The goal of this clinical research study is to learn if cilengitide given in combination with bevacizumab can help to control glioblastoma. The safety of this drug combination will also be studied.
Cilengitide is designed to block the flow of blood to cancer cells, which may help to slow or block the growth of cancer.
Bevacizumab is designed to block the growth of new blood vessels, which may help to slow or block the growth of cancer.

开始日期2013-06-01

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

NL-OMON37147

/ CompletedN/A

An open-label, non-randomized, single-center, Phase I trial to investigate the mass balance and the metabolite profile of cilengitide in five healthy subjects - Cilengitide mass balance study

开始日期2012-11-02

申办/合作机构

Merck & Co., Inc.

NCT01504165

/ Completed临床1期

A Phase I, Open-label, Parallel-group, Mono-center Trial to Investigate the Pharmacokinetics of a Single Intravenous Dose of Cilengitide in Subjects With Mild, Moderate or Severe Renal Impairment Compared to Subjects With Normal Renal Function

This is an open-label, non-randomized, parallel-group, mono-center, single intravenous dose, Phase I trial to investigate the Pharmacokinetic (PK) and safety of cilengitide in subjects with different grades of renal impairment as compared to subjects with normal renal function.

开始日期2012-01-01

申办/合作机构

Merck KGaA

100 项与西仑吉肽相关的临床结果

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359

项与西仑吉肽相关的文献（医药）

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Combined treatment of TKIs with Cilengitide overcomes afatinib-resistance in EGFR-mutated NSCLC cells

Article

作者: Kim, Yeonsoo ; Seo, Yujin ; Kang, Hye Eun ; Kim, Jiyeon

BACKGROUND:

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are widely used to treat non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations. However, long-term use frequently leads to drug resistance. These resistant cells often exhibit distinct phenotypes from their parental counterparts and may influence cancer progression, including proliferation, migration, and invasion.

METHODS AND RESULTS:

We investigated the effects of afatinib resistance, a second-generation EGFR-targeting TKI, on cell growth, mesenchymal marker expression, and TGF-β1-induced migration and invasion in the NSCLC cell line HCC827. Additionally, we examined the therapeutic potential of cilengitide, a cyclic Arg-Gly-Asp (RGD) peptide, in afatinib-resistant HCC827AR cells and organoids. Unlike parental cells, which were not significantly affected by TGF-β1, HCC827AR cells showed pronounced mesenchymal features such as upregulated N-cadherin and vimentin and increased expression of matrix metalloproteinases (MMPs). Cilengitide exhibited mild growth inhibition but significantly suppressed invasion. Furthermore, co-treatment with afatinib or dovitinib synergistically enhanced the inhibitory effects on proliferation, migration, and invasion. These findings were associated with downregulation of FAK phosphorylation and suppression of migration/invasion-related genes including fibronectin, vitronectin, and MMPs.

CONCLUSION:

Our findings demonstrate that cilengitide, a cyclic RGD peptide, effectively suppresses invasion and migration in afatinib-resistant NSCLC cells through inhibition of the integrin-FAK signaling axis. Although cilengitide showed limited growth inhibition as a monotherapy, its combination with TKIs such as afatinib or dovitinib significantly enhanced anti-proliferative and anti-invasive effects. These synergistic outcomes were associated with reduced expression of integrin-mediated proteins and MMPs, suggesting that cilengitide may potentiate TKI efficacy by modulating the tumor microenvironment and migratory potential of resistant cells. Taken together, this study supports the potential of cilengitide as an adjuvant therapeutic strategy in treating EGFR-TKI-resistant NSCLC. Further validation through preclinical animal models and pharmacokinetic studies will be crucial for future clinical translation.

2026-10-01·INTERNATIONAL DENTAL JOURNAL

Integrin-Associated Signalling Regulates Jagged1-Induced Osteogenic Differentiation of Human Dental Pulp Stem Cells

Article

作者: Silvio, Lucy Di ; Yuan, Quan ; Zhang, Chengfei ; Gedik, Betul ; Phothichailert, Suphalak ; Osathanon, Thanaphum ; Nowwarote, Nunthawan ; Chansaenroj, Ajjima ; Kornsuthisopon, Chatvadee

AIM:

To investigate the role of integrin-associated adhesion signalling in Jagged1-driven osteogenic differentiation and to determine the specific contribution of integrin β3 (ITGβ3).

METHODOLOGY:

RNA sequencing data from Jagged1-activated human dental pulp cells were analysed to identify changes in integrin-associated signalling. Jagged1-induced Notch activation and ITGβ3 expression were validated by quantitative real-time polymerase chain reaction and immunofluorescence. Functional inhibition of integrin activity was performed using the αvβ3 antagonist cilengitide, and the specific role of ITGβ3 was examined using ITGβ3-targeting siRNA. Apoptosis was evaluated by flow cytometry, migration by a wound-healing assay, and osteogenic differentiation by Alizarin Red S staining and osteogenic gene expression.

RESULTS:

RNA sequencing analysis revealed enrichment of extracellular matrix- and integrin-associated pathways among Jagged1-responsive genes in human dental pulp stem cells (hDPSCs), with ITGβ3 identified as a prominently upregulated integrin subunit. Jagged1 induced ITGB3 mRNA expression in parallel with dose- and time-dependent increases in the Notch target genes HES1 and HEY1, and increased ITGβ3 protein expression was further confirmed by immunofluorescence. Pharmacological inhibition with cilengitide did not affect viability, proliferation, or migration, but significantly suppressed basal and Jagged1-induced mineralisation and reduced RUNX2 expression. High-dose cilengitide (1000 nM) increased late-stage apoptosis under Jagged1 stimulation. In contrast, ITGB3 silencing attenuated basal osteogenic differentiation but did not impair Jagged1-induced mineralisation.

CONCLUSION:

Jagged1-induced osteogenic differentiation of hDPSCs requires integrin-dependent adhesion signalling but is not exclusively dependent on ITGB3 transcription. These findings support integrin-Notch crosstalk as a regulatory mechanism in hDPSC osteogenesis and provide a rationale for designing regenerative dental biomaterials that combine Notch-activating and adhesion-supportive cues.

2026-07-01·CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS

Integrin-targeting cyclic peptides suppress TGF-β1–driven EMT and invasion in third-generation EGFR-TKI–resistant NSCLC

Article

作者: Seo, Jay ; Kim, Jiyeon

Resistance to third-generation EGFR-TKIs such as naquotinib and osimertinib remains a major obstacle in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a key mechanism driving drug resistance and metastatic progression. Cilengitide, a cyclic RGD peptide targeting integrins, has shown potential in suppressing EMT-associated signaling. This study examined the effects of cilengitide and its derivatives on TGF-β1-induced EMT, migration, and invasion in EGFR-TKI-resistant NSCLC cells. Naquotinib- and osimertinib-resistant HCC827 cell lines were established and analyzed using 2D and 3D culture models. EMT marker expression, cell viability, migration, and invasion were assessed following treatment with cilengitide derivatives (R-1, R-7, R-8). Combination treatment with dovitinib, an FGFR inhibitor, was also evaluated. Experimental approaches included qRT-PCR, western blotting, wound-healing assays, invasion assays, and whole-mount organoid staining. Resistant cells exhibited reduced epithelial markers and increased mesenchymal markers, along with enhanced migration and invasion upon TGF-β1 stimulation. Cilengitide and its derivatives significantly inhibited TGF-β1-induced EMT, migration, and invasion, with stronger effects observed in 3D organoid models. Among the derivatives, cilengitide (R-8) most effectively suppressed vimentin expression and ERK1/2 phosphorylation. Combination treatment with dovitinib further enhanced the inhibition of migration and invasion, suggesting synergistic potential.

