MMP2

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798目前，治疗肿瘤的主要手段有手术切除、放射治疗和化学药物治疗。化疗药物不仅杀伤肿瘤细胞，同时也作用于广泛的正常细胞，产生各种各样的毒副作用。而化疗药物的耐药性也是其不能有效治疗肿瘤的原因。因此，研制高效、低毒副作用的抗肿瘤药物显得尤为重要。与传统化疗药物相比，多肽类药物具有分子量小、对肿瘤敏感、不易耐药、成本低等特点，这使得多肽类药物受到了国内外的积极研究与开发，此外，多肽也是肿瘤抗原中起作用的主要成分，多肽疫苗的研发也将为肿瘤患者带来希望。本文就多肽药物抗肿瘤的作用机制及多肽作为免疫检查点阻断剂的最新研究进展进行总结，一起来看看吧！一、多肽药物的抗肿瘤机制多肽是以氨基酸为基本单位组成的分子，分子量一般在10 KDa以下，介于化学小分子与生物制品之间，其主要特点是选择性高、作用浓度低。1、调节免疫功能 肿瘤免疫治疗是通过人体自身免疫系统对肿瘤做出反应，从而达到治疗癌症的目的。作为一种生物疗法，免疫治疗已成为除了手术治疗和放化疗之外的第4种重要的肿瘤治疗手段。免疫应答可以分为特异性免疫应答和非特异性免疫应答。非特异性免疫又称固有免疫，固有免疫细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞等，通过模式识别受体或有限多样性抗原识别受体对病原体等识别结合产生非特异性抗肿瘤等作用。Sun 等[18] 研究表明不同浓度的杏鲍菇菌丝体（PEMP）多肽能够刺激巨噬细胞释放NO、H2O2和TNF-α等抑制癌细胞的增殖，增强巨噬细胞的吞噬能力从而发挥抗肿瘤的作用。 特异性免疫应答可以分为T淋巴细胞介导的适应性免疫即细胞免疫和B淋巴细胞介导的体液免疫2种。T细胞可以分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，在 特异性抗原部位发挥效应功能的主要是细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）。CTL 是细胞免疫的主要效应细胞，特异性地杀伤胞内病原体感染细胞和肿瘤细胞等。Sun等研究开发人类磷脂酰乙醇胺结合蛋白4（hPEBP4）衍生的免疫原性肽来诱导针对乳腺癌的抗原特异性CTL，并鉴定了一种新的免疫原性肽 P40-48（TLFCQGLEV），其能够在 HLA-A2.1/Kb 转基因小鼠以及来自乳腺癌患者的外周血淋巴细胞中引发特异性CTL应答。用2种类似物接种诱导的CTL的继承性转移比天然肽更有效地抑制肿瘤生长。Xie等通过HLA结合预测算法搜索来自Eps8蛋白的新型人类白细胞抗原（HLA）-A*2402 限制性表位，来自 Eps8 的新的 HLA-A*2402 限制性表 的肽327（EFLDCFQKF）、534（KYAKSKYDF）和755（LFSLNKDEL）诱导肽特异性CTL分泌更高水平的IFN-γ并显示出增强的抗恶性癌细胞的细胞毒活性，通过抑制Eps8/EGFR相互作用，肽327和TAT327可以作为新的肽抑制剂，这可以提供治疗各种癌症的创新方法。B细胞作为体液免疫的主要细胞，其对肿瘤具有双重作用，即促进抗肿瘤反应和诱导免疫耐受。根据功能的不同，B细胞可分为效应性B细胞和调节性B细胞。其中调节性B细胞（Bregs）与肿瘤的关系十分密切，其肿瘤免疫中的作用机制主要有以下几个方面：一方面，Bregs可以通过分泌IL-10，减少Th1细胞和Th17等T细胞的分化，减少肿瘤抑制性细胞因子的表达从而促进肿瘤的生长；另一方面，Bregs可以通过分泌TGF-β、协同共刺激分子和IL-10一同诱导 Tregs的产生，从而通过Tregs抑制免疫效应细胞的功能以此保护肿瘤细胞。