The goal of this clinical research study is to learn if cilengitide given in combination with bevacizumab can help to control glioblastoma. The safety of this drug combination will also be studied.
Cilengitide is designed to block the flow of blood to cancer cells, which may help to slow or block the growth of cancer.
Bevacizumab is designed to block the growth of new blood vessels, which may help to slow or block the growth of cancer.

开始日期2013-06-01

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

NL-OMON37147

/ CompletedN/A

An open-label, non-randomized, single-center, Phase I trial to investigate the mass balance and the metabolite profile of cilengitide in five healthy subjects - Cilengitide mass balance study

开始日期2012-11-02

申办/合作机构

Merck & Co., Inc.

NCT01504165

/ Completed临床1期

A Phase I, Open-label, Parallel-group, Mono-center Trial to Investigate the Pharmacokinetics of a Single Intravenous Dose of Cilengitide in Subjects With Mild, Moderate or Severe Renal Impairment Compared to Subjects With Normal Renal Function

This is an open-label, non-randomized, parallel-group, mono-center, single intravenous dose, Phase I trial to investigate the Pharmacokinetic (PK) and safety of cilengitide in subjects with different grades of renal impairment as compared to subjects with normal renal function.

开始日期2012-01-01

申办/合作机构

Merck KGaA

100 项与西仑吉肽相关的临床结果

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100 项与西仑吉肽相关的转化医学

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100 项与西仑吉肽相关的专利（医药）

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380

项与西仑吉肽相关的文献（医药）

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Combined treatment of TKIs with Cilengitide overcomes afatinib-resistance in EGFR-mutated NSCLC cells

Article

作者: Kim, Yeonsoo ; Seo, Yujin ; Kang, Hye Eun ; Kim, Jiyeon

BACKGROUND:

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are widely used to treat non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations. However, long-term use frequently leads to drug resistance. These resistant cells often exhibit distinct phenotypes from their parental counterparts and may influence cancer progression, including proliferation, migration, and invasion.

METHODS AND RESULTS:

We investigated the effects of afatinib resistance, a second-generation EGFR-targeting TKI, on cell growth, mesenchymal marker expression, and TGF-β1-induced migration and invasion in the NSCLC cell line HCC827. Additionally, we examined the therapeutic potential of cilengitide, a cyclic Arg-Gly-Asp (RGD) peptide, in afatinib-resistant HCC827AR cells and organoids. Unlike parental cells, which were not significantly affected by TGF-β1, HCC827AR cells showed pronounced mesenchymal features such as upregulated N-cadherin and vimentin and increased expression of matrix metalloproteinases (MMPs). Cilengitide exhibited mild growth inhibition but significantly suppressed invasion. Furthermore, co-treatment with afatinib or dovitinib synergistically enhanced the inhibitory effects on proliferation, migration, and invasion. These findings were associated with downregulation of FAK phosphorylation and suppression of migration/invasion-related genes including fibronectin, vitronectin, and MMPs.

CONCLUSION:

Our findings demonstrate that cilengitide, a cyclic RGD peptide, effectively suppresses invasion and migration in afatinib-resistant NSCLC cells through inhibition of the integrin-FAK signaling axis. Although cilengitide showed limited growth inhibition as a monotherapy, its combination with TKIs such as afatinib or dovitinib significantly enhanced anti-proliferative and anti-invasive effects. These synergistic outcomes were associated with reduced expression of integrin-mediated proteins and MMPs, suggesting that cilengitide may potentiate TKI efficacy by modulating the tumor microenvironment and migratory potential of resistant cells. Taken together, this study supports the potential of cilengitide as an adjuvant therapeutic strategy in treating EGFR-TKI-resistant NSCLC. Further validation through preclinical animal models and pharmacokinetic studies will be crucial for future clinical translation.

2026-10-01·INTERNATIONAL DENTAL JOURNAL

Integrin-Associated Signalling Regulates Jagged1-Induced Osteogenic Differentiation of Human Dental Pulp Stem Cells

Article

作者: Silvio, Lucy Di ; Yuan, Quan ; Zhang, Chengfei ; Gedik, Betul ; Phothichailert, Suphalak ; Osathanon, Thanaphum ; Nowwarote, Nunthawan ; Chansaenroj, Ajjima ; Kornsuthisopon, Chatvadee

AIM:

To investigate the role of integrin-associated adhesion signalling in Jagged1-driven osteogenic differentiation and to determine the specific contribution of integrin β3 (ITGβ3).

METHODOLOGY:

RNA sequencing data from Jagged1-activated human dental pulp cells were analysed to identify changes in integrin-associated signalling. Jagged1-induced Notch activation and ITGβ3 expression were validated by quantitative real-time polymerase chain reaction and immunofluorescence. Functional inhibition of integrin activity was performed using the αvβ3 antagonist cilengitide, and the specific role of ITGβ3 was examined using ITGβ3-targeting siRNA. Apoptosis was evaluated by flow cytometry, migration by a wound-healing assay, and osteogenic differentiation by Alizarin Red S staining and osteogenic gene expression.

RESULTS:

RNA sequencing analysis revealed enrichment of extracellular matrix- and integrin-associated pathways among Jagged1-responsive genes in human dental pulp stem cells (hDPSCs), with ITGβ3 identified as a prominently upregulated integrin subunit. Jagged1 induced ITGB3 mRNA expression in parallel with dose- and time-dependent increases in the Notch target genes HES1 and HEY1, and increased ITGβ3 protein expression was further confirmed by immunofluorescence. Pharmacological inhibition with cilengitide did not affect viability, proliferation, or migration, but significantly suppressed basal and Jagged1-induced mineralisation and reduced RUNX2 expression. High-dose cilengitide (1000 nM) increased late-stage apoptosis under Jagged1 stimulation. In contrast, ITGB3 silencing attenuated basal osteogenic differentiation but did not impair Jagged1-induced mineralisation.

CONCLUSION:

Jagged1-induced osteogenic differentiation of hDPSCs requires integrin-dependent adhesion signalling but is not exclusively dependent on ITGB3 transcription. These findings support integrin-Notch crosstalk as a regulatory mechanism in hDPSC osteogenesis and provide a rationale for designing regenerative dental biomaterials that combine Notch-activating and adhesion-supportive cues.

2026-10-01·Geriatrics & Gerontology International

Immobilzation‐Induced Muscle Atrophy Exacerbates Vascular Calcification and Abdominal Aortic Aneurysms Through Irisin Downregulation

Article

作者: Nanao‐Hamai, Michiko ; Ogawa, Sumito ; Son, Bo‐Kyung ; Song, Zehan ; Komuro, Aya ; Akishita, Masahiro ; Toyoshima, Koichi ; Oura, Miya

ABSTRACT:

Background:

Sarcopenia is widely recognized that affects multiple organs, including the cardiovascular system. Clinical studies have consistently shown associations between sarcopenia and vascular aging phenotypes such as vascular calcification, atherosclerosis, and abdominal aortic aneurysms (AAA). However, the molecular mechanisms by which muscle deterioration contributes to vascular degeneration remain poorly understood.

Methods:

To elucidate muscle–vascular crosstalk, we established a murine model combining inflammation‐associated muscle atrophy induced by hindlimb immobilization with CaPO₄‐induced AAA. Vascular degeneration was evaluated by Elastica van Gieson staining for elastic fiber integrity and von Kossa staining for calcification. The role of the muscle‐derived myokine irisin was examined through recombinant irisin administration and pharmacological inhibition using the αVβ5 integrin antagonist cilengitide.

Results:

Muscle atrophy markedly accelerated vascular calcification and AAA formation in the combined model compared with AAA alone. This was accompanied by enhanced osteogenic phenotype, downregulation of the growth arrest‐specific gene 6 (Gas6)/pAkt survival pathways, and pronounced inflammatory responses in the aortic wall. We found that muscle atrophy significantly reduced muscular and circulating irisin levels. Irisin administration attenuated vascular calcification and AAA progression, whereas irisin signaling inhibition exacerbated these vascular pathologies.

Conclusions:

This study provides experimental evidence that muscle atrophy directly accelerates vascular calcification and AAA formation. We also identify irisin as a key molecular mediator linking muscle atrophy to vascular degeneration, highlighting muscle‐derived signaling as a critical target for preventing vascular pathologies.

