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前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2024年9月20日【知识图谱】J. Chem. Inf. Model. | 知识图谱嵌入技术在化学中的研究进展及应用2024年9月20日【SARS-CoV-2】ACS Infect. Dis. | 天然质谱法揭示SARS-CoV-2 PLpro与抑制剂和细胞靶点的结合相互作用2024年9月19日【药物设计】J. Med. Chem. | 结合表型和限制性片段对接策略指导的多药理学药物设计2024年9月18日【AlphaFold】ACS Chem. Biol. | AlphaFold集成竞争筛选使肽粘合剂设计具有单残基敏感性2024年9月18日【抑制剂】J. Chem. Inf. Model. | 结合数据驱动和基于结构的方法设计双PARP1-BRD4抑制剂用于乳腺癌治疗2024年9月17日【药物发现】J. Chem. Inf. Model. | 计算机洞察：TBK1激酶抑制剂的QSAR建模用于增强药物发现 具体信息，请滑动下方文字 1.【知识图谱】 知识图(KG)是一种对实体及其相互关系建模的技术。知识图嵌入(KGE)将这些实体和关系转换为连续的向量空间，以促进密集和有效的表示。在化学领域，应用KG和KGE技术将异构的化学信息整合到一个连贯的、用户友好的框架中，增强了化学数据特征的表示，有利于下游任务，如化学性质预测。本文首先全面回顾了经典和当代的KGE方法，包括基于距离的模型、语义匹配模型和基于神经网络的方法。然后，我们对化学和生物化学中使用的主要数据库进行了编目，这些数据库为KGs提供了基本的化学数据。随后，我们探讨了KG和KGE在化学中的最新应用，重点是风险评估，性质预测和药物发现。最后，我们讨论了KG和KGE技术目前面临的挑战，并对其潜在的未来发展提出了展望。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c00791 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c00791 2.【SARS-CoV-2】 在这里，我们使用天然质谱(native MS)探测SARS-CoV蛋白酶PLpro，该蛋白酶通过影响病毒蛋白的产生和拮抗宿主抗病毒反应在冠状病毒疾病中起关键作用。利用紫外光解离(UVPD)和变温电喷雾电离(vT ESI)对PLpro抑制剂的结合位点进行定位，揭示了抑制剂对蛋白质三级结构的稳定作用。我们比较了来自SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的PLpro在抑制剂和ISG15相互作用方面的差异，以了解蛋白酶功能的可能差异。一个缺乏单一半胱氨酸的PLpro突变体被用来定位抑制剂结合，热力学测量显示抑制剂PR-619稳定了折叠的PLpro结构。这些结果将为进一步开发PLpro作为针对SARS-CoV-2和其他新出现的冠状病毒的治疗靶点提供信息。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.4c00444 DOI：https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.4c00444 3.【药物设计】 多药理学药物通过多种生物靶点的联合调控，在治疗复杂的人类疾病方面具有重要的价值。然而，具有两个以上靶点的多靶点药物设计具有挑战性，通常是偶然发现的。本文提出了一种结合表型发现方法的限制性片段对接(RFD)计算方法，用于合理的多药理学药物设计。通过对小胶质细胞表型的遗传和药物联合研究，我们首次发现了RIPK1、MAP4K4和ALK的三重靶标调节的新型协同效应。利用RFD方法探索三个靶口袋中的虚拟化学空间，我们确定了一种先导化合物LP-10d，它精确调节RIPK1/MAP4K4/ALK，具有低纳摩尔效价的协同小胶质保护作用。LP-10d在3xTg阿尔茨海默病小鼠模型中显示出对多种神经病理的多重药理作用。我们的研究揭示了RFD方法的潜在应用，这对进一步研究治疗复杂人类疾病的多药理学药物有价值。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01731 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01731 4.【AlphaFold】 了解肽-蛋白相互作用的序列和结合能之间的关系是化学生物学的一个重要挑战。一个突出的例子是泛素相互作用基序(UIMs)，它是识别泛素并以弱亲和力结合单个泛素蛋白的短肽序列。虽然我们对UIMs的序列特征已经有了很好的了解，但序列与泛素结合亲和力之间的关系尚未得到充分的表征。本文将Vps27的第一个UIM作为模型系统进行研究。使用实验性丙氨酸扫描，我们能够对该UIM的每个疏水残基对泛素结合的相对贡献进行排序。这些结果与AlphaFold位移研究相关，其中AlphaFold通过将靶蛋白与两个潜在的肽配体结合来预测更强的结合物。我们证明，通过生成大量模型并使用共识约束状态AlphaFold竞争实验可以对单残基变化敏感。我们进一步表明，为了充分概括观察到的泛素结合趋势，有必要筛选包含“诱饵”结合位点的AlphaFold模型，以防止移位的肽干扰实际结合位点。总的来说，研究表明AlphaFold可以作为肽结合剂设计的强大工具，并且当使用大量模型时，AlphaFold预测可以对结合剂的单残基改变引起的非常小的能量变化敏感。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00418 DOI：https://doi.org/10.1021/acschembio.4c00418 5.【抑制剂】 聚(ADP -核糖)聚合酶1 (PARP1)抑制剂通过合成致死性彻底改变了许多具有DNA修复缺陷的癌症的治疗。在多药理学概念的倡导下，最近的证据发现，通过同时扰动含溴结构域蛋白4 (BRD4)和PARP1的酶活性，可以观察到显著的协同作用，从而增加癌细胞的死亡。