效应性B细胞分又1型和2型2种亚型。其中1型效应性B细胞（Be1）主要产生TNF-α、IFN-γ和IL-12等促炎细胞因子发挥抗肿瘤的作用；而2型效应性B细胞（Be2）主要产生IL-4、IL-13等细胞因子，Th2细胞反应有关。Huang等研究表明单独CpG足以抑制BRAF抑制剂诱导的抗肿瘤反应，表明在接受基于CpG的肽疫苗的小鼠中观察到的BRAF抑制剂的抗肿瘤活性受损主要取决于使用CpG。CpG增加了循环B细胞的数量，这产生了增加量的TNF-α，这有助于BRAF抑制剂对肿瘤的抗性增加。常旭、欧红利对美洲大蠊的抗肿瘤作用及对荷瘤小鼠免疫功能的影响等方面进行了研究，表明了美洲大蠊多肽是通过提高荷瘤小鼠免疫功能来实现抗 肿瘤作用的机制。图片来源：摄图网2、抑制肿瘤新生血管形成 新生血管是肿瘤获取营养保证自身发展的重要途径，肿瘤血管生成是肿瘤诱导体内多种因子共同作用的结果，其中主要是促进因子和抑制因子共同作用的结果，正常情况下两者处于平衡状态。在多种的促进因子中血管内皮生成因子（VEGF）是血管生成的重要调节物，其受体（VEGFR）主要有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 3种。目前研究的抗肿瘤肽类药物在抑制血管生成方面的机制是多数学者研究的热点。例如，Qi等研究发现金属蛋白酶-3（TIMP-3）的组织抑制剂通过其阻断VEGF与其受体VEGFR-2的结合的能力，是VEGF介导的血管生成和新血管形成的有效抑制剂。Bracci 等研究的支链肽NT4结合HSPG并选择性靶向癌细胞和组织。NT4证明对内皮细胞增殖、迁移和管形成具有重要影响，特别是当由FGF2和凝血酶诱导时。此外，NT4对侵袭性肿瘤细胞迁移和侵袭具有重要作用。因此，抗肿瘤多肽类药物的抗血管生成机制为其成为肿瘤靶向药物的发展提供了线索。3、促进细胞凋亡 细胞凋亡又称细胞程序性死亡，是细胞正常死亡的主要方式，在清除细胞过程中起着重要的作用。当凋亡信号通路异常时就会出现多种疾病，其中就包括细胞癌变，细胞凋亡的抗性与肿瘤发生密切相关。在机体内，细胞凋亡有主要的2种途径：外源性通路，其主要是通过细胞表面的凋亡受体刺激激活的；内源性通路，除受凋亡信号激活外还有破坏线粒体膜完整性。与细胞凋亡密切相关的信号通路还有很多，比如Bcl-2家族和Fas/FasL途径。Bcl-2家族主要有2大类蛋白，一类为抗凋亡蛋白（Bcl-2），另一类为促凋亡蛋白（Bax），在肿瘤细胞中，抗凋亡蛋白（Bcl-2）过度表达导致细胞抗凋亡能力提高，肿瘤细胞的生长无法受到调控。多肽类药物诱导细胞凋亡可以通过影响Bcl-2家族蛋白。张丹等研究表明，美洲大蠊多肽可以通过上调Bax蛋白表达，下调Bcl-2蛋白表达，诱导人肝癌细胞SMMC-7721发生凋亡，从而抑制肿瘤细胞的增殖。因此，靶向调节Bcl-2家族成为治疗肿瘤的有效途径。另一个为 Fas/FasL 信号通路，是调节细胞凋亡的主要途径之一，Fas/FasL 信号通路的激活诱导细胞的凋亡。Kuo等研究表明从尼罗河罗非鱼中提取的低浓度海洋抗菌肽（AMP）MSP-4通过激活Fas/FasL信号通路诱导骨髓瘤MG63发生细胞凋亡从而发挥抗肿瘤作用。二、多肽作为免疫检查点抑制剂（一）单靶点多肽1、PD-1/PD-L1 多肽 高通量展示筛选技术在免疫检查点阻断肽的筛选中发挥着非常重要的作用。Tao等利用噬菌体展示技术筛选获得了靶向PD-1的多肽P-F4；Liu等利用同样的方法获得了靶向PD-L1的多肽CLP002；Li等首次利用细菌表面展示技术筛选获得了针对PD-L1的多肽TPP-1；Kamalinia等利用mRNA展示技术获得了PD-L1多肽SPAM。 