The Investigators have demonstrated in preclinical studies that RNA liposomes activate APCs, induce antigen-specific T cell immunity, and can supplant DCs in a cell therapy model for HGG and have shown feasibility and activity of this approach in preclinical models and in canine patients with a spontaneous malignant glioma. In one arm of this study, we will investigate the safety and immunologic activity of RNA-LP vaccines in pediatric patients with recurrent pHGG.
The investigators have also shown that intravenous administration of tumor mRNA loaded lipid particles (LPs) localizes primarily to lung, transfect antigen presenting cells (APCs) and lead to an activated T cell response for induction of anti-tumor immunity. In contrast to other formulations, RNA-LPs recruit multiple arms of the immune system (i.e. innate/adaptive), and remodel the systemic/intratumoral immune milieu, which remain potent barriers for vaccine, cellular, and checkpoint inhibiting immunotherapies. After only a single RNA-LP vaccine, the bulk of systemic and intratumoral dendritic cells (DCs) in mice display an activated phenotype; these activated DCs (harvested from tumors) expand antigen specific T cell immunity. In immunologically resistant pulmonary osteosacroma murine tumor models (i.e. K7M2), RNA-LPs induce robust anti-tumor efficacy in settings where immune checkpoint inhibitors (i.e. anti-PD-L1 therapy) do not confer therapeutic benefit. The investigators have already demonstrated safety of RNA-LPs in acute/chronic murine toxicity studies, and in client-owned canine trial.
In this study, we will investigate the manufacturing feasibility, safety and immunologic activity of RNA-LP vaccine in patients with recurrent pulmonary or unresectable osteosarcoma and recurrent pHGG.

开始日期2025-03-12

申办/合作机构

University of Florida

[+4]

NCT04299880

/ Completed临床1期

A Rollover Study to Provide Continued Access to Napabucasin for Patients Enrolled in Boston Biomedical-sponsored Napabucasin Protocols

This is an open-label, multi-center, multi-national, non-randomized rollover study designed to allow continued access to napabucasin for patients who have participated in a Boston Biomedical-sponsored study and are being treated with napabucasin (monotherapy or combination) and who are deriving continued clinical benefit in the parent study at the time of closure.

开始日期2020-02-24

申办/合作机构

Sumitomo Pharma America, Inc.

CTR20180947

/ Recruiting临床3期

评价GB201联合紫杉醇和低剂量吉西他滨在一线治疗失败的转移性胰腺癌有效性和安全性的Ⅲ期临床研究

在一线治疗失败的转移性胰腺癌患者中对GB201联合紫杉醇和低剂量吉西他滨与标准治疗方案的总生存期（OS）的比较

开始日期2018-10-25

申办/合作机构

1globe Health Institute LLC

[+2]

100 项与 Napabucasin 相关的临床结果

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100 项与 Napabucasin 相关的转化医学

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100 项与 Napabucasin 相关的专利（医药）

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208

项与 Napabucasin 相关的文献（医药）

2026-08-01·JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE

A locoregional program of photothermal debulking, stemness suppression, and dendritic cell activation for durable glioblastoma immunotherapy

Article

作者: Lv, Runkai ; Zhong, Zhiyuan ; Cai, Guang ; Meng, Fenghua ; Sha, Yongjie ; Zhang, Xiaoshuo ; Zhao, Songsong ; Zhu, Luying ; Qu, Yanyi

Glioblastoma (GBM), especially in large or unresectable tumors, remains difficult to treat because of the lack of effective debulking, the persistence of therapy-resistant glioma stem cells (GSCs), and a profoundly immunosuppressive tumor microenvironment. Here, a locoregional hydrogel platform is developed to integrate photothermal debulking, post-ablation GSC suppression, and dendritic-cell-mediated immune activation for GBM therapy. The brain-compliant injectable hydrogel (MIN-PPIC@iGel) co-encapsulates indocyanine green/napabucasin-loaded micelles and poly(I:C)-loaded polymersomes, enabling staged local release for up to 20 days. After a single intratumoral administration followed by near-infrared irradiation, MIN-PPIC@iGel achieves surgery-mimetic photothermal cytoreduction, suppresses stem-like tumor phenotypes, and induces immunogenic cell death to generate tumor antigens and danger signals. Sustained release of poly(I:C) further activates dendritic cells and converts post-ablation tumor debris into in situ vaccines. In a large orthotopic GBM model, this single-shot locoregional therapy combined with anti-CTLA-4 renders 50% of mice tumor-free and establishes durable antitumor immunity. This work provides a material-programmed locoregional strategy for integrating local cytoreduction, stemness control, and immune activation against GBM.

2026-03-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Recent progress of napabucasin as privileged scaffold in the discovery of anticancer agents

Review

作者: Ma, Guoyang ; Yang, Xiaojuan

Cancer is a major health issue worldwide, necessitating the development of novel treatments because treating this disease is challenging. Napabucasin, a furan-fused 1,4-naphthoquinone, exhibits significant anticancer activity through various molecular mechanisms and has become a privileged scaffold for developing antitumor therapeutics. In this review, we systematically evaluated recent progress in the use of napabucasin as a privileged scaffold for the discovery of antitumor drugs, focusing on structure-activity relationships (SARs), structural modification strategies, and the illustration of tumor inhibitory pathways from a mechanistic perspective. By conducting multidimensional assessments, we propose feasible directions for developing napabucasins with improved pharmacological properties for cancer treatment.

2026-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of a novel napabucasin derivative B16 as a potent STAT3 inhibitor for the treatment of triple-negative breast cancer

Article

作者: Li, Mingjian ; Xie, Yuanzhu ; Chen, Ling ; Hu, Xiyuan ; Liu, Li ; Luo, Zhiyong ; Luo, Tiao ; Ye, Junfeng ; Sui, Zhongtai ; Nie, Caiyun ; Ma, Dayou ; Liu, Xiaohe ; Huang, Xinyu ; Li, Yao ; Deng, Xu ; Liu, Suyou ; Zhu, Xinyu ; Ni, Shuang

Triple-negative breast cancer (TNBC) remains a clinical challenge due to limited treatment options and drug resistance. Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is a promising therapeutic target for TNBC, as its hyperactivation drives tumor progression. Here, we report the design and synthesis of a novel series of isoxazole quinone derivatives targeting the STAT3 SH2 domain. Among these, B16 demonstrated exceptional potency, with IC₅₀ values of 70 nM against TNBC cell lines (MDA-MB-231 and MDA-MB-468), representing a 10-fold improvement over napabucasin. Mechanistic studies revealed that B16 directly binds to the STAT3 SH2 domain, suppresses STAT3 phosphorylation and nuclear translocation, and inhibits colony formation, migration and invasion of TNBC cells. In vivo, B16 (10 mg/kg) reduced tumor volume by 82 % in a MDA-MB-231 xenograft model, outperforming napabucasin (50 % reduction in tumor volume), with no significant toxicity observed. These findings established B16 as a highly potent STAT3 inhibitor, offering a promising therapeutic strategy for TNBC.

