αvβ5 x αvβ3

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，联系电话181 1603 6798PeptiDreamPeptiDream 是一家位于日本的生物技术公司，专注于大环肽类创新药物开发。自2006年成立以来，PeptiDream 利用其独有的肽发现平台系统（PDPS）技术，能高效生成高度多样化（数万亿种）的非标准肽库，用以识别高效力且高选择性的大环肽候选分子。这些候选分子后续可开发成基于肽、小分子、肽-药物偶联物（PDC）、以及多功能性肽偶联物（MPC）的治疗和诊断产品。基于其领先的技术平台，PeptiDream 建立了广泛的全球研发伙伴网络，推动了多样且多元化的研究性治疗药物管线的开发与商业化，其商业合作伙伴包括礼来、诺华、默克、BMS等众多跨国药企。以下参考材料为 PeptiDream 公司24年2月份更新的一份公司展示：核药相关业务 超过了公司营收的一半23年公司与 Genentech 及 Astellas 在多靶点核药方向展开合作，获得了可观的首付款。与此同时，公司与 Novartis 的合作也拿到 GLP-Tox 阶段的里程碑付款。公司的全资子公司 PDRadiopharma 面对 “逆风” 市场，仍实现了同比增长。核药方向的关键进展：大型制药公司纷纷进入核药领域，寄希望于下一代癌症治疗方法。公司有两个项目最近被选为开发候选项目、AMYViD®的适用范围已扩大，现包含轻度认知障碍（MCI）患者或因阿尔茨海默病疑似患有痴呆的患者、扩大了与Novartis、Genentech 以及 RayzeBio (BMS) 的合作。核药方向的管线更新64Cu-ATSM：这是一种由亲脂性铜(II)双噻吩甲酰肼与正电子和β发射同位素(64)Cu组成的放射性缀合物，具有选择性靶向缺氧组织并具有抗癌活性。由于其高膜渗透性和氧化还原电位，相较于正常氧合细胞，64Cu-ATSM 更倾向于被缺氧细胞吸收。该药物中的放射性铜部分能够向缺氧肿瘤细胞输送选择性的细胞毒性β辐射剂量，从而实现对这些特定细胞的杀伤作用。64Cu-ATSM 不仅作为缺氧指示剂用于诊断（通过PET显像评估肿瘤的缺氧状态），而且其放射性成分还可能直接对缺氧肿瘤细胞产生治疗效果，展现出治疗和诊断（即“诊疗一体化”）的双重功能。177Lu/68Ga-Integrin (FF58)：该疗法用于治疗表达特定蛋白质（即整合素αvβ3和αvβ5）的晚期或转移性肿瘤患者。[68Ga]Ga-FF58 主要作为放射性配体成像剂，用于识别肿瘤病灶。18F-Flortaucipir (Tauvid)：是一款已获批上市的放射性诊断试剂，用于正电子发射断层扫描成像，以影像化大脑中的Tau蛋白病理情况，特别适用于正在评估阿尔茨海默病的患者。18F-PD-L1 (BMS-986229)：该化合物 18F-BMS-986229 借助PET成像技术，在使用一系列剂量的情况下，与一种针对PD-L1的环状肽抑制剂 (BMS-986189) 竞争性结合，以此来评估肿瘤中PD-L1靶点的参与情况。23年全球核药领域迎来一个新时期，PeptiDream 因其长期在环肽开发和放射诊断方向的布局，治疗性核药也成为新的战略高点。多个维度的战略考量非核药方向，通过环肽内药物开发平台，拓展与外部药企的持续合作，合作单位包括 MSD、Amolyt、Bayer、Jansse、Astellas 等。非核药方向管线更新，热门靶点和管线包括 GhR 拮抗剂开发、Myostatin 抑制剂开发、PD-L1 抑制剂、KIT 抑制剂等。围绕环肽类药物开发平台优势，实现可持续增长。PeptiDream 2023年放射性药物领域的股权情况“平台+产品” 双引擎其他内容：END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

癌症转移是癌细胞在时间上由播散、休眠、定植三种形式叠加形成的癌症发展终末期，在此过程中，癌细胞能以不受限的方式进行生长，通过引起患者全身器官功能障碍，最终导致患者死亡。Cell. 2023;186(8):1564-1579.对于各阶段人们都进行了各种方向的尝试，包括预测、治疗。播散阶段癌细胞播散便是转移的起始，而转移则由癌细胞通过上皮-间质转化（EMT）启动。通过EMT，癌细胞获得侵袭、抗应激、传播的能力，进入血液后成为循环肿瘤细胞（CTC），更容易通过循环到达其他部位。Trends Cancer. 2023;9(4):355-371. 研究CTCCTC被认为是转移的种子，因此研究CTC对于了解转移具有重大潜力。不过这个方向目前面临着几个问题：CTC稀有性：CTC、白细胞比例为1：1-10^7；CTC不稳定性：分离后由于缺乏细胞通讯引起失巢凋亡；亚型：不仅有单体形式，还有CTC簇、癌细胞-免疫细胞融合细胞，以及还存在间充质表型CTC、干细胞样CTC；癌症异质性：逃避检测。