项与西仑吉肽相关的新闻（医药）

2026-08-19

·多肽定制

提高多肽溶解性的方法研究

摘要：多肽作为一类介于小分子药物和生物大分子之间的治疗性分子，具有受体亲和力强、选择性好、毒副作用低等优势，在药物研发、疾病诊断和生物活性研究中应用广泛。然而，多肽的溶解性问题是制约其开发和应用的关键瓶颈之一。疏水性氨基酸含量高、净电荷接近零、二级结构驱动的分子间聚集等因素，均会导致多肽在水溶液中溶解度低、易沉淀。本文系统梳理了影响多肽溶解性的内在和外在因素，从氨基酸组成与电荷特性、等电点与净电荷等理论基础入手，全面综述了提高多肽溶解性的两大类策略——序列与化学修饰策略（包括非天然氨基酸引入、末端修饰、PEG修饰、脂肪酸修饰、糖基化、环化、连接子添加等）和制剂与配方策略（包括pH优化与缓冲液选择、共溶剂体系、变性剂的使用与去除、多元醇辅料、黏度增强等），并结合不同类型多肽（酸性、碱性、疏水性、中性）的溶解实践，以及三氟乙酸（TFA）残留对溶解性的影响及去除方法，为多肽研究人员提供系统性的溶解性优化参考。引言多肽是由各种氨基酸分子之间脱水形成肽键相连的有机物，其分子质量通常在1～10 kDa之间，介于小分子和生物大分子之间[1]。目前已有超过80种多肽药物在美国、欧洲和日本获批上市，另有160余种多肽正处于临床试验阶段[2]。多肽在调节生长因子、神经递质、内分泌和旁分泌信号等生理过程中发挥重要作用，在内分泌学、肿瘤学、血液学和泌尿学等多个疾病领域均有应用[2]。然而，多肽分子固有的理化特性使其在开发过程中面临诸多挑战，其中溶解性问题尤为突出。多肽的溶解效果直接关系到后续实验结果的准确性和可靠性：在药物研发中，多肽药物的溶解情况影响其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程；在生物活性研究中，多肽的溶解状态关乎其能否与靶点正常结合；在多肽纯化过程中，溶解是多肽纯化的第一步，溶解不当直接影响纯化效果甚至导致无法纯化[3]。许多多肽由于含有大量疏水性氨基酸残基，在常规水性溶剂中溶解度极差，严重制约了其成药性和应用范围。因此，系统性地理解和改善多肽溶解性，是多肽研究和产业化进程中的关键环节。 2 多肽溶解性的理论基础 2.1 氨基酸组成与溶解性的关系多肽的溶解性本质上由其组成氨基酸的理化性质决定。20种标准氨基酸共享相似的主链结构，却因侧链不同而具有截然不同的电荷、极性、疏水性、体积和化学反应性[4]。根据侧链性质，氨基酸可分为以下几类，其对多肽溶解性的影响各异：疏水性氨基酸：包括亮氨酸（Leu，L）、异亮氨酸（Ile，I）、缬氨酸（Val，V）、苯丙氨酸（Phe，F）、色氨酸（Trp，W）、甲硫氨酸（Met，M）等。这些氨基酸的侧链具有较大的疏水性，当多肽链中此类氨基酸含量较高时，多肽分子间倾向于通过疏水相互作用聚集在一起，减少与极性溶剂分子的接触面积，从而显著降低在水中的溶解度[3]。酸性亲水氨基酸：包括天冬氨酸（Asp，D）、谷氨酸（Glu，E）。其侧链羧基在溶液中倾向解离出氢离子，使多肽带负电荷，增强与水分子的静电相互作用，有利于溶解[3,5]。碱性亲水氨基酸：包括赖氨酸（Lys，K）、精氨酸（Arg，R）、组氨酸（His，H）。其侧链氨基容易结合氢离子，使多肽带正电荷，同样有利于在水溶液中溶解[3,5]。极性不带电荷氨基酸：包括丝氨酸（Ser，S）、苏氨酸（Thr，T）、天冬酰胺（Asn，N）、谷氨酰胺（Gln，Q）等。这些氨基酸的极性基团能与水分子形成氢键，增加多肽与水的亲和力，有助于溶解[3]。此外，氨基酸在多肽链中的排列顺序也不容忽视。即使两种多肽具有相同的氨基酸组成，若排列顺序不同，其空间构象和表面电荷分布可能有很大差异。当疏水性氨基酸集中分布于多肽链的某一区域时，更容易形成疏水核心，严重影响多肽的溶解性能[3]。 2.2 多肽的极性与电荷特性基于多肽中酸性氨基酸和碱性氨基酸的相对含量，可将多肽分为三类：酸性多肽（含较多Asp、Glu及C端羧基，净电荷为负）、碱性多肽（含较多Lys、Arg、His及N端氨基，净电荷为正）和中性多肽（净电荷接近零）[3,5]。根据"相似相溶"原理，酸性多肽在碱性溶液中更易溶解——溶液中的氢氧根离子与多肽分子上的酸性基团反应，中和部分负电荷，减弱分子间静电斥力，增强多肽与溶剂分子间的吸引力。反之，碱性多肽在酸性溶液中表现出更好的溶解性——酸性环境促使碱性基团质子化，增加多肽与溶剂分子之间的静电相互作用[3,5]。 2.3 净电荷数与等电点多肽的净电荷数是一个统计值，指该物质所有离子所带正负电荷的算术平均值，可视为多肽的"表观"电荷数，是其溶解和电泳迁移的重要驱动力[6]。当多肽的净电荷数为零时所对应的pH值即为该多肽的等电点（pI）。等电点是判断多肽溶解性的关键参数。在等电点附近，多肽分子间的静电斥力最小，容易发生聚集和沉淀，溶解度最低。因此，溶解多肽时应尽量避开其pI值，选择使多肽带有较多正电荷或负电荷的pH环境。对于酸性多肽（pI通常在4～7之间），应在高于pI的碱性条件下溶解；对于碱性多肽（pI通常在8～11之间），应在低于pI的酸性条件下溶解[3,5]。净电荷数和等电点的精确计算可借助计算机程序，通过酸碱平衡理论对多肽中所有可解离基团的pKa值进行综合计算得出[6]。 2.4 二级结构对溶解性的影响多肽在溶液中并非简单的线性分子，而是通过分子内氢键等相互作用形成α-螺旋、β-折叠、β-转角等二级结构。这些结构对溶解性有复杂影响：一方面，紧密有序的二级结构可能将极性基团包裹在分子内部，减少与溶剂的接触面积，不利于溶解；另一方面，若二级结构能使多肽呈现更有利于与水分子相互作用的构象，则可能促进溶解。总体而言，对于较长的多肽链，二级结构的形成往往更容易导致分子间聚集，降低溶解性[3]。温度、pH值、离子强度等外界因素的变化可能促使二级结构改变，进一步影响溶解性[3]。 3 影响多肽溶解性的因素 4 提高多肽溶解性的序列与化学修饰策略从分子层面改善多肽溶解性，核心思路是通过化学修饰引入亲水性基团或改变多肽的电荷分布，从而增强多肽与水分子的相互作用。以下系统综述各类修饰策略。 4.1 聚乙二醇（PEG）修饰 PEG是一种具有多功能性、亲水性、非离子性和生物相容性的高分子化合物，已获FDA批准作为药物连接剂，是目前应用最广泛的肽类修饰基团之一[7]。PEG修饰（PEG化）对提高多肽溶解性的作用机制包括：直接增加亲水性：PEG分子本身高度亲水，其聚氧乙烯链能与大量水分子形成氢键网络，在多肽分子周围形成水化层，直接增加多肽的水溶性[7,8]。增大流体力学半径：PEG修饰后多肽分子尺寸显著增大，减少肾小球滤过清除，延长半衰期[1]。空间位阻效应：PEG在分子周围形成保护层，防止蛋白酶降解，同时显著降低血清蛋白的非特异性吸附[7]。掩蔽抗原位点：PEG可掩蔽抗原位点，降低宿主免疫识别，抑制免疫反应[7]。根据分子量不同，PEG可分为单分散型（精确定义PEG单元数，分子量5～40 kDa）和多分散型（不同寡聚物混合物）[7]。先灵葆雅研究所将PEG引入干扰素α后，半衰期从4小时延长至40小时，同时通过对PEG尺寸的考察，确定12 kDa的PEG可以在延长半衰期的同时最大程度保留抗病毒活性[1]。需要注意的是，PEG化可能降低多肽与靶标的结合亲和力，且PEG化多肽无法完全生物降解，可能在肾脏中积累[7]。典型案例：索马鲁肽（Semaglutide）在26位赖氨酸侧链通过谷氨酸linker引入十八烷酸脂肪酸后，又经过短链PEG修饰，其半衰期延长至一周。PEG链在此处既起到连接作用，又通过增加亲水性平衡了脂肪酸修饰带来的疏水性增加，是多肽溶解性优化的经典案例[1]。 4.2 非天然氨基酸的引入非天然氨基酸（UAA）的引入是改善多肽理化性质的有效策略。虽然UAA主要用于增强肽对靶标分子的亲和力和稳定性，但部分修饰也能间接改善溶解性[7]。具体策略包括： D-氨基酸替代：将L-氨基酸替换为D-氨基酸，不仅增强抗蛋白酶降解能力，还能改变多肽的构象，有时可改善其溶解行为[1,7]。 β-氨基酸（同系氨基酸）：β-氨基酸比α-氨基酸多一个CH₂基团，引入后可改变多肽整体构象，使其不易被蛋白酶识别[1]。例如，在金属蛋白酶EP24.15抑制剂中引入β-氨基酸后，对中性内肽酶EP24.11的稳定性显著提高[1]。 N-甲基氨基酸：氮原子上携带甲基而非质子的氨基酸，可提高肽类稳定性并增强肠道渗透性[7]。 α-甲基氨基酸：α-碳原子上的质子被甲基取代，使肽抵抗消旋化/差向异构化，提高蛋白水解稳定性[7]。在依那普利的研发中，研究人员对活性化合物进行生物电子等排，将亚甲基用氮原子替代得到二肽先导化合物，由于氮原子的引入使化合物亲水性增强，随后在氨基酸α位引入烷基侧链平衡亲水性变化，最终获得活性增强且成药性改善的依那普利[1]。这一案例展示了非天然氨基酸修饰在调节多肽亲水/疏水平衡中的重要作用。 4.3 末端结构修饰（N端/C端修饰）对多肽N端或C端进行修饰，是调节多肽分子电荷状态和溶解性的有效策略。常用方法包括烷基化、乙酰化、甲酰化、吡咯赖氨酸化（pGlu）及生物素化等[7]。末端修饰的意义在于：（1）中和肽分子游离氨基或羧基末端的正电荷或负电荷，使分子更接近天然蛋白质的中性状态；（2）增强肽的稳定性，延长保存期限，提高抗酶降解能力[7]。然而需要注意，末端带中性电荷的肽通常溶解度较低，因为末端的氢键被破坏；同时可能改变原始肽的构象[7]。因此，在设计末端修饰时，必须在溶解性与生物活性之间取得平衡。 4.4 脂肪酸修饰脂肪酸修饰是指在多肽特定位点以共价键形式引入高级脂肪酸。从溶解性角度看，脂肪酸修饰是一把"双刃剑"：一方面，脂肪酸的引入增加了多肽的疏水性，可能降低水溶性；另一方面，脂肪酸修饰可改变多肽的药代性质，延长半衰期[1]。在实际应用中，脂肪酸修饰常与PEG修饰联用以平衡亲水/疏水性。利拉鲁肽（Liraglutide）是脂肪酸修饰的成功案例：在GLP-1第26位赖氨酸侧链引入由谷氨酸作为linker的16碳棕榈酸侧链，皮下注射后可在注射部位形成稳定的七聚体，缓慢吸收；长链脂肪酸掩盖了DPP-4结合位点并与血清白蛋白形成可逆复合物，使半衰期从天然GLP-1的2分钟延长至13小时[1]。索马鲁肽进一步引入十八烷酸和短链PEG，半衰期延长至一周[1]。这些案例表明，通过合理设计脂肪酸链长和linker结构，可以在改善药代性质的同时维持足够的溶解性。 4.5 糖基化修饰糖基化是另一种可增强多肽水溶性的重要修饰策略。糖基（如葡萄糖、半乳糖、甘露糖等）具有高度的亲水性，其多个羟基能与水分子形成大量氢键，显著增加多肽的水化层厚度。糖基化修饰在抗菌肽领域已有较多研究，通过在肽链上引入糖基，不仅可改善溶解性，还能增强抗菌活性和选择性[8]。此外，糖基化还能降低多肽的免疫原性，改善药代动力学性质。 4.6 连接子和间隔物的添加连接子和间隔物是可灵活插入肽链任意位置的分子，主要用于提高肽的稳定性、抗蛋白酶降解性和溶解度[7]。连接子的引入可降低肽的免疫原性，并在肽与负载物之间形成一定距离，减少空间位阻。常用的连接子包括：刚性连接子：β-丙氨酸、4-氨基丁酸、(2-氨基乙氧基)乙酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸等[7]。柔性连接子：聚赖氨酸或聚乙二醇（PEG）[7]。