项与 Napabucasin 相关的新闻（医药）

2026-05-29

·星狐说药

STAT3/6 靶向药物研发前景

引言与背景：JAK/STAT通路的靶点演进与核心命题在过去的二十年中，Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）通路的治疗性干预代表了免疫介导炎症性疾病（IMID）和肿瘤学领域最重大的药理学突破之一。多个泛JAK（pan-JAK）抑制剂和选择性JAK抑制剂（如托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、阿布昔替尼等）的获批，充分验证了该通路在细胞因子信号传导中的核心地位 1。然而，早期药物设计的核心前提——即“靶向最上游的激酶节点能够提供最有效、最全面的治疗干预”——在长期的临床实践中被证明是一把双刃剑。虽然上游的JAK抑制剂能够高效地扑灭致病性细胞因子信号，但它们同时也会破坏对维持生命至关重要的生理性网络。这一动态促使生物制药界发生了一场深刻的范式转变：研究焦点正从上游激酶（JAKs）急剧向下游转录因子（STATs）转移。历史上，由于STAT蛋白缺乏传统的酶活性口袋，它们一直被业界归类为“不可成药”（undruggable）靶点 3。但随着靶向蛋白降解技术（TPD，特别是PROTACs）以及高度特异性的Src同源2（SH2）结构域别构和正构抑制剂的成熟，STAT3和STAT6正在成为临床开发的热点 5。针对“靶向JAK理论上比靶向STAT更强，做STAT抑制剂的意义何在？”这一核心疑问，本报告将通过深度剖析JAK抑制剂的安全性困境、STAT蛋白的生物学特异性、转录因子的成药性突破，以及详实的临床概念验证（PoC）数据，全面评估STAT6和STAT3靶点的立项前景。核心科学假设的解构：为什么“上游更强”是一个临床伪命题？要理解开发STAT3和STAT6抑制剂的战略必然性，首先必须解构JAK/STAT信号级联的生物学架构，以及对其进行广泛药理学抑制所带来的临床后果。人类蛋白质组包含四种不同的Janus激酶（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）和七种STAT蛋白（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6） 8。细胞表面的细胞因子受体缺乏内在的激酶活性，因此它们依赖于结合的JAK激酶在配体结合时相互交叉磷酸化并磷酸化受体。这种磷酸化为细胞质中特定STAT蛋白的SH2结构域创建了对接位点。一旦被招募，STATs被JAKs磷酸化，促使它们二聚化、易位至细胞核，并启动靶基因的转录 2。靶向JAK的理论优势在于其位置的“收敛性”。单个JAK异构体通常服务于多个细胞因子受体的下游。例如，JAK1与各种其他JAK配对，介导来自大量白细胞介素和干扰素的信号 2。因此，泛JAK抑制剂甚至具有一定选择性的JAK抑制剂在免疫系统中起到了“大锤”的作用，能够同时沉默广泛的细胞因子通路 1。虽然这在多种自身免疫性疾病中产生了强大的疗效，但它不可避免地带来了严重的脱靶（或夸大的在靶）安全性负债。这种广谱阻断的临床表现是美国食品药品监督管理局（FDA）在对ORAL Surveillance安全性试验和其他药物警戒研究的数据进行审查后，强制要求对整个JAK抑制剂类别（包括托法替布、巴瑞替尼和乌帕替尼）添加严格的黑框警告 12。这些警告涵盖了重大心血管不良事件（MACE）、静脉血栓栓塞（VTE）、严重和机会性感染以及恶性肿瘤（包括非黑素瘤皮肤癌和淋巴瘤）的风险显著增加 12。这些毒性反应的机制基础与被抑制的特定JAK节点的生物学功能有着内在的联系： JAK2与造血功能： JAK2是造血过程的绝对核心，作为促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的专性信号转导子 9。不可避免地交叉抑制JAK2会导致贫血、中性粒细胞减少和血小板减少症 1。 JAK1/JAK3与免疫稳态： JAK1和JAK3协调共同γ链细胞因子（IL-2、IL-7、IL-15）的信号传导，这些细胞因子对于基础淋巴细胞稳态、自然杀伤（NK）细胞的发育以及正常的免疫监视是绝对必需的 9。抑制这些通路会使患者容易发生严重的病毒重新激活（如带状疱疹），并削弱免疫系统检测和清除早期恶性肿瘤的能力 12。因此，“靶向上游在理论上更强”这一假设误解了现代慢性病管理的最终目标。上游靶向确实“更强”，但它是“不加区分的强”。在当代免疫学和靶向肿瘤学中，目标不再是最大程度的全身抑制，而是通路特异性的精准消融。通过绕过JAK激酶并直接靶向其下游的STAT转录因子，治疗药物可以实现单一或特定细胞因子通路的精确控制 17。靶向STAT6可专门阻断白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）信号通路，这是2型（Th2）炎症的根本驱动因素，而完全不会干扰EPO/TPO通路或γ链细胞因子的免疫监视功能 3。同样，直接靶向STAT3能够干预Th17炎症轴和肿瘤介导的免疫逃逸，而不会诱发与上游JAK1/JAK2阻断相关的严重全血细胞减少症 8。归根结底，开发STAT6或STAT3抑制剂的根本意义在于：以小分子的形式提供类似生物制剂（单抗）的精准疗效和选择性，从根本上扩大治疗窗口，并规避困扰JAK抑制剂类的黑框安全隐患。跨越“不可成药”鸿沟：转录因子靶向技术的底层突破尽管靶向STAT蛋白的生物学和临床逻辑极具说服力，但由于转录因子构成了巨大的结构挑战，生物制药行业在过去几十年中在这一领域面临了严重的研发损耗。在人类蛋白质组的大约20,500种蛋白质中，绝大多数成功的药物靶向的是膜受体、离子通道或具有深层、明确疏水结合口袋的酶（如激酶的ATP结合位点） 4。像STAT3和STAT6这样的转录因子主要在没有经典酶促活性位点的情况下发挥作用 3。它们的功能完全依赖于蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）和蛋白质-DNA相互作用。介导这些相互作用的界面通常较大、平坦且高度带电 21。STAT蛋白的关键“阿喀琉斯之踵”是高度保守的SH2结构域，这是一个约由100个氨基酸组成的模块，负责结合磷酸酪氨酸基序 17。虽然SH2结构域对于STAT招募到细胞因子受体和随后的二聚化至关重要，但它们呈现出浅而高度极性的表面，传统的小分子极难与之进行高亲和力和高选择性的结合 17。早期对STAT3进行药物开发的尝试使用了拟肽或早期小分子，这些分子在细胞渗透性差、体内稳定性低和靶点占有率不足等方面举步维艰，导致了后期临床试验的大量失败 21。目前STAT靶向药物迎来的复兴，极大地提升了这些项目的商业前景，这主要归功于两种截然不同的化学分子形态的成熟：靶向蛋白降解（TPD）技术和先进的、计算机辅助设计的SH2别构/正构抑制剂 4。靶向蛋白降解技术，主要通过蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）实现，完全规避了抑制剂需要阻断功能位点的需求 26。PROTAC是一种异双功能分子，包含一个结合靶蛋白的配体（即使在非功能位点具有中等亲和力即可），通过连接子连接到另一个招募E3泛素连接酶（如VHL、CRBN或IAP）的配体 5。这种诱导的邻近效应导致STAT蛋白的多泛素化，将其标记为由细胞天然的泛素-蛋白酶体系统（UPS）进行快速降解 26。由于PROTAC以催化方式发挥作用——单个PROTAC分子可以编排多个靶蛋白的降解——与占位驱动的传统抑制剂相比，它们需要更低的全身暴露量 26。此外，通过消除整个STAT蛋白，PROTAC同时废除了其所有功能，包括支架功能和非激酶依赖性活性，从而确保了通路的彻底关闭 6。与此同时，虚拟筛选、人工智能辅助药物设计以及基于结构的药物化学的进步，催生了新一代能够高亲和力结合STAT SH2结构域的传统小分子 3。利用这些平台的公司绘制了以前未被识别的隐秘口袋和SH2结构域的动态构象状态，从而创造出强效、持久和选择性的正构抑制剂，这些抑制剂不需要降解蛋白，而是物理性地阻断STAT激活所需的蛋白质-蛋白质相互作用 17。STAT6立项前景与临床PoC深度剖析：打造“口服版度普利尤单抗” 在当代的免疫学药物研发格局中，靶向STAT6的临床和商业前景无疑是最高的之一。STAT6是白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）的II型细胞因子受体下游的专性转录因子 18。这一特定的信号轴代表了驱动2型（Th2）辅助T细胞炎症的主调节网络，而Th2炎症是高度普遍的过敏性和特应性疾病的病理生理学基石，这些疾病包括特应性皮炎（AD）、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻鼻窦炎（CRSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）、慢性自发性荨麻疹（CSU）和结节性痒疹（PN）等 18。这一特定通路的商业可行性已经被单克隆抗体度普利尤单抗（Dupilumab，商品名Dupixent）毫无争议地验证，该药物通过结合共享的IL-4Rα亚基来阻断IL-4和IL-13信号传导。度普利尤单抗在这些适应症中取得了变革性的临床效果，创造了数十亿美元的商业成功，并确立了Th2疾病管理的黄金标准 18。然而，度普利尤单抗和新兴的竞争性生物制剂（如Tralokinumab、Lebrikizumab）存在不可忽视的临床痛点：它们需要终身皮下注射，存在冷链储存的物流负担，在致密纤维化环境中面临组织穿透性挑战，并且具有特定的免疫原性风险 19。此外，度普利尤单抗在临床应用中面临一个特异性的严重副作用：度普利尤单抗诱导的眼表疾病（DIOSD，主要表现为严重的结膜炎）。大量临床研究表明，在接受度普利尤单抗治疗的特应性皮炎患者中，结膜炎的发生率极高 31。DIOSD的发病机制主要包括：IL-4Rα阻断导致结膜杯状细胞缺失和MUC5AC黏蛋白生成减少，引起泪膜不稳；同时阻断Th2信号后，引发局部免疫向Th1/Th17型炎症偏移，导致结膜、眼睑缘和角膜的炎症失控 31。在此背景下，生物制药界针对STAT6开发的底层逻辑是打造“口服版的度普利尤单抗”。如果一种口服小分子能够完全消除STAT6的活性，它将提供媲美生物制剂的深层疗效，同时具备口服治疗的极大便利性和可及性 19。更重要的是，通过细胞内特异性降解或抑制STAT6，有望避开受体层面的负反馈机制，从而规避结膜炎这一严重的副作用 37。临床PoC的决定性证据：Kymera KT-621的突破支持STAT6靶向临床可行性的最先进、最坚实的证据来自Kymera Therapeutics，该公司已将首创的（first-in-class）口服STAT6 PROTAC降解剂KT-621推进至人体试验阶段 30。KT-621的临床前数据显示了皮摩尔级别的效力，在所有相关的人类细胞背景中对IL-4/IL-13通路的体外抑制能力优于度普利尤单抗，并且在特应性皮炎和哮喘的多种小鼠模型中表现出与度普利尤单抗相当或更优的体内疗效 39。 STAT6降解的临床概念验证（PoC）极其可靠，这得益于最近公布的Phase 1健康志愿者试验和在患有中度至重度特应性皮炎的患者中进行的Phase 1b BroADen试验的数据。在健康志愿者的递增剂量研究（NCT06673667）中，KT-621在极低的剂量下（大于1.5 mg）即可在外周血单核细胞（PBMCs）中实现近乎完全（>90%）的STAT6蛋白降解，并在较高剂量下实现了血液和皮肤组织中STAT6蛋白的完全消除 35。这一转化医学的势头在2026年美国皮肤病学会（AAD）年会上得到了进一步证实，Kymera在会上公布了Phase 1b BroADen试验的数据 42。在一个包含22名中度至重度特应性皮炎患者的队列中，每日口服KT-621（100 mg和200 mg剂量组）治疗28天后，外周血中位STAT6降解率达到98%，皮损部位的中位STAT6降解率达到94%。如此深度的靶点降解直接转化为对2型炎症生物标志物（包括TARC、Eotaxin-3、IL-31和IgE）的深度抑制 35。 BroADen试验的临床疗效终点提供了决定性的PoC证据。仅仅经过28天的治疗，患者的湿疹面积及严重程度指数（EASI）总体平均降低了63%，受累体表面积（BSA）减少了49%，峰值瘙痒数字评定量表（NRS）分数降低了40% 35。值得注意的是，29%的患者实现了EASI-75（即症状改善75%），并且患者主观评估的疾病严重程度（POEM）记录了具有临床意义的9分下降 44。考虑到生物疗法（如单抗）通常需要12至16周才能达到峰值疗效，在第4周实现63%的EASI降低，表明KT-621具有极其迅速的起效时间，这很可能是由小分子的高效组织穿透性与PROTAC降解过程的催化性质共同驱动的 35。至关重要的是，KT-621的安全性特征验证了STAT6下游靶向的理论优势。该药物总体耐受性良好，没有严重的副作用（SAEs），没有导致停药的治疗相关不良事件，也没有出现临床相关的生命体征、实验室检测或心电图异常 37。更具有战略意义的是，在试验期间未观察到结膜炎、疱疹感染或关节痛的发生 37。初步的结膜炎缺失表明，细胞内STAT6降解确实可能绕过导致DIOSD的眼表负反馈循环，或者具备保留眼部杯状细胞的特殊组织分布动力学。如果这种安全性差异在正在进行的针对特应性皮炎的Phase 2b BROADEN2和针对嗜酸性哮喘的BREADTH试验中得以保持并获得统计学验证，STAT6降解剂将迅速取代生物制剂成为新的标准治疗方案 38。