在这里，我们开发了一种新的化学信息学方法，结合基于结构的方法，旨在促进双PARP1-BRD4抑制剂的设计。开发的方法不是连接药效团，而是首先确定合并的药效团(一组含酰胺的环系统)，从中进一步优先考虑菲蒽啶-6(5H)- 1。基于这一出发点，合理设计了几种小分子，其中HF4对BRD4和PARP1具有较低的微摩尔抑制活性，尤其对BRD4 BD1具有较强的抑制作用，IC50值为204 nM。此外，它通过阻止细胞周期进程和阻碍DNA损伤修复，对乳腺癌基因缺陷和熟练乳腺癌细胞系显示出强大的抗增殖作用。总的来说，我们系统的设计类铅分子的努力有可能为探索双重PARP1-BRD4抑制剂作为乳腺癌治疗的有希望的途径打开大门。此外，所开发的方法可以扩展到系统地设计针对PARP1和其他相关靶点的抑制剂。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c01421 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c01421 6.【药物发现】 TBK1或TANK-binding kinase 1是一种具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶功能的酶。它在多种细胞过程中起着至关重要的作用，包括对病毒的先天免疫反应、细胞增殖、细胞凋亡、自噬和抗肿瘤免疫。TBK1活性失调可导致自身免疫性疾病、神经退行性疾病和癌症。由于TBK1在这些关键通路中的核心作用，它是治疗药物开发研究的一个重要焦点。在本文中，我们从CAS内容收集中探索有关TBK1及其在大量疾病和障碍中的含义的数据。随着开发高效TBK1抑制剂的需求被概述，我们专注于利用机器学习方法开发TBK1抑制的预测模型，该模型来自片段功能分析描述符。利用广泛的CAS内容收集，我们组装了一个TBK1抑制剂的训练集，并通过实验测量了IC50值。我们探索了几种结合各种分子描述符的机器学习技术，以推导和选择最佳的TBK1抑制剂QSAR模型。某些重要的结构警报，可能有助于抑制TBK1概述和讨论。本文的优点在于确定了最合适的TBK1 QSAR模型，并随后成功开发了先进的正训练数据，以促进和加强TBK1抑制剂等重要治疗靶点的药物发现，这是基于CAS内容集提供的广泛的科学信息。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c00864 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c00864 上下滚动查看更多 药企动态2024年9月20日【诺和诺德】司美格鲁肽心衰适应症获欧洲监管机构推荐批准2024年9月20日【强生】疾病进展或死亡风险降低52%！强生EGFR/c-Met双抗联合化疗获批二线治疗NSCLC2024年9月19日【诺和诺德】6亿美元！诺和诺德继续进军基因医学领域！2024年9月19日【乐普生物】国产首个！乐普生物EGFR ADC拟纳入优先审评2024年9月18日【英矽智能】AI赋能药物研发的概念性验证，英矽智能TNIK抑制剂临床IIa期数据揭盲2024年9月18日【Organon】Organon以12亿美元收购Dermavant各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【诺和诺德】 9月20日，诺和诺德宣布2.4mg Wegovy（司美格鲁肽）获欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）推荐批准用于治疗肥胖相关射血分数保留型心衰（HFpEF）。该药物是第一款被推荐批准用于治疗心衰的GLP-1药物。 链接网址请戳我 2.【强生】 9月20日，强生宣布FDA已批准其EGFR/c-Met双抗Rybrevant（amivantamab-vmjw，埃万妥单抗）与标准化疗（卡铂+培美曲塞）联合治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失（ex19del）或L858R替代突变的、在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或之后进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。 链接网址请戳我 3.【诺和诺德】 9月19日，NanoVation Therapeutics宣布，与诺和诺德达成一项多年研发合作伙伴关系，旨在共同推进针对心脏代谢性疾病和罕见病的创新基因药物（genetic medicine）的开发。该合作将NanoVation Therapeutics的专有长循环脂质纳米粒子（lcLNP）RNA递送技术与诺和诺德在心脏代谢性疾病和罕见病研发及临床转化方面的专长相结合。 链接网址请戳我 4.【乐普生物】 9月19日，CDE官网显示，乐普生物的维贝柯妥塔单抗（MRG003）拟纳入优先审评，用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者。该药物是进度最快的国产EGFR ADC。 链接网址请戳我 5.【英矽智能】9月18日，英矽智能宣布，其在研管线ISM001-055在一项IIa期临床试验中取得了积极的初步研究结果。ISM001-055是一款“全球首创”（first-in-class）小分子抑制剂，由生成式AI驱动药物发现与设计过程，靶向TNIK（Traf2/NCK相互作用激酶）用于特发性肺纤维化（IPF）治疗。此项研究不仅达到了主要研究终点即药物的安全性验证，同时达到了次要研究终点即初步疗效验证，在用力肺活量（FVC）这一评测IPF患者肺功能改善的重要指标上呈现出剂量依赖性的药效趋势。 链接网址请戳我 6.【Organon】 9月18日，Organon与Dermavant Sciences宣布，双方已签署最终协议，Organon将收购Roivant子公司Dermavant Sciences并囊获其创新疗法Vtama（tapinarof）乳膏。新闻稿表示，这一交易有助于在全球范围内实现Vtama的潜力。