然而，上述多肽均为L构型氨基酸组成的线性多肽，构象和抗酶解稳定性较差。为了获得构象更为稳定的多肽，环肽是一种较好的选择。2015 年，Maute 等利用酵母展示技术获得高亲和 PD-L1 的 PD-1 蛋白突变体，其亲和力是野生型 PD-1 的74000倍，该 PD-1 高亲和突变体已经被应用于靶向 PD-L1 多肽的设计。Jeong 等通过从上述 PD-1 蛋白突变体截取多肽片段，并利用树枝状大分子形成了多价的 PD-L1 多肽偶联物。无独有偶，Yin 等基于 PD-1 高亲和突变体，提出了 “多肽模拟设计”的概念，并设计了具有高亲和力和较 好抗肿瘤效果的 PD-L1 的大环肽 MOPD-1。PD-1/PD-L1 受配体相互作用是介导肿瘤免疫逃逸的关键因素之一，抑制其介导的负性信号通路能够打破机体已经建立的免疫耐受，并能使 PD-1 免疫细胞的功能耗竭得以改善。国内外已有多个课题组和公司也在研发 PD-1/PD-L1 的小分子药物，大多数小分子药物可以无障碍地进入细胞内部。与传统的放化疗相比，PD-1/PD-L1 的多肽阻断剂通常不会直接影响肿瘤细胞的增殖或迁移，而是通过调动免疫系统的功能而杀伤肿瘤细胞。此外，PD-1 主要在免疫耐受的维持阶段发挥作用，这意味着 PD-1/PD-L1 的阻断不会带来严重的不良反应。总之，PD-1/PDL1 的多肽阻断剂有望为肿瘤免疫治疗提供极具潜力的候选药物。2、其他免疫检查点多肽 以 PD-1/PD-L1 抗体为代表的基于免疫检查点阻断的肿瘤免疫治疗已经在临床治疗中取得了显著的效果。然而，在 PD-1 抗体治疗过程中，其他免疫检查点分子如 TIM-3 和 TIGIT 表达上调，会引起 PD-1 抗体治疗的适应性耐药。在黑色素瘤患者中，即便部分患者有较高的肿瘤突变负荷和炎性肿瘤微环境，TIGIT/PVR 通路仍会介导 PD-1 抗体治疗的耐药性。考虑到免疫反应的动态变化以及免疫检查点表达调控的复杂性，难以依靠任何单一的靶点实现最佳的治疗效果，针对其他免疫检查点通路的单抗药物研究也在进行中，而相关的多肽阻断剂研究也逐渐受到关注。 TIGIT/PVR 通路在肿瘤免疫抑制中发挥着重要的作用，阻断 TIGIT/PVR 能够增强 PD-1/PD-L1 阻断的治疗效果，并有望克服 PD-1/PD-L1 抗体治疗耐药。免疫检查点多肽阻断剂图片来源：参考文献[1]（二）双功能多肽 双特异性抗体是当前抗体药物研发的热点，已有多个双特异性抗体获得FDA批准用于临床研究。与双特异性抗体的作用相同，双功能多肽是将针对两个功能相关或互补的靶点的多肽分子进行偶联，偶联后的多肽不仅能够保留单靶点多肽的功能活性，还可以增加多肽的稳定性和半衰期。与单靶点多肽相比，双功能多肽可以同时针对生物体内不同的信号传导发挥功能，将不同靶点多肽进行合理设计还能够起到 1+1>2 的效果。相较于 双特异性抗体，双功能多肽的设计和合成更为简便。 （三）自组装多肽 通过合理的设计，特定序列的多肽自身也能够自组装构建药物递送系统。Wang 等利用具有自组装功能的 G7 肽（GNNQQNY）将靶向 CD3 的多肽与靶向整合素 αvβ3 的RGD肽连接形成双功能多肽 anti-CD3-G7-RGD，该多肽在靶向 T 细胞的 CD3 受体的同时，利用 G7 肽原位自主装形成纳米寡聚物的特性，诱导 CD3 受体寡聚化进而激活 T 细胞。不仅如此， 双功能肽的 RGD 序列能够引导 T 细胞精准地识别并杀伤肿瘤细胞。