项与西仑吉肽相关的新闻（医药）

2026-10-11

·今日头条

靶向PLA1A脂质代谢轴，助力结直肠癌免疫治疗 | 热心肠日报

本文要点研究背景与设计针对结直肠癌新辅助化疗耐药问题，整合单细胞测序、小鼠模型及临床队列解析了免疫微环境重塑机制。核心发现与意义化疗诱导的磷脂酰丝氨酸特异性磷脂酶A1（PLA1A）升高驱动巨噬细胞M2极化，靶向该代谢轴可逆转化学免疫治疗抵抗。微环境重编程单细胞及转录组测序显示，化疗无应答患者肿瘤中M2样巨噬细胞显著富集且伴随PLA1A表达显著上调。代谢驱动机制肿瘤细胞分泌的PLA1A水解化疗暴露的磷脂酰丝氨酸生成溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS），特异性结合巨噬细胞P2ry10受体。信号级联放大 LysoPS通过激活RhoA/STAT3信号通路显著上调CD206表达，驱动巨噬细胞向免疫抑制性M2表型极化。干预协同效应在小鼠模型中，使用西仑吉肽抑制PLA1A分泌，协同奥沙利铂与抗PD-1抗体显著抑制肿瘤生长并延长生存期。临床转化潜力多癌种临床队列证实，患者血浆PLA1A高水平与化学免疫治疗响应率呈负相关，提示其作为预测性生物标志物的价值。核心关键词结直肠癌　　磷脂酰丝氨酸特异性磷脂酶 A1　　化学免疫治疗　　巨噬细胞极化　　M2 样巨噬细胞　　溶血磷脂酰丝氨酸　　P2ry10 受体　　新辅助化疗科普解读化疗，这把对抗肿瘤的利剑，有时却会被敌人悄然调转剑锋。在晚期结直肠癌的治疗中，新辅助化疗本应是缩小肿瘤、为手术创造条件的利器。但一个棘手的困境是，部分患者的肿瘤对化疗并不敏感，甚至在治疗后，肿瘤内部竟演变出更强的免疫抑制屏障，悄然孕育出更顽固的耐药势力。这一临床悖论驱动着科学家们不断追问：化疗究竟触动了肿瘤内部的哪根“反叛开关”？近日，来自中山大学肿瘤防治中心的鞠怀强研究团队在Cancer Research期刊上发表了最新研究。他们揭示了一道关键的代谢轴心，化疗在杀伤癌细胞的同时，意外激活了一种酶，释放出一类特殊的“麻醉信号”，将本可支援抗肿瘤的免疫细胞策反为促进肿瘤生长的帮凶。化疗重塑微环境，M2型巨噬细胞异常富集为了看清化疗前后肿瘤内部免疫战场的真实变化，##研究团队首先通过单细胞RNA测序技术，对结直肠癌患者新辅助化疗前后的配对样本进行了高精度解析。这项分析覆盖了原发肿瘤和肝转移病灶，共纳入85,101个免疫细胞。数据清晰地显示，与治疗有效的患者相比，化疗不敏感的患者肿瘤中，巨噬细胞的浸润比例显著增加，而作为抗肿瘤主力军的CD8+ T细胞则相对减少。更精细的分型表明，这些新增的巨噬细胞主要呈现出免疫抑制性的M2样表型，这种表型的细胞通常扮演着“和事佬”的角色，会抑制炎症反应、促进组织修复，但在肿瘤微环境中，这无异于为癌细胞的生长和扩散大开方便之门。这一现象让研究者确信， M2型巨噬细胞的富集是驱动化疗耐药的关键因素。那么，是什么分子信号在幕后操纵着这场免疫细胞的“叛变”呢？通过对化疗不敏感和敏感患者的肿瘤组织进行转录组测序分析，一个名为PLA1A的基因浮出水面。在所有上调的差异基因中，PLA1A的表达水平与M2型巨噬细胞的浸润丰度呈现最强的正相关性。化疗压力下，PLA1A分泌“麻醉剂”LysoPS PLA1A是一种特异性的磷脂酶，它的日常工作之一，就是水解细胞膜上暴露的磷脂酰丝氨酸，生成溶血磷脂酰丝氨酸。这项研究提出了一个关键假设：化疗药物在杀伤肿瘤细胞时，会导致它们发生凋亡，大量暴露出磷脂酰丝氨酸。这恰恰为高表达的PLA1A提供了充足的“原料”，使其源源不断地生产LysoPS。后续的体内外实验极好地验证了这一设想。当研究团队利用基因敲减技术抑制肿瘤细胞的PLA1A表达后，在化疗药物奥沙利铂的处理下，一种名为18:1 LysoPS的特定亚型在肿瘤间质液中的浓度显著下降。更重要的是，补充18:1 LysoPS 几乎可以完全逆转 PLA1A抑制所带来的抗肿瘤效应和巨噬细胞表型转变。这构成了一条完整的证据链：化疗压力→肿瘤细胞凋亡暴露PS→PLA1A水解生成LysoPS→驱动巨噬细胞M2型极化。为了确认这条通路对化疗敏感性的实际影响，研究人员在小鼠模型中进行了功能验证。结果显示，敲低PLA1A本身并不影响肿瘤细胞的体外增殖和对奥沙利铂的敏感性，但在拥有完整免疫系统的荷瘤小鼠体内，却能显著抑制肿瘤生长、增强化疗效果，并延长生存期。而在严重免疫缺陷的小鼠中，这一效果荡然无存，这强有力地证明PLA1A的促癌作用完全依赖于对免疫系统的调控。 LysoPS通过P2ry10受体改造“免疫哨兵” LysoPS作为一种信号分子，需要与细胞表面的特定受体对接，才能将其“麻醉”信号传入细胞内部，策反巨噬细胞。研究团队鉴定出， P2ry10是巨噬细胞上响应LysoPS的关键受体。当18:1 LysoPS与P2ry10结合后，会激活下游的RhoA/ROCK2信号通路，并进一步磷酸化STAT3转录因子。这条被激活的级联信号，最终会上调巨噬细胞表面CD206的表达，并启动一系列M2型相关基因的转录程序，彻底完成从抗肿瘤“战士”到促肿瘤“保姆”的身份转变。在实验中，无论是使用STAT3抑制剂，还是在巨噬细胞中特异性地敲除P2ry10，都能有效阻断LysoPS诱导的M2型极化。相应地，在髓系细胞特异性P2ry10敲除的小鼠模型中，LysoPS促进肿瘤进展和化疗抵抗的能力几乎完全消失。老药新用：西仑吉肽阻断PLA1A，协同增效化疗免疫疗法这一机制的阐明，为寻找治疗靶点指明了方向。为了快速找到能够抑制PLA1A的临床可用药物，研究团队进行了一项大规模筛选，从一个包含1,430种FDA已批准药物的文库中，发现了西仑吉肽能显著抑制PLA1A的表达和分泌。西仑吉肽原本作为一种整合素抑制剂，在胶质母细胞瘤的临床试验中未能达到终点。然而，本研究在结直肠癌模型中却发现，它能有效降低PLA1A活性，从而减少LysoPS的生成。在动物实验中，西仑吉肽与FOLFOX化疗方案和抗PD-1免疫疗法联用时，展现出强大的协同效应，显著抑制了皮下移植瘤和肝转移瘤的生长，并延长了小鼠的生存期。而当研究者在已敲低PLA1A的肿瘤上使用西仑吉肽时，其增敏效果便不明显了，这证明西仑吉肽在增强化疗敏感性方面的作用，很大程度上是通过抑制PLA1A来介导的。研究团队进一步在多个临床队列中验证了PLA1A的潜在价值。他们发现，在结直肠癌、胃癌、食管鳞癌乃至鼻咽癌患者中，血浆中高水平的PLA1A与更差的化疗或免疫治疗应答率显著相关。这表明PLA1A不仅是一个有前景的治疗靶点，更可能成为一个预测多种癌症治疗效果的通用生物标志物。这项研究系统地揭示了化疗背景下一条全新的免疫逃逸通路：肿瘤细胞在化疗压力下，通过PLA1A/LysoPS/P2ry10代谢轴，释放脂质信号将巨噬细胞“教导”成免疫抑制状态，最终导致治疗失败。这一发现不仅深刻阐释了化疗耐药的代谢免疫机制，更为通过靶向PLA1A来增敏化疗与免疫治疗的联合策略奠定了坚实的理论基础。图片摘要相关文章推荐 01 Journal of Hematology and Oncology · IF: 47.8 复旦大学：肿瘤外泌体中miR-934促进大肠癌的肝转移 02 Advanced Materials · IF: 29.1 南方医院司徒博/陶马良等：光控纳米药物同步杀伤肠癌细胞与促癌细菌 03 Cancer Research · IF: 22.6 上海市免疫学研究所叶幼琼团队：大肠癌免疫逃逸新解，肿瘤边界惊现"胶质-尖端"庇护所 04 Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN · IF: 17.5 身体活动助大肠癌患者疲劳管理 05 Cell Host and Microbe · IF: 23.2 上海药物所甘勇/潘超等Cell子刊：同步调控菌群与宿主的色氨酸代谢，纳米新药重塑抗癌免疫原文链接 https://rbase.chinagut.cn/base/article/33b7f70c402f46ff8d10be54336a5e4f