竞争格局与全球商业拓展 (BD) 动态 KT-621所提供的临床PoC已经引发了业界激烈的竞争活动，巩固了该靶点巨大的商业前景。截至2026年初，全球管线分析显示，大约有39个针对STAT6的开发项目，涵盖了PROTAC、正构抑制剂以及RNA/基因疗法 36。在这一领域中，大型跨国制药公司正展现出明显的战略转型：从内部开发传统的激酶抑制剂转向对靶向蛋白降解和新型SH2抑制机制的外部资产进行战略性收购和授权合作（License-in） 36。在抑制剂领域，Recludix Pharma推进了REX-8756（SAR448755），这是一种首创的、高强效、高选择性、可逆的STAT6 SH2结构域正构小分子抑制剂 29。与Kymera的PROTAC不同，REX-8756通过占位驱动的抑制起作用，而不诱导蛋白质降解 19。在研究皮肤病学会（SID）年会上展示的临床前数据表明，在特应性皮炎和急性肺部炎症模型中，REX-8756实现了与靶向IL-4/IL-13通路的单克隆抗体相媲美的生物制剂级疗效 29。敏锐地认识到该资产的巨大潜力，度普利尤单抗的制造商赛诺菲（Sanofi）迅速与Recludix达成了价值数亿美元里程碑付款的战略合作，以确保无论最终哪种分子形态（降解剂或抑制剂）胜出，赛诺菲都能维持其在Th2炎症市场的绝对主导地位 19。REX-8756目前正在进行包含单次和多次递增剂量队列的Phase 1健康志愿者研究，其人体安全性及药代动力学数据将很快揭晓 19。吉利德科学（Gilead Sciences）同样通过大手笔的商业拓展进入了STAT6竞技场。在2025年，Gilead与LEO Pharma达成了一项高达1.7亿美元的战略合作伙伴关系，获得了LEO Pharma处于临床前阶段的口服STAT6小分子抑制剂和靶向蛋白降解剂组合的全球权利 51。Gilead此举意在将其在自身免疫领域的布局从原本的JAK1抑制剂（Filgotinib）大幅扩展，构建下一代安全性更优的口服产品线。辉瑞（Pfizer）则凭借其强大的内部研发实力，将其内部研发的STAT6抑制剂PF-08049820推进至针对特应性皮炎的Phase 1临床试验，目前正在评估不同剂型及食物效应对健康成人药代动力学（PK）和药效学（PD）的影响 56。同时，中国本土的生物技术公司也展现了卓越的全球竞争力，例如益方生物（InventisBio）已成功开发出临床前口服STAT6降解剂YF057，凸显了全球对这一靶点的战略聚焦 60。对当前39个STAT6项目的深入分析也揭示了一个重大的市场空白（White Space）：目前65%的项目专注于口服给药，力图实现“口服度普利尤单抗”的效用，但纯粹的局部外用（Topical）给药方法却几乎完全缺失 36。考虑到某些特异性SH2抑制剂的分子量可能远低于双功能PROTAC分子，开发局部外用的STAT6疗法有望彻底打开庞大的轻至中度特应性皮炎市场，在病灶局部提供极其强大的Th2抑制，同时实现零全身暴露，从而将安全性提升至极致水平。公司资产分子形态核心适应症开发阶段 PoC亮点 Kymera KT-621 PROTAC 降解剂特应性皮炎, 哮喘 Phase 2b 血液降解率98%；28天EASI评分下降63%；未观察到结膜炎副作用 37。 Recludix / Sanofi REX-8756 (SAR448755) SH2 正构抑制剂 Th2型炎症 Phase 1 已完成首例人体给药；赛诺菲高额里程碑合作买断；临床前效力媲美单抗 48。 LEO Pharma / Gilead 多资产组合抑制剂与降解剂自身免疫疾病临床前 Gilead高达17亿美元重金收购，显示对靶点的绝对信心 52。 Pfizer (辉瑞) PF-08049820 小分子抑制剂特应性皮炎 Phase 1 正在进行密集的不同剂型（速释/缓释）健康志愿者人体试验 56。 InventisBio (益方生物) YF057 PROTAC 降解剂特应性皮炎, 哮喘临床前中国创新药企的代表性布局，展现了该靶点在全球视角的火热程度 60。STAT3立项前景与临床PoC深度剖析：重塑肿瘤免疫微环境与抑制Th17自身免疫虽然STAT6是过敏免疫学中无可争议的主调节器，但STAT3呈现出更为复杂、双面性的生物学特征。STAT3在多个细胞因子家族（特别是IL-6家族、IL-10、IL-21和IL-23）的下游运作 16。它不仅在驱动Th17介导的自身免疫发病机制（如银屑病和炎症性肠病）中起根本作用，更为关键的是，它在策划实体瘤和血液恶性肿瘤的存活、转移和免疫逃避中发挥了至高无上的主导作用 2。STAT3在肿瘤免疫微环境 (TME) 中的“架构师”角色在肿瘤学中开发STAT3抑制剂的理论基础异常坚实。在近70%的人类癌症中，STAT3呈现持续性的过度激活状态，这要么是因为功能获得性突变，要么是持续的上游信号传导（例如升高的IL-6），抑或是负反馈机制的丧失（例如SOCS蛋白的沉默） 21。STAT3不仅仅通过上调Oct4和Sox2维持癌症的干细胞特性，通过诱导VEGF促进血管生成，它如今被广泛认为是免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的“总架构师” 8。在TME中，肿瘤衍生的因子在浸润的免疫细胞内持续激活STAT3。这种激活通过多个交叉机制系统性地瘫痪了抗肿瘤免疫： MDSC扩张与激活： STAT3驱动髓源性抑制细胞（MDSCs）的病理性扩张。它上调MDSCs内的NOX2组件，驱动活性氧（ROS）的释放，从而直接抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的反应 65。在缺乏STAT3介导的NOX2活性的情况下，MDSC会丧失抑制能力并分化为成熟的树突状细胞。 Treg诱导：激活的STAT3会上调IL-10和TGF-β的分泌，这进一步促进了表达FoxP3的调节性T细胞（Tregs）的极化和抑制活性，进一步冻结了效应T细胞的杀伤力 64。巨噬细胞极化： STAT3对于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向促肿瘤、免疫抑制的M2表型分化至关重要，它抑制了IL-12的产生并下调了抗原呈递能力（如MHC-II和CD80/CD86的表达） 66。免疫检查点上调： STAT3直接上调肿瘤细胞和周围髓系细胞上程序性死亡配体1（PD-L1）和吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的表达，巩固了抵御T细胞攻击的免疫盾牌 64。鉴于这种巨大的生物学影响，STAT3抑制剂在理论上具备了同时攻击内在肿瘤生长和逆转免疫排斥的能力，即能够将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，使其容易被内源性免疫系统清除，或者与标准的抗PD-1/PD-L1检查点抑制剂产生强大的协同作用 65。STAT3抑制剂的研发阵痛与经验教训将STAT3的优异生物学理论转化为临床疗效在历史上是一条充满荆棘的道路。第一代STAT3抑制剂（如OPB-31121和Napabucasin）以及针对SH2结构域或DNA结合结构域的早期小分子，在Phase I和Phase III试验中遭遇了极高的损耗率 24。回顾性分析表明，试验证明的低效和高退市率主要源于这些早期分子存在严重的缺陷：极差的生物利用度、缺乏持续的靶点占有率、以及由于分子特异性不足导致的严重脱靶毒性，这些因素共同造成了高度不利的疗效-安全性不平衡 24。反义寡核苷酸（ASO）药物Danvatirsen（AZD9150）在与PD-L1抑制剂Durvalumab的联合用药中展现了一定潜力，但ASO的组织递送和脱靶问题依然是其广泛应用的障碍 71。第二代STAT3抑制剂的临床PoC证据：Tvardi TTI-101与Kymera KT-333 然而，利用现代药物设计技术的第二代药物最近取得了坚实的临床PoC。Tvardi Therapeutics开发了TTI-101，这是一种具有口服生物利用度、直接针对STAT3 SH2结构域的小分子抑制剂 4。利用先进的虚拟配体筛选技术和结构精细化的STAT3核心模型，TTI-101克服了SH2结合的难题。在一项涵盖复发/难治性晚期实体瘤的Phase 1单药治疗试验（NCT03195699）中，TTI-101展示了明确的抗肿瘤活性和出色的耐受性 69。在41名可评估患者中，TTI-101诱导了12%的确认部分缓解（cPR）率和41%的疾病稳定（SD）率 74。特别是在经过大量预处理的肝细胞癌（HCC）患者中——一种深刻由STAT3介导的慢性炎症和纤维化驱动的恶性肿瘤——该药物实现了惊人的18% cPR率，中位治疗失败时间超过10个月 69。配对的肿瘤活检证实了磷酸酪氨酸-STAT3水平的显著降低，验证了其在靶作用机制 69。基于这些成功数据，Tvardi目前正在推进TTI-101在HCC（联合帕博利珠单抗或阿替利珠单抗/贝伐珠单抗）、转移性乳腺癌和特发性肺纤维化（IPF）的Phase 2试验 75。同时，Kymera将其Pegasus PROTAC平台应用于STAT3，将KT-333推向了复发/难治性血液恶性肿瘤（包括T细胞淋巴瘤和大颗粒淋巴细胞白血病）以及实体瘤的Phase 1临床试验 27。KT-333展示了强大的靶点接合能力，在外周血单核细胞中实现了高达96%的平均最大STAT3降解 78。 KT-333的临床数据揭示了具有深远意义的疾病改变能力。在经过大量预处理的患者队列中，Kymera报告了一名霍奇金淋巴瘤患者的部分缓解，皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）患者中的多个部分缓解，以及一名携带STAT3突变的NK细胞淋巴瘤患者的完全缓解 78。在实体瘤中，包括胆管癌、肾细胞癌和头颈部肿瘤患者中实现了疾病稳定 79。至关重要的是，KT-333的药效学特征证实了TME内预期的免疫调节作用。治疗导致肿瘤内STAT3及其负反馈调节因子SOCS3的大量降解，伴随着干扰素-γ（IFNγ）及IFNγ刺激基因的系统性诱导 78。这一分子标签表明了抗肿瘤免疫功能的成功启动，并为将STAT3降解剂与PD-1抑制剂联合使用提供了强有力的临床依据，因为消除STAT3驱动的免疫抑制在理论上会降低T细胞介导的细胞毒性门槛 69。需要警惕的是，虽然KT-333总体耐受性良好，且主要是1/2级不良事件（如疲劳、恶心），但在较高剂量水平下观察到了诸如3级口腔炎和关节痛的剂量限制性毒性（DLTs） 79。这凸显了STAT6和STAT3之间一个根本的区别：虽然STAT6表现出高度受限的表达和功能特征（使其全身消除具有极高的耐受性），但STAT3是多种细胞类型使用的具有高度多效性的生存因子 24。因此，虽然STAT3抑制剂和降解剂代表了超越JAK抑制剂的巨大飞跃，但在将其扩展至慢性的、非肿瘤性自身免疫适应症（如银屑病或炎症性肠病）时，研发人员需要更加谨慎地评估剂量滴定，或探索下一代策略（例如招募肿瘤特异性E3泛素连接酶以实现靶向降解），以进一步拓宽治疗指数 24。总结与立项建议从抑制上游JAK向调节下游STAT的战略迁移，代表了合理药物设计领域的一次极其精密和深远的演进。通过直接靶向远端转录因子STAT3和STAT6，当代生物治疗药物正在精准切断疾病的病理节点，同时完好地保留由上游激酶调节的对生命至关重要的造血和基础免疫稳态生理回路。支持这一重大转变的临床概念验证（PoC）不仅是坚实的，而且正在加速兑现： STAT6项目的前景：已经高度去风险化（De-risked）。KT-621等降解剂以及REX-8756等小分子抑制剂的数据毫无争议地证明了转录因子可以在体内被高效调控或清除，以方便的口服形式提供生物制剂级别的卓越疗效。更为重要的是，临床数据初步显示它能够规避困扰度普利尤单抗的眼表疾病（结膜炎）等特异性不良事件。从商业拓展（BD）的视角看，全球制药巨头正斥资数十亿美元跑马圈地，STAT6口服药物将在未来的Th2炎症市场中占据绝对主导地位，立项价值极高。由于纯局部外用制剂领域目前仍存在巨大的蓝海市场，具有针对性地开发外用STAT6抑制剂将是极具差异化竞争力的立项选择。 STAT3项目的前景：正迎来肿瘤学领域的重生。由于第二代高选择性SH2结合剂（如TTI-101）和PROTAC（如KT-333）的出现，历史上面临巨大挫折的STAT3靶点正在重新焕发生机。这些药物成功地证明了它们能够瓦解由STAT3驱动的肿瘤微环境免疫抑制架构，在对传统免疫疗法无效的实体瘤和淋巴瘤中恢复抗肿瘤免疫并产生客观缓解。立项STAT3的重点应聚焦于难治性肿瘤以及与免疫检查点抑制剂的联合用药策略。对于进入慢性自身免疫领域的拓展，则需对其由于抑制正常组织STAT3生理功能可能带来的安全性边界进行高度谨慎的评估。综上所述，STAT6和STAT3靶向药物的研发不再是处于高风险的平台验证期，而是已经步入了高度可预测的临床执行和价值兑现期。它们具备重塑数百亿美元治疗市场格局的分子基础和生物学潜力，标志着精准转录调控时代的全面到来。