获批用于治疗表达NTRK基因融合的某些类型实体瘤患者。NTRK 融合的 GC 患者也可以作为 NTRK 抑制剂治疗的候选者，但TRK抑制剂治疗GC的疗效需要进一步验证。 DKN-01 是一种靶向 DKK1 蛋白的人源化单克隆抗体，可调节 Wnt/β-catenin 信号传导，是预测晚期 GC 患者肿瘤复发和生存的关键预后因素。FDA授予DKN-01孤儿药资格，用于治疗G/GEJ癌症患者。在一项III期研究中，DKN-01正在与PD-1抗体替雷利珠单抗联合治疗局部晚期或转移性G/GEJ癌症患者（DisTinGuish研究;NCT04363801）。 AMG 199 是靶向 CD3 和 MUC17 的双特异性抗体，旨在将 CD3 T 细胞与 MUC17 阳性 G/GEJ 癌细胞结合，介导重定向肿瘤细胞裂解，并诱导 T 细胞活化和增殖。正在进行一项 I 期临床试验，以在 MUC17 阳性 G/GEJ 癌症 （NCT04117958） 患者中测试 AMG 199。 靶向 DNA 甲基化和组蛋白修饰治疗 GC 的策略主要集中在抑制 DNMT 和 HDAC。DNMT抑制剂（如5-阿扎胞苷和地西他滨）和HDAC抑制剂（如曲古抑菌素A和丙戊酸）都可以重建抑癌基因的表达，特别是那些参与程序性细胞死亡和治疗耐药性的基因。这使它们在GC治疗中通过与化疗和放疗相结合来克服耐药性的巨大潜力。在一项 I 期试验中，DNMT 抑制剂 5-阿扎胞苷被添加到胃癌的新辅助化疗中。该治疗耐受性良好，具有显着的临床和表观遗传反应。5-阿扎胞苷可能值得在更多的临床试验中进一步研究。在一项 2 期试验中，HDAC 抑制剂伏立诺他被添加到标准卡培他滨-顺铂化疗中，用于 GC 的一线治疗。客观缓解率为42%，尚可;然而，与氟嘧啶-铂双峰方案的历史数据相比，观察到更多的不良事件。由于缺乏选择性和对这些HDAC抑制剂的药理学了解不完全，副作用是主要考虑因素。在HDAC抑制剂进行临床试验之前，需要在临床前模型中进行全面测试。 图2. 胃癌靶向治疗和免疫治疗概述。描述了GC中的代表性治疗靶点以及已进入临床研究的相应靶向或免疫治疗药物。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