2026-08-19

·多肽定制

提高多肽溶解性的方法研究

摘要：多肽作为一类介于小分子药物和生物大分子之间的治疗性分子，具有受体亲和力强、选择性好、毒副作用低等优势，在药物研发、疾病诊断和生物活性研究中应用广泛。然而，多肽的溶解性问题是制约其开发和应用的关键瓶颈之一。疏水性氨基酸含量高、净电荷接近零、二级结构驱动的分子间聚集等因素，均会导致多肽在水溶液中溶解度低、易沉淀。本文系统梳理了影响多肽溶解性的内在和外在因素，从氨基酸组成与电荷特性、等电点与净电荷等理论基础入手，全面综述了提高多肽溶解性的两大类策略——序列与化学修饰策略（包括非天然氨基酸引入、末端修饰、PEG修饰、脂肪酸修饰、糖基化、环化、连接子添加等）和制剂与配方策略（包括pH优化与缓冲液选择、共溶剂体系、变性剂的使用与去除、多元醇辅料、黏度增强等），并结合不同类型多肽（酸性、碱性、疏水性、中性）的溶解实践，以及三氟乙酸（TFA）残留对溶解性的影响及去除方法，为多肽研究人员提供系统性的溶解性优化参考。引言多肽是由各种氨基酸分子之间脱水形成肽键相连的有机物，其分子质量通常在1～10 kDa之间，介于小分子和生物大分子之间[1]。目前已有超过80种多肽药物在美国、欧洲和日本获批上市，另有160余种多肽正处于临床试验阶段[2]。多肽在调节生长因子、神经递质、内分泌和旁分泌信号等生理过程中发挥重要作用，在内分泌学、肿瘤学、血液学和泌尿学等多个疾病领域均有应用[2]。然而，多肽分子固有的理化特性使其在开发过程中面临诸多挑战，其中溶解性问题尤为突出。多肽的溶解效果直接关系到后续实验结果的准确性和可靠性：在药物研发中，多肽药物的溶解情况影响其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程；在生物活性研究中，多肽的溶解状态关乎其能否与靶点正常结合；在多肽纯化过程中，溶解是多肽纯化的第一步，溶解不当直接影响纯化效果甚至导致无法纯化[3]。许多多肽由于含有大量疏水性氨基酸残基，在常规水性溶剂中溶解度极差，严重制约了其成药性和应用范围。因此，系统性地理解和改善多肽溶解性，是多肽研究和产业化进程中的关键环节。 2 多肽溶解性的理论基础 2.1 氨基酸组成与溶解性的关系多肽的溶解性本质上由其组成氨基酸的理化性质决定。20种标准氨基酸共享相似的主链结构，却因侧链不同而具有截然不同的电荷、极性、疏水性、体积和化学反应性[4]。根据侧链性质，氨基酸可分为以下几类，其对多肽溶解性的影响各异：疏水性氨基酸：包括亮氨酸（Leu，L）、异亮氨酸（Ile，I）、缬氨酸（Val，V）、苯丙氨酸（Phe，F）、色氨酸（Trp，W）、甲硫氨酸（Met，M）等。这些氨基酸的侧链具有较大的疏水性，当多肽链中此类氨基酸含量较高时，多肽分子间倾向于通过疏水相互作用聚集在一起，减少与极性溶剂分子的接触面积，从而显著降低在水中的溶解度[3]。酸性亲水氨基酸：包括天冬氨酸（Asp，D）、谷氨酸（Glu，E）。其侧链羧基在溶液中倾向解离出氢离子，使多肽带负电荷，增强与水分子的静电相互作用，有利于溶解[3,5]。碱性亲水氨基酸：包括赖氨酸（Lys，K）、精氨酸（Arg，R）、组氨酸（His，H）。其侧链氨基容易结合氢离子，使多肽带正电荷，同样有利于在水溶液中溶解[3,5]。极性不带电荷氨基酸：包括丝氨酸（Ser，S）、苏氨酸（Thr，T）、天冬酰胺（Asn，N）、谷氨酰胺（Gln，Q）等。这些氨基酸的极性基团能与水分子形成氢键，增加多肽与水的亲和力，有助于溶解[3]。此外，氨基酸在多肽链中的排列顺序也不容忽视。即使两种多肽具有相同的氨基酸组成，若排列顺序不同，其空间构象和表面电荷分布可能有很大差异。当疏水性氨基酸集中分布于多肽链的某一区域时，更容易形成疏水核心，严重影响多肽的溶解性能[3]。 2.2 多肽的极性与电荷特性基于多肽中酸性氨基酸和碱性氨基酸的相对含量，可将多肽分为三类：酸性多肽（含较多Asp、Glu及C端羧基，净电荷为负）、碱性多肽（含较多Lys、Arg、His及N端氨基，净电荷为正）和中性多肽（净电荷接近零）[3,5]。根据"相似相溶"原理，酸性多肽在碱性溶液中更易溶解——溶液中的氢氧根离子与多肽分子上的酸性基团反应，中和部分负电荷，减弱分子间静电斥力，增强多肽与溶剂分子间的吸引力。反之，碱性多肽在酸性溶液中表现出更好的溶解性——酸性环境促使碱性基团质子化，增加多肽与溶剂分子之间的静电相互作用[3,5]。 2.3 净电荷数与等电点多肽的净电荷数是一个统计值，指该物质所有离子所带正负电荷的算术平均值，可视为多肽的"表观"电荷数，是其溶解和电泳迁移的重要驱动力[6]。当多肽的净电荷数为零时所对应的pH值即为该多肽的等电点（pI）。等电点是判断多肽溶解性的关键参数。在等电点附近，多肽分子间的静电斥力最小，容易发生聚集和沉淀，溶解度最低。因此，溶解多肽时应尽量避开其pI值，选择使多肽带有较多正电荷或负电荷的pH环境。对于酸性多肽（pI通常在4～7之间），应在高于pI的碱性条件下溶解；对于碱性多肽（pI通常在8～11之间），应在低于pI的酸性条件下溶解[3,5]。净电荷数和等电点的精确计算可借助计算机程序，通过酸碱平衡理论对多肽中所有可解离基团的pKa值进行综合计算得出[6]。 2.4 二级结构对溶解性的影响多肽在溶液中并非简单的线性分子，而是通过分子内氢键等相互作用形成α-螺旋、β-折叠、β-转角等二级结构。这些结构对溶解性有复杂影响：一方面，紧密有序的二级结构可能将极性基团包裹在分子内部，减少与溶剂的接触面积，不利于溶解；另一方面，若二级结构能使多肽呈现更有利于与水分子相互作用的构象，则可能促进溶解。总体而言，对于较长的多肽链，二级结构的形成往往更容易导致分子间聚集，降低溶解性[3]。温度、pH值、离子强度等外界因素的变化可能促使二级结构改变，进一步影响溶解性[3]。 3 影响多肽溶解性的因素 4 提高多肽溶解性的序列与化学修饰策略从分子层面改善多肽溶解性，核心思路是通过化学修饰引入亲水性基团或改变多肽的电荷分布，从而增强多肽与水分子的相互作用。以下系统综述各类修饰策略。 4.1 聚乙二醇（PEG）修饰 PEG是一种具有多功能性、亲水性、非离子性和生物相容性的高分子化合物，已获FDA批准作为药物连接剂，是目前应用最广泛的肽类修饰基团之一[7]。PEG修饰（PEG化）对提高多肽溶解性的作用机制包括：直接增加亲水性：PEG分子本身高度亲水，其聚氧乙烯链能与大量水分子形成氢键网络，在多肽分子周围形成水化层，直接增加多肽的水溶性[7,8]。增大流体力学半径：PEG修饰后多肽分子尺寸显著增大，减少肾小球滤过清除，延长半衰期[1]。空间位阻效应：PEG在分子周围形成保护层，防止蛋白酶降解，同时显著降低血清蛋白的非特异性吸附[7]。掩蔽抗原位点：PEG可掩蔽抗原位点，降低宿主免疫识别，抑制免疫反应[7]。根据分子量不同，PEG可分为单分散型（精确定义PEG单元数，分子量5～40 kDa）和多分散型（不同寡聚物混合物）[7]。先灵葆雅研究所将PEG引入干扰素α后，半衰期从4小时延长至40小时，同时通过对PEG尺寸的考察，确定12 kDa的PEG可以在延长半衰期的同时最大程度保留抗病毒活性[1]。需要注意的是，PEG化可能降低多肽与靶标的结合亲和力，且PEG化多肽无法完全生物降解，可能在肾脏中积累[7]。典型案例：索马鲁肽（Semaglutide）在26位赖氨酸侧链通过谷氨酸linker引入十八烷酸脂肪酸后，又经过短链PEG修饰，其半衰期延长至一周。PEG链在此处既起到连接作用，又通过增加亲水性平衡了脂肪酸修饰带来的疏水性增加，是多肽溶解性优化的经典案例[1]。 4.2 非天然氨基酸的引入非天然氨基酸（UAA）的引入是改善多肽理化性质的有效策略。虽然UAA主要用于增强肽对靶标分子的亲和力和稳定性，但部分修饰也能间接改善溶解性[7]。具体策略包括： D-氨基酸替代：将L-氨基酸替换为D-氨基酸，不仅增强抗蛋白酶降解能力，还能改变多肽的构象，有时可改善其溶解行为[1,7]。 β-氨基酸（同系氨基酸）：β-氨基酸比α-氨基酸多一个CH₂基团，引入后可改变多肽整体构象，使其不易被蛋白酶识别[1]。例如，在金属蛋白酶EP24.15抑制剂中引入β-氨基酸后，对中性内肽酶EP24.11的稳定性显著提高[1]。 N-甲基氨基酸：氮原子上携带甲基而非质子的氨基酸，可提高肽类稳定性并增强肠道渗透性[7]。 α-甲基氨基酸：α-碳原子上的质子被甲基取代，使肽抵抗消旋化/差向异构化，提高蛋白水解稳定性[7]。在依那普利的研发中，研究人员对活性化合物进行生物电子等排，将亚甲基用氮原子替代得到二肽先导化合物，由于氮原子的引入使化合物亲水性增强，随后在氨基酸α位引入烷基侧链平衡亲水性变化，最终获得活性增强且成药性改善的依那普利[1]。这一案例展示了非天然氨基酸修饰在调节多肽亲水/疏水平衡中的重要作用。 4.3 末端结构修饰（N端/C端修饰）对多肽N端或C端进行修饰，是调节多肽分子电荷状态和溶解性的有效策略。常用方法包括烷基化、乙酰化、甲酰化、吡咯赖氨酸化（pGlu）及生物素化等[7]。末端修饰的意义在于：（1）中和肽分子游离氨基或羧基末端的正电荷或负电荷，使分子更接近天然蛋白质的中性状态；（2）增强肽的稳定性，延长保存期限，提高抗酶降解能力[7]。然而需要注意，末端带中性电荷的肽通常溶解度较低，因为末端的氢键被破坏；同时可能改变原始肽的构象[7]。因此，在设计末端修饰时，必须在溶解性与生物活性之间取得平衡。 4.4 脂肪酸修饰脂肪酸修饰是指在多肽特定位点以共价键形式引入高级脂肪酸。从溶解性角度看，脂肪酸修饰是一把"双刃剑"：一方面，脂肪酸的引入增加了多肽的疏水性，可能降低水溶性；另一方面，脂肪酸修饰可改变多肽的药代性质，延长半衰期[1]。在实际应用中，脂肪酸修饰常与PEG修饰联用以平衡亲水/疏水性。利拉鲁肽（Liraglutide）是脂肪酸修饰的成功案例：在GLP-1第26位赖氨酸侧链引入由谷氨酸作为linker的16碳棕榈酸侧链，皮下注射后可在注射部位形成稳定的七聚体，缓慢吸收；长链脂肪酸掩盖了DPP-4结合位点并与血清白蛋白形成可逆复合物，使半衰期从天然GLP-1的2分钟延长至13小时[1]。索马鲁肽进一步引入十八烷酸和短链PEG，半衰期延长至一周[1]。这些案例表明，通过合理设计脂肪酸链长和linker结构，可以在改善药代性质的同时维持足够的溶解性。 4.5 糖基化修饰糖基化是另一种可增强多肽水溶性的重要修饰策略。糖基（如葡萄糖、半乳糖、甘露糖等）具有高度的亲水性，其多个羟基能与水分子形成大量氢键，显著增加多肽的水化层厚度。糖基化修饰在抗菌肽领域已有较多研究，通过在肽链上引入糖基，不仅可改善溶解性，还能增强抗菌活性和选择性[8]。此外，糖基化还能降低多肽的免疫原性，改善药代动力学性质。 4.6 连接子和间隔物的添加连接子和间隔物是可灵活插入肽链任意位置的分子，主要用于提高肽的稳定性、抗蛋白酶降解性和溶解度[7]。连接子的引入可降低肽的免疫原性，并在肽与负载物之间形成一定距离，减少空间位阻。常用的连接子包括：刚性连接子：β-丙氨酸、4-氨基丁酸、(2-氨基乙氧基)乙酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸等[7]。柔性连接子：聚赖氨酸或聚乙二醇（PEG）[7]。