Works cited Targeting the JAK-STAT Pathway in Autoimmune Diseases - MedchemExpress.com, accessed May 29, 2026, https://www.medchemexpress.com/literature/targeting-the-jak-stat-pathway-in-autoimmune-diseases.html JAK–STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects - PMC, accessed May 29, 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7102286/ A New Wave of Therapeutic Innovation Through Targeting Transcription Factors, accessed May 29, 2026, https://www.hotspotthera.com/a-new-wave-of-therapeutic-innovation-through-targeting-transcription-factors/ DRUGGING “UNDRUGGABLE” 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https://www.gilead.com/news/news-details/2025/gilead-and-leo-pharma-enter-into-strategic-partnership-to-accelerate-development-of-oral-stat6-program-with-potential-in-multiple-inflammatory-diseases Gilead roars into JPM25, inking $1.7B inflammation deal with Leo Pharma - Fierce Biotech, accessed May 29, 2026, https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-roars-jpm25-250m-upfront-research-deal-leo-pharma Pfizer Pipeline, accessed May 29, 2026, https://cdn.pfizer.com/pfizercom/product-pipeline/Q1%202026%20Pipeline%20Update_vFinal_0.pdf?VersionId=9ggml9Bl6OEGJ6u6UsXkTgJTL6Q17eT. Immunology & Inflammation: Autoimmune Pipeline & Trials - Pfizer, accessed May 29, 2026, https://www.pfizer.com/science/focus-areas/immunology-inflammation/pipeline NCT07172321 | A Study to Learn How Different Forms of the Study Medicine Called PF 08049820 Are Taken up Into the Bloodstream in Healthy Adults | ClinicalTrials.gov, accessed May 29, 2026, https://clinicaltrials.gov/study/NCT07172321 Pfizer Pipeline, accessed May 29, 2026, https://cdn.pfizer.com/pfizercom/product-pipeline/Q4%202025%20Pipeline%20Update_vFinal3.pdf?VersionId=XSLcQ04JnYn3Py.PPsUP_5lAboV.fDPh InventisBio Co., Ltd. - 益方生物科技（上海）股份有限公司, accessed May 29, 2026, https://www.inventisbio.com/en/main-en/ YF057 - Drug Targets, Indications, Patents - Patsnap Synapse, accessed May 29, 2026, https://synapse.patsnap.com/drug/847da84272a74833a66e1fcd3352fede InventisBio Co., Limited 益方生物科技（上海）股份有限公司 - HKEXnews, accessed May 29, 2026, https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2026/108029/documents/sehk26010100566.pdf A Phase 1 Study of KT-333, a Targeted Protein Degrader of STAT3, in Patients with Relapsed or Refractory Lymphomas, Large Granular Lymphocytic Leukemia, and Solid Tumors | Blood - ASH Publications, accessed May 29, 2026, https://ashpublications.org/blood/article/140/Supplement%201/12024/489510/A-Phase-1-Study-of-KT-333-a-Targeted-Protein STAT3 at the tumor-immune interface: mechanisms of immune escape and therapeutic opportunities - Frontiers, accessed May 29, 2026, https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2026.1850359/full STAT3: A Target to Enhance Antitumor Immune Response - PMC - NIH, accessed May 29, 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3244828/ STAT3 in Tumor-Associated Myeloid Cells: Multitasking to Disrupt Immunity - PMC - NIH, accessed May 29, 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6032252/ STAT3, a Master Regulator of Anti-Tumor Immune Response - PMC - NIH, accessed May 29, 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6770459/ Myeloid‑derived suppressor cells as targets of emerging therapies and nanotherapies (Review) - Spandidos Publications, accessed May 29, 2026, https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mi.2024.170?text=fulltext Phase I Trial of TTI-101, a First-in-Class Oral Inhibitor of STAT3, in Patients with Advanced Solid Tumors | Clinical Cancer Research - AACR Journals, accessed May 29, 2026, https://aacrjournals.org/clincancerres/article/31/6/965/753254/Phase-I-Trial-of-TTI-101-a-First-in-Class-Oral STAT3 Inhibitors: A Novel Insight for Anticancer Therapy of Pancreatic Cancer - PMC, accessed May 29, 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9599947/ AZD9150, a Next-Generation Antisense Oligonucleotide Inhibitor of STAT3 with Early Evidence of Clinical Activity in Lymphoma and Lung Cancer - PMC, accessed May 29, 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5279222/ Phase 1b/2 Data of Durvalumab Plus Danvatirsen Presented at European Society for Medical Oncology | Ionis Pharmaceuticals, Inc., accessed May 29, 2026, https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/phase-1b2-data-durvalumab-plus-danvatirsen-presented-european STAT3 Inhibitors Drugs Market Clinical Pipeline Insight - BioSpace, accessed May 29, 2026, https://www.biospace.com/stat3-inhibitors-drugs-market-clinical-pipeline-insight Phase I Trial of TTI-101, a First-in-Class Oral Inhibitor of STAT3, in Patients with Advanced Solid Tumors - PubMed, accessed May 29, 2026, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39792482/ Pipeline | TTI-101 | Tvardi Therapeutics, accessed May 29, 2026, https://tvarditherapeutics.com/pipeline/ A phase 1b/2 study to evaluate the safety and efficacy of TTI-101 as monotherapy and in combination in advanced hepatocellular carcinoma. - ASCO Publications, accessed May 29, 2026, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.TPS577 Tvardi Therapeutics Announces Presentation of Data from the Phase 1 Trial of TTI-101, a STAT3 Inhibitor, in Advanced Solid Tumors at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 Annual Meeting, accessed May 29, 2026, https://ir.tvarditherapeutics.com/news-releases/news-release-details/tvardi-therapeutics-announces-presentation-data-phase-1-trial Kymera Therapeutics Presents Interim Results from STAT3 Degrader Phase 1 Clinical Trial at American Society of Hematology Annual Meeting, accessed May 29, 2026, https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-presents-interim-results-stat3-degrader/ Kymera Therapeutics Presents New Clinical Data from the Ongoing Phase 1 Trial of STAT3 Degrader KT-333 at EHA Annual Meeting, accessed May 29, 2026, https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-presents-new-clinical-data-ongoing-phase-1-0/ 80.Targeted Protein Degradation (TPD) company directory - Janus Drug Discovery Consulting, accessed May 29, 2026, https://www.janusdrugdiscovery.com/tpdco-directory/