其中PEG作为连接子应用最为广泛，既能提高溶解度又能延长半衰期[7]。连接子的引入通常通过标准酰胺键、硫醇-马来酰亚胺、肟键连接或点击化学反应实现[7]。 4.7 环化策略环化是约束肽链构象的有效方法，虽然环化的主要目的是提高受体选择性、活性和稳定性，但对溶解性也有间接影响。环化后多肽的构象被限定，减少了直链肽在舒展构象下暴露的酶解位点，同时也改变了分子表面的电荷分布和亲水/疏水区域分布[1,7]。常用的环化方法包括头尾环化、侧链-侧链环化（如半胱氨酸-半胱氨酸二硫键、酰胺键环化）[7]。西仑吉肽（Cilengitide）是环化策略的成功案例，其含有甲基化的D-Phe，比天然化合物更具活性和稳定性[7]。此外，订书肽（stapled peptide）本质上也是一种环化修饰策略，通过碳-碳键或其他连接链稳定α-螺旋结构，既增强稳定性又改善药代性质[1]。 4.8 蛋白融合策略蛋白融合策略是将多肽与免疫球蛋白Fc片段或血清白蛋白（HSA）融合，使分子尺寸显著增大，降低肾清除率，延长半衰期[1]。从溶解性角度看，融合的蛋白部分（Fc或HSA）本身具有良好的水溶性和稳定的折叠结构，可在一定程度上改善融合多肽的整体溶解性。度拉糖肽（Dulaglutide）是将GLP-1与IgG4 Fc融合而成的长效降糖药物，半衰期大于90小时[1]。阿必鲁肽（Albiglutide）是HSA蛋白融合药物，半衰期长达6～10天[1]。 5 提高多肽溶解性的制剂与配方策略除了分子层面的化学修饰，通过合理的制剂设计和配方优化也能显著改善多肽的溶解性和稳定性。以下从多个维度进行综述。 5.1 pH优化与缓冲液选择 pH优化和选择适当的缓冲液类型是最实用的多肽溶解性和稳定性改善方法[2]。选择原则如下：避开等电点：溶解多肽时应选择远离其pI值的pH环境，使多肽带有较多电荷，增加静电斥力，防止聚集[3,5]。缓冲液种类选择：不同缓冲液对多肽稳定性的影响差异很大。例如，奥曲肽（Octreotide）在磷酸盐缓冲液中的降解率高于谷氨酸缓冲液，磷酸盐离子的催化作用可能是原因[9]。因此配制肽溶液时，选择合适的缓冲液种类及其浓度至关重要[9]。 pH对降解途径的影响：多肽的化学降解途径具有pH依赖性。在pH 1-3时，酸催化水解和脱酰胺为主要途径；pH 5-6时，肽主链Ser残基的N端侧可能发生水解；pH > 7时，碱催化的差向异构化成为主要降解途径[9]。因此，选择pH时需兼顾溶解性和化学稳定性。 5.2 共溶剂体系对于疏水性多肽，单一水性溶剂往往无法满足溶解需求，需要引入共溶剂。常用的共溶剂策略包括[2,3,5]：有机溶剂辅助：先用少量有机溶剂（DMSO、DMF、乙腈、甲醇、异丙醇等）溶解疏水性多肽，再缓慢加水稀释至目标浓度。注意：含Met或Cys的多肽应避免使用DMSO，因其可能氧化硫原子[3]。共溶剂（co-solvency）：在水相中加入一定比例的水混溶性有机溶剂（如乙醇、丙二醇、甘油等），形成混合溶剂体系，提高多肽在溶液中的溶解度[2]。注意：DMSO虽是常用的疏水肽助溶剂，但具有氧化性，可能导致含Met或Cys的多肽发生氧化修饰。此外，DMSO可增加细胞通透性，对细胞产生毒性。大多数细胞株可容忍0.5% DMSO，但原代细胞培养浓度应低于0.1%[5]。 5.3 变性剂的使用与去除对于因二级结构驱动的分子间聚集而难以溶解的多肽，可使用变性剂破坏分子间和分子内的非共价键（氢键、疏水相互作用等），使多肽以单链形式分散在溶液中[3,10]。常用变性剂包括：盐酸胍（GdnHCl）：强变性剂，常用浓度6-8M，通过破坏氢键和疏水相互作用使多肽完全展开。尿素（Urea）：常用浓度6-8M，变性能力略弱于盐酸胍但更温和。 SDS（十二烷基硫酸钠）：离子型表面活性剂，通过结合多肽分子形成棒状胶束实现变性。三氟乙醇（TFE）、六氟异丙醇（HFIP）：有机氟醇类变性剂，常用于溶解富含β-折叠结构的多肽[3]。变性剂的使用遵循"加-除-复"三步策略[10]：第一步"加"——选择合适的变性剂和浓度溶解多肽；第二步"除"——通过透析、超滤、凝胶过滤色谱或稀释法梯度去除变性剂；第三步"复"——为多肽提供重新折叠的适宜环境（温度4℃、控制浓度0.1-1mg/ml、添加复性辅助剂如精氨酸、蔗糖、甘油等），使其恢复天然构象和活性[10]。 5.4 多元醇辅料多元醇类辅料（如甘油、山梨醇、甘露醇、蔗糖等）是常用的多肽稳定剂和助溶剂[2]。其作用机制包括：（1）通过增加溶液黏度，降低多肽分子的运动速度，减少聚集；（2）优先排阻效应（preferential exclusion），多元醇分子被排斥在多肽分子表面之外，迫使多肽采取更紧凑的折叠构象，增强稳定性；（3）糖类可通过增加溶液黏度稳定多肽的天然构象[10]。在复性缓冲液中添加5%-10%的蔗糖或甘油，能显著提升复性效率[10]。 5.5 黏度增强与空气排除增加溶液黏度可减缓多肽分子的运动速度，减少分子间碰撞聚集的概率[2,10]。常用的黏度增强剂包括聚合物（如羟丙甲纤维素、聚维酮等）和糖类。此外，空气排除（air exclusion）也是减少多肽氧化的有效策略——通过充入惰性气体（氮气或氩气）置换溶液中的溶解氧，可防止含Met、Cys、Trp等易氧化氨基酸的多肽发生氧化降解[2,3]。 5.6 表面活性剂的应用低浓度表面活性剂可通过破坏多肽的二级结构帮助溶解，同时也能防止多肽在容器表面的非特异性吸附[3]。但需注意表面活性剂可能干扰多肽的生物学活性和后续分析方法，使用后需通过适当方法去除。 6 不同类型多肽的溶解实践 6.1 酸性多肽的溶解酸性多肽（含较多Asp、Glu，净电荷为负）应在碱性条件下溶解。推荐方法[3,5]：先用适量灭菌蒸馏水尝试溶解；若不溶，逐滴加入稀氨水（0.1%-1% v/v）或碳酸氢钠溶液（0.05M-0.2M）；调节pH至8-10，轻轻搅拌至完全溶解；避免pH过高导致多肽降解。 6.2 碱性多肽的溶解碱性多肽（含较多Lys、Arg、His，净电荷为正）应在酸性条件下溶解。推荐方法[3,5]：先用蒸馏水尝试溶解；若不溶，加入1%-30%乙酸溶液；若仍未完全溶解，可加入少量TFA（注意残留问题）；溶解后用水或缓冲液稀释至所需浓度。 6.3 疏水性多肽的溶解疏水性多肽（含大量Leu、Ile、Val、Phe、Trp等）需要借助有机溶剂。推荐方法[3,5]：取少量多肽粉末，加入适量有机溶剂（DMSO、DMF、乙腈、甲醇等）；轻轻搅拌或冰浴超声处理（不超过5分钟，功率200-300瓦）；完全溶解后，缓慢加入蒸馏水稀释，边加边搅拌；若出现浑浊，适当增加有机溶剂比例；注意：含Met或Cys的多肽避免使用DMSO；盐会导致疏水性多肽聚合，必须在完全溶解后才能加入缓冲液。 6.4 中性多肽的溶解中性多肽（净电荷接近零）的溶解需根据具体情况灵活选择[3]：相对亲水的中性多肽：用蒸馏水或含5%-10%甲醇/乙腈的水溶液溶解；疏水性较强的中性多肽：先用少量DMSO或DMF溶解，再用水稀释；有聚集倾向的中性多肽：添加变性剂（盐酸胍、尿素等）帮助溶解，溶解后通过透析去除。 7 三氟乙酸（TFA）残留与溶解性 7.1 TFA在多肽合成与纯化中的角色 TFA在多肽研究和生产中扮演着多重角色，但也带来了残留问题。TFA的来源主要包括[11]： Boc脱保护：Boc保护基常用TFA/DCM体系脱除，反应后过量TFA混于体系中；多肽树脂裂解：Fmoc固相合成完成后使用TFA/TIS/H₂O等裂解cocktail将多肽从树脂上裂解；制备型HPLC纯化：TFA作为离子对试剂加入流动相（通常0.05%-0.1%），改善碱性化合物的峰形与分离度；冻干/浓缩残留：微量TFA以物理吸附或成盐形式残留于最终固体中。 TFA在反相HPLC中的核心作用包括[12]：（1）作为离子对试剂，与多肽上带正电的质子化氨基形成中性离子对复合物，增强疏水保留；（2）提供强酸性环境（pH≈2），压制硅胶填料表面硅羟基的解离，消除碱性多肽的吸附拖尾；（3）稳定多肽电荷状态，保证保留时间和峰形重现；（4）压缩峰宽，改善分离度。 7.2 TFA残留对溶解性和活性的影响 TFA在多肽产物中以两种形式残留[11]：抗衡离子盐（TFA⁻与碱性基团形成离子对，是最主要、最难去除的形式）和物理吸附残留（游离TFA分子通过范德华力吸附于产物表面或晶格间隙）。TFA残留会带来以下问题：强酸性TFA残留可能影响多肽的溶解pH环境，特别是对pH敏感的实验；过量TFA可能干扰细胞实验和体内实验，影响生物活性测定结果的准确性； TFA与碱性多肽形成的盐可能改变多肽的溶解行为。 7.3 去除TFA的方法根据TFA残留形式和目标反离子不同，可采用以下方法去除[11]：处理前需明确三件事：①判断残留形式（抗衡离子盐还是物理吸附）；②确定目标反离子（HCl盐/乙酸盐/游离碱）；③权衡规模与耗时（小量用SPE/共沸蒸发，大批量用离子交换树脂或制备HPLC） 8 总结与展望多肽溶解性是一个涉及氨基酸化学、电荷物理、结构生物学和制剂学的多维问题。本文从理论基础、影响因素、化学修饰策略、制剂配方策略以及实际操作等多个层面进行了系统综述。总结如下：第一，理解基础是前提。多肽的溶解性首先由其氨基酸组成决定——疏水性氨基酸（Leu、Ile、Val、Phe、Trp等）含量越高，水溶性越差；酸性/碱性氨基酸的相对含量决定了多肽的净电荷和等电点，进而决定了最佳溶解pH范围。在进行任何溶解操作前，应先分析多肽的氨基酸组成、计算净电荷数和等电点，据此选择合适的溶解策略。第二，化学修饰是根本。从分子层面改善多肽溶解性的策略包括PEG修饰（直接增加亲水性）、非天然氨基酸引入（改变构象和电荷分布）、连接子添加（引入亲水间隔物）、糖基化（增加水化层）等。在实际药物开发中，这些策略往往联合使用——如索马鲁肽同时采用了脂肪酸修饰、PEG修饰和非天然氨基酸替代，在延长半衰期的同时维持了良好的溶解性。修饰设计时需在溶解性改善与生物活性保持之间取得平衡。第三，制剂策略是保障。即使不改变多肽分子结构，通过pH优化、缓冲液选择、共溶剂体系、变性剂的使用与去除、多元醇辅料、黏度增强和空气排除等制剂手段，也能显著改善多肽的溶解性和溶液稳定性。特别是对于因二级结构聚集而难溶的多肽，变性剂的"加-除-复"三步策略是行之有效的解决方案。第四，实践操作需精细化。不同类型的多肽（酸性、碱性、疏水性、中性）需要采用不同的溶解方法。溶解前应充分了解多肽特性，进行小范围溶解性测试，逐步优化溶解条件。同时需关注TFA残留问题，根据残留形式选择合适的去除方法。展望：随着多肽药物市场的持续增长（已有超过80种多肽药物获批，160余种处于临床试验[2]），溶解性优化将继续是多肽成药性研究的核心课题。未来发展方向包括：（1）AI辅助的多肽序列设计，在设计阶段即优化亲水/疏水平衡[4]；（2）新型修饰基团的开发，如可生物降解的PEG替代物；（3）多肽自组装纳米药物递送系统，通过自组装构建兼具溶解性、靶向性和刺激响应性的智能体系[13]；（4）个性化溶解方案的标准化和数据库化，为研究人员提供快速参考。通过多学科交叉和综合运用各类策略，多肽溶解性这一瓶颈有望得到系统性突破，推动更多多肽药物从实验室走向临床应用。扫码联系我们电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物