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2024年9月27日 上海恺默信息咨询有限公司举办OVI第四届溶瘤病毒产业发展大会 2024年10月18-20日 天津市生物医药行业协会举办中国(天津)国际生物医药产业博览会 2024年10月24-25日 E药学苑举办ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 OVI第四届溶瘤病毒产业发展大会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2024年9月27日 会议地点：上海 会议主旨：直击溶瘤病毒领域核心议题：深入剖析溶瘤病毒作用机制、综合评估溶瘤病毒药物的药效与毒副作用、聚焦临床试验策略与挑战、探讨创新商业化模式 链接网址请戳我 中国(天津)国际生物医药产业博览会 主办方：天津市生物医药行业协会 会议时间：2024年10月18-20日 会议地点：天津 会议主旨：为贯彻落实“十四五”规划和 2035 年远景目标，加快建设高质量生物医药体系，加快推动我国生物医药产业创新升级，加强生物医药产业的交流与合作，提升企业品牌和认知度，博览会立足天津辐射全国，发挥京津冀协同发展区域优势定位于“国际化、品牌化、专业化”，推动生物医药行业高质量发展中的重要作用，加速优质项目市场布局，助力中国生物医药事业的发展，助推中国迈入生物医药强国行列。 链接网址请戳我 ChemCon 2024第四届小分子药物创新开发论坛 主办方：E药学苑 会议时间：2024年10月24-25日 会议地点：南京 会议主旨：作为目前药物研发领域的主流，小分子药物具有许多优势和挑战。为推动研发和产业化的发展，促进行业内的学术交流与合作，邀请近百名知名专家学者分享他们在小分子创新药、改良型新药等领域的科研成果以及独到见解。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

Insilico Medicine reported Phase 2a results for its lead program, saying the study achieved its primary endpoint of safety and tolerability. But the efficacy data it released were much more vague. In a 71-patient trial testing ISM001-055 in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), Insilico said Wednesday that the drug improved a measurement of breathing called forced vital capacity compared to placebo after 12 weeks, and the responses were dose-dependent. However, Insilico did not report the absolute scores of each trial arm and whether the difference was statistically significant. In an interview Tuesday morning, Insilico CEO Alex Zhavoronkov declined to comment on the program’s statistical significance, saying he was not legally cleared to do so. He instead pointed to a trend identified by Insilico’s researchers across dosing arms as evidence the program works. “It depends on what kind of statistics you use,” Zhavoronkov said of ISM001-055’s statistical significance. “Currently, we don’t have enough patients to claim that it is statistically significant for approval, for example. But if you look at the data, it becomes very clear that there is a trend and there is a response.” If Insilico had run a longer trial specifically looking for efficacy, he said the dose response would have continued to increase. There’s no timeline yet for the program’s next steps, though Zhavoronkov said the company’s most immediate tasks are to submit the results to a medical journal and talk to regulators. ISM001-055 is a small molecule targeting TNIK, short for Traf2- and Nck-interacting kinase. Insilico said it discovered TNIK through its AI software and that inhibiting the target can halt or reverse fibrotic processes. Insilico is one of several biotechs aiming to speed up drug development through