其中PEG作为连接子应用最为广泛，既能提高溶解度又能延长半衰期[7]。连接子的引入通常通过标准酰胺键、硫醇-马来酰亚胺、肟键连接或点击化学反应实现[7]。 4.7 环化策略环化是约束肽链构象的有效方法，虽然环化的主要目的是提高受体选择性、活性和稳定性，但对溶解性也有间接影响。环化后多肽的构象被限定，减少了直链肽在舒展构象下暴露的酶解位点，同时也改变了分子表面的电荷分布和亲水/疏水区域分布[1,7]。常用的环化方法包括头尾环化、侧链-侧链环化（如半胱氨酸-半胱氨酸二硫键、酰胺键环化）[7]。西仑吉肽（Cilengitide）是环化策略的成功案例，其含有甲基化的D-Phe，比天然化合物更具活性和稳定性[7]。此外，订书肽（stapled peptide）本质上也是一种环化修饰策略，通过碳-碳键或其他连接链稳定α-螺旋结构，既增强稳定性又改善药代性质[1]。 4.8 蛋白融合策略蛋白融合策略是将多肽与免疫球蛋白Fc片段或血清白蛋白（HSA）融合，使分子尺寸显著增大，降低肾清除率，延长半衰期[1]。从溶解性角度看，融合的蛋白部分（Fc或HSA）本身具有良好的水溶性和稳定的折叠结构，可在一定程度上改善融合多肽的整体溶解性。度拉糖肽（Dulaglutide）是将GLP-1与IgG4 Fc融合而成的长效降糖药物，半衰期大于90小时[1]。阿必鲁肽（Albiglutide）是HSA蛋白融合药物，半衰期长达6～10天[1]。 5 提高多肽溶解性的制剂与配方策略除了分子层面的化学修饰，通过合理的制剂设计和配方优化也能显著改善多肽的溶解性和稳定性。以下从多个维度进行综述。 5.1 pH优化与缓冲液选择 pH优化和选择适当的缓冲液类型是最实用的多肽溶解性和稳定性改善方法[2]。选择原则如下：避开等电点：溶解多肽时应选择远离其pI值的pH环境，使多肽带有较多电荷，增加静电斥力，防止聚集[3,5]。缓冲液种类选择：不同缓冲液对多肽稳定性的影响差异很大。例如，奥曲肽（Octreotide）在磷酸盐缓冲液中的降解率高于谷氨酸缓冲液，磷酸盐离子的催化作用可能是原因[9]。因此配制肽溶液时，选择合适的缓冲液种类及其浓度至关重要[9]。 pH对降解途径的影响：多肽的化学降解途径具有pH依赖性。在pH 1-3时，酸催化水解和脱酰胺为主要途径；pH 5-6时，肽主链Ser残基的N端侧可能发生水解；pH > 7时，碱催化的差向异构化成为主要降解途径[9]。因此，选择pH时需兼顾溶解性和化学稳定性。 5.2 共溶剂体系对于疏水性多肽，单一水性溶剂往往无法满足溶解需求，需要引入共溶剂。常用的共溶剂策略包括[2,3,5]：有机溶剂辅助：先用少量有机溶剂（DMSO、DMF、乙腈、甲醇、异丙醇等）溶解疏水性多肽，再缓慢加水稀释至目标浓度。注意：含Met或Cys的多肽应避免使用DMSO，因其可能氧化硫原子[3]。共溶剂（co-solvency）：在水相中加入一定比例的水混溶性有机溶剂（如乙醇、丙二醇、甘油等），形成混合溶剂体系，提高多肽在溶液中的溶解度[2]。注意：DMSO虽是常用的疏水肽助溶剂，但具有氧化性，可能导致含Met或Cys的多肽发生氧化修饰。此外，DMSO可增加细胞通透性，对细胞产生毒性。大多数细胞株可容忍0.5% DMSO，但原代细胞培养浓度应低于0.1%[5]。 5.3 变性剂的使用与去除对于因二级结构驱动的分子间聚集而难以溶解的多肽，可使用变性剂破坏分子间和分子内的非共价键（氢键、疏水相互作用等），使多肽以单链形式分散在溶液中[3,10]。常用变性剂包括：盐酸胍（GdnHCl）：强变性剂，常用浓度6-8M，通过破坏氢键和疏水相互作用使多肽完全展开。尿素（Urea）：常用浓度6-8M，变性能力略弱于盐酸胍但更温和。 SDS（十二烷基硫酸钠）：离子型表面活性剂，通过结合多肽分子形成棒状胶束实现变性。三氟乙醇（TFE）、六氟异丙醇（HFIP）：有机氟醇类变性剂，常用于溶解富含β-折叠结构的多肽[3]。变性剂的使用遵循"加-除-复"三步策略[10]：第一步"加"——选择合适的变性剂和浓度溶解多肽；第二步"除"——通过透析、超滤、凝胶过滤色谱或稀释法梯度去除变性剂；第三步"复"——为多肽提供重新折叠的适宜环境（温度4℃、控制浓度0.1-1mg/ml、添加复性辅助剂如精氨酸、蔗糖、甘油等），使其恢复天然构象和活性[10]。 5.4 多元醇辅料多元醇类辅料（如甘油、山梨醇、甘露醇、蔗糖等）是常用的多肽稳定剂和助溶剂[2]。其作用机制包括：（1）通过增加溶液黏度，降低多肽分子的运动速度，减少聚集；（2）优先排阻效应（preferential exclusion），多元醇分子被排斥在多肽分子表面之外，迫使多肽采取更紧凑的折叠构象，增强稳定性；（3）糖类可通过增加溶液黏度稳定多肽的天然构象[10]。在复性缓冲液中添加5%-10%的蔗糖或甘油，能显著提升复性效率[10]。 5.5 黏度增强与空气排除增加溶液黏度可减缓多肽分子的运动速度，减少分子间碰撞聚集的概率[2,10]。常用的黏度增强剂包括聚合物（如羟丙甲纤维素、聚维酮等）和糖类。此外，空气排除（air exclusion）也是减少多肽氧化的有效策略——通过充入惰性气体（氮气或氩气）置换溶液中的溶解氧，可防止含Met、Cys、Trp等易氧化氨基酸的多肽发生氧化降解[2,3]。 5.6 表面活性剂的应用低浓度表面活性剂可通过破坏多肽的二级结构帮助溶解，同时也能防止多肽在容器表面的非特异性吸附[3]。但需注意表面活性剂可能干扰多肽的生物学活性和后续分析方法，使用后需通过适当方法去除。 6 不同类型多肽的溶解实践 6.1 酸性多肽的溶解酸性多肽（含较多Asp、Glu，净电荷为负）应在碱性条件下溶解。推荐方法[3,5]：先用适量灭菌蒸馏水尝试溶解；若不溶，逐滴加入稀氨水（0.1%-1% v/v）或碳酸氢钠溶液（0.05M-0.2M）；调节pH至8-10，轻轻搅拌至完全溶解；避免pH过高导致多肽降解。 6.2 碱性多肽的溶解碱性多肽（含较多Lys、Arg、His，净电荷为正）应在酸性条件下溶解。推荐方法[3,5]：先用蒸馏水尝试溶解；若不溶，加入1%-30%乙酸溶液；若仍未完全溶解，可加入少量TFA（注意残留问题）；溶解后用水或缓冲液稀释至所需浓度。 6.3 疏水性多肽的溶解疏水性多肽（含大量Leu、Ile、Val、Phe、Trp等）需要借助有机溶剂。推荐方法[3,5]：取少量多肽粉末，加入适量有机溶剂（DMSO、DMF、乙腈、甲醇等）；轻轻搅拌或冰浴超声处理（不超过5分钟，功率200-300瓦）；完全溶解后，缓慢加入蒸馏水稀释，边加边搅拌；若出现浑浊，适当增加有机溶剂比例；注意：含Met或Cys的多肽避免使用DMSO；盐会导致疏水性多肽聚合，必须在完全溶解后才能加入缓冲液。 6.4 中性多肽的溶解中性多肽（净电荷接近零）的溶解需根据具体情况灵活选择[3]：相对亲水的中性多肽：用蒸馏水或含5%-10%甲醇/乙腈的水溶液溶解；疏水性较强的中性多肽：先用少量DMSO或DMF溶解，再用水稀释；有聚集倾向的中性多肽：添加变性剂（盐酸胍、尿素等）帮助溶解，溶解后通过透析去除。 7 三氟乙酸（TFA）残留与溶解性 7.1 TFA在多肽合成与纯化中的角色 TFA在多肽研究和生产中扮演着多重角色，但也带来了残留问题。TFA的来源主要包括[11]： Boc脱保护：Boc保护基常用TFA/DCM体系脱除，反应后过量TFA混于体系中；多肽树脂裂解：Fmoc固相合成完成后使用TFA/TIS/H₂O等裂解cocktail将多肽从树脂上裂解；制备型HPLC纯化：TFA作为离子对试剂加入流动相（通常0.05%-0.1%），改善碱性化合物的峰形与分离度；冻干/浓缩残留：微量TFA以物理吸附或成盐形式残留于最终固体中。 TFA在反相HPLC中的核心作用包括[12]：（1）作为离子对试剂，与多肽上带正电的质子化氨基形成中性离子对复合物，增强疏水保留；（2）提供强酸性环境（pH≈2），压制硅胶填料表面硅羟基的解离，消除碱性多肽的吸附拖尾；（3）稳定多肽电荷状态，保证保留时间和峰形重现；（4）压缩峰宽，改善分离度。 7.2 TFA残留对溶解性和活性的影响 TFA在多肽产物中以两种形式残留[11]：抗衡离子盐（TFA⁻与碱性基团形成离子对，是最主要、最难去除的形式）和物理吸附残留（游离TFA分子通过范德华力吸附于产物表面或晶格间隙）。TFA残留会带来以下问题：强酸性TFA残留可能影响多肽的溶解pH环境，特别是对pH敏感的实验；过量TFA可能干扰细胞实验和体内实验，影响生物活性测定结果的准确性； TFA与碱性多肽形成的盐可能改变多肽的溶解行为。 7.3 去除TFA的方法根据TFA残留形式和目标反离子不同，可采用以下方法去除[11]：处理前需明确三件事：①判断残留形式（抗衡离子盐还是物理吸附）；②确定目标反离子（HCl盐/乙酸盐/游离碱）；③权衡规模与耗时（小量用SPE/共沸蒸发，大批量用离子交换树脂或制备HPLC） 8 总结与展望多肽溶解性是一个涉及氨基酸化学、电荷物理、结构生物学和制剂学的多维问题。本文从理论基础、影响因素、化学修饰策略、制剂配方策略以及实际操作等多个层面进行了系统综述。总结如下：第一，理解基础是前提。多肽的溶解性首先由其氨基酸组成决定——疏水性氨基酸（Leu、Ile、Val、Phe、Trp等）含量越高，水溶性越差；酸性/碱性氨基酸的相对含量决定了多肽的净电荷和等电点，进而决定了最佳溶解pH范围。在进行任何溶解操作前，应先分析多肽的氨基酸组成、计算净电荷数和等电点，据此选择合适的溶解策略。第二，化学修饰是根本。从分子层面改善多肽溶解性的策略包括PEG修饰（直接增加亲水性）、非天然氨基酸引入（改变构象和电荷分布）、连接子添加（引入亲水间隔物）、糖基化（增加水化层）等。在实际药物开发中，这些策略往往联合使用——如索马鲁肽同时采用了脂肪酸修饰、PEG修饰和非天然氨基酸替代，在延长半衰期的同时维持了良好的溶解性。修饰设计时需在溶解性改善与生物活性保持之间取得平衡。第三，制剂策略是保障。即使不改变多肽分子结构，通过pH优化、缓冲液选择、共溶剂体系、变性剂的使用与去除、多元醇辅料、黏度增强和空气排除等制剂手段，也能显著改善多肽的溶解性和溶液稳定性。特别是对于因二级结构聚集而难溶的多肽，变性剂的"加-除-复"三步策略是行之有效的解决方案。第四，实践操作需精细化。不同类型的多肽（酸性、碱性、疏水性、中性）需要采用不同的溶解方法。溶解前应充分了解多肽特性，进行小范围溶解性测试，逐步优化溶解条件。同时需关注TFA残留问题，根据残留形式选择合适的去除方法。展望：随着多肽药物市场的持续增长（已有超过80种多肽药物获批，160余种处于临床试验[2]），溶解性优化将继续是多肽成药性研究的核心课题。未来发展方向包括：（1）AI辅助的多肽序列设计，在设计阶段即优化亲水/疏水平衡[4]；（2）新型修饰基团的开发，如可生物降解的PEG替代物；（3）多肽自组装纳米药物递送系统，通过自组装构建兼具溶解性、靶向性和刺激响应性的智能体系[13]；（4）个性化溶解方案的标准化和数据库化，为研究人员提供快速参考。通过多学科交叉和综合运用各类策略，多肽溶解性这一瓶颈有望得到系统性突破，推动更多多肽药物从实验室走向临床应用。扫码联系我们电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物