2026-08-13

·多肽定制

多肽药物偶联的研究进展

【摘要】多肽药物偶联物（peptide–drug conjugate, PDC）是由肿瘤归巢肽、连接子（linker）与细胞毒性载荷三部分通过共价键组装而成的一类新型靶向药物，兼具小分子药物合成便利、结构均一的优势与抗体药物的靶向特异性，已成为继抗体药物偶联物（ADC）之后肿瘤靶向治疗领域发展最快的药物形式之一。与传统化疗药物相比，PDC能够借助受体介导的内吞作用将细胞毒性载荷选择性递送至肿瘤细胞，从而显著降低全身毒性、改善药代动力学性质并提高治疗窗。2018年和2022年，美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准放射性多肽偶联药物Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）和Pluvicto（177Lu-PSMA-617）上市，标志着PDC类药物正式进入临床常规应用。本文以文献库中收录的多篇国内外综述与实验研究为素材，系统总结了PDC的设计原理（靶向肽筛选、载荷选择、连接子化学）、代表性药物的临床研究进展，以及提高PDC疗效的前沿策略，并对该领域面临的挑战与未来发展方向进行了展望。一、引言：从"魔法子弹"到多肽药物偶联物恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病。世界卫生组织（WHO）的统计显示，2018年全球新发癌症病例约1810万例，死亡约960万例；据预测，到2040年全球每年新发癌症病例将攀升至2750万例。在过去60余年中，化疗一直是肿瘤治疗的基石性手段。然而，传统化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇、多柔比星、喜树碱等）对正常细胞与肿瘤细胞缺乏选择性，系统性给药后往往分布于全身，导致骨髓抑制、心脏毒性、神经毒性等严重不良反应；同时，肿瘤细胞可通过下调药物摄取转运体、激活P-糖蛋白外排、代谢失活等机制产生多药耐药（MDR），进一步限制化疗疗效。此外，多数化疗药物水溶性差、代谢不稳定，药代动力学性质不理想。因此，如何将强效的细胞毒药物"精准投递"至肿瘤组织，是抗肿瘤药物研发的核心命题。 "靶向治疗"的理念最早可追溯至德国科学家Paul Ehrlich于百年前提出的"魔法子弹"（magic bullet）设想，即设计一种既能选择性识别病灶细胞又能发挥杀伤作用的分子。这一理念催生了抗体药物偶联物（ADC）的诞生：通过将单克隆抗体与细胞毒性载荷以连接子共价偶联，借助抗体的靶向性实现载荷的肿瘤选择性递送。目前已有多种ADC获FDA批准上市，但ADC仍存在固有局限：完整抗体分子量约150 kDa，难以穿透实体瘤致密的细胞外基质；抗体的多个赖氨酸或半胱氨酸偶联位点导致药物-抗体比（DAR）不均一（通常为3~8），批间差异大、药代动力学复杂；制备成本高、存在免疫原性风险，且循环半衰期长易引发脱靶毒性。多肽药物偶联物（PDC）应运而生。PDC由三部分构成：负责靶向识别的多肽载体（tumor-homing peptide）、连接子以及细胞毒性载荷（payload）。相比ADC，PDC分子量通常仅2~5 kDa，可通过化学合成获得结构完全均一的产物，生产成本低、免疫原性低，且凭借小尺寸优势能够快速分布于组织、深度穿透实体瘤，部分多肽甚至可穿越血脑屏障（BBB），用于脑部肿瘤的治疗。在2018年与2022年，放射性核素偶联的Lutathera和Pluvicto先后获批，验证了PDC类药物的临床价值；此后，AEZS-108、ANG1005、BT8009等一批针对不同靶点的PDC相继进入II/III期临床研究，多肽药物偶联已成为肿瘤精准治疗领域最受瞩目的新赛道之一。二、肿瘤靶向肽及其筛选策略靶向肽是PDC实现肿瘤选择性的关键模块，要求能特异性地识别肿瘤细胞表面过表达（通常为正常组织的3倍以上）或特异性表达的受体，并在结合后介导偶联物的内吞。目前肿瘤靶向肽的获得主要依赖三条技术路线：噬菌体展示技术、化学合成肽库筛选和基于靶点结构的计算机模拟设计。 2.1 噬菌体展示技术噬菌体展示技术是将编码目标多肽的基因克隆至噬菌体基因组中，使多肽以融合蛋白形式展示于噬菌体表面，再利用抗原-抗体特异性结合原理，经3~5轮生物淘洗（biopanning）富集与靶蛋白结合紧密的噬菌体克隆，最后通过测序推断出靶向多肽的氨基酸序列。常用的展示系统包括单链丝状噬菌体与T4噬菌体。目前经噬菌体展示筛选获得的肿瘤靶向肽众多，例如靶向淋巴瘤细胞的DV3（LGASWHRPDK）、靶向整合素αvβ3/αvβ5的RGD-4C（CDCRGDCFC）、靶向肿瘤新生血管氨肽酶N（CD13）的NGR（CNGRCVSGCAGRC）等。其中研究最为深入的是NGR肽：意大利MolMed公司基于NGR肽与肿瘤坏死因子α（TNF-α）构建的NGR-hTNF偶联物，已完成针对结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤等的多项II/III期临床研究，充分体现了噬菌体展示筛选的转化价值。 2.2 化学合成肽库筛选随着固相多肽合成（SPPS）技术的成熟，研究者可以低成本、高通量地合成由4~12个天然或非天然氨基酸组成的短肽化合物库，通过氨基酸替换、序列重排与化学修饰构建数百万种候选分子；随后借助亲和色谱体系测定优选序列与先导序列的表观解离常数（Kd），从而筛选出与靶点亲和力强的短肽。例如靶向粒细胞白血病细胞的LKKP肽和靶向恶性黑色素瘤细胞的PYEE肽均来源于化学合成肽库。该方法产物纯度高、可引入非天然氨基酸，为PDC靶向肽的优化提供了丰富的分子来源。 2.3 计算机模拟设计基于蛋白质数据库（PDB）提供的靶点晶体结构，可运用分子对接与分子动力学模拟分析多肽与靶蛋白之间的作用力类型、结合能量及关键氨基酸残基距离，进而设计系列候选多肽并择优合成。例如，特异结合基质金属蛋白酶9（MMP9）的多肽序列CTFKEIVPDLC即是通过计算机模拟筛选获得。此类方法尤其适用于缺乏天然配体或配体-受体相互作用信息有限的新靶点，已成为靶向肽发现的重要补充手段。 2.4 常见靶点与代表性靶向肽根据靶点性质，PDC靶向肽主要分为几大类：（1）整合素靶向肽：RGD三肽基序最早由Ruoslahti和Pierschbacher于20世纪80年代在纤连蛋白中发现，可被超过10种整合素识别，其中整合素αvβ3（玻连蛋白受体）在活化内皮细胞与肿瘤新生血管中高表达，而在多数成人上皮细胞中几乎不表达，是理想的抗血管生成靶点；环状iRGD（CRGDKGPDC）除结合αvβ3/αvβ5外，还可在肿瘤组织中被蛋白酶切割暴露C末端CendR基序（RXXK/R），转而结合神经纤毛蛋白-1（NRP-1），激活组织穿透途径，显著增强偶联药物的瘤内递送效率。（2）激素受体靶向肽：促性腺激素释放激素（GnRH/LHRH）受体在卵巢癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤中高表达，D-Lys6-GnRH-I因引入D-赖氨酸而结合亲和力更高、抗酶解能力更强，且其侧链ε-氨基可作为正交偶联位点；生长抑素受体（尤其SSTR2）在神经内分泌肿瘤中广泛过表达，奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽等环状类似物已成为放射性PDC和化疗PDC的重要载体。（3）跨膜受体靶向肽：如靶向EGFR的GE11（YHWYGYTPQNVI）、靶向LRP-1的19肽angiopep-2（TFFYGGSRGKRNNFKTEEY，可经受体介导转胞吞穿越血脑屏障）、靶向hY1R的[F7,P34]NPY（hY1R在90%以上的乳腺肿瘤及其转移灶中过表达）等。（4）新兴靶点：Nectin-4（膀胱癌等多种实体瘤）、EphA2、PSMA、IL-11Rα及CD13等。为便于系统把握PDC的靶向模块，现将文献报道的常用靶点、对应靶向肽序列及其代表性偶联物详述如下。（1）整合素αvβ3/αvβ5——RGD肽家族。整合素是由非共价结合的α、β亚基组成的异二聚体跨膜受体，负责连接细胞外基质与胞内细胞骨架，介导细胞黏附、迁移与增殖。RGD（Arg-Gly-Asp）三肽基序最早由Ruoslahti和Pierschbacher于20世纪80年代在纤连蛋白中发现，可被超过10种整合素识别（包括全部αv整合素、α5β1、α8β1与αIIbβ3）。其中整合素αvβ3（又称玻连蛋白受体）在活化内皮细胞、新生血管与多种肿瘤细胞表面高表达，而在多数成人上皮细胞中表达水平极低，是抗血管生成治疗和肿瘤靶向递送的理想靶点。天然RGD肽易被酶解且亲和力有限，故实际应用中多以环化策略提高稳定性与亲和力：代表性序列包括环状RGD-4C（CDCRGDCFC，经两个半胱氨酸形成二硫键环化）、c(RGDyK)、c(RGDfV)等，其中c(RGDfV)对αvβ3、αvβ1与αvβ5的IC50分别约为89、335与440 nmol/L，其N-甲基化衍生物西仑吉肽（cilengitide，RGDf(NMe)V）曾是进入临床研究的整合素拮抗剂。进一步的环肽改造还产生了兼具穿透功能的iRGD（CRGDKGPDC，9肽）：iRGD先经RGD基序结合αvβ3/αvβ5整合素，随后被细胞表面相关蛋白酶切割，暴露C末端隐藏的CendR基序（RXXK/R），转而结合神经纤毛蛋白-1（NRP-1），激活组织与细胞穿透途径，可将共价或非共价连接的载荷带出血管、深入肿瘤实质。（2）LHRH-R——GnRH靶向肽。促性腺激素释放激素（GnRH，又称黄体生成素释放激素LHRH）是下丘脑分泌的十肽激素（pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2），通过结合七次跨膜G蛋白偶联受体GnRH-R促进垂体分泌FSH与LH。多种人类肿瘤（以卵巢癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌为主）相对于正常组织特异性表达或过表达GnRH-R，使其成为PDC的经典靶点。天然的GnRH-I、GnRH-II与海七鳃鳗来源的GnRH-III均可结合肿瘤表面受体；其中应用最广的是D-Lys6-GnRH-I：将天然序列第6位甘氨酸替换为D-赖氨酸后，肽段结合亲和力提高、β-转角结构更稳定、抗蛋白酶降解能力增强，且赖氨酸侧链ε-氨基提供了与细胞毒载荷正交偶联的位点。该肽已用于构建AEZS-108（AN-152，偶联多柔比星）等进入后期临床研究的PDC。（3）生长抑素受体（SSTR）——奥曲肽等环肽类似物。生长抑素以SST-14与SST-28两种活性形式存在，通过高亲和膜受体SSTR1-5发挥内分泌调节与神经递质作用。SSTR在神经内分泌肿瘤（胰腺、垂体、前列腺、肺类癌等）以及乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等非神经内分泌肿瘤中广泛过表达，其中SSTR2是最常过表达的亚型。由于天然生长抑素在体内被快速酶解，临床上多用D-氨基酸替换并缩短肽链得到的环状类似物，包括奥曲肽（d-Phe-c[Cys-Phe-d-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol）、兰瑞肽（d-2Nal-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2）与伐普肽（d-Phe-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2），三者均主要结合SSTR2。基于SSTR2的PDC家族是目前临床转化最成功的领域：已上市药物Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）即采用DOTA螯合177Lu连接至TATE（奥曲肽类八肽）实现神经内分泌肿瘤的肽受体放射性核素治疗；此外还有111In-DTPA-奥曲肽（pentetreotide）等经典诊断探针，以及偶联DM1的PEN-221、偶联紫杉醇的PTX-OCT等在研品种。（4）EGFR——GE11等噬菌体展示肽。表皮生长因子受体（EGFR/ErbB1）属于ErbB受体酪氨酸激酶家族，在多种肿瘤组织中上调，通常经网格蛋白介导的内吞进入细胞，适合作为PDC的递送入口。通过噬菌体展示肽库筛选获得的高亲和EGFR靶向肽包括GE11（YHWYGYTPQNVI，12肽）、CMYIEALDKYAC（二硫键环化）、LTVSPWY与YWPSVTL等，其中GE11研究最为广泛，已用于构建多种化疗药、核酸与纳米载体的靶向递送体系。（5）LRP-1——angiopep-2。 angiopep-2是由19个氨基酸组成的多肽（TFFYGGSRGKRNNFKTEEY），能够结合在脑组织高表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1），经受体介导转胞吞作用穿越血脑屏障（BBB），是脑胶质瘤等中枢神经系统肿瘤PDC设计的关键载体。其序列中含有两个赖氨酸，为多点偶联细胞毒载荷提供了便利；ANG1005即通过琥珀酰酯键将3分子紫杉醇连接至1分子angiopep-2，已进入治疗脑转移瘤的II期临床研究。（6）CD13——NGR肽。 