Cilengitide

RGD环肽（Cyclo(RGDyC)等）应用及药物研发信息Cyclo(RGDyC)、cRGD、c(RGDyC)均属于以精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）为核心序列的环状多肽，其中“c”代表环状（Cyclic），“y”为D型酪氨酸（D-Tyr），“C”为半胱氨酸（Cys），三者核心活性位点一致，仅命名表述或细微结构修饰存在差异，在应用及药物研发中展现出高度相似的特性。以下从应用领域、应用原理及药物研发进展三方面详细阐述：一、应用领域基于RGD环肽对细胞表面整合素受体的特异性结合能力，其应用已深度覆盖生物医学多个关键领域，尤其在肿瘤诊疗、组织工程及心血管疾病干预中表现突出：1. 肿瘤诊疗领域肿瘤细胞及肿瘤新生血管内皮细胞表面高表达整合素αβ、αβ等亚型，为RGD环肽提供了精准靶向基础，使其在肿瘤治疗和诊断中均发挥核心作用。在治疗方面，Cyclo(RGDyC)等可作为靶向配体修饰化疗药物载体（如脂质体、纳米粒、聚合物胶束）、基因治疗载体（如腺病毒、脂质纳米颗粒）及免疫治疗制剂（如CAR-T细胞、抗体药物偶联物），显著提升药物向肿瘤病灶的富集效率，降低对正常组织的毒副作用，例如修饰后的紫杉醇纳米粒对乳腺癌、肺癌等实体瘤的治疗效果明显增强。在诊断方面，其可与荧光染料（如Cy7、FITC）、放射性核素（如Ga、Lu）、MRI造影剂（如钆基螯合物）偶联，制备靶向显像探针，通过荧光成像、PET/CT、MRI等技术实现肿瘤的早期筛查、病灶定位及疗效动态监测。2. 组织工程与再生医学领域整合素是介导细胞与细胞外基质（ECM）黏附的关键受体，直接调控细胞增殖、分化及迁移。Cyclo(RGDyC)等RGD环肽可模拟ECM中纤连蛋白、玻连蛋白等天然配体的活性序列，修饰于生物支架材料表面（如聚乳酸、羟基磷灰石、胶原支架），大幅提升材料的生物相容性。在骨组织工程中，修饰后的支架可促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，加速骨缺损修复；在皮肤再生领域，其可增强角质形成细胞和成纤维细胞的黏附与增殖，促进创面愈合；在神经修复中，也能辅助神经干细胞的定植及轴突生长，为神经损伤治疗提供支撑。3. 心血管疾病干预领域心血管疾病中，血小板聚集、血栓形成及血管支架内再狭窄等病理过程均与整合素异常激活相关。RGD环肽可作为整合素拮抗剂，抑制血小板表面整合素αβ的激活，阻断血小板与纤维蛋白原的结合，从而抑制血小板聚集和血栓形成，用于抗血栓治疗研究。同时，在药物涂层支架表面修饰Cyclo(RGDyC)，可抑制血管平滑肌细胞过度增殖和迁移，减少支架内再狭窄的发生风险，同时还能促进内皮细胞修复，改善支架植入后的长期预后。4. 其他生物医学应用在眼科疾病治疗中，RGD环肽可通过抑制视网膜新生血管生成，用于年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等疾病的研究；在炎症性疾病中，其可靶向炎症部位高表达整合素的免疫细胞，递送抗炎药物，提升治疗精准性；此外，还可作为分子探针用于整合素受体的生物学功能研究，为疾病机制解析提供工具。二、应用原理Cyclo(RGDyC)等RGD环肽的所有应用均基于其核心机制——特异性结合整合素受体并调控其介导的生物信号通路，具体过程可分为三个关键环节：1. 整合素受体的功能基础整合素是一类广泛存在于细胞表面的跨膜糖蛋白，由α和β亚基组成异二聚体，已发现20余种亚型。其核心功能是作为“桥梁”连接细胞内骨架与细胞外基质，同时介导细胞间相互作用，并参与细胞内信号传导。