Lv 等使 pep-20 在肿瘤组织中原位组装形成纳米纤维，打破肿瘤细胞高表达的 CD47 所介导的“不要吃我”信号，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬效应，有效抑制了肿瘤生长。另外，也可以利用纳米载体将其他药物与免疫检查点阻断肽进行一体化设计，起到协同作用。Zhu 等将D PPA-1 肽用于与化疗药物阿霉素（DOX）通过基质金属蛋白酶 2（MMP2）的特异性底物序列进行偶联，自组装形成酶响应性的纳米颗 粒，通过胞吞作用促进药物在肿瘤的累积和渗透， D PPA-1 肽和 DOX 通过 MMP2 响应性的释放，不仅可以充分发挥化疗药物对肿瘤的杀伤作用，而且D PPA-1 肽能够增强 T 细胞功能。Cheng 等设计了由 3-二乙基氨基丙基异硫氰酸（DEAP）、MMP2 底物序列 和D PPA-1 组成的两亲性肽，该多肽与吲哚胺 2，3-双加氧酶 1（IDO1）的抑制剂 NLG919 通过疏水作用组装成纳米颗粒。该纳米颗粒在肿瘤微环境中具有双重刺激依次响应的优点：首先，通过 EPR 效应在肿瘤部位富集，DEAP 序列在弱酸环境下发生质子化使得纳米 结构膨胀；进而，高表达的 MMP2 识别底物序列并彻底崩解纳米颗粒，释放D PPA-1 肽和 NLG919。该设计充分结合多肽及小分子药物的性质和肿瘤微环境的特点，联合 PD-1/PD-L1 阻断和 IDO1 抑制剂，协同增强肿瘤组织 T 细胞的功能，诱导强大的抗肿瘤免疫反应。（四）核素标记多肽 阻断免疫检查点的肿瘤免疫治疗效果与免疫检查点的表达情况密切相关。通过检测免疫检查点的表达水平对患者进行筛选能够促进精准治疗。免疫组织 化学是目前检测免疫检查点表达的金标准。然而，该方法无法实时量化全身的表达水平。而在肿瘤发生、进展以及治疗过程中，检查点分子的表达是高度动态变化的。在特定的肿瘤类型或转移灶中，免疫检查点的表达也具有高度异质性。在患者选择和疗效监测方面，以高灵敏度和分辨率进行全身非侵入性免疫检查点表达检测非常重要。正电子发射断层扫描（PET）作为一种无创水平成像技术，可用于实时、重复和所有病灶的动态检测。极大方便了临床上筛选可能受益的患者、对免疫治疗进行疗效评价以及及时地进行治疗策略的调整。PET 成像已广泛用于多种免疫检查点的示踪，包括多种与放射性核素标记的 PD-1/PD-L1、TIGIT、LAG-3 和 TIM-3 抗体等。放射性核素标记的免疫检查点抗体组织渗透能力不足，而且由于抗体本身的半衰期较长，往往需要较长的时间才能实现较强的组织富集。低分子量的多肽因具有适当的半衰期和较强的实体瘤渗透能力成为 PET 成像探针的理想候选。靶向 PD-1 或 PD-L1 的高亲和力多肽，尤其是 TPP-1 和 WL12 已被用于各种放射性核素标记的 PET 成像。目前，放射性标记的免疫检查点抗体或多肽在 PET 成像和光学成像中的应用已经进行了广泛的临床前和初步临床研究，显示出其作为患者分层、疗效 的动态监测和预后工具的潜力。其中，低分子量多肽作为诊断探针具有实体瘤渗透能力强、不良反应小、半衰期适宜的良好特性，在 PET 成像中的应用已经崭露头角，也将为肿瘤患者的临床诊断和辅助治疗提供有力的工具。写在最后：近年来，全球多肽药物的市场销售额保持快速增长趋势，多肽药物成为中国“十四五”期间生物医药研究的重点方向之一。但多肽药物目前面临的困难依旧存在，仍需要致力于设计更为简便、有效的修饰策略来提高多肽的结构稳定性。另外，目前虽然在多肽药物口服方面取得了一些进展，但是在临床应用和递送技术方面仍未取得显著突破，这些问题亟需研究者们 设计更为巧妙的方法来解决，从而进一步推动多肽药物的临床应用。