NGR（Asn-Gly-Arg）基序靶向肿瘤新生血管高表达的氨肽酶N（CD13），代表性环状序列为CNGRCG。意大利MolMed公司将NGR肽与肿瘤坏死因子α融合构建的NGR-hTNF（NGR015），利用NGR的血管靶向将TNF-α富集于肿瘤血管，已针对结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤等完成多项II/III期临床研究。（7）其他具有潜力的靶点体系。神经肽Y受体hY1R在90%以上的乳腺肿瘤及100%的乳腺癌转移灶中过表达，且健康乳腺组织以hY2R为主，hY1R亚型选择性类似物[F7,P34]NPY可实现乳腺癌特异性递送，99mTc标记的[F7,P34]NPY类似物已在患者中完成乳腺癌显像验证；Nectin-4在膀胱癌等多种实体瘤中高表达，双环肽毒素偶联物BT8009（BCY肽-MMAE）已进入II期研究；PSMA靶向的G-202（前体掩蔽肽策略）、叶酸受体靶向的EC145（vintafolide）亦分别推进至II/III期。此外，噬菌体展示来源的G3-C12肽（ANTPCGPYTHDCPVKR，靶向galectin-3）静注后特异性富集于肾脏近端小管，被用于肾靶向递送卡托普利；七肽P7可结合肺癌细胞表面高表达的Hsp90，用于构建多西他赛偶联物DTX-P7。靶点/受体靶向肽氨基酸序列类型/长度代表性偶联物整合素αvβ3 RGD RGD 线性三肽紫杉醇/表柔比星偶联物整合素αvβ3 RGD-4C CDCRGDCFC 环肽（二硫键）多种化疗药偶联物整合素αvβ3/αvβ5、NRP-1 iRGD CRGDKGPDC 环状9肽 cRGD-siEGFR等 LHRH-R D-Lys6-LHRH Glp-H-W-S-Y-K-L-R-P-G 线性十肽 AEZS-108（DOX） SSTR2/5 奥曲肽 d-Phe-c[Cys-Phe-d-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol 环状八肽 Lutathera、PEN-221、PTX-OCT SSTR2 兰瑞肽 d-2Nal-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 环状八肽放射性偶联物 EGFR（ErbB1） GE11 YHWYGYTPQNVI 线性12肽化疗药/核酸递送体系 LRP-1（血脑屏障） angiopep-2 TFFYGGSRGKRNNFKTEEY 线性19肽 ANG1005（紫杉醇×3） CD13 NGR CNGRCG 环状五肽 NGR015（hTNF-α） hY1R [F7,P34]NPY NPY类似物（36肽）线性36肽 MTX偶联物、99mTc显像探针 Nectin-4 BCY 双环肽结构双环肽 BT8009（MMAE） PSMA 掩蔽肽 D-γ-E-γ-E-γ-E-E 线性多肽 G-202（12ADT）叶酸受体叶酸偶联肽 DRDDS间隔 — EC145（去乙酰长春碱肼） galectin-3（肾靶向） G3-C12 ANTPCGPYTHDCPVKR 线性14肽 G3-C12-CAP（卡托普利） Hsp90 P7 七肽线性7肽 DTX-P7（多西他赛）三、细胞毒性载荷载荷是PDC发挥杀伤作用的"弹头"。理想载荷应具备合适的偶联官能团、足够强的细胞毒性（肿瘤细胞IC50通常要求达到低纳摩尔水平）以及可接受的理化性质。按性质不同，PDC载荷可分为化学药物、高活性毒素、生物大分子与放射性核素四类。 3.1 传统化疗药物载荷紫杉醇（PTX）是卵巢癌、肺癌和乳腺癌的一线/二线用药，通过结合β-微管蛋白稳定微管而阻断有丝分裂，但水溶性差、易诱发MDR。将紫杉醇与八聚精氨酸偶联形成的紫杉醇-八聚精氨酸共轭物（TOC）可下调MDR蛋白表达，对紫杉醇敏感和耐药的人卵巢癌细胞株OVCA 433的IC50分别仅为紫杉醇的1/14和1/47；紫杉醇-奥曲肽偶联物（PTX-OCT）则可特异性结合肿瘤高表达的SSTR2受体。喜树碱（CPT）以拓扑异构酶I为靶点，但其活性内酯环进入体循环后易水解失活，与靶向整合素的多肽ALOS4偶联后内酯环稳定性显著提高，并可借助多肽的靶向动力富集于肿瘤组织。多柔比星（DOX）和道诺霉素属蒽环类，通过嵌入DNA、稳定拓扑异构酶II复合物抑制核酸合成，但存在累积性心脏毒性与耐药问题；50 μmol/L的TAT-多柔比星对耐药细胞株KB-V1的细胞死亡率达86%，显著高于单用多柔比星的14%。此外，甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、吉西他滨等也已被用于PDC构建，例如吉西他滨可在体内脱氨失活为dFdU，偶联后可改善其代谢稳定性。 3.2 高活性毒素载荷借鉴ADC的开发经验，PDC越来越多地采用活性远超传统化疗药的高毒性载荷，包括微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）与美登素衍生物DM1、DNA损伤剂吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体、拓扑异构酶I抑制剂SN-38与依喜替康（exatecan）等。双环毒素偶联物BT8009即以MMAE为载荷；PEN-221则将DM1通过二硫键连接至奥曲肽。高毒性载荷允许以更低的给药剂量达到杀瘤效果，但要求连接子具备足够高的循环稳定性，防止载荷过早释放造成全身毒性。 3.3 生物大分子与新型功能载荷除化学药物外，PDC还可偶联多种生物大分子载荷：TNF-α（如NGR-hTNF，靶向肿瘤新生血管CD13）、裂解肽（如EP-100偶联的阳离子α-螺旋裂解肽ClIP-71、靶向VEGFR的QR-KLU）、siRNA（如cRGD-siEGFR可沉默EGFR基因）、反义寡核苷酸（AONs，如内化肽Pip偶联的Pip-AONs可延长脊髓性肌萎缩症模型小鼠生存期）等。近年来，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和免疫检查点降解剂也被引入PDC：将PD-L1降解剂BMS-8与cRGD偶联得到的BMS-L1-RGD在黑色素瘤模型中展现出增强的PD-L1降解与抑瘤效果；PMT-O9-1A则将抗PD-L1肽与天然产物降解剂巴马汀（palmatine）通过二硫键连接，通过"胞外阻断+胞内降解"双重机制改善肺癌治疗效果。 3.4 放射性核素载荷放射性核素是PDC特有的载荷类型，兼具诊断与治疗功能（theranostics）。β-发射体177Lu、γ/俄歇电子发射体111In、90Y等通过与螯合剂DOTA或DTPA结合后连接至靶向肽，可实现肿瘤的分子影像与放射性核素治疗。已上市的Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）与Pluvicto（177Lu-PSMA-617）即为该类型的代表。此外，靶向生长抑素受体的111In-DTPA-奥曲肽已上市数十年，是核医学领域最经典的肽类诊断探针。四、连接子化学：PDC设计的核心环节连接子将靶向肽与载荷连接起来，是决定PDC成药性的枢纽。理想的连接子需满足双重条件：在血液循环中保持足够稳定，保证偶联物完整到达肿瘤部位；到达靶组织或被内吞进入溶酶体后，能响应特定刺激高效裂解，释放出活性载荷。连接子的长度、亲疏水性、电荷及裂解机制均会影响偶联物的药代动力学性质与治疗窗。根据裂解特性，连接子可分为不可裂解与可裂解两大类，后者又可细分为pH敏感型、酶敏感型与氧化还原敏感型，并可引入自降解间隔子实现级联释放。 4.1 不可裂解连接子不可裂解连接子通过酰胺键、醚键、硫醚键等稳定的化学键将肽与药物相连，到达靶组织后连接子本身不裂解，载荷需以"连接子-药物"整体形式或经溶酶体降解后发挥活性。常用结构包括6-氨基己酸、短肽片段CGGW及穿膜肽TAT等，多为4个氨基酸的短肽或含5~8个碳原子的碳链，化学性质稳定，可调节偶联物的极性，适用于不以游离药物形式发挥作用的载荷。 4.2 pH敏感型连接子肿瘤细胞增殖代谢旺盛，糖酵解增强导致乳酸堆积，肿瘤微环境pH通常约为6.8，显著低于血液的7.3左右；内吞后的内体/溶酶体腔室pH更低（4.5~6.0）。pH敏感型连接子利用这一pH梯度实现肿瘤特异性释放：腙键、肟键、缩醛键、乙烯醚键、原酸酯键等酸不稳定化学键在生理pH下稳定，而在酸性环境中水解。研究表明，神经肽Y（NPY）经酸敏感腙键偶联道诺霉素后，其细胞毒性显著高于经酰胺键连接的对应物。低pH插入肽（pHLIP）则是利用肿瘤酸性微环境"插入"细胞膜的典型策略：pHLIP在低pH下形成α-螺旋并将C末端及其载荷跨膜导入胞内，pHLIP-SS-DOX在pH 6.0时表现出明显细胞毒性并可逆转多药耐药。 4.3 酶敏感型连接子酶敏感型连接子以肿瘤部位高表达的蛋白酶为裂解触发因素，最具代表性的是组织蛋白酶B底物与基质金属蛋白酶（MMP）底物。组织蛋白酶B在肺癌、脑癌、前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中高表达，可特异性识别并切割GFLG四肽及缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）二肽序列；MMP2/MMP9在直肠癌、神经母细胞瘤、膀胱癌、肝癌中高表达，可切割PLGLAG、GPLGIAGQ、GPVGLIGK等短肽片段。此类连接子在血液循环中稳定，进入富含靶酶的肿瘤细胞溶酶体后才发生酶解，实现载荷的定点释放。BT8009即采用Val-Cit连接子，经肿瘤细胞溶酶体中的组织蛋白酶B切割后释放MMAE。 4.4 氧化还原敏感型连接子还原型谷胱甘肽（GSH）在肺癌、胰腺癌、头颈部癌和乳腺癌等肿瘤组织中的浓度显著高于正常组织，肿瘤细胞内还原性环境为二硫键连接子提供了裂解条件。含有二硫键的连接子在循环中稳定，进入肿瘤细胞后被GSH还原断裂，释放载荷。四川大学团队将半乳糖凝集素-3靶向肽G3-C12（ANTPCGPYTHDCPVKR）通过二硫键连接血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂卡托普利，实现了肾脏靶向递送：注射后0.05 h药物即在肾脏内完全释放，肾组织AUC较游离药物提高2.7倍，体内肾ACE抑制活性显著增强，为慢性肾病治疗提供了新思路。 4.5 自降解间隔子与级联释放为解耦"酶切位点"与"药物释放"两个环节，研究者设计了自降解（self-immolative）间隔子。对氨基苄醇（PABC）是典型代表：其氨基端通过酰胺键与酶水解单元（如组织蛋白酶B底物）相连，羟基端以碳酸酯/氨基甲酸酯键连接载荷；当酶切单元被蛋白酶裂解后，PABC发生1,6-消除反应，自发降解并释放完整活性药物，实现"一次酶切、级联释放"，可有效避免释放含连接子残基的药物衍生物。 4.6 连接子结构对PDC毒性的调控连接子化学结构不仅决定释放动力学，还直接调控偶联物的毒性谱。Beck-Sickinger团队以hY1R靶向肽[F7,P34]NPY为模型，系统比较了酰胺键、酯键、二硫键、酶切位点及"二硫键+酯键"混合型五种连接子连接荧光基团和甲氨蝶呤后的行为：活细胞成像显示载荷释放动力学随连接子类型显著不同，而细胞活力实验证实，释放越快的连接子对应的MTX偶联物毒性越高，且毒性均依赖hY1R介导的内化。该研究为PDC连接子的理性选择提供了定量依据：载荷释放速度需与靶点内吞动力学相匹配，以实现"快释放、高活性"与"低脱靶"之间的平衡。从化学结构角度，PDC连接子按其裂解触发条件可分为酶可裂解、酸可裂解、还原可裂解与不可裂解四大类，各类连接子的化学键类型、释放机制与代表应用可归纳如下表。连接子类型典型化学键/结构裂解触发条件释放机制优缺点代表应用酯键（琥珀酰/戊二酰）琥珀酸酯、戊二酸酯酯酶/酰胺酶酶促水解合成简便，但血浆稳定性有限 AEZS-108（戊二酰-DOX）、ANG1005（琥珀酰-紫杉醇）酰胺键酰胺酰胺酶酶促水解稳定性较好，需匹配靶组织蛋白酶谱 NGR015（CNGRCG-hTNF-α）酸可裂解腙键、亚胺、肟、原酸酯、缩醛、乙烯醚、聚缩酮肿瘤微环境pH≈6.8及内体/溶酶体pH 4.5~6.0 酸性水解血液循环中稳定，靶区酸性触发释放腙键-多柔比星偶联物、pHLIP-SS-DOX 还原可裂解二硫键细胞内高浓度GSH/半胱氨酸硫醇-二硫键交换还原选择性高，但血浆中可能提前断裂 G3-C12-CAP（肾靶向）、EC145、PEN-221 组织蛋白酶B底物肽 GFLG、Val-Cit 溶酶体组织蛋白酶B 酶切肿瘤溶酶体特异性释放，应用最广 BT8009（Val-Cit-PABC-MMAE） MMP底物肽 PLGLAG、GPLGIAGQ、GPVGLIGK 肿瘤微环境MMP-2/9 酶切可胞外释放，利于旁观者效应多种MMP敏感PDC 自降解间隔子 PABC（对氨基苄醇）酶切后级联 1,6-消除自降解释放未修饰的完整活性药物 Val-Cit-PABC体系不可裂解硫醚、三唑（点击化学）、氧肟 —（不裂解）载荷随连接子整体经溶酶体降解血浆极稳定，避免提前释放需以偶联物形式发挥活性的载荷需要强调的是，连接子化学结构对PDC疗效与毒性的影响已有系统性的定量研究。