不同整合素亚型具有特异性配体，其中αβ、αβ、αβ等亚型的天然配体（如纤连蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白原）核心结合序列均为RGD，且这些亚型在肿瘤细胞、活化血小板、新生血管内皮细胞及损伤组织细胞表面高表达，为RGD环肽的靶向应用提供了分子基础。2. RGD环肽与整合素的特异性结合机制RGD环肽通过分子内精氨酸（Arg）的胍基、天冬氨酸（Asp）的羧基与整合素胞外结构域的金属离子依赖型结合位点（MIDAS）形成稳定的氢键和配位键，实现特异性结合。与线性RGD肽相比，环状结构使RGD序列的空间构象更固定，能精准匹配整合素的结合口袋，结合亲和力提升10-100倍；同时，Cyclo(RGDyC)中的D型酪氨酸（D-Tyr）可增强与整合素的疏水相互作用，半胱氨酸（Cys）的巯基可用于后续偶联修饰（如连接药物、显像剂），进一步拓展了其应用场景。此外，环状结构还能抵抗体内肽酶的降解，延长生物半衰期。3. 结合后的功能调控机制RGD环肽与整合素结合后，可通过“激动”或“拮抗”两种方式调控其功能：作为激动剂时，模拟天然配体激活整合素，触发细胞内“由外向内”的信号传导，激活FAK、PI3K/Akt等通路，促进细胞黏附、增殖与分化，此机制应用于组织工程领域；作为拮抗剂时，竞争性结合整合素受体，阻断其与天然配体的相互作用，抑制异常激活的信号通路，如抑制肿瘤细胞迁移侵袭、血小板聚集及血管新生，此机制应用于肿瘤治疗、抗血栓等领域；在靶向诊疗中，RGD环肽则作为“靶向导向分子”，通过与肿瘤细胞表面整合素结合，将偶联的药物或显像剂精准递送至此，实现“精准打击”或“精准成像”。三、药物研发进展Cyclo(RGDyC)等RGD环肽凭借靶向性强、生物活性高、毒性较低等优势，已成为药物研发的热点分子，目前研发方向主要集中于靶向药物载体修饰、整合素拮抗剂开发及放射性核素偶联药物（RDC）研发，部分候选药物已进入临床研究阶段，具体进展如下：1. 靶向药物载体修饰研发此方向是RGD环肽药物研发的主流，核心思路是将RGD环肽修饰于纳米载体、聚合物载体等表面，实现药物的靶向递送。例如，RGD修饰的阿霉素脂质体（如LP-RGD-DOX）在临床前研究中展现出对肝癌、结直肠癌的高效靶向性，显著降低了阿霉素对心脏的毒性，目前已进入Ⅰ期临床试验；RGD修饰的siRNA递送系统（如RGD-脂质纳米颗粒）可靶向递送抑癌基因siRNA至肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，部分候选药物已完成临床前有效性和安全性评价，即将进入临床。此外，RGD修饰的抗体药物偶联物（ADC）也在研发中，通过将RGD与单克隆抗体连接，提升ADC对肿瘤细胞的结合特异性。2. 整合素拮抗剂药物研发以Cyclo(RGDyC)为代表的RGD环肽可直接作为整合素拮抗剂开发为药物，用于肿瘤、血栓等疾病治疗。在肿瘤治疗中，针对整合素αβ的RGD环肽拮抗剂可抑制肿瘤血管新生和肿瘤细胞迁移，例如候选药物Cilengitide（西仑吉肽）是较早进入临床的RGD环肽类药物，作为αβ/αβ拮抗剂，在Ⅱ期临床试验中对胶质母细胞瘤展现出一定疗效，虽因Ⅲ期临床未达预期终点未获批，但为后续研发提供了重要经验；后续优化的衍生物（如对Cyclo(RGDyC)进行PEG化修饰以延长半衰期）在临床前研究中展现出更优的药代动力学特性和抗肿瘤活性。在抗血栓领域，靶向整合素αβ的RGD环肽拮抗剂可替代传统抗血栓药物，减少出血风险，目前多个候选药物处于临床前研发阶段。3. 放射性核素偶联药物（RDC）研发利用Cyclo(RGDyC)的靶向性和半胱氨酸的巯基修饰位点，将其与治疗性放射性核素（如Lu、Y）偶联，制备放射性核素偶联药物，实现“诊断-治疗一体化”。例如，Lu标记的Cyclo(RGDyC)在临床前研究中可精准靶向肿瘤部位，通过放射性核素的电离辐射杀伤肿瘤细胞，对黑色素瘤、肾癌等实体瘤疗效显著，且对正常组织损伤较小，目前已进入Ⅰ期临床试验，评估其安全性和剂量耐受性。