为克服上述限制人们开发了几种体内外的临床前模型：模型简介体外球体3D培养系统体外筛选、量化药物敏感性类器官3D培养系统抗癌药物预测；评估药物疗效；体内细胞系衍生的异种移植模型（CDX）通过枚举CTC、筛选药物来预测预后；荧光改造进行体内追踪；但不适合精准医学。患者衍生的异种移植模型（PDX）用于建立稳定细胞系；用于生成CTC-DX；用于进行下游组学分析。CTC衍生的异种移植模型（CTC-DX）来自广泛转移和巨大肿瘤负荷患者；不过无法建立早期CTC-DX模型。人源化模型理想化模型可以整合所有来源患者免疫系统，但实际操作过程很难获得足量造血干细胞。靶向迁移功能循环中CTC以单细胞或簇形式存在，虽然簇的量很少，但其中包含的来自原始肿瘤微环境（TME）的各种成分使其存活能力更强。因此CTC簇是癌细胞传播的主要形式。Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):28.针对播散阶段，干预的最佳策略可能是以癌细胞的运动形式为目标，包括ATP可用性、线粒体代谢、细胞骨架动力学等。涉及的相关靶点：途径靶点相关药物细胞粘附整合素αvβ3/αvβ5，最高phase3粘着斑激酶（FAK）最高phase2细胞极化Rac临床前PI3K-mTOR最高phase1ECM重塑基质金属蛋白酶（MMP）最高phase3肌动蛋白收缩力ROCK通路Fasudil细胞骨架微管蛋白组装和功能紫杉醇；多西紫杉醇；长春花生物碱。线粒体线粒体复合体Ⅰ复合物Ⅰ：二甲双胍、Tamoxifen；复合物Ⅳ：As2O3。线粒体金属稳态铜：Elesclomol（NCT00888615, NCT00522834；铁：Deferoxamine。休眠阶段CTC通过循环到达新生态位后面临着各种环境挑战，为保证自身稳定，部分癌细胞进入了休眠状态，整体表现为增殖--凋亡之间的动态平衡。这个状态是环境与癌细胞转录调控机制之间发生串扰的结果，如转移前生态位（PMN）中存在的骨形态发生蛋白（BMP）、生长停滞特异性蛋白6，都会诱导癌细胞进入休眠。休眠是一种可逆的静止状态，癌细胞进入这种状态后仍表达Ki67增殖抗原，此时只是ERK1/2与P38之间的平衡关系改动。Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):28.休眠阶段的癌细胞不会继续转移，因此该阶段也被研究作为癌症治疗的潜在靶点。不过，在发现转移时癌细胞可能已经定植到远处，而针对定植阶段可能才是更合适的治疗策略。定植阶段癌症适应基因对于癌细胞定植非常重要，上面提到的环境挑战如氧化应激、缺氧环境、营养不足、免疫监视等都是癌细胞面临的生存问题。癌症适应基因则可以帮助癌细胞缓解这种情况，通过各种途径为癌细胞提供生存优势，促进定植和癌症进展。Trends Cancer. 2023;9(1):69-82. 癌症适应基因有以下三个显著特征：1）不具有癌症驱动基因相似的转化能力；2）通过减轻压力直接促进癌症进展；3）生理条件下对正常细胞作用不大。这些基因包括：基因与定植相关的特点MTDH抑制抗原递呈，促进免疫逃避L1CAM通过层粘连蛋白促进癌细胞在血管周围扩散和生长JAG1激活成骨、破骨细胞中Notch信号，促进溶骨性骨转移NGFR促进癌细胞干性SPARC重塑TMELOXL2重塑TMEPD-L1诱导T细胞耗竭TRIB3增加Warbutg效应CD133定植阶段早期促进癌细胞存活FUT4促进癌细胞与脑内皮细胞相互作用CD112诱导免疫抑制性TMECD155增强癌细胞存活，诱导免疫抑制LGALS9诱导免疫抑制性TME*以上在肿瘤原发部位有不同功能小结转移是一个复杂的过程，针对性药物需要不止一种才能有效抑制。采用联合治疗模型同时靶向多个途径似乎才是对抗转移的关键。参考资料Gerstberger S, Jiang Q, Ganesh K. Metastasis. Cell. 2023;186(8):1564-1579. Fares J, Fares MY, Khachfe HH, Salhab HA, Fares Y. Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):28. Published 2020 Mar 12. Suvilesh KN, Manjunath Y, Pantel K, Kaifi JT. Preclinical models to study patient-derived circulating tumor cells and metastasis. Trends Cancer. 2023;9(4):355-371. Raudenská M, Petrláková K, Juriňáková T, et al. Engine shutdown: migrastatic strategies and prevention of metastases. Trends Cancer. 2023;9(4):293-308. doi:10.1016/j.trecan.2023.01.001Shen M, Kang Y. Cancer fitness genes: emerging therapeutic targets for metastasis. Trends Cancer. 2023;9(1):69-82. 本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ···