Beck-Sickinger团队以hY1R靶向肽[F7,P34]NPY为模型，通过固相合成构建了酰胺键、酯键、二硫键、酶切位点（GFLG）及"二硫键+酯键"混合型共五种连接方式的荧光与甲氨蝶呤（MTX）偶联物（ChemMedChem 2015, 10, 804-814）。活细胞成像显示，偶联物的胞内释放动力学高度依赖连接子类型：酶切位点连接的偶联物在荧光实验中最稳定、释放较慢，而酯键与二硫键偶联物释放较快；细胞活力实验进一步证实，释放动力学与细胞毒性呈正相关——释放越快的连接子对应MTX偶联物对hY1R阳性乳腺癌细胞的毒性越高，且所有毒性均依赖于hY1R介导的内化。值得注意的是，研究者设计的"二硫键+酯键"混合型连接子（SPDP-bME）在细胞内既可经二硫键还原、又可经酯键水解释放出未修饰的游离MTX，避免了连接子残基保留导致药效下降的问题，体现了多功能连接子的设计价值。该系列研究同时表明：人血浆稳定性测试中，含酶切位点（GFLG）的偶联物稳定性最高，最适于体内应用，提示在开发PDC时应根据载荷特性和靶点内化动力学权衡"循环稳定性"与"胞内释放速率"这对矛盾。五、代表性PDC药物及临床研究进展 5.1 已获批上市的PDC Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）于2018年获FDA批准，是全球首个上市的PDC类药物，用于生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）治疗。其结构以含酪氨酸的生长抑素类似物Tyr3-octreotate（TATE）为靶向肽，经酰胺键连接DOTA螯合的β-发射体177Lu。III期临床显示，一线Lutathera联合长效奥曲肽治疗可将2~3级晚期GEP-NETs患者的中位无进展生存期（PFS）延长约14个月。Pluvicto于2022年3月获批，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其靶向肽含PSMA结合基序Glu-NH-CO-NH-Lys，连接子引入2-萘丙氨酸与氨甲环酸，载荷同为177Lu-DOTA。此外，诊断用111In-DTPA-奥曲肽（生长抑素受体阳性肿瘤显像）早已上市，堪称PDC的"鼻祖"。 5.2 处于临床研究阶段的代表性PDC （1）AEZS-108（AN-152）：以D-Lys6-GnRH-I为载体、多柔比星为载荷、戊二酸为连接子，通过酯酶/酰胺酶裂解释放DOX，靶向LHRH受体，是最早进入III期临床的化疗型PDC之一。其前体AN-152/AN-207在多种LHRH-R阳性肿瘤模型（卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌）中抑瘤效果显著优于等摩尔游离药物而毒性更低，AN-152对MCF-7细胞IC50为13.7 nmol/L；AN-207因2-吡咯啉多柔比星活性更强但血浆稳定性差而止步于临床前。AEZS-108治疗铂耐药卵巢癌和复发性子宫内膜癌的II期研究显示疗效显著且耐受性良好，随后进入III期研究（NCT01767155）。（2）ANG1005：由3分子紫杉醇经琥珀酰酯连接子共价连接至angiopep-2，可经LRP-1介导的转胞吞穿越血脑屏障。临床前数据显示其脑摄取量约为紫杉醇的4.5倍；I期研究在复发恶性胶质瘤中证实其可将紫杉醇递送过BBB并达到治疗浓度；针对乳腺癌脑转移与软脑膜癌病的随机III期研究（NCT03613181）正在进行。（3）NGR-hTNF：CD13靶向肽CNGRC融合TNF-α，通过靶向肿瘤新生血管发挥广谱抗瘤作用，治疗恶性胸膜间皮瘤的III期研究（NCT01098266）已完成。（4）G-202（mipsagargin）：以PSMA特异性底物肽为掩蔽部分、毒胡萝卜素衍生物12ADT为载荷的前药型PDC，在PSMA阳性肿瘤微环境中经切割激活，已完成II期研究（NCT01777594）。（5）EP-100：LHRH肽直接融合阳离子α-螺旋裂解肽ClIP-71，通过膜裂解杀伤LHRH-R阳性肿瘤细胞，卵巢癌II期研究（NCT01485848）显示其与紫杉醇联用可使部分肝转移患者获益。（6）PEN-221：奥曲肽经二硫键连接DM1，用于晚期神经内分泌肿瘤与小细胞肺癌（NCT02936323）。（7）CBX-12：pHLIP偶联拓扑异构酶I抑制剂依喜替康，针对铂耐药/难治性卵巢癌的II期研究（NCT06315491）正在进行，临床前显示其与PARP抑制剂及抗PD-1联用可显著抑制肿瘤生长并诱导长期免疫记忆。（8）BT8009：靶向Nectin-4的双环肽（Bicycle）经Val-Cit连接子偶联MMAE，双环肽通过TATA支架环化三个半胱氨酸形成约4 kDa的高度约束结构，兼具小分子快速组织分布、深度肿瘤穿透与抗体样高亲和选择性的优势；其I/II期研究（NCT04561362）及尿路上皮癌II/III期研究（NCT06225596）均在招募中，同类药物BT5528（靶向EphA2）I期研究（NCT04180371）亦已开展。（9）BMTP-11：IL-11Rα靶向环肽CGRRAGGSC融合凋亡诱导类肽D(KLAKLAK)2，通过线粒体膜破坏诱导凋亡，已在骨转移前列腺癌患者中完成I期研究。（10）国内研究方面，OSTP-DDP等新型PDC在卵巢癌A2780细胞模型中展现出靶向抑制活性，IL-4Rα靶向裂解肽融合物对原发性渗出性淋巴瘤具有抑制作用，反映了国内在该领域的积极布局。为便于查阅，现将文献报道中处于临床研究阶段的代表性PDC汇总如下表。药物名称靶向肽/载体靶点载荷连接子与释放机制临床阶段 AEZS-108（AN-152） D-Lys6-LHRH LHRH-R 多柔比星戊二酰（glutaryl）酯键，酯酶/酰胺酶裂解 III期 ANG1005 angiopep-2 LRP-1 紫杉醇×3 琥珀酰（succinyl）酯键，酯酶/酰胺酶裂解 II期 NGR015 CNGRCG（NGR肽） CD13受体 hTNF-α 酰胺酶裂解 III期 CT2103 聚谷氨酸 — 紫杉醇酯酶裂解 III期 EP-100 LHRH LHRH-R 裂解肽CLIP71 酰胺酶裂解 I期 EC145（vintafolide）叶酸偶联肽（DRDDS间隔）叶酸受体去乙酰长春碱肼（DAVBLH）二硫键，谷胱甘肽还原裂解 III期 G-202 掩蔽肽D-γ-E-γ-E-γ-E-E PSMA 12ADT（毒胡萝卜素衍生物）酶解触发 II期 BT8009 双环肽（BCY） Nectin-4 MMAE Val-Cit-PABC连接子，组织蛋白酶B裂解 II期上表可见，处于后期临床阶段的PDC涵盖了激素受体（LHRH-R）、肿瘤新生血管标志物（CD13）、叶酸受体、PSMA及Nectin-4等多种靶点类型，载荷从小分子化疗药到蛋白毒素、裂解肽不一而足；连接子策略则根据靶点的内化途径与药物释放需求灵活选择酯键、酰胺键、二硫键或酶底物肽序列，体现出"靶点—连接子—载荷"三要素系统优化的设计理念。 5.3 PDC在非肿瘤领域的拓展 PDC的应用正在从肿瘤拓展至其他疾病领域。除上述肾脏靶向的G3-C12-卡托普利偶联物外，靶向细菌与病毒的PDC（如偶联抗生素或抗病毒载荷）、用于自身免疫病和代谢疾病的PDC也处于研发之中。PDC"靶向肽+连接子+载荷"的模块化架构天然适配"任意靶点-任意载荷"的组合逻辑，为多种疾病的精准用药提供了通用平台。六、增强PDC疗效的前沿策略 6.1 多价与双特异性靶向单体靶向肽的亲和力通常有限，多价化策略通过二聚、三聚乃至四聚化显著提高结合亲和力与肿瘤蓄积：二聚RGD肽对整合素αvβ3的亲和力较单体提高约10倍，三聚/四聚RGD衍生物活性优于单体及更高价聚簇；EphA2二聚肽结合亲和力较单体提高约13倍，二聚EphA2靶向PDC在乳腺癌和胰腺癌模型中有效靶向循环肿瘤细胞并抑制肺转移；HER2靶向同源二聚环肽（RNWELRLK-PEG4）2在HER2阳性乳腺癌中表现出增强的亲和力、抗肿瘤活性与降低的全身毒性。双特异性策略则使单一PDC同时识别同一靶蛋白的不同结构域（如EGFR胞外肽LARLLT+胞内靶向载荷吉非替尼、HER2结构域II/IV融合肽），进一步提升结合效率与治疗窗口。 6.2 环化、双环与订书肽修饰线性肽易被蛋白酶降解且构象柔性大、亲和力低，环化可显著改善其代谢稳定性与靶点亲和力：环状RGD在中性pH溶液中的稳定性约为线性RGD的30倍，原因在于环化降低了结构柔性并促进Arg/Asp侧链间盐桥形成；双环肽（bicyclic peptide）通过支架约束三个半胱氨酸形成双环结构，肽-铋双环在生理pH下快速形成且可稳定数周，其活性较线性类似物最高提升130倍、蛋白水解稳定性提升19倍；订书肽（stapled peptide）通过Grubbs催化形成烃类桥连，稳定α-螺旋构象，如p53来源订书肽的螺旋含量、抗酶解能力与结合亲和力均显著提高；knottin（结蛋白）类多环肽（30~50个氨基酸）热稳定性和蛋白水解稳定性极高，knottin-吉西他滨偶联物（KDC）以低纳摩尔亲和力靶向整合素并经整合素介导内吞在胞内释放载荷。 6.3 白蛋白结合与长效化 PDC分子量小、肾清除快，血浆半衰期短。借鉴长效胰岛素和GLP-1受体激动剂的经验，引入脂肪酸等白蛋白结合基团可大幅延长循环时间：地特胰岛素（B29赖氨酸连接肉豆蔻酸）与德谷胰岛素（经谷氨酸连接十六碳二酸）均为已上市的长效胰岛素；司美格鲁肽在Lys26侧链连接C18硬脂二酸，通过白蛋白结合使半衰期延长至约165 h，于2017年获FDA批准治疗2型糖尿病、2021年获批用于肥胖管理；替尔泊肽采用C20脂肪酸基团；一周一次的icodec胰岛素（1,18-十八碳二酸，人血浆半衰期约196 h）于2024年3月在欧洲获批。除脂肪酸外，4-(4-碘苯基)丁酸衍生物与截短伊文思蓝（tEB）等小分子白蛋白结合基团也被用于延长放射性PDC的血浆驻留时间。将脂肪酸侧链直接引入PDC靶向肽，已在小鼠模型中证明可提高血浆稳定性并延长抗肿瘤作用时程。 6.4 氨基酸替换与化学修饰 D-氨基酸替换、α,α-二取代氨基酸（如Aib）、N-甲基化及类肽化（peptoid）等化学修饰可赋予肽段抗酶解能力：全D型及末端部分D-氨基酸替换可保持或增强抗菌肽活性并显著提高血清稳定性；KRYRR五肽中D-氨基酸异构体在肿瘤异种移植模型中的细胞滞留与靶向能力增强；GLP-1第8位丙氨酸替换为甘氨酸后抵抗DPPIV降解；Aib和2-萘丙氨酸替换使Ipamorelin的人体终末半衰期延长至2 h。这些修饰策略同样适用于PDC靶向肽的稳定性优化。 6.5 克服生物屏障：细胞穿膜肽与BBB穿透细胞穿膜肽（CPP）可在无受体参与下跨膜转导载荷，但多数缺乏细胞特异性。将CPP与靶向肽（CTP）组合是兼顾"入胞效率"与"靶向选择性"的有效策略：例如将整合素靶向肽RGDC经二硫键连接环状CPP、以酯键连接卡巴他赛的PDC，到达肿瘤部位后二硫键被GSH裂解、环状CPP协助载荷入胞并经酯酶/酸性环境释放药物，在前列腺癌和乳腺癌模型中抑瘤活性与靶向性均增强。BBB穿透方面，除angiopep-2外，TfR靶向肽HAIYPRH偶联SN-38（经组织蛋白酶B可裂解连接子）的PDC可跨BBB选择性进入胶质母细胞瘤细胞并触发细胞毒效应；环形无正电荷CPP（EPP6）以及肽-铋双环化也显著提升穿膜与跨内皮转运效率。 6.6 新型功能载荷与自组装策略除前述PROTAC/降解剂载荷外，自组装多肽-药物结合物正在成为PDC的重要衍生方向：RGD靶向肽+自组装序列GNNNQNY+喜树碱组成的SAP-CPT可在靶细胞表面原位组装成纳米级寡聚体，增强内吞与杀伤；ROS响应型PDC（线粒体靶向肽KLAK+硫缩酮连接子+喜树碱）在肿瘤高ROS环境下解组装释放载荷；透明质酸包覆的双分子多柔比星自组装胶束（PDC-DOX2）借助CD44受体主动靶向肿瘤。巨胞饮（macropinocytosis）靶向是新兴方向之一：KRAS突变肿瘤细胞通过巨胞饮大量摄取胞外营养，针对该通路的PDC可显著提高突变肿瘤内的载荷蓄积与凋亡诱导。此外，肽的后期卤代修饰（如卤代色氨酸RGD）可提高对整合素αvβ3的亲和力与选择性。七、挑战与展望尽管PDC发展迅速，仍面临若干共性挑战：其一，多肽在体内代谢快、血浆稳定性差、肾清除迅速，半衰期短，需要通过环化、非天然氨基酸替换、白蛋白结合等手段系统优化；其二，连接子在循环中的过早释放或靶点处释放不完全将直接损害治疗窗，连接子设计需与靶点内吞动力学及载荷活性精细匹配；其三，PDC的合成纯度与规模化生产（尤其含多个偶联位点或复杂修饰的分子）仍需进一步工程化；其四，多数PDC靶向单一受体，肿瘤异质性可能导致疗效波动，多靶点、双特异性设计有望缓解。展望未来，双环肽（Bicycle）平台、mRNA展示与噬菌体展示等筛选技术将持续扩充靶向肽库；放射性核素偶联（177Lu、225Ac等α核素）与诊疗一体化（theranostics）将推动PDC在核医学领域的应用；硼中子俘获疗法（BNCT）等先进放疗技术与肽类载体的结合亦值得关注。同时，PDC与免疫检查点抑制剂等联用的协同策略已在临床前模型中显示出诱导长期免疫记忆的潜力。随着"靶向肽-智能连接子-高效载荷"三大模块的协同优化，多肽药物偶联有望成为继ADC之后肿瘤精准治疗与多疾病靶向用药的重要新范式。扫码联系我们电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物