the use of artificial intelligence, and the readout comes a few weeks after Recursion — another AI player — also unveiled its first Phase 2 data. Some investors and VCs had framed the Recursion data drop as a “ moment of truth ” for the company and, by extension, the field after the first wave of AI-designed drugs fell short in the clinic . But Recursion’s data were too short on specifics for the public markets, and the startup’s stock price closed 16% lower the day it announced the data. In a rare neurological disease called cerebral cavernous malformations (CCM), Recursion’s drug, REC-994, succeeded on safety and tolerability endpoints but provided mixed results on efficacy. Recursion plans to advance the program, though it’s not yet clear if it will run a Phase 3 study or another Phase 2 trial. Zhavoronkov resisted comparing Insilico’s results to Recursion’s, citing both the differences in program design and diseases. He said IPF is a much more heterogeneous disease than CCM. While he said he respects Recursion and its CEO Chris Gibson, Zhavoronkov said people he spoke to were surprised the company didn’t terminate REC-994. “I don’t want to even compare with Recursion because it’s a different story,” Zhavoronkov said. “It’s not apples to apples. It’s like apples to seeds.”

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 癌症转移是肝细胞癌(HCC)患者死亡的主要原因。 4月19日，杭州医学院附属人民医院黄萍、张轶雯共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Peptide Transporter 1-Mediated Dipeptide Transport Promotes Hepatocellular Carcinoma Metastasis by Activating MAP4K4/G3BP2 Signaling Axis”的研究论文， 研究结果揭示了一种新的调控信号轴PEPT1/MAP4K4/G3BP2，它对诱导HCC肿瘤转移至关重要，为转移性HCC患者提供了一个有前景的治疗靶点和预后指标。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306671 研究背景 01 肝细胞癌(HCC)是消化系统最致命的恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。 高死亡率主要是由于手术切除、局部消融和肝移植后复发或转移率高。迄今为止，尽管已在肝细胞癌患者中采用了多种治疗方案来提高生存率，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，但总体治疗效果仍然很低，对于晚期或转移性肝细胞癌尚无有效的治疗方法。 因此，迫切需要深入研究肝细胞癌转移的特点。探索肝癌转移的关键分子及其潜在病理机制，为肝癌治疗提供新的治疗策略具有重要意义。 为了满足恶性物质的快速生长和转化，肿瘤细胞大大增加了营养物质的消耗，如氨基酸。肽转运蛋白1（PEPT1）是小肽的关键转运蛋白，已被发现是肿瘤细胞生长所需的有效且节能的氨基酸细胞内来源。 研究发现 02 在这项研究中，研究人员发现PEPT1在HCC细胞和临床组织中显著上调，这与患者的不良预后有关。功能获得和功能丧失实验表明，PEPT1促进HCC细胞的迁移、侵袭和肺转移，而其敲除则在体外和体内消除了这些影响。机理分析表明，PEPT1增加了肿瘤细胞中二肽的积累。增强的二肽诱导MAP4K4的表达并促进G3BP2在Thr227位点的磷酸化，导致上皮间充质转化（EMT）信号传导的激活，从而促进肿瘤细胞的转移。总体而言，研究人员阐明了PEPT1介导的二肽转运激活MAP4K4/G3BP2信号转导以加速肿瘤细胞转移的新机制。 研究表明，PEPT1/MAP4K4/G3BP2信号转导轴对HCC的生长和转移至关重要，该机制可作为未来转移性HCC患者临床应用的新治疗靶点。 研究结论 03 综上所述， 研究结果揭示了一种新的调控信号轴PEPT1/MAP4K4/G3BP2，它对诱导HCC肿瘤转移至关重要，为转移性HCC患者提供了一个有前景的治疗靶点和预后指标。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306671 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情