2026-08-13

·多肽定制

多肽药物偶联的研究进展

【摘要】多肽药物偶联物（peptide–drug conjugate, PDC）是由肿瘤归巢肽、连接子（linker）与细胞毒性载荷三部分通过共价键组装而成的一类新型靶向药物，兼具小分子药物合成便利、结构均一的优势与抗体药物的靶向特异性，已成为继抗体药物偶联物（ADC）之后肿瘤靶向治疗领域发展最快的药物形式之一。与传统化疗药物相比，PDC能够借助受体介导的内吞作用将细胞毒性载荷选择性递送至肿瘤细胞，从而显著降低全身毒性、改善药代动力学性质并提高治疗窗。2018年和2022年，美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准放射性多肽偶联药物Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）和Pluvicto（177Lu-PSMA-617）上市，标志着PDC类药物正式进入临床常规应用。本文以文献库中收录的多篇国内外综述与实验研究为素材，系统总结了PDC的设计原理（靶向肽筛选、载荷选择、连接子化学）、代表性药物的临床研究进展，以及提高PDC疗效的前沿策略，并对该领域面临的挑战与未来发展方向进行了展望。一、引言：从"魔法子弹"到多肽药物偶联物恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病。世界卫生组织（WHO）的统计显示，2018年全球新发癌症病例约1810万例，死亡约960万例；据预测，到2040年全球每年新发癌症病例将攀升至2750万例。在过去60余年中，化疗一直是肿瘤治疗的基石性手段。然而，传统化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇、多柔比星、喜树碱等）对正常细胞与肿瘤细胞缺乏选择性，系统性给药后往往分布于全身，导致骨髓抑制、心脏毒性、神经毒性等严重不良反应；同时，肿瘤细胞可通过下调药物摄取转运体、激活P-糖蛋白外排、代谢失活等机制产生多药耐药（MDR），进一步限制化疗疗效。此外，多数化疗药物水溶性差、代谢不稳定，药代动力学性质不理想。因此，如何将强效的细胞毒药物"精准投递"至肿瘤组织，是抗肿瘤药物研发的核心命题。 "靶向治疗"的理念最早可追溯至德国科学家Paul Ehrlich于百年前提出的"魔法子弹"（magic bullet）设想，即设计一种既能选择性识别病灶细胞又能发挥杀伤作用的分子。这一理念催生了抗体药物偶联物（ADC）的诞生：通过将单克隆抗体与细胞毒性载荷以连接子共价偶联，借助抗体的靶向性实现载荷的肿瘤选择性递送。目前已有多种ADC获FDA批准上市，但ADC仍存在固有局限：完整抗体分子量约150 kDa，难以穿透实体瘤致密的细胞外基质；抗体的多个赖氨酸或半胱氨酸偶联位点导致药物-抗体比（DAR）不均一（通常为3~8），批间差异大、药代动力学复杂；制备成本高、存在免疫原性风险，且循环半衰期长易引发脱靶毒性。多肽药物偶联物（PDC）应运而生。PDC由三部分构成：负责靶向识别的多肽载体（tumor-homing peptide）、连接子以及细胞毒性载荷（payload）。相比ADC，PDC分子量通常仅2~5 kDa，可通过化学合成获得结构完全均一的产物，生产成本低、免疫原性低，且凭借小尺寸优势能够快速分布于组织、深度穿透实体瘤，部分多肽甚至可穿越血脑屏障（BBB），用于脑部肿瘤的治疗。在2018年与2022年，放射性核素偶联的Lutathera和Pluvicto先后获批，验证了PDC类药物的临床价值；此后，AEZS-108、ANG1005、BT8009等一批针对不同靶点的PDC相继进入II/III期临床研究，多肽药物偶联已成为肿瘤精准治疗领域最受瞩目的新赛道之一。二、肿瘤靶向肽及其筛选策略靶向肽是PDC实现肿瘤选择性的关键模块，要求能特异性地识别肿瘤细胞表面过表达（通常为正常组织的3倍以上）或特异性表达的受体，并在结合后介导偶联物的内吞。目前肿瘤靶向肽的获得主要依赖三条技术路线：噬菌体展示技术、化学合成肽库筛选和基于靶点结构的计算机模拟设计。 2.1 噬菌体展示技术噬菌体展示技术是将编码目标多肽的基因克隆至噬菌体基因组中，使多肽以融合蛋白形式展示于噬菌体表面，再利用抗原-抗体特异性结合原理，经3~5轮生物淘洗（biopanning）富集与靶蛋白结合紧密的噬菌体克隆，最后通过测序推断出靶向多肽的氨基酸序列。常用的展示系统包括单链丝状噬菌体与T4噬菌体。目前经噬菌体展示筛选获得的肿瘤靶向肽众多，例如靶向淋巴瘤细胞的DV3（LGASWHRPDK）、靶向整合素αvβ3/αvβ5的RGD-4C（CDCRGDCFC）、靶向肿瘤新生血管氨肽酶N（CD13）的NGR（CNGRCVSGCAGRC）等。其中研究最为深入的是NGR肽：意大利MolMed公司基于NGR肽与肿瘤坏死因子α（TNF-α）构建的NGR-hTNF偶联物，已完成针对结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤等的多项II/III期临床研究，充分体现了噬菌体展示筛选的转化价值。 2.2 化学合成肽库筛选随着固相多肽合成（SPPS）技术的成熟，研究者可以低成本、高通量地合成由4~12个天然或非天然氨基酸组成的短肽化合物库，通过氨基酸替换、序列重排与化学修饰构建数百万种候选分子；随后借助亲和色谱体系测定优选序列与先导序列的表观解离常数（Kd），从而筛选出与靶点亲和力强的短肽。例如靶向粒细胞白血病细胞的LKKP肽和靶向恶性黑色素瘤细胞的PYEE肽均来源于化学合成肽库。该方法产物纯度高、可引入非天然氨基酸，为PDC靶向肽的优化提供了丰富的分子来源。 2.3 计算机模拟设计基于蛋白质数据库（PDB）提供的靶点晶体结构，可运用分子对接与分子动力学模拟分析多肽与靶蛋白之间的作用力类型、结合能量及关键氨基酸残基距离，进而设计系列候选多肽并择优合成。例如，特异结合基质金属蛋白酶9（MMP9）的多肽序列CTFKEIVPDLC即是通过计算机模拟筛选获得。此类方法尤其适用于缺乏天然配体或配体-受体相互作用信息有限的新靶点，已成为靶向肽发现的重要补充手段。 2.4 常见靶点与代表性靶向肽根据靶点性质，PDC靶向肽主要分为几大类：（1）整合素靶向肽：RGD三肽基序最早由Ruoslahti和Pierschbacher于20世纪80年代在纤连蛋白中发现，可被超过10种整合素识别，其中整合素αvβ3（玻连蛋白受体）在活化内皮细胞与肿瘤新生血管中高表达，而在多数成人上皮细胞中几乎不表达，是理想的抗血管生成靶点；环状iRGD（CRGDKGPDC）除结合αvβ3/αvβ5外，还可在肿瘤组织中被蛋白酶切割暴露C末端CendR基序（RXXK/R），转而结合神经纤毛蛋白-1（NRP-1），激活组织穿透途径，显著增强偶联药物的瘤内递送效率。（2）激素受体靶向肽：促性腺激素释放激素（GnRH/LHRH）受体在卵巢癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤中高表达，D-Lys6-GnRH-I因引入D-赖氨酸而结合亲和力更高、抗酶解能力更强，且其侧链ε-氨基可作为正交偶联位点；生长抑素受体（尤其SSTR2）在神经内分泌肿瘤中广泛过表达，奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽等环状类似物已成为放射性PDC和化疗PDC的重要载体。（3）跨膜受体靶向肽：如靶向EGFR的GE11（YHWYGYTPQNVI）、靶向LRP-1的19肽angiopep-2（TFFYGGSRGKRNNFKTEEY，可经受体介导转胞吞穿越血脑屏障）、靶向hY1R的[F7,P34]NPY（hY1R在90%以上的乳腺肿瘤及其转移灶中过表达）等。（4）新兴靶点：Nectin-4（膀胱癌等多种实体瘤）、EphA2、PSMA、IL-11Rα及CD13等。为便于系统把握PDC的靶向模块，现将文献报道的常用靶点、对应靶向肽序列及其代表性偶联物详述如下。（1）整合素αvβ3/αvβ5——RGD肽家族。整合素是由非共价结合的α、β亚基组成的异二聚体跨膜受体，负责连接细胞外基质与胞内细胞骨架，介导细胞黏附、迁移与增殖。RGD（Arg-Gly-Asp）三肽基序最早由Ruoslahti和Pierschbacher于20世纪80年代在纤连蛋白中发现，可被超过10种整合素识别（包括全部αv整合素、α5β1、α8β1与αIIbβ3）。其中整合素αvβ3（又称玻连蛋白受体）在活化内皮细胞、新生血管与多种肿瘤细胞表面高表达，而在多数成人上皮细胞中表达水平极低，是抗血管生成治疗和肿瘤靶向递送的理想靶点。天然RGD肽易被酶解且亲和力有限，故实际应用中多以环化策略提高稳定性与亲和力：代表性序列包括环状RGD-4C（CDCRGDCFC，经两个半胱氨酸形成二硫键环化）、c(RGDyK)、c(RGDfV)等，其中c(RGDfV)对αvβ3、αvβ1与αvβ5的IC50分别约为89、335与440 nmol/L，其N-甲基化衍生物西仑吉肽（cilengitide，RGDf(NMe)V）曾是进入临床研究的整合素拮抗剂。进一步的环肽改造还产生了兼具穿透功能的iRGD（CRGDKGPDC，9肽）：iRGD先经RGD基序结合αvβ3/αvβ5整合素，随后被细胞表面相关蛋白酶切割，暴露C末端隐藏的CendR基序（RXXK/R），转而结合神经纤毛蛋白-1（NRP-1），激活组织与细胞穿透途径，可将共价或非共价连接的载荷带出血管、深入肿瘤实质。（2）LHRH-R——GnRH靶向肽。促性腺激素释放激素（GnRH，又称黄体生成素释放激素LHRH）是下丘脑分泌的十肽激素（pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2），通过结合七次跨膜G蛋白偶联受体GnRH-R促进垂体分泌FSH与LH。多种人类肿瘤（以卵巢癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌为主）相对于正常组织特异性表达或过表达GnRH-R，使其成为PDC的经典靶点。天然的GnRH-I、GnRH-II与海七鳃鳗来源的GnRH-III均可结合肿瘤表面受体；其中应用最广的是D-Lys6-GnRH-I：将天然序列第6位甘氨酸替换为D-赖氨酸后，肽段结合亲和力提高、β-转角结构更稳定、抗蛋白酶降解能力增强，且赖氨酸侧链ε-氨基提供了与细胞毒载荷正交偶联的位点。该肽已用于构建AEZS-108（AN-152，偶联多柔比星）等进入后期临床研究的PDC。（3）生长抑素受体（SSTR）——奥曲肽等环肽类似物。生长抑素以SST-14与SST-28两种活性形式存在，通过高亲和膜受体SSTR1-5发挥内分泌调节与神经递质作用。SSTR在神经内分泌肿瘤（胰腺、垂体、前列腺、肺类癌等）以及乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等非神经内分泌肿瘤中广泛过表达，其中SSTR2是最常过表达的亚型。由于天然生长抑素在体内被快速酶解，临床上多用D-氨基酸替换并缩短肽链得到的环状类似物，包括奥曲肽（d-Phe-c[Cys-Phe-d-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol）、兰瑞肽（d-2Nal-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2）与伐普肽（d-Phe-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2），三者均主要结合SSTR2。基于SSTR2的PDC家族是目前临床转化最成功的领域：已上市药物Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）即采用DOTA螯合177Lu连接至TATE（奥曲肽类八肽）实现神经内分泌肿瘤的肽受体放射性核素治疗；此外还有111In-DTPA-奥曲肽（pentetreotide）等经典诊断探针，以及偶联DM1的PEN-221、偶联紫杉醇的PTX-OCT等在研品种。（4）EGFR——GE11等噬菌体展示肽。表皮生长因子受体（EGFR/ErbB1）属于ErbB受体酪氨酸激酶家族，在多种肿瘤组织中上调，通常经网格蛋白介导的内吞进入细胞，适合作为PDC的递送入口。通过噬菌体展示肽库筛选获得的高亲和EGFR靶向肽包括GE11（YHWYGYTPQNVI，12肽）、CMYIEALDKYAC（二硫键环化）、LTVSPWY与YWPSVTL等，其中GE11研究最为广泛，已用于构建多种化疗药、核酸与纳米载体的靶向递送体系。（5）LRP-1——angiopep-2。 angiopep-2是由19个氨基酸组成的多肽（TFFYGGSRGKRNNFKTEEY），能够结合在脑组织高表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1），经受体介导转胞吞作用穿越血脑屏障（BBB），是脑胶质瘤等中枢神经系统肿瘤PDC设计的关键载体。其序列中含有两个赖氨酸，为多点偶联细胞毒载荷提供了便利；ANG1005即通过琥珀酰酯键将3分子紫杉醇连接至1分子angiopep-2，已进入治疗脑转移瘤的II期临床研究。（6）CD13——NGR肽。 