2026-08-04

·药研魔镜

小分子够不到，抗体进不去：环肽正在成为下一代药物的“黄金中间态”

环肽，药物研发的新王牌一项覆盖20年文献、专利与4.6万个化合物的研究，揭示环肽药物的真正爆发点有一类药物，大小介于小分子和抗体之间。它既能像抗体一样，精准识别复杂的蛋白质表面；又有机会像小分子一样，穿过生物膜，甚至被制成口服药。它就是——环肽。过去，环肽常常被视为天然产物中的“特殊成员”；如今，它正在快速进入肿瘤、免疫、感染、代谢和心血管疾病的临床管线。更值得关注的是： 2023—2024年，环肽相关专利数量已经超过学术论文。这意味着，环肽可能已经走过“实验室概念验证”阶段，正式进入产业化竞争。近日，《Journal of Medicinal Chemistry》发表了一篇大型数据驱动综述，研究团队基于CAS Content Collection，对2006—2025年的环肽论文、专利、化学结构、给药方式、疾病领域和临床管线进行了系统分析。结论非常明确：环肽不是被炒作出来的新概念，而是一种正在成熟的药物模态。一、研究背景传统药物研发长期存在一道难题：小分子通常具有较好的口服性和组织渗透能力，却很难有效识别面积大、结构平坦的蛋白质相互作用界面；抗体拥有极高的亲和力和选择性，却分子量巨大，通常需要注射给药，也难以进入细胞内部。环肽恰好位于二者之间，其典型分子量约为500—3000 Da，通过将线性肽链共价闭合形成环状结构，可以减少构象自由度、提高抗蛋白酶降解能力，并增强靶点结合能力。论文指出，在美国FDA批准的多肽类药物中，约25%属于环肽；这种兼具“生物大分子的识别能力”和“小分子的药代潜力”的分子，正在成为攻克蛋白质相互作用、难成药靶点和口服多肽递送问题的重要方向。二、研究结果1. 近20年持续升温，专利开始反超论文研究团队统计了2006—2025年的环肽相关研究，共获得：期刊论文15,429篇，占66%；专利族8,042项，占34%。真正的转折点出现在2015年之后。环肽研究开始明显加速，并在2021—2024年进入高峰。更重要的是，2023—2024年，专利数量首次超过期刊论文。这说明环肽研究的重心正在改变：过去是“环肽能不能做药”；现在是“谁能率先把环肽做成药”。从地域分布来看，中国的环肽论文与专利总量位居第一，随后是美国、日本、德国、印度和英国。中国尤其呈现出明显的“专利驱动”特征，反映出较强的产业转化导向。2. 一次分析4.6万个环肽：肿瘤仍是最大战场研究团队从2020—2025年的CAS REGISTRY数据中，按照环结构、酰胺键数量和主链成环方式等条件，最终识别出： 46,574个具有治疗、药理或药代相关属性的环肽。这可能是目前规模最大的环肽药物化学空间分析之一。从疾病领域来看，环肽研究呈现出非常明显的梯队：第一梯队：肿瘤；第二梯队：感染性疾病和炎症性疾病；第三梯队：自身免疫与心血管疾病；代谢性疾病和神经退行性疾病目前规模相对较小，但已经成为快速增长的新方向。为什么肿瘤领域如此偏爱环肽？因为大量肿瘤驱动机制并不是传统的酶活性口袋，而是蛋白质与蛋白质之间的大面积接触，例如： RAS与SOS1； MDM2与p53； PD-1与PD-L1； BCL-2家族蛋白相互作用。这些界面对小分子来说可能过于平坦，对抗体来说又可能位于细胞内部。环肽的尺寸和三维形状，刚好能够填补这一空白。3. 什么样的环肽最接近“成药答案”？不是所有“把首尾连起来”的多肽，都具有相同的药物价值。研究发现，在4.6万个环肽中，含6个及以上氨基酸的宏环肽占比超过一半；其次是双环或多环肽。二肽和三肽形成的小环结构数量最少。在成环方式上，头尾环化占据近三分之二，远高于侧链—尾端、混合环化、头端—侧链和侧链—侧链环化。头尾环化为什么如此受欢迎？因为它能够同时“封住”多肽最容易被酶攻击的N端和C端，从而：降低外肽酶降解；减少构象自由度；提高靶点结合时的预组织程度；在部分情况下改善膜通透性。但环化也不是越复杂越好。过度刚性可能让多肽失去适应靶点表面的能力；约束不足，又会导致极性基团暴露、构象过于分散。好的环肽不是最硬的环肽，而是能够在“刚性”和“适应性”之间取得平衡的环肽。4. N-甲基化为什么成了环肽设计中的“高频操作”？环化解决了构象和末端稳定性问题，却没有自动解决另一个难题：多肽仍然太极性。大量酰胺键会形成氢键供体和受体，使分子容易溶于水，却不容易穿过脂质膜。因此，研究人员会在环肽上加入不同的化学修饰。论文统计发现，最常见的修饰依次包括： N-甲基化；复合修饰；脂化；糖基化、PEG化、硫酸化和磷酸化等。环化键中，二硫键最常见，其次是更加稳定的硫醚键。其中，N-甲基化尤其关键。它可以减少主链氢键供体、降低有效极性、提高抗蛋白酶能力，并可能促进分子跨膜。但N-甲基化绝不是“加得越多越好”。修饰位置不当，可能直接破坏靶点所需的氢键，甚至让原本活性的构象无法形成。因此，现代环肽设计的核心已经不再是简单的序列突变，而是同时优化：序列、环化方式、N-甲基化位置、非天然氨基酸和三维构象。5. 最反常的结果：绝大多数环肽都“不符合成药规则” 传统小分子药物设计中，Lipinski五规则和Veber规则几乎是教科书级标准。但研究团队分析46,574个环肽后发现，大量环肽在分子量、极性表面积、氢键供体、氢键受体和可旋转键数量方面，都超出了经典阈值。而且多数环肽不是只违反一项规则，而是同时违反多项规则；违反四条或五条规则的分子占据了数据集的重要比例。按照传统标准，这些分子似乎都“不像药”。但现实中，环孢素、伏环孢素、格拉佐普韦等环肽或宏环药物，已经证明这类分子完全可以进入临床。这背后存在一个重要概念： Beyond Rule of Five，超越五规则化学空间。环肽不是通过降低纸面上的极性表面积来实现成药，而是通过三维折叠，把部分极性“藏起来”。在水中，它可以暴露极性基团，维持溶解度；进入脂质膜时，它又可以形成分子内氢键，折叠成更加紧凑、低极性的构象。这种根据环境改变“外表”的能力，被称为：变色龙效应研究显示，真正具有治疗潜力的环肽并不是随机分布的，而是集中在一个相对狭窄的物理化学空间中：适度的脂溶性、受控的柔性、可被构象隐藏的高极性，以及足够的结构约束。6. 环肽最大的“圣杯”：从注射走向口服论文中一个非常醒目的趋势是：在所有给药方式中，口服环肽相关论文和专利的数量最多，而且过去十年持续快速增加。但这里必须避免一个误读：口服研究最热门，不等于口服环肽已经最成功。实际上，环肽进入胃肠道后，需要连续闯过多道关卡：胃酸和消化酶降解；肠黏液层阻挡；上皮细胞膜通透性不足；外排转运体；肝脏首过代谢；溶解度与脂溶性的矛盾。环化虽然能提高稳定性，却不能自动解决所有问题。论文强调，口服成功需要极性屏蔽、构象适应、代谢稳定性和系统暴露等多种性质同时满足，而目前只有极少数环肽能够做到。当前主流解决方案包括：主链N-甲基化；引入D-氨基酸、β-氨基酸等非天然氨基酸；构建分子内氢键；脂化修饰；肠道渗透促进剂；纳米颗粒和脂质递送系统；利用PepT1、PepT2等转运通路。值得关注的是，论文列举了两个已经进入Ⅲ期临床的口服环肽案例： Icotrokinra靶向IL-23受体，被开发用于银屑病、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎等免疫炎症疾病； MK-0616则是一款口服PCSK9环肽抑制剂，希望以口服药的便利性，获得接近注射类PCSK9抑制剂的降脂效果。一旦这些产品成功，意义可能不只是增加两款新药，而是证明：具有生物药选择性的分子，也可以被做成每天服用的药片。7. 从1948年到今天：环肽其实早已进入临床环肽并不是“突然出现”的新技术。早在1948年，抗菌药物杆菌肽就已获批；随后，多黏菌素B、万古霉素等环肽类抗菌药相继进入临床。 20世纪80年代以后，环肽的治疗范围开始不断扩张：奥曲肽用于肢端肥大症；齐考诺肽用于严重慢性疼痛；伏环孢素用于狼疮性肾炎； Setmelanotide用于部分遗传性肥胖； Zilucoplan用于全身型重症肌无力； Rezafungin用于侵袭性念珠菌病。论文指出，环肽药物的监管批准历史已经超过70年，获批药物的分子量跨度可从约540 Da延伸到43,000 Da以上，覆盖口服、静脉、皮下、鼻腔、局部和鞘内等多种给药方式。此外，论文还重点分析了11个正在推进的临床候选物，覆盖：肿瘤；心血管疾病；炎症性疾病；血液系统疾病；内分泌疾病；急性呼吸窘迫综合征。这说明环肽已经不再是单一疾病领域的“小众技术”，而是逐渐成为一个横跨多种适应证的平台型药物模态。8. 0.6 nM亲和力，为什么仍然会在Ⅲ期失败？环肽很强，但它绝不是万能的。论文列举了一个非常值得警惕的案例：Cilengitide。这是一种靶向整合素αvβ3/αvβ5的环五肽，经过N-甲基化和D-氨基酸改造后，结合亲和力达到： Kd＝0.6 nM。它甚至具备一定的脑部暴露能力。然而，在胶质母细胞瘤Ⅲ期临床试验中，Cilengitide并没有改善患者总生存期，治疗组与对照组的中位总生存期均为26.3个月。这给药物研发敲响了一记警钟：亲和力很高，不代表药物一定有效；结构很稳定，也不代表临床一定成功。靶点生物学是否成立、给药剂量是否合理、肿瘤微环境是否产生补偿机制，都可能决定最终结果。另一个反直觉的案例是Romidepsin。它含有容易被还原的二硫键，表面看是一个“不稳定因素”。研究人员尝试用更稳定的硫醚或酰胺键替代后，化合物虽然更稳定，HDAC抑制活性却下降了10—100倍。原因在于，这个二硫键本身就是药物机制的一部分：它既帮助分子进入细胞，又能在细胞内被还原，释放真正参与锌离子结合的活性基团。有时候，所谓的“结构缺陷”，恰恰是药物发挥作用的关键。9. AI正在把环肽研发从“逐个试错”推向“生成式设计” 过去发现环肽，主要依靠天然产物分离、噬菌体展示、mRNA展示和大量化学合成。现在，AI开始进入这一领域。论文总结了多类环肽计算设计工具： VAE和GAN生成模型； CycleDesigner、RFpeptides等扩散模型； CCPep、PepThink-R1等强化学习框架； PepFlow、CycPeptMPNN等专用生成与预测模型； MultiCycPermea等膜通透性预测工具； AlphaFold3及其环肽设计扩展； Rosetta、NCPepFold等结构建模平台。这些方法不再只优化“能不能结合靶点”，而是尝试同时考虑：亲和力、选择性、稳定性、环化可行性、非天然氨基酸、膜通透性和口服潜力。论文认为，当AI设计与自动化合成、展示筛选和高通量实验结合后，部分环肽项目的研发周期有望从数年缩短到数月。与此同时，mRNA展示和RaPID等平台已经可以筛选10⁹—10¹²规模的多肽库，并引入非天然氨基酸和多样化环化方式。这相当于让研究人员在一个巨大化学宇宙中，同时寻找： “能结合”“够稳定”“可合成”甚至“能进细胞”的分子。 AI负责缩小搜索空间，展示技术负责从超大规模文库中发现真实结合物，结构预测和分子模拟负责解释构象与机制，最终再由实验完成验证。未来的环肽研发，很可能不再是一条线性流程，而是一个AI与实验反复迭代的闭环。三、研究结论这项基于CAS数据的大规模分析表明，环肽已经从天然产物和抗菌药物中的特殊结构，发展成为连接小分子与生物大分子的独立药物模态：2006—2025年间相关论文和专利持续增长，近年专利快速上升，显示产业化竞争正在加速；在结构上，宏环、双环及多环骨架和头尾环化占据主导地位，N-甲基化、二硫键、硫醚键和非天然氨基酸成为提高稳定性与膜通透性的核心工具；在应用上，肿瘤仍是最大领域，但感染、炎症、免疫、代谢和神经系统疾病正在快速拓展；在研发方法上，环肽的成药性不能再用传统小分子规则简单判断，而应综合考察三维构象、分子内氢键、极性屏蔽、柔性、给药途径和靶点可及性。随着AI生成设计、mRNA展示、自动化合成、结构预测和新型递送技术逐渐融合，环肽有望进一步突破口服给药、细胞内靶点和蛋白质相互作用界面，成为下一代精准药物研发中最值得关注的技术路线之一。写在最后小分子擅长“钻进口袋”，抗体擅长“识别表面”。而环肽正在尝试做一件更难的事：用一个可编程、可环化、可修饰的分子骨架，进入过去无法成药的区域。下一款真正改变药物研发格局的口服药，或许不是传统小分子，也不是抗体。而是一枚经过精密设计的“分子之环”。你更看好环肽在哪个方向率先爆发：口服药、肿瘤靶向、细胞内PPI，还是AI生成设计？参考文献：Cyclic Peptides in Modern Drug Discovery: Trends and Therapeutic Directions计算和科研需求可联系我们