END参考文献：[1]牛潇爽, 胡争, 周秀曼, 高艳锋. 多肽药物在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(6)：271-277. doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221128[2]陈泽锋,白丽.抗肿瘤多肽类药物的来源及其机制的研究进展[J].免疫学杂志,2018,34(12):1099-1104.DOI:10.13431/j.cnki.immunol.j.20180171.[3]刘光照,张婕,殷润婷.抗肿瘤多肽的研究新进展[J].药学进展,2015,39(09):671-675.声明：本文出自医会宝编辑部，旨在为医疗专业人士传递更多医学信息。本文并不能取代医生的专业诊疗意见，如有罹患，需前往专业医院检查诊断。END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

诱导肿瘤细胞凋亡，一直以来是各类肿瘤免疫治疗的根本目标。但这一定是对的吗？如果不对，我们是否需要改变药物研发和临床治疗的策略？肿瘤细胞主动死亡近年来，科学家们发现一些预后不良的高级别癌症往往包含相对高水平凋亡细胞。有人提出死亡的肿瘤细胞有助于肿瘤种群整体的净生存、扩张和进化，可能是肿瘤的一个主动行为。Cancer Cell上，阿拉巴马大学伯明翰分校的一些研究者就发现，凋亡的胶质母细胞瘤会释放胞外囊泡，含有恶性促肿瘤的剪切碎片，它再转入存活的胶质母细胞瘤细胞，促进他们发生恶性表型改变，并对治疗产生抗性。作者发现胶质母细胞瘤中超过70%的肿瘤细胞会发生凋亡。Cancer Cell. 2018英国爱丁堡大学Catriona A. Ford等则认为凋亡的淋巴瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞会促进肿瘤细胞生长，血管生成，对抗肿瘤免疫产生抑制。凋亡的淋巴瘤细胞会激活肿瘤相关巨噬细胞，释放基质金属蛋白酶（MMP2和MMP12等）促进组织重构和转移。伯基特淋巴瘤是增长最快的人类癌症之一，但是其通过凋亡丢失的细胞约占总增量细胞的70%。Curr. Biol. 2015促进肿瘤细胞凋亡和抗肿瘤作用在某些条件下是一个悖论（Apoptosis Paradox）。目前至少发现在10种肿瘤存在这种悖论，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、恶性间皮瘤、NHL、非小细胞肺癌、胰腺管癌、舌鳞状癌。 Int. J. Mol. Sci. 2022凋亡创造促肿瘤生态位根据Paget’s的种子和土壤概念，原发性和转移性癌症的发展从根本上依赖于肿瘤的“生态位”，即肿瘤微环境。凋亡是肿瘤微环境的一个共同特征，其次，在多个较高凋亡水平的肿瘤更具侵袭性。虽然恶性疾病的侵袭性和肿瘤细胞凋亡水平之间的因果关系仍然很大程度上是理论上的，即促凋亡分子的高表达可能与疾病的低侵袭性不相关，反之亦然。比如，促凋亡的Bax表达或Caspase激活与侵袭性疾病相关，而抗凋亡的Bcl-2与较低的侵袭性状态相关。细胞死亡可能促进基因组的不稳定性和创建新的生态位(Onco-Regenerative Niche ,ORN)，导致更具有侵袭性的肿瘤细胞增殖，形成新克隆重新聚集。分泌的凋亡囊泡可以促进血管新生，激活肿瘤相关巨噬细胞，诱导肿瘤微环境重构，转移。 Int. J. Mol. Sci. 2022简评：诱导凋亡是我们抗肿瘤治疗一直以来的目标和策略。但是肿瘤细胞也通过主动诱导凋亡形成促进其生长转移的新生态位。