NGR（Asn-Gly-Arg）基序靶向肿瘤新生血管高表达的氨肽酶N（CD13），代表性环状序列为CNGRCG。意大利MolMed公司将NGR肽与肿瘤坏死因子α融合构建的NGR-hTNF（NGR015），利用NGR的血管靶向将TNF-α富集于肿瘤血管，已针对结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤等完成多项II/III期临床研究。（7）其他具有潜力的靶点体系。神经肽Y受体hY1R在90%以上的乳腺肿瘤及100%的乳腺癌转移灶中过表达，且健康乳腺组织以hY2R为主，hY1R亚型选择性类似物[F7,P34]NPY可实现乳腺癌特异性递送，99mTc标记的[F7,P34]NPY类似物已在患者中完成乳腺癌显像验证；Nectin-4在膀胱癌等多种实体瘤中高表达，双环肽毒素偶联物BT8009（BCY肽-MMAE）已进入II期研究；PSMA靶向的G-202（前体掩蔽肽策略）、叶酸受体靶向的EC145（vintafolide）亦分别推进至II/III期。此外，噬菌体展示来源的G3-C12肽（ANTPCGPYTHDCPVKR，靶向galectin-3）静注后特异性富集于肾脏近端小管，被用于肾靶向递送卡托普利；七肽P7可结合肺癌细胞表面高表达的Hsp90，用于构建多西他赛偶联物DTX-P7。靶点/受体靶向肽氨基酸序列类型/长度代表性偶联物整合素αvβ3 RGD RGD 线性三肽紫杉醇/表柔比星偶联物整合素αvβ3 RGD-4C CDCRGDCFC 环肽（二硫键）多种化疗药偶联物整合素αvβ3/αvβ5、NRP-1 iRGD CRGDKGPDC 环状9肽 cRGD-siEGFR等 LHRH-R D-Lys6-LHRH Glp-H-W-S-Y-K-L-R-P-G 线性十肽 AEZS-108（DOX） SSTR2/5 奥曲肽 d-Phe-c[Cys-Phe-d-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol 环状八肽 Lutathera、PEN-221、PTX-OCT SSTR2 兰瑞肽 d-2Nal-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 环状八肽放射性偶联物 EGFR（ErbB1） GE11 YHWYGYTPQNVI 线性12肽化疗药/核酸递送体系 LRP-1（血脑屏障） angiopep-2 TFFYGGSRGKRNNFKTEEY 线性19肽 ANG1005（紫杉醇×3） CD13 NGR CNGRCG 环状五肽 NGR015（hTNF-α） hY1R [F7,P34]NPY NPY类似物（36肽）线性36肽 MTX偶联物、99mTc显像探针 Nectin-4 BCY 双环肽结构双环肽 BT8009（MMAE） PSMA 掩蔽肽 D-γ-E-γ-E-γ-E-E 线性多肽 G-202（12ADT）叶酸受体叶酸偶联肽 DRDDS间隔 — EC145（去乙酰长春碱肼） galectin-3（肾靶向） G3-C12 ANTPCGPYTHDCPVKR 线性14肽 G3-C12-CAP（卡托普利） Hsp90 P7 七肽线性7肽 DTX-P7（多西他赛）三、细胞毒性载荷载荷是PDC发挥杀伤作用的"弹头"。理想载荷应具备合适的偶联官能团、足够强的细胞毒性（肿瘤细胞IC50通常要求达到低纳摩尔水平）以及可接受的理化性质。按性质不同，PDC载荷可分为化学药物、高活性毒素、生物大分子与放射性核素四类。 3.1 传统化疗药物载荷紫杉醇（PTX）是卵巢癌、肺癌和乳腺癌的一线/二线用药，通过结合β-微管蛋白稳定微管而阻断有丝分裂，但水溶性差、易诱发MDR。将紫杉醇与八聚精氨酸偶联形成的紫杉醇-八聚精氨酸共轭物（TOC）可下调MDR蛋白表达，对紫杉醇敏感和耐药的人卵巢癌细胞株OVCA 433的IC50分别仅为紫杉醇的1/14和1/47；紫杉醇-奥曲肽偶联物（PTX-OCT）则可特异性结合肿瘤高表达的SSTR2受体。喜树碱（CPT）以拓扑异构酶I为靶点，但其活性内酯环进入体循环后易水解失活，与靶向整合素的多肽ALOS4偶联后内酯环稳定性显著提高，并可借助多肽的靶向动力富集于肿瘤组织。多柔比星（DOX）和道诺霉素属蒽环类，通过嵌入DNA、稳定拓扑异构酶II复合物抑制核酸合成，但存在累积性心脏毒性与耐药问题；50 μmol/L的TAT-多柔比星对耐药细胞株KB-V1的细胞死亡率达86%，显著高于单用多柔比星的14%。此外，甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、吉西他滨等也已被用于PDC构建，例如吉西他滨可在体内脱氨失活为dFdU，偶联后可改善其代谢稳定性。 3.2 高活性毒素载荷借鉴ADC的开发经验，PDC越来越多地采用活性远超传统化疗药的高毒性载荷，包括微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）与美登素衍生物DM1、DNA损伤剂吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体、拓扑异构酶I抑制剂SN-38与依喜替康（exatecan）等。双环毒素偶联物BT8009即以MMAE为载荷；PEN-221则将DM1通过二硫键连接至奥曲肽。高毒性载荷允许以更低的给药剂量达到杀瘤效果，但要求连接子具备足够高的循环稳定性，防止载荷过早释放造成全身毒性。 3.3 生物大分子与新型功能载荷除化学药物外，PDC还可偶联多种生物大分子载荷：TNF-α（如NGR-hTNF，靶向肿瘤新生血管CD13）、裂解肽（如EP-100偶联的阳离子α-螺旋裂解肽ClIP-71、靶向VEGFR的QR-KLU）、siRNA（如cRGD-siEGFR可沉默EGFR基因）、反义寡核苷酸（AONs，如内化肽Pip偶联的Pip-AONs可延长脊髓性肌萎缩症模型小鼠生存期）等。近年来，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和免疫检查点降解剂也被引入PDC：将PD-L1降解剂BMS-8与cRGD偶联得到的BMS-L1-RGD在黑色素瘤模型中展现出增强的PD-L1降解与抑瘤效果；PMT-O9-1A则将抗PD-L1肽与天然产物降解剂巴马汀（palmatine）通过二硫键连接，通过"胞外阻断+胞内降解"双重机制改善肺癌治疗效果。 3.4 放射性核素载荷放射性核素是PDC特有的载荷类型，兼具诊断与治疗功能（theranostics）。β-发射体177Lu、γ/俄歇电子发射体111In、90Y等通过与螯合剂DOTA或DTPA结合后连接至靶向肽，可实现肿瘤的分子影像与放射性核素治疗。已上市的Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）与Pluvicto（177Lu-PSMA-617）即为该类型的代表。此外，靶向生长抑素受体的111In-DTPA-奥曲肽已上市数十年，是核医学领域最经典的肽类诊断探针。四、连接子化学：PDC设计的核心环节连接子将靶向肽与载荷连接起来，是决定PDC成药性的枢纽。理想的连接子需满足双重条件：在血液循环中保持足够稳定，保证偶联物完整到达肿瘤部位；到达靶组织或被内吞进入溶酶体后，能响应特定刺激高效裂解，释放出活性载荷。连接子的长度、亲疏水性、电荷及裂解机制均会影响偶联物的药代动力学性质与治疗窗。根据裂解特性，连接子可分为不可裂解与可裂解两大类，后者又可细分为pH敏感型、酶敏感型与氧化还原敏感型，并可引入自降解间隔子实现级联释放。 4.1 不可裂解连接子不可裂解连接子通过酰胺键、醚键、硫醚键等稳定的化学键将肽与药物相连，到达靶组织后连接子本身不裂解，载荷需以"连接子-药物"整体形式或经溶酶体降解后发挥活性。常用结构包括6-氨基己酸、短肽片段CGGW及穿膜肽TAT等，多为4个氨基酸的短肽或含5~8个碳原子的碳链，化学性质稳定，可调节偶联物的极性，适用于不以游离药物形式发挥作用的载荷。 4.2 pH敏感型连接子肿瘤细胞增殖代谢旺盛，糖酵解增强导致乳酸堆积，肿瘤微环境pH通常约为6.8，显著低于血液的7.3左右；内吞后的内体/溶酶体腔室pH更低（4.5~6.0）。pH敏感型连接子利用这一pH梯度实现肿瘤特异性释放：腙键、肟键、缩醛键、乙烯醚键、原酸酯键等酸不稳定化学键在生理pH下稳定，而在酸性环境中水解。研究表明，神经肽Y（NPY）经酸敏感腙键偶联道诺霉素后，其细胞毒性显著高于经酰胺键连接的对应物。低pH插入肽（pHLIP）则是利用肿瘤酸性微环境"插入"细胞膜的典型策略：pHLIP在低pH下形成α-螺旋并将C末端及其载荷跨膜导入胞内，pHLIP-SS-DOX在pH 6.0时表现出明显细胞毒性并可逆转多药耐药。 4.3 酶敏感型连接子酶敏感型连接子以肿瘤部位高表达的蛋白酶为裂解触发因素，最具代表性的是组织蛋白酶B底物与基质金属蛋白酶（MMP）底物。组织蛋白酶B在肺癌、脑癌、前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中高表达，可特异性识别并切割GFLG四肽及缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）二肽序列；MMP2/MMP9在直肠癌、神经母细胞瘤、膀胱癌、肝癌中高表达，可切割PLGLAG、GPLGIAGQ、GPVGLIGK等短肽片段。此类连接子在血液循环中稳定，进入富含靶酶的肿瘤细胞溶酶体后才发生酶解，实现载荷的定点释放。BT8009即采用Val-Cit连接子，经肿瘤细胞溶酶体中的组织蛋白酶B切割后释放MMAE。 4.4 氧化还原敏感型连接子还原型谷胱甘肽（GSH）在肺癌、胰腺癌、头颈部癌和乳腺癌等肿瘤组织中的浓度显著高于正常组织，肿瘤细胞内还原性环境为二硫键连接子提供了裂解条件。含有二硫键的连接子在循环中稳定，进入肿瘤细胞后被GSH还原断裂，释放载荷。四川大学团队将半乳糖凝集素-3靶向肽G3-C12（ANTPCGPYTHDCPVKR）通过二硫键连接血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂卡托普利，实现了肾脏靶向递送：注射后0.05 h药物即在肾脏内完全释放，肾组织AUC较游离药物提高2.7倍，体内肾ACE抑制活性显著增强，为慢性肾病治疗提供了新思路。 4.5 自降解间隔子与级联释放为解耦"酶切位点"与"药物释放"两个环节，研究者设计了自降解（self-immolative）间隔子。对氨基苄醇（PABC）是典型代表：其氨基端通过酰胺键与酶水解单元（如组织蛋白酶B底物）相连，羟基端以碳酸酯/氨基甲酸酯键连接载荷；当酶切单元被蛋白酶裂解后，PABC发生1,6-消除反应，自发降解并释放完整活性药物，实现"一次酶切、级联释放"，可有效避免释放含连接子残基的药物衍生物。 4.6 连接子结构对PDC毒性的调控连接子化学结构不仅决定释放动力学，还直接调控偶联物的毒性谱。Beck-Sickinger团队以hY1R靶向肽[F7,P34]NPY为模型，系统比较了酰胺键、酯键、二硫键、酶切位点及"二硫键+酯键"混合型五种连接子连接荧光基团和甲氨蝶呤后的行为：活细胞成像显示载荷释放动力学随连接子类型显著不同，而细胞活力实验证实，释放越快的连接子对应的MTX偶联物毒性越高，且毒性均依赖hY1R介导的内化。该研究为PDC连接子的理性选择提供了定量依据：载荷释放速度需与靶点内吞动力学相匹配，以实现"快释放、高活性"与"低脱靶"之间的平衡。从化学结构角度，PDC连接子按其裂解触发条件可分为酶可裂解、酸可裂解、还原可裂解与不可裂解四大类，各类连接子的化学键类型、释放机制与代表应用可归纳如下表。连接子类型典型化学键/结构裂解触发条件释放机制优缺点代表应用酯键（琥珀酰/戊二酰）琥珀酸酯、戊二酸酯酯酶/酰胺酶酶促水解合成简便，但血浆稳定性有限 AEZS-108（戊二酰-DOX）、ANG1005（琥珀酰-紫杉醇）酰胺键酰胺酰胺酶酶促水解稳定性较好，需匹配靶组织蛋白酶谱 NGR015（CNGRCG-hTNF-α）酸可裂解腙键、亚胺、肟、原酸酯、缩醛、乙烯醚、聚缩酮肿瘤微环境pH≈6.8及内体/溶酶体pH 4.5~6.0 酸性水解血液循环中稳定，靶区酸性触发释放腙键-多柔比星偶联物、pHLIP-SS-DOX 还原可裂解二硫键细胞内高浓度GSH/半胱氨酸硫醇-二硫键交换还原选择性高，但血浆中可能提前断裂 G3-C12-CAP（肾靶向）、EC145、PEN-221 组织蛋白酶B底物肽 GFLG、Val-Cit 溶酶体组织蛋白酶B 酶切肿瘤溶酶体特异性释放，应用最广 BT8009（Val-Cit-PABC-MMAE） MMP底物肽 PLGLAG、GPLGIAGQ、GPVGLIGK 肿瘤微环境MMP-2/9 酶切可胞外释放，利于旁观者效应多种MMP敏感PDC 自降解间隔子 PABC（对氨基苄醇）酶切后级联 1,6-消除自降解释放未修饰的完整活性药物 Val-Cit-PABC体系不可裂解硫醚、三唑（点击化学）、氧肟 —（不裂解）载荷随连接子整体经溶酶体降解血浆极稳定，避免提前释放需以偶联物形式发挥活性的载荷需要强调的是，连接子化学结构对PDC疗效与毒性的影响已有系统性的定量研究。