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03497	西仑吉肽	-	DB11890

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胶质母细胞瘤	临床3期	美国	Merck KGaA	2008-09-01
胶质母细胞瘤	临床3期	德国	Merck KGaA	2008-09-01
弥漫内生性脑桥神经胶质瘤	临床2期	德国	Merck KGaA	2012-01-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	比利时	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	捷克	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	法国	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	德国	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	爱尔兰	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	意大利	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	波兰	Merck KGaA	2009-02-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00689221 (EORTC 26071 - CENTRIC study, EANO2022)	临床3期	胶质母细胞瘤 MGMT promoter-methylated	584	Cilengitide	醖範鑰淵襯構鹹鬱鑰鹽(鹹膚鬱獵膚範構壓觸鬱) = 糧觸觸鑰顧積構鏇獵鏇襯壓鹽鬱夢夢願鬱網醖 (遞構齋齋築蓋糧構築觸 ) 更多	-	2022-09-05
				Control (chemoradiotherapy without cilengitide)	醖範鑰淵襯構鹹鬱鑰鹽(鹹膚鬱獵膚範構壓觸鬱) = 製鹽醖鏇獵鬱壓壓糧願襯壓鹽鬱夢夢願鬱網醖 (遞構齋齋築蓋糧構築觸 ) 更多
NCT00093964 (CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	81	Cilengitide 2000 mg (Cilengitide 2000 mg)	鬱醖壓積廠築齋膚醖糧 = 餘範鏇鬱築選窪築壓獵淵鏇築顧憲廠廠壓網窪 (齋鏇遞膚鹹網憲鹽廠觸, 衊獵壓製網製艱夢糧繭 ~ 窪製醖積獵醖廠鑰願製) 更多	-	2019-04-16
				Cilengitide 500 mg (Cilengitide 500 Milligram (mg))	積網鬱夢壓製遞鹹齋憲 = 製艱壓選鬱積顧顧積鏇窪廠鏇網醖蓋窪觸選壓 (願蓋壓窪願構觸繭製窪, 蓋艱網齋廠範鑰構顧艱 ~ 膚蓋顧餘鑰網網餘遞鹽) 更多
NCT00112866 (CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤 \| 神经胶质肉瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	30	cilengitide (Post-Operative Treatment 2000mg)	糧窪鹽淵觸簾鏇齋壓蓋 = 淵構淵積積鹹積壓艱糧窪鏇廠積網積餘艱鹽鑰 (膚積艱衊餘餘衊憲願窪, 製齋鏇憲鹹壓廠鹽齋膚 ~ 壓築選範顧淵觸鹽鑰繭) 更多	-	2017-06-14
				Cilengitide (Group I (Low-dose Cilengitide) 500mg)	製鏇蓋鑰繭糧衊廠糧選(鬱範憲選齋鹹選憲糧膚) = 積壓鬱鬱願簾壓艱構構積遞廠網壓艱夢遞衊範 (廠範鏇蓋窪積鬱餘顧繭, 16.97) 更多
NCT00121238 (NCI-6735, CTgov)	临床2期	复发性前列腺癌 \| 去势抵抗性前列腺癌	16	Cilengitide	製範範觸衊製製構襯淵 = 鏇鬱顧淵醖鑰鑰窪鏇壓積網選齋築鬱餘鬱憲醖 (鹽積夢獵艱壓壓醖鹽糧, 願窪壓繭憲鑰積淵鏇襯 ~ 壓選憲廠壓鹽壓顧繭蓋) 更多	-	2016-04-28
NCT00842712 (CERTO, Pubmed \| Ann Oncol) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线	169	cetuximab+Cilengitide	糧選蓋觸構顧獵選顧鑰(積衊構網淵壓鹹壓鹽廠) = 製淵遞膚衊憲齋選築淵簾蓋遞積簾襯獵積鏇繭 (窪憲醖繭鏇餘範築憲鏇 ) 更多	积极	2015-08-01
				platinum+cetuximab	糧選蓋觸構顧獵選顧鑰(積衊構網淵壓鹹壓鹽廠) = 願艱鏇顧願顧獵鑰淵齋簾蓋遞積簾襯獵積鏇繭 (窪憲醖繭鏇餘範築憲鏇 ) 更多
NCT00813943 (CORE, CTgov)	临床2期	胶质母细胞瘤	265	Radiotherapy+Cilengitide+Temozolomide (Cilengitide (2-times Weekly) + Temozolomide + Radiotherapy)	簾淵鬱構夢鏇糧繭襯鹹(鹹網積蓋選窪餘範鬱壓) = 選淵鹹廠簾淵醖顧築蓋鬱繭繭製夢鹽窪積觸構 (廠醖觸鹹鏇築窪繭構鏇, 鹽選淵顧淵繭窪築壓壓 ~ 膚願蓋鑰選築壓構憲遞) 更多	-	2014-12-08
				Radiotherapy+cilengitide+Temozolomide (Cilengitide (5-times Weekly) + Temozolomide + Radiotherapy)	簾淵鬱構夢鏇糧繭襯鹹(鹹網積蓋選窪餘範鬱壓) = 廠壓糧簾獵淵繭壓齋顧鬱繭繭製夢鹽窪積觸構 (廠醖觸鹹鏇築窪繭構鏇, 壓鏇憲窪窪廠鏇醖遞蓋 ~ 願齋膚繭鹹襯獵願廠襯) 更多
NCT00689221 (centric Eortc 26071-22072 Study \| CENTRIC \| EORTC 26071 - CENTRIC study, CTgov)	临床3期	胶质母细胞瘤	545	Radiotherapy+Cilengitide+Temozolomide (Cilengitide + Temozolomide + Radiotherapy)	鏇窪艱鏇製膚廠獵築窪(蓋窪夢築構壓顧窪繭網) = 鏇選鹽構窪築膚壓膚鑰願鹽築製積齋觸觸願製 (鹽鹽齋糧淵憲鏇簾鏇廠, 餘襯鹽鹹衊夢鑰襯鹽衊 ~ 簾構選衊構範鬱積簾窪) 更多	-	2014-11-04
				Radiotherapy+Temozolomide (Temozolomide + Radiotherapy)	鏇窪艱鏇製膚廠獵築窪(蓋窪夢築構壓顧窪繭網) = 鹹衊築鑰餘網艱構繭餘願鹽築製積齋觸觸願製 (鹽鹽齋糧淵憲鏇簾鏇廠, 積醖齋獵襯衊鹹遞壓憲 ~ 齋願範選餘衊鹹鹽膚窪) 更多
NCT00842712 (CERTO, CTgov)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	232	Cetuximab+Cilengitide+Gemcitabine+cisplatin (Safety run-in Part: Cil (1000 mg) + Cetuximab + Cis + Gem)	壓築願遞襯遞鹽築膚蓋 = 衊範憲築繭夢窪構顧齋鹹窪襯蓋觸鹽繭夢夢淵 (艱構壓艱範遞憲願獵選, 簾觸獵選鑰網淵遞獵範 ~ 憲範糧夢獵夢鏇製餘廠) 更多	-	2014-09-30
				Cetuximab+Cilengitide+Vinorelbine+cisplatin (Safety run-in Part: Cil (1000 mg) + Cetuximab + Cis + Vin)	壓築願遞襯遞鹽築膚蓋 = 鬱願範製膚衊襯築糧餘鹹窪襯蓋觸鹽繭夢夢淵 (艱構壓艱範遞憲願獵選, 範醖夢遞艱膚襯鹽鑰鏇 ~ 範願壓蓋築顧網餘淵選) 更多
NCT00705016 (ADVANTAGE, CTgov)	临床1/2期	转移性头颈部鳞状细胞癌 \| 复发性头颈部鳞状细胞癌	184	Cetuximab+Cilengitide 2000 mg once weekly+cisplatin+5-fluorouracil (5-FU) (Cilengitide 2000 mg Once Weekly+Cetuximab+5-FU+Cisplatin)	積網衊襯襯淵餘壓範簾(醖憲醖襯壓獵餘獵窪鹽) = 繭網願廠艱範繭築鹹獵鹽憲襯獵遞淵淵鹽鏇遞 (襯網衊觸築醖願衊鏇淵, 積顧衊壓構鹽鹽鹹憲網 ~ 製願範醖網獵襯齋餘遞) 更多	-	2014-04-30
				Cetuximab+Cilengitide 2000 mg twice weekly+cisplatin+5-fluorouracil (5-FU) (Cilengitide 2000 mg Twice Weekly+Cetuximab+5-FU+Cisplatin)	積網衊襯襯淵餘壓範簾(醖憲醖襯壓獵餘獵窪鹽) = 窪憲簾糧簾遞觸鹹艱餘鹽憲襯獵遞淵淵鹽鏇遞 (襯網衊觸築醖願衊鏇淵, 觸獵鑰顧願網齋鹹積範 ~ 艱膚繭築範積糧簾顧鹹) 更多
NCT00705016 (ADVANTAGE, Pubmed \| Ann Oncol)	临床1/2期	复发性头颈部鳞状细胞癌	184	Cilengitide 2000 mg once weekly	顧鹹憲憲餘繭積蓋夢襯(鏇積繭顧構範膚遞醖範) = 願範繭淵選製網廠餘積鹹壓廠顧構鹽遞選願範 (糧鬱願顧獵襯艱餘積壓 ) 更多	不佳	2014-03-01
				Cilengitide 2000 mg twice weekly	顧鹹憲憲餘繭積蓋夢襯(鏇積繭顧構範膚遞醖範) = 糧衊鬱窪糧觸醖築醖艱鹹壓廠顧構鹽遞選願範 (糧鬱願顧獵襯艱餘積壓 ) 更多