所以，单纯的凋亡可能无法给我抗肿瘤治疗成或败的信息。那么，诱导凋亡的细胞毒性药物（小分子或者大分子）还会是研究和开发的重点吗？参考文献Pavlyukov, M.S.; Yu, H.; Bastola, S.; Minata, M.; Shender, V.O.; Lee, Y.; Zhang, S.; Wang, J.; Komarova, S.; Wang, J.; et al. Apoptotic Cell-Derived Extracellular Vesicles Promote Malignancy of Glioblastoma Via Intercellular Transfer of Splicing Factors. Cancer Cell. 2018, 34, 119–135.e10Ford, C.A.; Petrova, S.; Pound, J.D.; Voss, J.J.; Melville, L.; Paterson, M.; Farnworth, S.L.; Gallimore, A.M.; Cuff, S.; Wheadon, H.; et al. Oncogenic properties of apoptotic tumor cells in aggressive B cell lymphoma. Curr. Biol. 2015, 25, 577–588Morana, O.; Wood, W.; Gregory, C.D. The Apoptosis Paradox in Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1328. https://doi.org/10.3390/ ijms23031328本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处···

引言增生性瘢痕（HS）会显著影响患者的外观并导致组织功能障碍。5-氟尿嘧啶的生物利用度低，对HS治疗提出了挑战。2024年3月6日，华中科技大学朱锦涛、陶娟及蒋皓共同通讯在Nature Communications发表题为“Endogenous stimuli-responsive separating microneedles to inhibit hypertrophic scar through remodeling the pathological microenvironment”的研究论文，该研究展示了由光交联的GelMA和5-FuA-Pep-MA前体组成的分离微针（MN），以响应高活性氧（ROS）水平和基质金属蛋白酶（MMP）在HS病理微环境中的过表达。雌性小鼠的体内实验表明，MN尖端在组织中的保留提供了缓慢持续的药物释放方式。重要的是，载药性MNs可以通过ROS清除和MMPs消耗来重塑雌性兔耳HS组织的病理微环境。Bulk和单细胞RNA测序分析证实，载药微MNs可通过下调BCL-2相关死亡启动子(BAD)、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)通路逆转皮肤纤维化，同时通过上调TOLL样受体(TOLL)、白细胞介素1受体(IL1R)和角质形成细胞通路调节炎症反应和角质形成细胞分化。并通过蛋白聚糖配体受体2 (HSPG2)-肌营养不良蛋白聚糖1(DAG1)促进成纤维细胞和角质形成细胞之间的相互作用。该研究揭示了载药MNs在HS治疗中的潜在治疗机制，具有广阔的临床应用前景。增生性瘢痕（HS）为凸起、红斑、瘙痒性病变，主要是由于皮肤损伤后成纤维细胞过度增殖和胶原蛋白沉积紊乱所致，严重影响患者的容貌、身心健康。