此外，Ga标记的Cyclo(RGDyC)作为显像探针，可用于肿瘤的诊断和分期，为RDC的精准给药提供指导。4. 研发挑战与优化方向当前RGD环肽药物研发面临的主要挑战包括：部分药物半衰期较短，需频繁给药；多肿瘤存在整合素表达异质性，导致部分患者疗效不佳；存在脱靶风险，可能引起正常组织损伤。针对这些问题，研发者通过结构修饰（如PEG化、糖基化）延长药物半衰期；采用多靶点修饰策略（如RGD与其他靶向肽联用）覆盖不同整合素亚型；利用纳米载体的缓释特性降低脱靶毒性。此外，结合人工智能技术进行RGD环肽的分子设计和药效预测，也成为提升研发效率的重要方向。申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负相关其他产品：PSMA-ICG DCL-PEG10-N3 FAPI-74 FAPI-06 FAP-IN-2 (FAPI)供应商：上海楚肽生物科技有限公司返回搜狐，查看更多

基本性质英文名称： Cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Cys), Cyclo(RGDyC), c(RGDyC)中文名称： 环(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-D-酪氨酸-半胱氨酸)CAS号： 161552-03-0分子式： C~24~H~34~N~8~O~8~S分子量： 618.65 g/mol等电点 (pI)： 约 4.5。序列与结构： 线性序列为 Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Cys，并通过半胱氨酸的巯基和N端与C端之间形成肽键而环化。其中的酪氨酸采用了D型构型（D-Tyr），这增强了其对酶降解的稳定性。溶解性： 通常可溶于水、二甲亚砜（DMSO）等极性溶剂。应用领域肿瘤诊断与成像： 作为正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层成像（SPECT）和荧光成像的靶向探针，用于可视化表达αvβ3整合素的肿瘤及其新生血管。靶向药物递送： 作为靶向头，与化疗药物、放射性核素、siRNA或纳米药物载体（如脂质体、聚合物纳米粒）连接，实现药物在肿瘤部位的特异性富集。抗血管生成治疗： 作为αvβ3整合素的拮抗剂，直接用于抑制肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤生长和转移。血栓性疾病治疗： 通过阻断血小板整合素αIIbβ3，抑制血小板聚集，用于抗血栓治疗。骨修复材料： 修饰在生物材料表面，通过促进成骨细胞（表达整合素）的粘附，增强骨整合和再生。基础研究： 作为工具分子，用于研究整合素介导的细胞粘附、信号转导和生物学行为。应用原理cRGDyC的应用核心在于其高亲和力和特异性地与整合素家族（特别是αvβ3和αvβ5）结合。靶点识别： 整合素αvβ3在活化的内皮细胞（尤其是肿瘤新生血管）、多种肿瘤细胞（如黑色素瘤、胶质母细胞瘤）表面高度表达，但在正常成熟血管和大多数静止细胞中表达水平很低。这种表达差异使其成为理想的靶点。分子识别： RGD序列是整合素识别多种细胞外基质蛋白（如玻连蛋白、纤连蛋白）的通用模体。环化的cRGDyC构象约束，使其比线性RGD肽具有更高的结合亲和力和特异性。主动靶向： 当cRGDyC与成像剂或药物载体连接后，整个复合物能够通过cRGDyC与肿瘤细胞或血管内皮细胞表面的αvβ3整合素结合，从而实现“主动靶向”，在靶部位富集，增强信号或疗效，同时减少对正常组织的脱靶效应。作用机理竞争性拮抗： cRGDyC模拟了细胞外基质中的天然RGD配体。它与αvβ3整合素结合，占据了其配体结合口袋，从而竞争性地阻断了整合素与天然配体的结合。