Beck-Sickinger团队以hY1R靶向肽[F7,P34]NPY为模型，通过固相合成构建了酰胺键、酯键、二硫键、酶切位点（GFLG）及"二硫键+酯键"混合型共五种连接方式的荧光与甲氨蝶呤（MTX）偶联物（ChemMedChem 2015, 10, 804-814）。活细胞成像显示，偶联物的胞内释放动力学高度依赖连接子类型：酶切位点连接的偶联物在荧光实验中最稳定、释放较慢，而酯键与二硫键偶联物释放较快；细胞活力实验进一步证实，释放动力学与细胞毒性呈正相关——释放越快的连接子对应MTX偶联物对hY1R阳性乳腺癌细胞的毒性越高，且所有毒性均依赖于hY1R介导的内化。值得注意的是，研究者设计的"二硫键+酯键"混合型连接子（SPDP-bME）在细胞内既可经二硫键还原、又可经酯键水解释放出未修饰的游离MTX，避免了连接子残基保留导致药效下降的问题，体现了多功能连接子的设计价值。该系列研究同时表明：人血浆稳定性测试中，含酶切位点（GFLG）的偶联物稳定性最高，最适于体内应用，提示在开发PDC时应根据载荷特性和靶点内化动力学权衡"循环稳定性"与"胞内释放速率"这对矛盾。五、代表性PDC药物及临床研究进展 5.1 已获批上市的PDC Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）于2018年获FDA批准，是全球首个上市的PDC类药物，用于生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）治疗。其结构以含酪氨酸的生长抑素类似物Tyr3-octreotate（TATE）为靶向肽，经酰胺键连接DOTA螯合的β-发射体177Lu。III期临床显示，一线Lutathera联合长效奥曲肽治疗可将2~3级晚期GEP-NETs患者的中位无进展生存期（PFS）延长约14个月。Pluvicto于2022年3月获批，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其靶向肽含PSMA结合基序Glu-NH-CO-NH-Lys，连接子引入2-萘丙氨酸与氨甲环酸，载荷同为177Lu-DOTA。此外，诊断用111In-DTPA-奥曲肽（生长抑素受体阳性肿瘤显像）早已上市，堪称PDC的"鼻祖"。 5.2 处于临床研究阶段的代表性PDC （1）AEZS-108（AN-152）：以D-Lys6-GnRH-I为载体、多柔比星为载荷、戊二酸为连接子，通过酯酶/酰胺酶裂解释放DOX，靶向LHRH受体，是最早进入III期临床的化疗型PDC之一。其前体AN-152/AN-207在多种LHRH-R阳性肿瘤模型（卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌）中抑瘤效果显著优于等摩尔游离药物而毒性更低，AN-152对MCF-7细胞IC50为13.7 nmol/L；AN-207因2-吡咯啉多柔比星活性更强但血浆稳定性差而止步于临床前。AEZS-108治疗铂耐药卵巢癌和复发性子宫内膜癌的II期研究显示疗效显著且耐受性良好，随后进入III期研究（NCT01767155）。（2）ANG1005：由3分子紫杉醇经琥珀酰酯连接子共价连接至angiopep-2，可经LRP-1介导的转胞吞穿越血脑屏障。临床前数据显示其脑摄取量约为紫杉醇的4.5倍；I期研究在复发恶性胶质瘤中证实其可将紫杉醇递送过BBB并达到治疗浓度；针对乳腺癌脑转移与软脑膜癌病的随机III期研究（NCT03613181）正在进行。（3）NGR-hTNF：CD13靶向肽CNGRC融合TNF-α，通过靶向肿瘤新生血管发挥广谱抗瘤作用，治疗恶性胸膜间皮瘤的III期研究（NCT01098266）已完成。（4）G-202（mipsagargin）：以PSMA特异性底物肽为掩蔽部分、毒胡萝卜素衍生物12ADT为载荷的前药型PDC，在PSMA阳性肿瘤微环境中经切割激活，已完成II期研究（NCT01777594）。（5）EP-100：LHRH肽直接融合阳离子α-螺旋裂解肽ClIP-71，通过膜裂解杀伤LHRH-R阳性肿瘤细胞，卵巢癌II期研究（NCT01485848）显示其与紫杉醇联用可使部分肝转移患者获益。（6）PEN-221：奥曲肽经二硫键连接DM1，用于晚期神经内分泌肿瘤与小细胞肺癌（NCT02936323）。（7）CBX-12：pHLIP偶联拓扑异构酶I抑制剂依喜替康，针对铂耐药/难治性卵巢癌的II期研究（NCT06315491）正在进行，临床前显示其与PARP抑制剂及抗PD-1联用可显著抑制肿瘤生长并诱导长期免疫记忆。（8）BT8009：靶向Nectin-4的双环肽（Bicycle）经Val-Cit连接子偶联MMAE，双环肽通过TATA支架环化三个半胱氨酸形成约4 kDa的高度约束结构，兼具小分子快速组织分布、深度肿瘤穿透与抗体样高亲和选择性的优势；其I/II期研究（NCT04561362）及尿路上皮癌II/III期研究（NCT06225596）均在招募中，同类药物BT5528（靶向EphA2）I期研究（NCT04180371）亦已开展。（9）BMTP-11：IL-11Rα靶向环肽CGRRAGGSC融合凋亡诱导类肽D(KLAKLAK)2，通过线粒体膜破坏诱导凋亡，已在骨转移前列腺癌患者中完成I期研究。（10）国内研究方面，OSTP-DDP等新型PDC在卵巢癌A2780细胞模型中展现出靶向抑制活性，IL-4Rα靶向裂解肽融合物对原发性渗出性淋巴瘤具有抑制作用，反映了国内在该领域的积极布局。为便于查阅，现将文献报道中处于临床研究阶段的代表性PDC汇总如下表。药物名称靶向肽/载体靶点载荷连接子与释放机制临床阶段 AEZS-108（AN-152） D-Lys6-LHRH LHRH-R 多柔比星戊二酰（glutaryl）酯键，酯酶/酰胺酶裂解 III期 ANG1005 angiopep-2 LRP-1 紫杉醇×3 琥珀酰（succinyl）酯键，酯酶/酰胺酶裂解 II期 NGR015 CNGRCG（NGR肽） CD13受体 hTNF-α 酰胺酶裂解 III期 CT2103 聚谷氨酸 — 紫杉醇酯酶裂解 III期 EP-100 LHRH LHRH-R 裂解肽CLIP71 酰胺酶裂解 I期 EC145（vintafolide）叶酸偶联肽（DRDDS间隔）叶酸受体去乙酰长春碱肼（DAVBLH）二硫键，谷胱甘肽还原裂解 III期 G-202 掩蔽肽D-γ-E-γ-E-γ-E-E PSMA 12ADT（毒胡萝卜素衍生物）酶解触发 II期 BT8009 双环肽（BCY） Nectin-4 MMAE Val-Cit-PABC连接子，组织蛋白酶B裂解 II期上表可见，处于后期临床阶段的PDC涵盖了激素受体（LHRH-R）、肿瘤新生血管标志物（CD13）、叶酸受体、PSMA及Nectin-4等多种靶点类型，载荷从小分子化疗药到蛋白毒素、裂解肽不一而足；连接子策略则根据靶点的内化途径与药物释放需求灵活选择酯键、酰胺键、二硫键或酶底物肽序列，体现出"靶点—连接子—载荷"三要素系统优化的设计理念。 5.3 PDC在非肿瘤领域的拓展 PDC的应用正在从肿瘤拓展至其他疾病领域。除上述肾脏靶向的G3-C12-卡托普利偶联物外，靶向细菌与病毒的PDC（如偶联抗生素或抗病毒载荷）、用于自身免疫病和代谢疾病的PDC也处于研发之中。PDC"靶向肽+连接子+载荷"的模块化架构天然适配"任意靶点-任意载荷"的组合逻辑，为多种疾病的精准用药提供了通用平台。六、增强PDC疗效的前沿策略 6.1 多价与双特异性靶向单体靶向肽的亲和力通常有限，多价化策略通过二聚、三聚乃至四聚化显著提高结合亲和力与肿瘤蓄积：二聚RGD肽对整合素αvβ3的亲和力较单体提高约10倍，三聚/四聚RGD衍生物活性优于单体及更高价聚簇；EphA2二聚肽结合亲和力较单体提高约13倍，二聚EphA2靶向PDC在乳腺癌和胰腺癌模型中有效靶向循环肿瘤细胞并抑制肺转移；HER2靶向同源二聚环肽（RNWELRLK-PEG4）2在HER2阳性乳腺癌中表现出增强的亲和力、抗肿瘤活性与降低的全身毒性。双特异性策略则使单一PDC同时识别同一靶蛋白的不同结构域（如EGFR胞外肽LARLLT+胞内靶向载荷吉非替尼、HER2结构域II/IV融合肽），进一步提升结合效率与治疗窗口。 6.2 环化、双环与订书肽修饰线性肽易被蛋白酶降解且构象柔性大、亲和力低，环化可显著改善其代谢稳定性与靶点亲和力：环状RGD在中性pH溶液中的稳定性约为线性RGD的30倍，原因在于环化降低了结构柔性并促进Arg/Asp侧链间盐桥形成；双环肽（bicyclic peptide）通过支架约束三个半胱氨酸形成双环结构，肽-铋双环在生理pH下快速形成且可稳定数周，其活性较线性类似物最高提升130倍、蛋白水解稳定性提升19倍；订书肽（stapled peptide）通过Grubbs催化形成烃类桥连，稳定α-螺旋构象，如p53来源订书肽的螺旋含量、抗酶解能力与结合亲和力均显著提高；knottin（结蛋白）类多环肽（30~50个氨基酸）热稳定性和蛋白水解稳定性极高，knottin-吉西他滨偶联物（KDC）以低纳摩尔亲和力靶向整合素并经整合素介导内吞在胞内释放载荷。 6.3 白蛋白结合与长效化 PDC分子量小、肾清除快，血浆半衰期短。借鉴长效胰岛素和GLP-1受体激动剂的经验，引入脂肪酸等白蛋白结合基团可大幅延长循环时间：地特胰岛素（B29赖氨酸连接肉豆蔻酸）与德谷胰岛素（经谷氨酸连接十六碳二酸）均为已上市的长效胰岛素；司美格鲁肽在Lys26侧链连接C18硬脂二酸，通过白蛋白结合使半衰期延长至约165 h，于2017年获FDA批准治疗2型糖尿病、2021年获批用于肥胖管理；替尔泊肽采用C20脂肪酸基团；一周一次的icodec胰岛素（1,18-十八碳二酸，人血浆半衰期约196 h）于2024年3月在欧洲获批。除脂肪酸外，4-(4-碘苯基)丁酸衍生物与截短伊文思蓝（tEB）等小分子白蛋白结合基团也被用于延长放射性PDC的血浆驻留时间。将脂肪酸侧链直接引入PDC靶向肽，已在小鼠模型中证明可提高血浆稳定性并延长抗肿瘤作用时程。 6.4 氨基酸替换与化学修饰 D-氨基酸替换、α,α-二取代氨基酸（如Aib）、N-甲基化及类肽化（peptoid）等化学修饰可赋予肽段抗酶解能力：全D型及末端部分D-氨基酸替换可保持或增强抗菌肽活性并显著提高血清稳定性；KRYRR五肽中D-氨基酸异构体在肿瘤异种移植模型中的细胞滞留与靶向能力增强；GLP-1第8位丙氨酸替换为甘氨酸后抵抗DPPIV降解；Aib和2-萘丙氨酸替换使Ipamorelin的人体终末半衰期延长至2 h。这些修饰策略同样适用于PDC靶向肽的稳定性优化。 6.5 克服生物屏障：细胞穿膜肽与BBB穿透细胞穿膜肽（CPP）可在无受体参与下跨膜转导载荷，但多数缺乏细胞特异性。将CPP与靶向肽（CTP）组合是兼顾"入胞效率"与"靶向选择性"的有效策略：例如将整合素靶向肽RGDC经二硫键连接环状CPP、以酯键连接卡巴他赛的PDC，到达肿瘤部位后二硫键被GSH裂解、环状CPP协助载荷入胞并经酯酶/酸性环境释放药物，在前列腺癌和乳腺癌模型中抑瘤活性与靶向性均增强。BBB穿透方面，除angiopep-2外，TfR靶向肽HAIYPRH偶联SN-38（经组织蛋白酶B可裂解连接子）的PDC可跨BBB选择性进入胶质母细胞瘤细胞并触发细胞毒效应；环形无正电荷CPP（EPP6）以及肽-铋双环化也显著提升穿膜与跨内皮转运效率。 6.6 新型功能载荷与自组装策略除前述PROTAC/降解剂载荷外，自组装多肽-药物结合物正在成为PDC的重要衍生方向：RGD靶向肽+自组装序列GNNNQNY+喜树碱组成的SAP-CPT可在靶细胞表面原位组装成纳米级寡聚体，增强内吞与杀伤；ROS响应型PDC（线粒体靶向肽KLAK+硫缩酮连接子+喜树碱）在肿瘤高ROS环境下解组装释放载荷；透明质酸包覆的双分子多柔比星自组装胶束（PDC-DOX2）借助CD44受体主动靶向肿瘤。巨胞饮（macropinocytosis）靶向是新兴方向之一：KRAS突变肿瘤细胞通过巨胞饮大量摄取胞外营养，针对该通路的PDC可显著提高突变肿瘤内的载荷蓄积与凋亡诱导。此外，肽的后期卤代修饰（如卤代色氨酸RGD）可提高对整合素αvβ3的亲和力与选择性。七、挑战与展望尽管PDC发展迅速，仍面临若干共性挑战：其一，多肽在体内代谢快、血浆稳定性差、肾清除迅速，半衰期短，需要通过环化、非天然氨基酸替换、白蛋白结合等手段系统优化；其二，连接子在循环中的过早释放或靶点处释放不完全将直接损害治疗窗，连接子设计需与靶点内吞动力学及载荷活性精细匹配；其三，PDC的合成纯度与规模化生产（尤其含多个偶联位点或复杂修饰的分子）仍需进一步工程化；其四，多数PDC靶向单一受体，肿瘤异质性可能导致疗效波动，多靶点、双特异性设计有望缓解。展望未来，双环肽（Bicycle）平台、mRNA展示与噬菌体展示等筛选技术将持续扩充靶向肽库；放射性核素偶联（177Lu、225Ac等α核素）与诊疗一体化（theranostics）将推动PDC在核医学领域的应用；硼中子俘获疗法（BNCT）等先进放疗技术与肽类载体的结合亦值得关注。同时，PDC与免疫检查点抑制剂等联用的协同策略已在临床前模型中显示出诱导长期免疫记忆的潜力。随着"靶向肽-智能连接子-高效载荷"三大模块的协同优化，多肽药物偶联有望成为继ADC之后肿瘤精准治疗与多疾病靶向用药的重要新范式。扫码联系我们电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物