近日，来自美国的Gameto公司宣布，他们将研发利用人类诱导性多功能干细胞（iPSCs）进行诱导生长的卵巢类器官模型-ovaroid。这一全人源卵巢类器官能够复制卵巢的许多关键功能，这标志着我们在女性生殖健康方面的研究又向前迈进了一大步，为不孕不育和卵巢癌等女性疾病带来颠覆性的治疗手段。此项技术的核心即利用iPSC诱导生成组成卵泡的最大细胞群—颗粒细胞来进一步得到健全的卵巢类器官。颗粒细胞是一种卵巢合成和分泌抑制素、雌激素的主要功能细胞，这些颗粒样细胞具有与人类胎儿卵巢细胞相似的转录组，并涵盖了关键的卵巢表型，包括卵泡形成和类固醇激素生成。这项全新的技术相比早期通过构建的人/小鼠混合卵巢类器官的方法效率提速数倍。其实不光是在生殖科学方面，iPS细胞目前已经应用于疾病治疗、器官移植、生物修复等领域，也可以使用患者自身所提供诱导的ips细胞来进行试验，筛选出最合适的药物。全球范围内已有多个产品进入了临床实验阶段，包括囊性纤维化、眼科类的退行性疾病、神经退行性疾病以及多种肿瘤，新冠肺炎后遗症的恢复也是目前火热的研究方向。iPS细胞避开了利用人体胚胎提取干细胞的伦理道德制约，避免了异体移植免疫排斥的风险，同时在建立包括脑、肠、肝脏、胰腺、肾及肺等相关的多种类器官疾病模型、药物筛选和开发等领域具有重大潜在价值。国内企业研发管线科学家为了充分利用iPS细胞这一强大的细胞武器，对其进行了深入的研究，这时候一种特殊的蛋白进入了大众视野。Vitronectin玻连蛋白是一种结构蛋白，可在细胞外基质中形成纤维状网络结构，参与细胞外基质与细胞内骨架的连接，对细胞的粘附、迁移、增殖、分化等过程发挥重要作用。研究人员发现Vitronectin蛋白与iPS细胞的生成和分化密切相关，在iPSC细胞的生成和维持过程中发挥了关键作用【1】。这篇发表在顶刊Nature Mehods上的研究细致的探索了适宜人类iPS细胞生长诱导的最佳培养条件，确立了Vitronectin蛋白的重要地位。Fig1：玻连蛋白涂层提高iPS细胞衍生效率研究小组最惊讶的是人类iPS细胞生长不需要许多早期认为必须的营养物质，但是Vitronectin蛋白的添加却是必须的。与传统的培养基相比，加入Vitronectin蛋白可以显著提高iPSC细胞的生长速率和维持多能性的能力，这对于后续临床上的操作利用具有重要意义。在此基础上来自我国的科研小组在实验中发现，当iPS细胞在涂有vitronectin蛋白的基质上培养时，这些细胞更容易分化为血细胞。这引起了研究小组成员极大的研究兴趣，希望从分子水平探究这背后的作用机制。在实验中，研究人员通过添加不同浓度的Vitronectin蛋白，观察iPS细胞分化情况，并利用流式细胞术和免疫荧光染色等技术对分化细胞进行鉴定。Fig2：玻连蛋白促进iPS细胞早期造血实验结果显示添加vitronectin蛋白在第4天和第6天有效地促进了内皮样细胞的分化和增殖，可以清楚地观察到具有圆形形状的造血样细胞和经历 EHT 的内皮样细胞【2】。科学家想到αvβ3 和 αvβ5 可以整联蛋白在血管生成中介导Vitronectin蛋白功能【3】。整合素是一种细胞表面受体，能够将细胞与其外界环境连接起来，并参与细胞的迁移、增殖、分化等过程。αvβ3和αvβ5整合素能够与Vitronectin蛋白结合，并通过激活信号通路来促进干细胞向造血细胞系分化。进一步使用RNA干扰技术进行实验发现，αvβ3和αvβ5整合素可能是通过激活Focal adhesion kinase (FAK)和Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)信号通路来促进造血系细胞的分化。除了在干细胞分化中的重要作用外，Vitronectin蛋白还可以影响干细胞的迁移和增殖。研究表明，Vitronectin蛋白可以促进干细胞的迁移，并且这种效应与αvβ3和αvβ5整合素的表达水平相关；另外，Vitronectin蛋白能够促进干细胞的增殖，这种效应可能与Vitronectin蛋白与另一种整合素αvβ1的结合有关【4】。Vitronectin蛋白在iPSC细胞的培养和应用中具有重要意义。作为一种高效、可靠的细胞培养试剂，Vitronectin蛋白可以显著提高iPS细胞的生长和增殖速率，并促进其向特定细胞系的分化，在最大程度上为iPS细胞研究和应用开辟新的道路。