抑制信号通路： 整合素与配体结合后，会启动由内而外（Inside-out）和由外而内（Outside-in）的信号转导。cRGDyC作为拮抗剂，阻断了由外而内的信号通路，如FAK/PI3K/Akt和MAPK通路，这些通路与细胞的存活、增殖、迁移和血管生成密切相关。诱导细胞凋亡： 在增殖的血管内皮细胞中，阻断αvβ3整合素信号可以诱导细胞凋亡（程序性死亡），从而有效抑制新生血管的形成。抑制细胞迁移与侵袭： 通过干扰整合素介导的细胞与基质的粘附，cRGDyC可以抑制肿瘤细胞和内皮细胞的迁移与侵袭能力，从而抑制肿瘤转移。药物研发在药物研发中，cRGDyC及其类似物主要扮演两个角色：作为治疗性药物本身：西仑吉肽（Cilengitide）： 是最著名的环RGD肽药物候选物，是c(RGDfV)的类似物。它被广泛用于治疗胶质母细胞瘤的临床试验，虽然III期临床试验未达到主要终点，但它验证了靶向整合素策略的可行性。cRGDyC本身也被研究作为抗血管生成和抗转移的候选药物。作为靶向递送系统（“导弹”或“导航头”）：放射性药物： 将cRGDyC与治疗性放射性核素（如^177^Lu, ^90^Y）或诊断性核素（如^68^Ga用于PET, ^99m^Tc用于SPECT）连接，用于诊疗一体化。药物偶联物（RGD-DC）： 将cRGDyC通过可裂解或不可裂解的连接子与化疗药物（如阿霉素、紫杉醇）直接连接。纳米药物： 将cRGDyC修饰在脂质体、聚合物纳米粒、树枝状大分子等纳米载体的表面，实现化疗药物、基因药物等的靶向递送。这是当前研究的热点。研究进展多功能诊疗一体化探针： 开发基于cRGDyC的单一制剂，既能用于PET/SPECT成像确定患者分层和药物分布，又能用于后续的放射性核素治疗或指导其他疗法。多靶点配体： 设计同时包含RGD和其他靶向肽（如靶向NGR、PSMA或叶酸受体的肽）的双靶向或多靶向分子，以克服肿瘤异质性并提高靶向效率。结构优化与新型类似物：二聚体或多聚体RGD： 将两个或多个RGD单元通过 linker 连接，利用多价效应显著提高对整合素的结合亲和力（亲和力增强效应）。拟肽和小分子模拟物： 开发具有更好代谢稳定性、更高口服生物利用度和更佳药代动力学特性的非肽类小分子整合素拮抗剂。联合治疗： 将cRGDyC介导的靶向治疗与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）、放疗或化疗联合应用，显示出协同增效的作用。例如，抗血管生成可以改善肿瘤微环境，增强免疫疗法的效果。扩大适应症： 研究其在眼科疾病（如年龄相关性黄斑变性，AMD）、关节炎、动脉粥样硬化等其它病理性血管生成或炎症相关疾病中的应用。新型递送系统： 利用cRGDyC修饰更先进的载体，如外泌体、细胞膜包被纳米粒等，以进一步提升递送效率和生物相容性。相关产品Cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys) | c(RGDfC)Cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) | c(RGDfK)Cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Cys) | c(RGDyC)Cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys) | c(RGDyK)Cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Val-Cys) | c(RGDvC)Cyclo(Arg-Ala-Asp-D-Phe-Cys) | c(RADfC) (阴性对照)申明：仅实验室科研，不适应于人体，后果自负信息来源：楚肽生物