2026-05-20

·蒋涛说

一个靶点折腾了32年：KT-333主动退场，SD-36反手在胰腺癌里“打”出治愈，STAT3这次真能成药吗？

2026年5月1日，Arvinas与辉瑞联合宣布的PROTAC药物Vepdegestrant获FDA批准，成为全球第一个正式上市的PROTAC药物。消息一出，整个圈子都在讨论：那些过去被认为“没法治”的靶点，是不是终于有救了。在所有老靶点中，STAT3绝对是最让人头疼的一个。1994年被发现，已经被研究超过30年，在多种实体瘤和血液肿瘤中被广泛异常激活，逻辑上几乎是完美的抗癌靶标。但过去几十年，全球药企砸进去的钱不少，传统小分子抑制剂却一个都没跑出来。如今，一个是临床I期已有患者完全缓解，却被药企主动搁置；一个是仅有小鼠数据，却让行业重新兴奋。KT-333和SD-36，两条截然不同的命运曲线，到底差了哪一口气？一、STAT3：医药界跟它死磕了30年，不是没理由的要理解KT-333为什么被搁置，SD-36又为什么让人兴奋，得先弄明白STAT3这个靶点有多“别扭”。 1.1 正常时候是“管家”，失控了就是“帮凶” 在正常细胞里，STAT3是个老实本分的信号中转站。但一旦被异常持续激活，它就会反过来给肿瘤打工：让癌细胞拼命增殖，对抗凋亡，长出新的血管，还帮着压制免疫系统。肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、血液肿瘤……几乎所有常见恶性肿瘤里，都能看到STAT3过度活跃的影子。1.2 为什么传统药物在这栽了30年？口袋太浅STAT3的关键功能域SH2，作用界面很平坦，缺少那种又深又紧的疏水口袋。这让小分子很难做到高亲和力同时又高选择性，往往结合力不行，或者干脆脱靶乱打。毒性太大正常细胞里也重要，全身性抑制带来的是严重的胃肠道毒性、骨髓抑制和免疫功能下降。很多抑制剂在临床前看起来还行，但一到人体试验，剂量刚往上加，副作用就受不了。耐药太快STAT3是多条信号通路的汇合点。你一关它，肿瘤细胞马上启动替代通路补上。单打STAT3，很容易出现原发耐药或者很快耐药。这些硬伤让Stattic、Napabucasin这些曾经被看好的分子，一个接一个倒在临床。直到PROTAC技术出现，人们才重新认真打量这个靶点。二、KT-333：不是挂了，是主动踩了刹车在STAT3 PROTAC这条线上，Kymera的KT-333是第一个进入临床的，起点极高。 2.1 惊艳的早期数据 KT-333是基于VHL E3连接酶的STAT3降解剂，作用逻辑是“连根拔”，直接把STAT3蛋白请走，而不只是抑制。2024年6月，Kymera在EHA上公布了一组I期数据： 3例复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤患者，2例达到完全缓解（CR）；血液和肿瘤组织中STAT3被稳定深度降解；诱导出IFN-γ基因特征，提示有免疫调节效应；安全性良好，未出现剂量限制性毒性。实话讲，这在血液瘤领域是个不小的信号。过去传统STAT3抑制剂几乎没在血液肿瘤里证明过自己，KT-333在小样本里能打出2例CR，方向是对的。这在过去是不可想象的。2.2 战略搁浅，而非临床失败 2024年10月17日。Kymera宣布：综合评估肿瘤管线后，决定不再独自推进KT-333和KT-253，将寻求合作伙伴共同开发。” 消息一出来，很多人第一反应就是“数据不行”。但我仔细去翻了当时的投资者电话会记录和公告原文，真实原因更接近一次冷静的商业战略收缩，而不是临床失败：资源聚焦Kymera手里还有一个STAT6降解剂KT-621，特应性皮炎的II期数据很好，商业预期更确定。公司管理层决定把弹药集中打在这里，逼着自己做取舍。风险共担KT-333确实看到信号了，但样本量小。要推到注册临床，周期长、投入大，作为一家中型biotech，Kymera不想独自承担全部风险。数据尚薄2例CR是真实的，但毕竟病例数太少。而且实体瘤那部分还没有疗效验证。Kymera希望在展开更大规模研究之前，能拉到合作伙伴一起设计更靠谱的方案。所以到今天，KT-333是“搁置寻找合作”，不是终止。这在行业里很常见，把它简单说成“失败”，其实不准确。2.3 现状截至2026年5月，Kymera还没公布合作方。项目停在原地，但并没有被砍掉。团队在多个场合都表示，对KT-333的价值是认可的，只是在等一个合适的合作机会。换句话说，这更像一个待重启的种子，而不是被扔掉的烂摊子。2.4 接盘 Kymera的退场，一度让资本市场对STAT3 PROTAC的情绪降到冰点。但耐人寻味的是，产业深处仍有少数手握差异化平台的公司，正在悄悄挑战这个靶点。他们赌的，恰恰是KT-333已经验证过的那条核心前提：“STAT3可以在人体内被有效降解，并且看到临床信号”。这批逆流而上的玩家，某种程度上是在用行动说明：科学逻辑没有破产，只是需要更优的分子和更精准的临床策略。Kymera的搁置，更像一次基于商业周期的理性止损，而不是对靶点的否定。如果说KT-333的搁置让行业看清了STAT3 PROTAC的商业化门槛，那么SD-36的临床前数据则重新指向了这个靶点的科学确定性。一个在临床上验证了“能打”，但败给了资源分配；一个在模型里验证了“能治愈”，但还困在临床前的笼子里。两者的区别，恰好标注了STAT3成药当下的真实坐标。三、SD-36：胰腺癌小鼠里的“治愈”信号，但先别急着喊神药 KT-333退场半年后，2025年12月，西班牙CNIO的Barbacid团队在《PNAS》上甩出了SD-36的数据，再次把STAT3拉回舞台正中央。 3.1 三联疗法，让小鼠的肿瘤完全消退胰腺癌是出了名的难打，5年生存率不到10%。九成以上的患者有KRAS突变。这几年KRAS G12C抑制剂上市算是个突破，但单药容易耐药，疗效仍有局限。 Barbacid团队发现，KRAS抑制剂耐药的一个重要原因是STAT3通路被代偿激活。他们设计了一个相当大胆的方案：KRAS抑制剂RMC-6236 + EGFR抑制剂阿法替尼 + STAT3降解剂SD-36，三条线同时按下去。 SD-36基于CRBN E3连接酶，选择性很高，对其他STAT家族成员基本不影响。在免疫功能健全的胰腺癌原位小鼠模型和基因工程小鼠模型里，这套三联疗法达到了：所有治疗组小鼠的肿瘤完全消退；无病生存超过200天，没出现复发；耐受性不错，没有观察到明显的系统性毒性。这个结果为什么让人兴奋？因为在免疫完整的小鼠胰腺癌模型里，做到这种级别的治愈效果，确实非常罕见。 3.2 泼一盆冷水：论文已被撤稿我挺怕一写“肿瘤完全消退”就被简化成“胰腺癌有救了”。SD-36目前面临的问题非常现实。但这次我想结合KT-333的参照系来看，两者的差距和各自的不确定性会更加清晰。特别警示不过，这项曾引发广泛关注的研究论文已于2026年4月27日被《PNAS》撤回。这一事件迅速给市场情绪迅速降温，也再次印证了新药研发“九死一生”的残酷现实。即便数据最终能被复现，它也提醒我们：亮眼的临床前的数据距离人体疗效还有巨大的鸿沟。三联疗法，毒性和药物相互作用的账很难算SD-36的惊艳疗效不是单药，而是建立在KRAS抑制剂和EGFR抑制剂的基础上的。三个药加在一起，长毒、药代相互作用、慢病管理，每一步都是难点。反观KT-333在霍奇金淋巴瘤中的单药CR，恰恰说明在部分血液肿瘤中，STAT3的成瘾性可能足够强，不需要“三药联用”就能看到效果。这两个分子的对比，其实暗含了一个重要问题：STAT3的成药路径，会不会在实体瘤和血液瘤之间彻底分道扬镳？一切顺利，上市也是5-8年后的事团队计划在2026年下半年启动I/II期临床试验。按照正常的新药开发速度，顺利跑完全程至少需要5到8年。这还是中间不出现重大挫折的理想情况。所以，SD-36的意义在于提供了一个极其重要的“概念验证”——STAT3靶点、三联思路、PROTAC降解，这些方向可能都是对的。但它离成药，真的还有很长的路。3.3 KT-333与SD-36的关键区别维度 KT-333 SD-36 开发机构 Kymera（美国Biotech） CNIO Barbacid团队（学术机构） E3连接酶 VHL CRBN 临床阶段 I期临床已搁置临床前（曾发表即撤稿）已验证疗效霍奇金淋巴瘤2例CR（人体完全缓解）小鼠模型中曾报道肿瘤完全消退(论文已撤稿) 给药方式单药三联（KRASi + EGFRi + SD-36）核心挑战商业优先级被下调人体安全性和疗效未知传达的信号 STAT3 PROTAC人体可行 STAT3三联方案在胰腺癌中潜力巨大四、全球STAT3 PROTAC竞速在经历了早年的概念验证狂欢后，如今的STAT3 PROTAC赛道正经历一场残酷的“大洗牌”。必须正视一个残酷的现实：目前全球尚无任何一款STAT3降解剂迈入II期临床，这个靶点的成药难度，注定了它是一场属于顶尖玩家的持久战。除了KT-333和SD-36，整个STAT3 PROTAC赛道其实还在加速。紧跟其后的还有：海思科的HSK39331（实体瘤+血液肿瘤，I期）开拓药业的GT20029（外用，雄激素脱发和痤疮，I期）技术路线目前主要集中在VHL和CRBN两E3连接酶体系，业内普遍认为，VHL体系在部分项目中展现出较强降解能力，而CRBN体系则在分子性质和口服开发上积累了更多经验。五、STAT3到底能不能成药？回头看这30年，我的感受是：STAT3正在从“根本不可能”走向“有可能，但很难”。 PROTAC技术带来的优势是真的。它不是抑制，是降解；有催化效应，用药浓度可以更低；选择性也能做得更好。这些都是过去传统抑制剂做梦都想实现的事。但接下来，有些坎还是必须迈过去：怎么把选择性再提一步，减少对正常STAT3的干扰；找到靠谱的生物标志物，把可能获益的患者筛出来；继续优化分子，解决PROTAC普遍存在的分子量大、口服生物利用度不佳的问题。另外，从SD-36的经验看，联合用药是必须重视的方向。单打STAT3可能真的不够，需要精准组合才是正解。六、写在最后 KT-333告诉我们，一个好的开始不一定能跑到终点，新药研发的“死亡之谷”有时候不在于科学，而在于商业时点和资源分配。SD-36告诉我们，临床前再漂亮的数据也只是序章，真正的大考还在进入人体之后。两个分子的不同境遇，合在一起，恰好是一堂关于“如何理解一个靶点成药进程”的完整课程。从1994年发现STAT3，到2026年STAT3 PROTAC仍未进入II期，整整32年。这中间，有太多公司和科学家栽在上面，试过、错过，又重新找路。STAT3这条路还没走完，但至少，我们已经不再原地踏步了。【参考文献】 [1] Arvinas. Arvinas Announces FDA Approval of VEPPANU (vepdegestrant) for the Treatment of ESR1m, ER+/HER2- Advanced Breast Cancer. 2026-05-01. [2] Kymera Therapeutics. Kymera Therapeutics Presents New Clinical Data from the Ongoing Phase 1 Trial of STAT3 Degrader KT-333 at EHA Annual Meeting. 2024-06-14. [3] Kymera Therapeutics. Kymera Therapeutics Announces Third Quarter 2024 Financial Results and Provides a Business Update. 2024-10-31. [4] Retraction for Liaki et al., A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance. Proc Natl Acad Sci U S A, 2026, 123(18): e2612385123.原始论文：Liaki V, Barrambana S, Kostopoulou M, et al. A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance. Proc Natl Acad Sci U S A, 2025, 122: e2523039122. （已撤回） [5] Liaki V, Barrambana S, Kostopoulou M, et al. A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance. Proc Natl Acad Sci U S A, 2025, 122: e2523039122. （注：本文已于2026年4月27日被PNAS撤回）