Vitronectin蛋白和iPS细胞的组合在干细胞治疗和再生医学领域已经崭露头角，这样的黄金拍档将在未来给我们带来更多的惊喜和冲击。同立海源Vitronectin蛋白目前市场上能够提供Vitronectin蛋白的厂家还很少，提供定量标准的也只有进口厂家，且定量方法并非基于iPSC，而Vitronectin与其他常用细胞因子不同，目前暂无国际标准品可作为定量标准，这对用户来说需要花费大量时间和经济成本进行测试，确定实际用量浓度。同立海源可提供全长序列的Vitronectin蛋白（货号：GMP-TL651），并在iPSC应用方面成功建立了定量测活方法，可提供每批次确定的ED50值，方便iPSC客户的研究应用。从数据结果来看，同立海源的Vitronectin蛋白可有效促进iPSC的贴壁及扩增，多批次产品间的ED50值稳定，iPSC的贴壁效果（ED90更高）优于竞品。N0.1 活性测试Activity testing图1：Vitronectin蛋白活性定量实验N0.2 贴壁效果Wall adhesion effect图2：iPSC贴壁效果（5μg/mL）N0.3 扩增效果Amplification effect产品浓度D3扩增倍数倍增时间同立海源（GMP-TL651）5μg/mL3.0638H竞品R5μg/mL2.9839H图3：添加Vitronectin培养的iPSC扩增对比扫码申请试用试用活动细则：1.活动时间：即日起-2023年4月30日；2.试用规格：25μg/支；3.免费试用名额有限，每个客户限申请一次（注：同一导师或同一公司为同一客户，不累计赠送）；4.申请要求：申请信息完整，能够近期开展实验；5.其他说明：试用结束后，反馈试用结果；6.本次活动最终解释权归北京同立海源生物科技有限公司所有。参考文献：【1】 Chen G, Gulbranson DR, Hou Z, Bolin JM, Ruotti V, Probasco MD, Smuga-Otto K, Howden SE, Diol NR, Propson NE, Wagner R, Lee GO, Antosiewicz-Bourget J, Teng JM, Thomson JA. Chemically defined conditions for human iPSC derivation and culture. Nat Methods. 2011 May;8(5):424-9.【2】 Shen J, Zhu Y, Zhang S, Lyu S, Lyu C, Feng Z, Hoyle DL, Wang ZZ, Cheng T. Vitronectin-activated αvβ3 and αvβ5 integrin signalling specifies haematopoietic fate in human pluripotent stem cells. Cell Prolif. 2021 Apr;54(4):e13012.【3】 Erdreich-Epstein A, Shimada H, Groshen S, Liu M, Metelitsa LS, Kim KS, Stins MF, Seeger RC, Durden DL. Integrins alpha(v)beta3 and alpha(v)beta5 are expressed by endothelium of high-risk neuroblastoma and their inhibition is associated with increased endogenous ceramide. Cancer Res. 2000 Feb 1;60(3):712-21.【4】 Cai L, Dewi RE, Goldstone AB, Cohen JE, Steele AN, Woo YJ, Heilshorn SC. Regulating Stem Cell Secretome Using Injectable Hydrogels with In Situ Network Formation. Adv Healthc Mater. 2016 Nov;5(21):2758-2764.关于同立海源北京同立海源生物科技有限公司，成立于2011年，专注细胞和基因治疗（CGT）上游GMP级原料试剂研发，致力于为生命科学提供可靠的产品与服务。产品涉及细胞分选磁珠试剂，真核/原核重组蛋白、无血清培养基、细胞培养试剂盒、转染试剂、基因编辑工具酶等。为细胞和基因治疗药物、抗体药物开发、细胞储存等生物制药和IVD领域提供核心原料试剂与服务。公司建有2000m2的研发实验室及GMP级洁净车间，包括真核与原核蛋白表达工程平台、细胞培养技术开发平台、体外诊断试剂生产平台，通过ISO13485和ISO9001双认证，部分产品已获美国FDA DMF备案。