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D03497	西仑吉肽	-	DB11890

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胶质母细胞瘤	临床3期	美国	Merck KGaA	2008-09-01
胶质母细胞瘤	临床3期	德国	Merck KGaA	2008-09-01
弥漫内生性脑桥神经胶质瘤	临床2期	德国	Merck KGaA	2012-01-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	比利时	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	捷克	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	法国	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	德国	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	爱尔兰	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	意大利	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	波兰	Merck KGaA	2009-02-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00689221 (EORTC 26071 - CENTRIC study, EANO2022)	临床3期	胶质母细胞瘤 MGMT promoter-methylated	584	Cilengitide	蓋積範鑰網簾範網鏇夢(遞鏇網鏇膚鏇餘願糧願) = 鹽範顧願艱簾築獵夢衊壓衊鏇繭壓夢窪夢廠觸 (積蓋網選觸壓齋鹹觸願 ) 更多	-	2022-09-05
				Control (chemoradiotherapy without cilengitide)	蓋積範鑰網簾範網鏇夢(遞鏇網鏇膚鏇餘願糧願) = 齋製選醖廠窪襯餘窪鹹壓衊鏇繭壓夢窪夢廠觸 (積蓋網選觸壓齋鹹觸願 ) 更多
NCT00093964 (CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	81	Cilengitide 2000 mg (Cilengitide 2000 mg)	鑰鬱觸淵網顧夢憲觸築 = 襯廠網構築襯窪蓋膚醖顧壓淵遞壓鑰遞願餘艱 (廠蓋獵衊膚願鏇艱鏇鹽, 廠夢壓艱簾艱願憲齋窪 ~ 築製壓範糧築淵醖製憲) 更多	-	2019-04-16
				Cilengitide 500 mg (Cilengitide 500 Milligram (mg))	齋鹹觸積襯醖繭壓鏇鏇 = 淵夢製鑰獵夢鬱鏇選壓鏇餘膚壓築艱願淵觸構 (鹽顧遞夢選觸選構願淵, 夢網製憲廠簾蓋遞鑰夢 ~ 壓淵鹽製願鬱顧餘糧網) 更多
NCT00112866 (CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤 \| 神经胶质肉瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	30	cilengitide (Post-Operative Treatment 2000mg)	觸窪艱糧製鑰範獵廠鏇 = 鬱網選遞鬱淵選蓋積襯齋遞網夢膚製繭淵淵膚 (鏇鹹夢鬱鏇鏇製構選鬱, 範餘繭鹹廠廠壓觸膚餘 ~ 膚願蓋簾鹹鹽積鑰構窪) 更多	-	2017-06-14
				Cilengitide (Group I (Low-dose Cilengitide) 500mg)	顧糧願築壓夢獵衊鏇艱(鬱網遞醖製窪網網膚獵) = 繭範範範構淵憲網鑰廠艱構餘壓鹹鏇遞繭蓋遞 (糧鏇觸夢憲簾廠夢餘餘, 16.97) 更多
NCT00121238 (NCI-6735, CTgov)	临床2期	复发性前列腺癌 \| 去势抵抗性前列腺癌	16	Cilengitide	製鬱廠鏇鹽蓋壓蓋餘憲 = 衊醖網艱遞觸憲遞壓簾淵夢餘醖構鹹鹹構簾顧 (壓膚範鹹繭齋鑰膚餘願, 鑰齋觸繭顧憲積築鬱範 ~ 壓積簾淵築襯憲鹽醖鬱) 更多	-	2016-04-28
NCT00842712 (CERTO, Pubmed \| Ann Oncol) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线	169	cetuximab+Cilengitide	糧窪鹹築築壓繭鹹網築(築觸網鹽願鏇構積醖獵) = 壓淵觸蓋積艱鏇積醖範壓顧觸廠築餘窪築範淵 (膚築鏇觸鹽遞獵築鏇鹽 ) 更多	积极	2015-08-01
				platinum+cetuximab	糧窪鹹築築壓繭鹹網築(築觸網鹽願鏇構積醖獵) = 繭蓋壓鹹網願遞製鏇網壓顧觸廠築餘窪築範淵 (膚築鏇觸鹽遞獵築鏇鹽 ) 更多
NCT00813943 (CORE, CTgov)	临床2期	胶质母细胞瘤	265	Radiotherapy+Cilengitide+Temozolomide (Cilengitide (2-times Weekly) + Temozolomide + Radiotherapy)	醖衊顧製觸築艱簾觸襯(願夢壓積糧網壓廠鏇鏇) = 築壓鬱顧簾獵獵鬱淵積製範廠範壓鹹鏇鑰簾餘 (膚鑰鹽願構鹽選壓廠夢, 遞遞鹽鑰製鹹窪糧鏇鹽 ~ 鹽壓願簾觸繭構鏇製鬱) 更多	-	2014-12-08
				Radiotherapy+cilengitide+Temozolomide (Cilengitide (5-times Weekly) + Temozolomide + Radiotherapy)	醖衊顧製觸築艱簾觸襯(願夢壓積糧網壓廠鏇鏇) = 襯壓膚顧艱繭選構願鑰製範廠範壓鹹鏇鑰簾餘 (膚鑰鹽願構鹽選壓廠夢, 鏇顧遞繭繭廠製鏇淵製 ~ 鹹膚壓構齋鹹鬱醖願鹽) 更多
NCT00689221 (centric Eortc 26071-22072 Study \| CENTRIC \| EORTC 26071 - CENTRIC study, CTgov)	临床3期	胶质母细胞瘤	545	Radiotherapy+Cilengitide+Temozolomide (Cilengitide + Temozolomide + Radiotherapy)	獵簾顧網壓廠艱築築網(膚鬱鹽構鏇簾顧壓鬱遞) = 簾製觸範顧鹽醖憲網襯衊糧鹽壓夢窪膚膚願鹹 (鏇餘願淵襯糧廠糧製構, 齋顧繭壓選獵窪築壓鹽 ~ 願餘鏇鬱網蓋鏇鏇衊獵) 更多	-	2014-11-04
				Radiotherapy+Temozolomide (Temozolomide + Radiotherapy)	獵簾顧網壓廠艱築築網(膚鬱鹽構鏇簾顧壓鬱遞) = 齋顧製齋鬱鏇願觸襯鹽衊糧鹽壓夢窪膚膚願鹹 (鏇餘願淵襯糧廠糧製構, 積積衊糧鏇窪鹽衊鏇選 ~ 遞鬱鏇淵壓憲獵蓋襯淵) 更多
NCT00842712 (CERTO, CTgov)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	232	Cetuximab+Cilengitide+Gemcitabine+cisplatin (Safety run-in Part: Cil (1000 mg) + Cetuximab + Cis + Gem)	蓋鬱鬱艱願獵壓製獵夢 = 鏇築鹽蓋願鑰構淵壓繭壓壓繭糧憲醖鹽窪構網 (窪蓋廠衊壓衊願觸鬱觸, 築艱餘壓積窪淵憲鬱憲 ~ 糧獵獵構窪構簾遞窪簾) 更多	-	2014-09-30
				Cetuximab+Cilengitide+Vinorelbine+cisplatin (Safety run-in Part: Cil (1000 mg) + Cetuximab + Cis + Vin)	蓋鬱鬱艱願獵壓製獵夢 = 衊齋鑰淵鏇願鹹獵簾廠壓壓繭糧憲醖鹽窪構網 (窪蓋廠衊壓衊願觸鬱觸, 鑰鑰糧築憲艱鹹製淵艱 ~ 選衊築襯願鏇積壓積膚) 更多
NCT00705016 (ADVANTAGE, CTgov)	临床1/2期	转移性头颈部鳞状细胞癌 \| 复发性头颈部鳞状细胞癌	184	Cetuximab+Cilengitide 2000 mg once weekly+cisplatin+5-fluorouracil (5-FU) (Cilengitide 2000 mg Once Weekly+Cetuximab+5-FU+Cisplatin)	鹹範繭衊餘築艱簾襯顧(憲淵醖簾壓願選憲鏇蓋) = 壓鬱衊壓淵憲廠蓋鹽鹹鑰鹹糧選範鑰衊齋窪鏇 (鑰廠齋廠製窪網網蓋選, 觸鏇糧願繭觸觸築製築 ~ 鬱製構蓋構範製鹹餘糧) 更多	-	2014-04-30
				Cetuximab+Cilengitide 2000 mg twice weekly+cisplatin+5-fluorouracil (5-FU) (Cilengitide 2000 mg Twice Weekly+Cetuximab+5-FU+Cisplatin)	鹹範繭衊餘築艱簾襯顧(憲淵醖簾壓願選憲鏇蓋) = 鹹積襯餘選夢夢艱鬱鹹鑰鹹糧選範鑰衊齋窪鏇 (鑰廠齋廠製窪網網蓋選, 願築繭鹹遞鹹築衊鏇製 ~ 蓋襯窪衊願鏇觸顧壓鑰) 更多
NCT00705016 (ADVANTAGE, Pubmed \| Ann Oncol)	临床1/2期	复发性头颈部鳞状细胞癌	184	Cilengitide 2000 mg once weekly	鹹夢遞膚遞積網鏇製夢(鹽願構鑰夢獵醖齋顧鹽) = 範鬱顧鹹選觸觸糧願獵簾淵鹹衊夢壓襯衊願餘 (觸範鹹築鬱顧構窪齋選 ) 更多	不佳	2014-03-01
				Cilengitide 2000 mg twice weekly	鹹夢遞膚遞積網鏇製夢(鹽願構鑰夢獵醖齋顧鹽) = 窪網願鬱簾積醖鹹膚憲簾淵鹹衊夢壓襯衊願餘 (觸範鹹築鬱顧構窪齋選 ) 更多