蛋白降解靶向嵌合体临床1期临床结果

2026-03-16

·精准药物

一文看透FGFR家族

01 FGFR结构与信号通路 FGF配体：分类、结合特性与生理功能 FGF配体家族含22个成员，按结构与信号方式分为三类，仅18种可通过FGFR传导信号，其余通过电压门控钠通道发挥作用： FGFR的结构 FGFR家族(FGFR1-4)为跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)，其结构从胞外到胞内呈模块化分布，各结构域既独立发挥功能，又通过构象变化协同调控信号： ◆ 胞外结构域(Extracellular Domain,ECD)：含3个免疫球蛋白样(Ig-like)结构域(D1、D2、D3)，通过柔性连接肽串联，其中D2和D3是配体FGF结合的关键区域，D1则通过自抑制作用调控受体活性。 ①D1结构域：含“酸性盒”序列，通过与D2-D3的内源性相互作用抑制配体非依赖激活，维持受体静息状态。 ②D2结构域：保守性极高，含肝素硫酸酯(HS)结合位点(如Lys160、Arg162)，HS结合后可诱导D2构象变化，增强FGF与受体的亲和力。 ③D3结构域：存在剪接变体(3b和3c)，是配体特异性识别的核心： 3b亚型(上皮细胞表达)：优先结合上皮型FGF(如FGF7、FGF10)。 3c亚型(间充质细胞表达)：优先结合间充质型FGF(如FGF2、FGF4)，剪接变体的差异导致FGFR在不同组织中的功能特化。 ④配体结合口袋：由D2的C端和D3的N端共同构成，形成“V”形凹槽，其中关键氨基酸(如FGFR2的Asp565、Ala567)通过氢键、疏水作用与FGF的保守区域结合，HS则穿插于FGF与D2之间，形成稳定的三元复合物(FGF-FGFR-HS)。 ◆ 跨膜结构域(Transmembrane Domain,TMD)：为单次跨膜α螺旋(约22-25个疏水氨基酸)，含“GXXXG”(甘氨酸间隔基序)，促进受体二聚化时的螺旋间相互作用，为胞内激酶域激活提供空间基础。 ◆ 胞内结构域(Intracellular Domain,ICD) ①近膜区(JM区)：含自身抑制序列(如FGFR1的Tyr463)，静息状态下与激酶域结合，阻止其激活；受体二聚化后，JM区酪氨酸磷酸化，解除自抑制。 ②分裂型激酶域：分为N叶(结合ATP，含Gly510、Lys514等关键残基)和C叶(催化中心Asp641+底物结合位点)，二者通过柔性铰链区连接。 ③调控元件：分子制动(N546-E562-K638盐桥网络)、DFG锁(F642与I538/I544/L614疏水相互作用)，锁定激酶域为非活性构象。 ④C端尾部：含多个酪氨酸磷酸化位点(Y730、Y766)，磷酸化后招募STAT3、PLCγ等下游分子，拓展信号网络。图1 FGFR 抑制剂和药物结合口袋 ◆ 结构保守性与亚型差异 ①保守性：FGFR1-4的激酶域序列同源性>85%，ATP结合口袋、催化中心等核心区域高度保守，这是泛FGFR抑制剂存在脱靶毒性的主要原因。 ②亚型特异性差异(FGFR1-4) FGFR信号的激活机制(生理+病理) FGFR信号激活的核心是“解除自身抑制→受体二聚化→激酶域激活→自磷酸化”，分为生理依赖激活和病理异常激活两类。图2 FGFR信号传导及致癌激活机制概览 ◆生理配体依赖激活(三步级联) ①第一步：FGF-HS-FGFR三元复合物形成：经典FGF：如FGF2、FGF7，先与HS结合，HS的线性多糖链可同时结合2个FGFR分子，形成“FGF-HS-FGFR”二聚体前体。内分泌FGF：如FGF19、FGF21，需先与Klotho共受体(α-Klotho或β-Klotho)结合，再与FGFR形成“FGF-Klotho-FGFR-HS”四元复合物，HS作为辅助因子稳定复合物结构。 ②第二步：受体二聚化与构象解锁：复合物形成后，FGFR的ECD发生旋转，带动TMD形成反平行二聚体，胞内JM区的自抑制作用解除。二聚化的受体相互靠近，使胞内激酶域的Nlobe与另一受体的Clobe形成交叉激活界面，诱导分子制动(N546-E562-K638)和DFG锁(F642-I538/I544/L614)的相互作用断裂，激酶域从非活性构象转变为活性构象。 ③第三步：激酶域自磷酸化激活： ATP进入N叶的ATP结合口袋，一个受体的激酶域催化另一个受体的酪氨酸残基反式磷酸化；首先发生“启动磷酸化”(FGFR1的Y653)，进而触发Y654(激酶激活)、Y730(下游信号衔接)、Y766(PLCγ结合)等位点全面磷酸化，形成“磷酸化码头”招募下游分子。 ◆病理异常激活(无需配体) 无需FGF结合，通过基因异常直接诱导受体激活，常见于肿瘤： ①染色体易位：产生融合蛋白(如FGFR-TACC3、FGFR-BICC1)，融合伙伴的卷曲螺旋结构可强制诱导受体二聚化，导致激酶域持续激活。类型I(非受体型)：如BCR-FGFR1，融合伙伴的卷曲螺旋结构强制诱导受体二聚化。类型IIa(受体型N端替换)：如FN1-FGFR1，融合伙伴增强受体与HS的结合，促进二聚化。类型IIb(受体型C端替换)：如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3，缺失C端负反馈序列，导致持续激活。 ②基因突变：胞外域突变(如FGFR2S252W)：增强配体结合亲和力或诱导配体非依赖二聚化。激酶域突变(如FGFR3G370C)：破坏分子制动或DFG锁的自抑制作用，使激酶域持续处于激活构象。剪接位点突变：导致FGFR2b向FGFR2c转换，增强肿瘤侵袭性。 ③基因扩增：FGFR基因拷贝数增加，导致受体过表达，通过“寡聚化”实现配体非依赖激活。 ④增强子扩增或重排：如FGFR2远端增强子扩增，在无基因体扩增的情况下驱动受体过表达。 FGFR信号的调控机制(负反馈+内吞分选) ◆第一层：受体内吞与分选(核心调控方式) ①内化过程：激活的FGFR通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞，形成早期内体(RAB5+)。 ②分选命运：降解途径(主要调控方式)：泛素化的FGFR被ESCRT复合物识别，分选至晚期内体(RAB7+)，最终与溶酶体融合降解；泛素化由E3泛素连接酶Cbl介导，Cbl通过SH2结构域结合磷酸化的FRS2，促进FGFR的K48位泛素化；-回收途径：去泛素化的FGFR(Sprouty隔离Cbl抑制泛素化)被分选至回收内体(RAB4/11+)，运输回细胞膜重新参与信号传导，实现信号持续调控。逆行运输：部分FGFR从晚期内体逆行至高尔基体，再回收至细胞膜，机制尚未完全明确。 ◆第二层：翻译后修饰(PTMs)调控 ①磷酸化/去磷酸化：磷酸酶(如Shp2、PTP1B)可脱磷酸化FGFR的酪氨酸位点，直接终止信号。 ②糖基化：FGFR的ECD存在N-糖基化位点(如Asn149)，糖基化可影响受体的膜定位和配体结合能力。 ③泛素化：除K48位泛素化(降解信号)外，K63位泛素化可促进FGFR的内吞和信号复合体形成，增强信号传导。 ④乙酰化：FGFR1的Lys535乙酰化可抑制激酶活性，为信号调控提供额外层面。 ◆第三层：抑制性分子调控 ①可溶性FGFR(sFGFR)：由FGFR的ECD剪切产生，可竞争性结合FGF和HS，阻止配体与膜结合受体的相互作用。 ②FGF结合蛋白(FGFBP)：可隔离FGF，降低游离FGF浓度，间接抑制FGFR激活。 ③磷酸酶调控：Shp2不仅可脱磷酸化FGFR，还可通过调节Ras/MAPK通路的负反馈，精细调控信号强度。 ◆第四层：转录水平调控 ①负反馈转录：FGFR信号激活后，可诱导抑制性分子(如Sprouty、Spred)的表达，Sprouty通过结合Grb2抑制Ras激活，Spred则直接抑制Raf活性。 ②表观遗传调控：FGFR基因的甲基化(如FGFR2的CpG岛甲基化)可抑制其表达，避免受体过表达导致的信号异常。 02 FGFR与疾病的关联 FGFR(成纤维细胞生长因子受体)家族的基因异常(突变、扩增、融合、重排)或信号通路失调，是多种疾病发生发展的核心驱动因素。不同FGFR亚型的功能特化的表达模式，决定了其关联疾病的组织特异性和病理特征。 FGFR与癌症 FGFR异常是癌症中最常见的受体酪氨酸激酶(RTK)异常之一，在1.9%-7.1%的癌症患者中检出，涉及几乎所有实体瘤和部分血液系统肿瘤。其核心致病机制是通过持续激活下游增殖、存活通路(Ras/MAPK、PI3K-AKT等)，推动肿瘤发生、进展和转移。图3 癌症中FGFR的改变 ◆ 基因扩增(最主要异常类型，占53.7%-66%)：FGFR基因拷贝数增加，导致受体蛋白过表达，通过“配体依赖增强”或“配体非依赖寡聚化”激活信号。 ①FGFR1扩增：高发于肺鳞癌(10%-20%)、三阴性乳腺癌(TNBC，10%)、卵巢癌(9%)；扩增与肺鳞癌患者较短的总生存期(OS)、乳腺癌不良预后直接相关，机制是过表达的FGFR1持续激活Ras/MAPK通路，促进细胞周期进展。 ②FGFR2扩增：多见于胃癌(3%-10%)、食管鳞癌(12.7%)；胃癌中FGFR2扩增患者对化疗敏感性低，且易发生腹膜转移，核心驱动因子是CyclinD1和c-Myc的过度表达。 ③治疗关联：泛FGFR抑制剂(如富替巴替尼)对扩增驱动的肿瘤具有显著疗效，但需注意脱靶毒性。 ◆基因突变(占26%-38.8%)：突变破坏FGFR的自身抑制机制(如分子制动、DFG锁)，或增强配体结合亲和力，导致激酶域持续激活。 ①FGFR1突变：以激酶域突变为主(N546K、V561M、K656E)，多见于肺鳞癌、乳腺癌；N546K突变通过破坏分子制动(N546-E562-K638相互作用)，使FGFR1持续处于激活构象。 ②FGFR2突变：胞外域突变(S252W、N549K)：高发于子宫内膜癌(UCEC，12%)、TNBC；S252W突变增强FGF配体结合亲和力，诱导受体异常二聚化，通过FGFR2-STAT3通路促进EMT(上皮-间质转化)。激酶域突变(V565I/L/M、K660N/E)：多见于胆管癌、胃癌；V565M为gatekeeper突变，是FGFR抑制剂(如培米加替尼)获得性耐药的主要原因。 ③FGFR3突变：胞外域突变(S249C、R248C、G370C、Y373C)：占膀胱癌突变的37.5%-59.3%，是膀胱癌最常见的驱动突变之一；突变导致配体非依赖二聚化，激活Ras/MAPK通路促进膀胱上皮细胞增殖。激酶域突变(V555L/M)：多见于多发性骨髓瘤、横纹肌肉瘤；V555M突变通过空间位阻阻碍抑制剂结合，导致耐药。 ④FGFR4突变：Y367C、G388R、V550L/M，高发于肝癌(HCC)、结直肠癌(CRC)；V550L/M是gatekeeper突变，可导致FGFR4抑制剂(如BLU554)失效。 ◆基因融合/重排(占5.6%-8%)：染色体易位导致FGFR与融合伙伴(如TACC3、BICC1、PPHLN1)形成融合蛋白，融合伙伴的卷曲螺旋结构强制诱导FGFR二聚化，实现配体非依赖的持续激活。 ①FGFR1融合：伙伴基因包括TACC1、BCR、FN1，多见于非小细胞肺癌(NSCLC)、骨髓增殖性肿瘤(MPNs)；FGFR1-TACC3融合在NSCLC中发生率0.32%，通过激活PI3K-AKT通路促进肿瘤血管生成。 ②FGFR2融合：最常见于胆管癌(CCA，10%-20%)，尤其是肝内胆管癌(ICC)；融合伙伴以BICC1、TACC3为主，FGFR2-BICC1融合通过持续激活MEK1/2通路驱动肿瘤，双靶向FGFR2+MEK1/2抑制剂显示出协同疗效。 ③FGFR3融合：伙伴基因包括TACC3、BAIAP2L1，多见于膀胱癌、胶质瘤、多发性骨髓瘤；FGFR3-TACC3融合在胶质母细胞瘤中发生率1.48%，可诱导染色体不稳定性，促进肿瘤侵袭。 ④FGFR4融合：罕见，已报道FGFR4-RAPGEFL1融合在NSCLC中存在，功能尚未明确，需进一步验证。 ◆FGFR异常在主要癌种中的分布与临床意义 ◆FGFR各亚型异常分布与癌种关联 FGFR与骨骼疾病 FGFR1-3(FGFR4无骨骼疾病相关突变)的功能获得性(GOF)或功能缺失性(LOF)突变，是人类遗传性骨骼疾病的主要病因。FGFR信号通路在软骨形成、骨化过程中起核心调控作用，异常激活或抑制会导致骨骼发育畸形。 ◆核心病理机制 ①GOF突变：FGFR持续激活，抑制软骨细胞增殖和分化，导致骨骼生长受限(如软骨发育不全)；或促进骨过早融合(如颅缝早闭综合征)。 ②LOF突变：FGFR信号减弱，导致骨骼发育不全(如Kallmann综合征)。 ◆ 软骨发育不全(ACH) ①关联异常：FGFR3的GOF突变(G380R突变占99%)，位于激酶域，破坏分子制动的自抑制作用，使FGFR3持续激活。 ②病理特征：FGFR3激活抑制软骨细胞增殖(通过阻断Ras/MAPK通路)，导致长骨生长板软骨细胞减少，表现为身材矮小、头大、腰椎前凸等。 ③治疗进展：FGFR3选择性抑制剂TYRA-300(II期临床，NCT06842355)通过抑制异常激活的FGFR3，恢复软骨细胞增殖，已显示出改善患儿身高的疗效；FGFR2/3双靶点抑制剂ABSK061(IND阶段)也在临床开发中。 ◆颅缝早闭综合征(Craniosynostosis Syndromes) ①关联异常：FGFR1-2的GOF突变，亚型特异性显著： Apert综合征(AS)：FGFR2的S252W、P253R突变，累及颅缝早闭+并指/趾畸形。 Crouzon综合征：FGFR2的C342Y、S354C突变，仅表现为颅缝早闭，无肢体畸形。 Pfeiffer综合征(PS)：FGFR1的Y372C、FGFR2的S252W突变，颅缝早闭+宽拇指/大脚趾畸形。 ②病理机制：FGFR激活促进颅骨骨膜成骨细胞增殖，导致颅缝过早闭合，压迫脑组织，可能引发智力障碍。 ③治疗现状：以手术矫正颅缝为主，尚无靶向药物获批；FGFR抑制剂(如英菲格拉替尼)在临床前模型中显示出延缓骨融合的效果。 ◆其他骨骼疾病 ①Kallmann综合征(KS)：FGFR1的LOF突变(如R621X)，导致嗅球发育不全+性腺功能减退，同时伴随骨骼发育迟缓(如脊柱侧弯)，机制是FGFR1信号缺失影响胚胎期神经嵴细胞迁移。 ②低磷酸酯酶症(HCH)：FGFR3的N540K突变，表现为轻度身材矮小、骨密度降低，机制是突变增强FGFR3对软骨细胞的抑制作用，但强度弱于ACH的G380R突变。 ③致死性骨发育不良(TD)：FGFR3的K650E/G突变，位于激酶域激活环，导致FGFR3极度激活，软骨细胞几乎完全停止增殖，患儿出生后不久因呼吸衰竭死亡。 FGFR与代谢相关疾病 ◆代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH) ①关联异常：FGF19/FGFR4信号通路过度激活，FGFR4在肝脏中高表达。 ②病理机制：FGF19与FGFR4结合，抑制胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的表达，导致胆汁酸合成减少，脂肪在肝脏沉积；同时激活PI3K-AKT通路，促进肝细胞脂肪合成，引发肝纤维化。 ③治疗进展：FGFR4抑制剂(如BLU554)可恢复CYP7A1活性，促进胆汁酸排泄，在NASH小鼠模型中显著减少肝脏脂肪变性和纤维化；目前处于临床II期的FGFR4抑制剂ABSK-011也显示出类似疗效。 ◆ 家族性低磷血症性佝偻病(ADHR) ①关联异常：FGF23的GOF突变(如R176Q)，导致FGF23持续升高，通过FGFR1-Klotho复合物抑制肾脏磷重吸收。 ②病理特征：低磷血症、佝偻病/骨软化症，机制是FGF23-FGFR1信号过度激活，导致肾脏钠磷协同转运体(NPT2a)表达降低，磷排泄增加。 ③治疗：抗FGF23单克隆抗体(如burosumab)已获批，可中和过量FGF23，恢复磷稳态。 FGFR与肺部疾病 ◆特发性肺纤维化(IPF) ①关联异常：FGF1/FGFR1信号通路过度激活，FGFR1在肺成纤维细胞中高表达。 ②病理机制：FGF1结合FGFR1，激活PI3K-AKT和PLCγ通路，促进肺成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，导致肺组织纤维化。 ③治疗进展：FGFR抑制剂IM-1918和SKLB-YTH-60在小鼠模型中，通过抑制FGFR1信号，显著减少肺纤维化和炎症细胞浸润，目前处于临床前开发阶段。 ◆支气管肺发育不良(BPD) ①关联异常：FGFR4的rs3865004多态性(G388R突变)，导致FGFR4信号减弱。 ②病理机制：FGFR4信号参与肺上皮细胞增殖和分化，突变导致肺发育不成熟，早产儿易发生BPD，表现为肺功能低下、慢性缺氧。 ③临床意义：G388R突变可作为BPD的风险预测标志物，针对性干预(如FGF21激动剂)正在探索中。 FGFR与肾脏疾病 ◆慢性肾病(CKD)-矿物质和骨代谢紊乱(CKD-MBD) ①关联异常：FGF23-FGFR1/Klotho信号通路过度激活，FGF23水平随CKD进展升高。 ②病理机制：FGFR1-Klotho复合物介导FGF23信号，抑制肾脏磷重吸收和维生素D活化，导致低钙、高磷、继发性甲状旁腺功能亢进，进而引发骨骼异常和心血管钙化。 ③治疗：除磷结合剂外，FGFR1抑制剂可降低FGF23介导的磷排泄抑制，目前处于临床I期的FGFR1选择性抑制剂正在评估安全性。 ◆ 肾发育不全(Renal Hypoplasia) ①关联异常：FGFR1的LOF突变(如W290X)、FGF20的失活突变。 ②病理机制：FGFR1-FGF20信号参与肾脏胚胎发育，突变导致后肾原基增殖不足，肾脏体积缩小、功能不全，表现为儿童期慢性肾功能衰竭。 ③治疗：目前无根治方法，以肾脏替代治疗(透析、移植)为主，FGFR激动剂(如FGF20)在动物模型中显示出促进肾脏再生的潜力。 FGFR与其他罕见疾病 ◆LADD综合征(Lacrimo Auriculo Dento DigitalSyndrome)：FGFR1-3的GOF突变(如FGFR2的S252W)，表现为泪腺发育不全、耳畸形、牙齿异常、指/趾畸形，机制是FGFR信号异常影响胚胎期上皮-间充质相互作用。 ◆Bent骨发育不良综合征(BBDS-FGFR2型)：FGFR2的新发GOF突变(如C342R)，表现为长骨弯曲、胸廓畸形、呼吸衰竭，是围生期致死性疾病，机制是FGFR2信号过度激活抑制骨骼发育。 03 FGFR靶向抑制剂(2020年以来进展) 图4 FGFR药物历史上的主要里程碑小分子FGFR抑制剂 ◆分类逻辑小分子FGFR抑制剂按研发历程、选择性、作用机制可分为三代，核心差异集中在亚型特异性、耐药覆盖和毒性控制： ◆适应症分布(基于获批药物) 生物标志物检测 ◆检测方法：NGS(组织/cfDNA)检测FGFR融合、突变、扩增；RT-PCR检测FGFR2/3融合；IHC检测FGFR2b表达(用于Bemarituzumab筛选)。 ◆关键标志物： ①阳性标准：FGFR2/3融合、FGFR3突变(S249C/R248C等)、FGFR1扩增(肺鳞癌)、FGFR4突变(V550L/M)。 ②阴性预测标志物：TP53共突变(降低Pemigatinib应答率)、EGFR/MET扩增(内在耐药)。安全性与毒性管理 ◆安全性与毒性管理 ◆毒性管理策略 ①高磷血症：低磷饮食+磷结合剂(司维拉姆)，严重时剂量调整。 ②腹泻：预防性使用止泻药(洛哌丁胺)+饮食调整。 ③皮肤/指甲毒性：局部糖皮质激素+含漱液(口腔炎)。 ④眼毒性：定期眼科检查，避免与其他视网膜毒性药物合用。表1 FGFRs的选择性小分子抑制剂正在进行临床试验 04 新型FGFR靶向疗法异双功能蛋白降解剂(PROTACs/HPDs) ◆设计思路：一端结合FGFR，一端招募E3泛素连接酶(CRBN/VHL)，诱导FGFR泛素化降解。 ◆代表药物： ①LC-MB12：基于infigratinib，招募CRBN，选择性降解FGFR2，Ba/F3-FGFR2细胞IC₅₀=10.3nM。 ②DGY-09-192：基于infigratinib，招募VHL，降解FGFR1/2，对FGFR2V564F等突变敏感。 ◆优势：克服结合位点突变耐药，降低脱靶毒性，有催化降解、高选择性；目前处于临床前开发。 ◆挑战：分子量大、理化性质差导致药代动力学不佳(如口服生物利用度低)，需优化linker长度/组成、靶点结合配体结构以提升成药性。 AI驱动设计与分子动力学模拟 ◆ 技术应用：AI平台(如Chemistry42)从头设计新型骨架，MD模拟分析P-loop构象差异。 ◆成功案例：化合物ISM7594，吡咯并[2,3-b]吡嗪骨架+“魔法甲基”，克服FGFR2V564F突变，同时实现FGFR1/4高选择性。生物制剂 ◆单克隆抗体： ①Bemarituzumab：抗FGFR2b抗体，抑制配体结合+ADCC效应；FIGHT试验(胃癌)：联合化疗改善mOS(未达到vs12.9个月)，角膜病变发生率67%；III期试验正在进行。 ②Aprutumab：识别FGFR2b/c共同表位，诱导受体内吞降解，用于开发ADC/RIC。 ◆ADC/RIC： ①Aprutumabixadotin(FGFR2 ADC)：I期试验因毒性/活性有限终止。 ②225Ac-vofatamab(FGFR3 RIC)：I/II期试验用于FGFR3异常实体瘤，探索放射性治疗潜力。 ◆CAR-T细胞： ①靶向FGFR4的CAR-T(RJ154-HL、3A11)：在横纹肌肉瘤模型中显示抗肿瘤活性，需优化降低肝毒性。 ◆可溶性受体： ①FP-1039(FGFR1c胞外域)：陷阱受体结合FGF配体，I期联合化疗治疗肺鳞癌ORR=47%。 ②Recifercept(FGFR3c胞外域)：改善软骨发育不全小鼠骨骼畸形。双靶点共抑制 ◆设计逻辑：同步阻断FGFR与旁路信号，预防耐药。 ◆代表性药物： ①LC-SF-14：FGFR2+SHP2双靶点，SHP2IC₅₀=71.6nM，FGFR2IC₅₀=8.9nM，SNU-16移植瘤TGI=85.62%。 ②联合策略：FGFR抑制剂+MEK/PI3K/EGFR抑制剂，协同阻断下游通路。其他新型抑制剂 ◆第三代抑制剂：Lirafugratinib(FGFR2特异性)、LOXO-435(FGFR3特异性)，对看门狗突变敏感，高磷血症发生率显著降低(<15%)。 ◆变构抑制剂：靶向FGFR非ATP结合位点，有望实现绝对亚型选择性。 05 FGFR耐药突变核心机制 FGFR耐药突变是限制靶向治疗长期获益的核心瓶颈，主要分为靶点自身突变(On-target-Resistance)和旁路信号激活(Off-target-Resistance)两大类，其中靶点自身突变占临床耐药的60%以上，且具有显著的亚型特异性和突变热点集中特征。 FGFR自身异常驱动耐药(On-target Resistance) 此类耐药源于FGFR基因的二次突变或结构重塑，通过破坏抑制剂结合位点、解除受体自抑制或改变蛋白构象，导致药物失效，占临床耐药的60%以上(胆管癌患者中达60%)，是最主要的耐药类型。 ◆On-target耐药的关键特征： ①多克隆性：50%-63%的胆管癌患者耐药后出现多种FGFR二次突变(如V564F+N549D共突变)，ctDNA动态监测可捕捉突变克隆的演化。 ②突变热点集中：FGFR2的V564、N549、L617，FGFR3的V555、N540是高频突变位点，占所有On-target突变的80%。 ③抑制剂类型依赖性：非共价抑制剂(如pemigatinib)更易诱导GK突变，共价抑制剂(如futibatinib)更易诱导共价结合位点突变。 ◆看门狗突变(Gatekeeper,GK突变)：FGFR激酶域ATP结合口袋入口处的GK残基(Val)替换为体积更大的Leu/Met/Ile，形成空间位阻，直接阻碍ATP竞争性抑制剂进入口袋，同时改变口袋疏水微环境，削弱药物与靶点的竞争性结合能力。 ◆分子制动突变(Molecular Brake,MB突变)：破坏FGFR自身抑制的“分子制动”结构(N546-E562-K638盐桥网络)，受体无需配体即可维持持续激活，即使抑制剂结合ATP口袋也无法阻断激酶活性。 ◆DFG锁突变(DFGL atch,DL突变)：影响DFG基序(Asp-Phe-Gly)与周围残基的疏水相互作用。不直接影响抑制剂结合口袋，而是通过增强受体二聚化、提升配体结合亲和力或稳定激活构象，协同推动耐药表型。其耐药效应依赖与其他突变(如看门狗突变)的协同作用，单独发生时耐药性较弱。 ◆共价结合位点突变(Covalent binding Cysteine Mutation)：通过丙烯酰胺等弹头与受体特定半胱氨酸(Cys)残基形成不可逆共价键，这类突变直接替换该半胱氨酸残基，阻断共价结合，导致药物完全失效。 ◆ 剪接变体转换(Splice Variant Switching)：FGFR2b(上皮型，结合FGF7/10)向FGFR2c(间充质型，结合FGF2/4)转换，抗体药物(如Bemarituzumab)无法识别FGFR2c，且下游信号激活增强。 ①高发癌种：胃癌(Bemarituzumab治疗后)、胆管癌(FGFR2融合患者)。 ②耐药表现：Bemarituzumab治疗后30%患者出现FGFR2b表达下调、FGFR2c上调，EMT标志物(N-cadherin、vimentin)升高，ORR从53%降至0%。 ③分子特征：FGFR2c下游PI3K-AKT通路激活强度较FGFR2b高2.5倍，肿瘤侵袭性显著增强。旁路信号激活代偿耐药(Off-target Resistance) 肿瘤细胞通过激活其他信号通路绕开FGFR的调控，维持增殖和存活，占临床耐药的25%-30%，常见于FGFR抑制剂单药治疗后。 ◆旁路耐药的临床特征 ①早期耐药：多在治疗后3-6个月出现，mPFS较On-target耐药更短(3-5个月vs6-8个月)。 ②跨癌种共性：EGFR、MET、PI3K-AKT异常在各癌种中均常见，是泛FGFR抑制剂耐药的主要旁路。 ③可检测性：cfDNA可检测到EGFR/MET扩增、PIK3CA突变等，为联合治疗提供依据。 ◆受体酪氨酸激酶(RTK)代偿激活 ①EGFR通路激活：EGFR与FGFR共享下游RAS-ERK、PI3K-AKT通路；FGFR被抑制后，EGFR磷酸化水平升高，持续激活下游通路，抵消FGFR抑制剂的作用。 ②MET通路激活：常见癌种为胃癌(FGFR2扩增)、肺鳞癌(FGFR1扩增)、胆管癌(FGFR2融合)。 ③HER2扩增：常见于乳腺癌(FGFR1扩增)、胃癌(FGFR2扩增)，联合曲妥珠单抗可改善疗效。 ④AXL激活：胆管癌患者耐药后AXL磷酸化升高，AXL抑制剂(bemcentinib)与FGFR抑制剂联合可协同抑制肿瘤生长。 ◆下游通路异常激活 ①PI3K-AKT-mTOR通路异常：FGFR抑制剂通过抑制FRS2磷酸化阻断PI3K激活；PIK3CA突变后，p110α亚基持续激活，无需FGFR信号即可产生PIP3，激活AKT。 ②RAS-RAF-ERK通路异常：常见癌种问结直肠癌(FGFR2融合)、肺癌(FGFR1扩增)。对FGFR抑制剂完全耐药，联合MEK抑制剂(曲美替尼)可部分恢复敏感性，但应答持续时间短(<3个月)。 ③CCND1扩增：驱动细胞周期G1/S转换，见于尿路上皮癌，联合CDK4/6抑制剂(哌柏西利)可协同抑制增殖。 ④STAT3激活：FGFR抑制剂治疗后，STAT3磷酸化升高(可能通过IL-6旁分泌)，联合STAT3抑制剂(napabucasin)可增强疗效。肿瘤细胞表型/基因型重塑耐药此类耐药源于肿瘤细胞的表观遗传改变或基因型重塑，而非直接的信号通路异常，占临床耐药的5%-10%，机制更复杂。 ◆TP53共突变驱动耐药 ①分子机制：TP53突变导致DNA损伤修复缺陷、染色体不稳定性增加，促进耐药突变(如FGFRV564F、PIK3CAE545K)的累积；同时TP53突变通过激活NF-κB通路增强肿瘤细胞存活能力。 ②耐药特征：对单一FGFR抑制剂或联合旁路抑制剂均不敏感，需联合DNA损伤修复抑制剂(如PARP抑制剂)。 ◆上皮-间质转化(EMT) ①分子机制：EMT过程中，肿瘤细胞从上皮表型转变为间充质表型，下调FGFR2b表达，上调FGFR1c/FGFR2c表达，同时激活Snail、ZEB1等转录因子，增强侵袭和耐药能力。 ②常见癌种：胃癌(bemarituzumab治疗)、胆管癌(FGFR2融合)、尿路上皮癌(FGFR3突变)。 ③耐药表现：FGFR抑制剂对EMT表型的肿瘤细胞抑制活性下降10-100倍，因间充质表型细胞依赖FGFR信号的程度降低。 ◆FGFR基因拷贝数减少 ①分子机制：肿瘤细胞通过减少FGFR基因拷贝数，降低对FGFR抑制剂的敏感性，同时伴随其他致癌基因(如MET、EGFR)的扩增。其他辅助耐药机制 ◆肿瘤微环境(TME)重塑 ①免疫抑制微环境：FGFR抑制剂治疗后，肿瘤微环境中M2型巨噬细胞、调节性T细胞(Treg)浸润增加，分泌IL-10、TGF-β等细胞因子，抑制效应T细胞活性。 ②血管生成代偿：VEGFR2表达上调，绕开FGFR对血管生成的抑制，联合VEGFR抑制剂(贝伐珠单抗)可改善疗效。 ◆药物代谢与转运改变 ①药物外排增加：ABC转运蛋白(ABCB1、ABCG2)表达上调，加速FGFR抑制剂外排，降低细胞内药物浓度。 ②药物代谢增强：CYP3A4酶活性升高，加速抑制剂降解(如erdafitinib的代谢清除率增加2倍)。 ◆细胞周期checkpoint异常 ①CDKN2A/B缺失：导致p16INK4a表达下调，细胞周期G1/S检查点失控，FGFR抑制剂无法阻断细胞周期进展。 ②RB1突变：绕开FGFR抑制剂对RB-E2F通路的调控，细胞持续增殖。耐药机制的临床检测与应对策略