通常，基质金属蛋白酶2（MMP2）和MMP9是重塑细胞外基质（ECM）的必需酶，在HS病理微环境中显著升高。同时，过度的成纤维细胞增殖和部分或完全闭塞的微血管导致 HS 内的缺氧微环境，这在长时间低氧时显著增加活性氧（ROS）水平。因此，响应内源性刺激（MMP2、MMP9 和 ROS）的控释药物递送系统重塑HS治疗的病理环境应该是有希望的。如今，病灶内注射5-氟尿嘧啶（5-Fu）和皮质类固醇是HS治疗中具有不同机制的推荐疗法。尽管皮质类固醇的使用对大多数患者有效，但它也与副作用有关。5-Fu能够抑制细胞增殖、诱导成纤维细胞凋亡和减少胶原蛋白的产生，在临床指南和实践中已单独使用或与皮质类固醇联合使用，以避免皮质类固醇注射的潜在副作用。然而，由于内源性二氢嘧啶脱氢酶的消除，5-Fu的半衰期较短，需要高注射剂量和多次操作。具体而言，大剂量局部给药可能引起严重的副作用，并且侵入性注射伴有剧烈疼痛。与病灶内注射相比，微针（MNs）作为一种有前途的新型透皮给药平台，因其非选择性负载能力、最小侵入性、操作简单和良好的生物相容性而备受关注。重要的是，内源性刺激反应材料可以消耗病理微环境中过表达的介质，从而促进组织重塑。在过去的十年中，RNA测序（RNA-seq）已成为研究发育和确定疾病分子失调的有力工具。目前已发现多种与纤维化发病机制相关的途径。其中，抗细胞凋亡途径和生长因子途径是成纤维细胞的关键途径，是将初始刺激转化为纤维化发展所必需的。BCL-2 相关蛋白是线粒体细胞凋亡的关键调节因子，长期以来一直因其在纤维化中的作用而被鉴定。胰岛素样生长因子（IGF）是胰岛素家族的成员，它作为合成代谢因子促进细胞增殖和迁移。IGF在各种纤维化疾病以及增生性疤痕中高度表达。然而，病理微环境响应生物材料对HS治疗的独特治疗机制在生物材料科学中通常被忽视，这对后续基础研究和临床转化具有重要意义。该研究开发了一种由明胶甲基丙烯酰（GelMA）和5-氟尿嘧啶乙酸（5-FuA）前药组成的分离MN药物递送系统，以响应内源性刺激（MMP2、MMP9和ROS）重塑HS治疗的病理微环境。5-FuA前药被设计为ROS响应性四肽（PPPK），N端有5-FuA，赖氨酸残基上有甲基丙烯酰，在分离MN贴片的尖端与GelMA发生UV交联。同时，MN基层可以很容易地剥离，在HS病灶中留下MN尖端，以便长期持续释放药物。作为病理微环境响应性肽前体药物递送平台的分离MN贴片示意图（Credit: Nature Communications）体内实验和大量RNA-seq分析表明，分离的MN贴片通过下调BCL-2相关死亡启动子（BAD）、胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）通路和胶原纤维组织过程，通过上调Toll样受体（TOLL）同时调节炎症反应和介导角质形成细胞分化，可显著减少异常成纤维细胞增殖和胶原纤维沉积， 白细胞介素-1 受体（IL1R）和角质形成细胞通路。更重要的是，单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析进一步研究了角质形成细胞通路，并证明成纤维细胞和角质形成细胞之间的相互作用在用载药MN处理HS组织中起着核心作用。载药性MNs可以清除ROS并消耗MMP2和MMP9来重塑HS的病理微环境，这在HS治疗中具有广阔的临床应用前景。原文链接https://doi.org/10.1038/s41467-024-46328-2责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述