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性胰腺癌	临床3期	中国	Pharmaceutics International, Inc.	2018-10-25
转移性胰腺癌	临床3期	中国	1globe Health Institute LLC	2018-10-25
转移性胰腺癌	临床3期	中国	北京强新生物科技有限公司	2018-10-25
转移性胰腺癌	临床3期	法国	1globe Health Institute LLC	2018-10-25
转移性胰腺癌	临床3期	西班牙	1globe Health Institute LLC	2018-10-25
晚期胰腺导管腺癌	临床3期	美国	Sumitomo Pharma America, Inc.	2016-12-01
晚期胰腺导管腺癌	临床3期	中国	Sumitomo Pharma America, Inc.	2016-12-01
晚期胰腺导管腺癌	临床3期	日本	Sumitomo Pharma America, Inc.	2016-12-01
晚期胰腺导管腺癌	临床3期	澳大利亚	Sumitomo Pharma America, Inc.	2016-12-01
晚期胰腺导管腺癌	临床3期	奥地利	Sumitomo Pharma America, Inc.	2016-12-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02358395 (Pubmed)	临床1期	不可切除的肝细胞癌	6	Napabucasin (480 mg/day) plus Sorafenib (800 mg/day)	構獵夢淵膚襯築衊築築(獵鹹齋鹽鑰繭鑰廠淵獵) = stable disease 鬱網構鹹襯網醖衊夢觸 (築糧獵觸願衊襯鹽築廠 )	-	2023-05-15
NCT01325441 (CTgov)	临床1/2期	原发性腹膜癌 \| 腺鳞癌 \| 实体瘤 ... 更多	565	Paclitaxel+Napabucasin (Napabucasin 200mg BID Plus Paclitaxel)	鹹選選膚夢壓壓顧廠憲 = 鏇窪醖獵選範齋壓蓋壓膚淵齋齋壓餘齋衊觸鑰 (襯構範簾淵選鹽構觸積, 襯築窪構憲鑰襯餘廠糧 ~ 憲願糧築選夢餘壓觸齋) 更多	-	2023-02-03
				Paclitaxel+Napabucasin (Napabucasin 240mg BID Plus Paclitaxel)	鹹選選膚夢壓壓顧廠憲 = 鹹遞餘衊壓鬱範膚壓繭膚淵齋齋壓餘齋衊觸鑰 (襯構範簾淵選鹽構觸積, 構蓋網憲獵積壓範憲積 ~ 鏇壓網構憲夢鬱醖膚觸) 更多
NCT02753127 (CanStem303C, CTgov)	临床3期	转移性结直肠癌	1,253	Bevacizumab+Napabucasin (Napabucasin + FOLFIRI ± Bevacizumab)	衊築獵廠製構膚憲觸醖(衊齋繭鏇範夢艱構範範) = 築鏇壓鑰糧淵窪廠鹽鏇襯積遞網簾憲築構顧願 (鏇觸築艱窪憲築衊鹽網, 構膚網構遞襯窪網齋積 ~ 鑰窪齋築選衊繭製醖齋) 更多	-	2022-04-26
				Bevacizumab (FOLFIRI ± Bevacizumab)	衊築獵廠製構膚憲觸醖(衊齋繭鏇範夢艱構範範) = 鏇鹽壓鏇憲餘觸鹹醖製襯積遞網簾憲築構顧願 (鏇觸築艱窪憲築衊鹽網, 鹹壓餘窪範糧夢範廠窪 ~ 艱獵艱選蓋壓鏇鏇鏇壓) 更多
NCT02641873 (Pubmed \| Int J Clin Oncol) 人工标引	临床1期	转移性结直肠癌	4	bevacizumab+fluorouracil+leucovorin+irinotecan+napabucasin	夢窪積壓憲顧壓夢廠艱(衊簾製鏇膚夢齋築醖積) = All four patients experienced diarrhoea and decreased appetite (considered napabucasin-related in four and two patients, respectively), and three patients experienced neutrophil count decreased 繭築鬱憲糧鑰製獵衊蓋 (簾餘憲鏇艱簾網範築繭 )	积极	2021-11-01
NCT02347917 (CTgov)	临床1/2期	恶性胸膜间皮瘤 \| 非小细胞肺癌	28	Pem+CDDP+BBI608 (MPM or NSCLC: BBI608 + Pem + CDDP (Phase 1 Part))	淵淵顧積選鬱願築餘鏇 = 製構觸鬱艱蓋憲淵糧選淵鬱願膚夢築鑰觸鹽夢 (繭鏇繭廠鏇糧構顧淵獵, 鬱蓋鏇範選簾顧願繭廠 ~ 鏇齋繭網積鏇蓋襯鹹範) 更多	-	2021-10-01
				Pem+CDDP+BBI608 (MPM: BBI608 + Pem + CDDP (Phase 2 Part))	製廠構顧鹹製廠鏇鹹鹽(遞齋觸觸願憲範鑰鹽蓋) = 壓糧餘選選簾糧鑰醖製鑰衊襯壓齋鏇觸鹽網糧 (繭蓋觸築積繭鹽製鏇壓, 顧築顧醖窪襯淵艱製鹹 ~ 鏇糧構鹽襯糧選齋淵窪) 更多
NCT02315534 (BBI608-201GBM, CTgov)	临床1/2期	复发性胶质母细胞瘤	34	TMZ+BBI608 (Candidates Whom Surgery is Recommended.)	繭製夢廠蓋鬱糧觸衊鹽 = 構蓋願襯繭膚襯齋鹽艱範窪願壓積獵齋選繭簾 (遞蓋繭鹹夢鑰遞鑰遞壓, 憲艱範齋廠鑰糧壓夢鏇 ~ 鹹繭膚鏇構遞窪積蓋糧)	-	2021-09-24
				TMZ+BBI608 (Candidates Whom Surgery is Not Recommended)	繭製夢廠蓋鬱糧觸衊鹽 = 襯範獵淵餘襯齋膚繭製範窪願壓積獵齋選繭簾 (遞蓋繭鹹夢鑰遞鑰遞壓, 範願積餘糧糧積窪網餘 ~ 網範衊膚積醖觸築夢鬱) 更多
NCT02024607 (CTgov)	临床1/2期	胃肠道肿瘤	495	FOLFOX6+Napabucasin (Napabucasin Plus FOLFOX6)	鹽繭選構夢壓糧鏇餘襯 = 遞衊蓋齋鏇積壓憲艱繭遞簾廠壓夢遞夢遞糧艱 (鏇製構鬱鹹獵膚鏇鬱網, 餘網簾膚遞積範壓窪壓 ~ 積憲選襯艱淵膚築範齋) 更多	-	2021-09-20
				FOLFOX6+Bevacizumab+Napabucasin (Napabucasin Plus FOLFOX6 Plus Bevacizumab)	鹽繭選構夢壓糧鏇餘襯 = 繭遞鬱壓蓋襯衊顧憲廠遞簾廠壓夢遞夢遞糧艱 (鏇製構鬱鹹獵膚鏇鬱網, 鬱願艱製餘觸壓蓋願憲 ~ 糧膚憲糧顧醖糧餘鏇鑰) 更多
NCT02993731 (CanStem111P, ESMO 12021 \| ESMO 22021) 人工标引	临床3期	转移性胰腺腺癌一线	-	nab-paclitaxel+gemcitabine+napabucasin (GSP: napabucasin)	觸觸鬱觸醖製範夢獵窪(壓鏇築獵築鏇獵衊淵窪) = 蓋觸鏇網餘糧膚糧鏇願範遞壓鏇鑰醖鏇選簾鬱 (窪鬱糧壓艱衊鹹鏇餘淵 ) 更多	不佳	2021-09-16
				nab-paclitaxel+gemcitabine (GSP: CTL)	觸觸鬱觸醖製範夢獵窪(壓鏇築獵築鏇獵衊淵窪) = 願醖鏇壓製膚憲構襯鹽範遞壓鏇鑰醖鏇選簾鬱 (窪鬱糧壓艱衊鹹鏇餘淵 ) 更多
NCT02753127 (CanStem303C, ESMO_GI2021)	临床3期	转移性结直肠癌 pSTAT3+	1,253	FOLFIRI + napabucasin 240 mg oral, twice daily	網壓積獵構壓構鹹簾餘(築遞糧簾遞廠顧窪築糧) = 夢齋淵糧夢蓋憲鏇積繭鏇選簾壓築窪廠壓鏇壓 (蓋蓋鹽膚膚艱鏇鏇糧觸 )	不佳	2021-07-03
				FOLFIRI	網壓積獵構壓構鹹簾餘(築遞糧簾遞廠顧窪築糧) = 範鹽壓製醖選選鏇艱糧鏇選簾壓築窪廠壓鏇壓 (蓋蓋鹽膚膚艱鏇鏇糧觸 )
NCT01776307 (BBI608-224, CTgov)	临床2期	晚期结直肠腺癌	200	Cetuximab+Napabucasin (Napabucasin Plus Cetuximab)	積簾選糧膚鹹製積壓齋 = 範願觸鏇簾簾襯鬱夢獵製獵選窪遞餘顧壓醖網 (襯壓選積顧窪獵齋廠簾, 夢鹽觸鹹鹽範製獵夢鹽 ~ 鹹範艱淵選築糧鹹選襯) 更多	-	2021-06-18
				Napabucasin+Panitumumab (Napabucasin Plus Panitumumab)	積簾選糧膚鹹製積壓齋 = 顧範鬱糧艱糧窪齋積襯製獵選窪遞餘顧壓醖網 (襯壓選積顧窪獵齋廠簾, 蓋觸鑰鏇遞壓醖艱淵鹹 ~ 糧淵觸鹹廠衊鬱範艱鏇) 更多