TfR1 x PDL1

ADC热潮之后，很多制药巨头在布局前沿技术赛道时瞄准了一个共同的方向——双抗。 根据医药魔方数据库，2024年前9个月，全球药企围绕双抗药物达成了31笔交易，数量上比之前三年的每一年都要多。 这其中也不乏制药巨头的重量级押注。8月，默沙东以7亿美元的首付款将同润生物一款处于I期阶段的CD3/CD19双抗CN201收入囊中。7月，诺华与Dren Bio就髓系细胞募集双抗的开发达成合作，交易总额达30亿美元。 与此同时，一些药企也在加快双抗药物的临床开发布局。比如阿斯利康在今年接连启动了TIGIT/PD-1双抗rilvegostomig的4项注册性临床试验，包括联合化疗对比K药的III期头对头研究。 更早下注的玩家已经步入收获。比如，罗氏的眼科双抗法瑞西单抗已成为其业绩增长的核心驱动，上市第2年的销售额便轻松突破25亿美元。强生的埃万妥单抗则在研发端实现了重要突破，联合兰泽替尼头对头击败奥希替尼，并借此拓展了新适应症。 本文对制药巨头的双抗产品管线进行梳理，并对管线较丰富的几家企业进行分析，揭示它们不同的布局重点与扩张策略。 制药巨头双抗产品及临床管线 罗氏：打造畅销产品，站上赛道制高点 在双抗赛道，罗氏已展现王者风采，强大的已上市产品阵容就是其实力的最好印照。根据医药魔方数据库，全球共有15款双抗获批上市，罗氏独占4款，与Genmab并列为全球拥有最多上市双抗产品的药企。不仅仅是数量上的领先，这些产品的商业化成绩亦斐然。立足于已有产品，罗氏徐徐铺开布局版图。 艾美赛珠单抗是首个非凝血因子类血友病药物，可每4周皮下给药一次。它巧妙地利用双抗的作用模式，同时结合凝血因子IXa（FIXa）和FX来模拟FVIII的凝血功能。凭借创新性与变革性治疗价值，艾美赛珠单抗逐步“征服”广大患者，销售额一路攀升，2024上半年创收21.43亿瑞士法郎（约合24.21亿美元），是全球销售额最高的双抗药物。 新一代FX/FIXa双抗RG6512也已推进至I/II期临床阶段，其与FIX和FX形成三元复合物的能力显著优于艾美赛珠单抗，有望以更低的剂量和更长的给药间隔实现突破。继罗氏之后，诺和诺德也看好血友病双抗的开发前景。Mim8的III期研究已传来捷报，预计年内申报上市。 在血液疾病领域，罗氏还先后推出了两款CD3/CD20双抗莫妥珠单抗和格菲妥单抗，形成差异化布局。莫妥珠单抗被设计成典型的1:1结构，疗效相对温和，更适用于惰性淋巴瘤，而格菲妥单抗具有2:1比例的CD20与CD3结合位点，对表达CD20的恶性B细胞产生更强的靶向作用，可以攻克侵袭性和难治淋巴瘤。 除淋巴瘤外，罗氏还希望借力双抗打破多发性骨髓瘤（MM）的现有格局。针对发病率第二高的血液肿瘤，与多数企业押注CD3/BCMA双抗不同，罗氏主要将希望寄托于FCRH5/CD3双抗cevostamab和GPRC5D/CD3双抗forimtamig。I/II期CAMMA 2研究显示，cevostamab针对三重难治性MM患者的总缓解率（ORR）为67%。 法瑞西单抗是当下罗氏增长势头最强劲的双抗产品。今年上半年，法瑞西单抗销售收入几近翻倍，达17.94亿瑞士法郎（+93%，约20.27亿美元），未来销售峰值或将超越巅峰时期的阿柏西普。 法瑞西单抗的成功不是偶然，这依赖于罗氏在眼科赛道的深厚底蕴，此前罗氏已打造出全球首个应用于眼科的抗血管内皮生长因子（VEGF）药物雷珠单抗。法瑞西单抗同时靶向VEGF-A和血管生成素2（Ang-2）两条不同的信号通路，获批了湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿三大适应症。与单纯抗VEGF疗法相比，法瑞西单抗显著减少了眼部注射给药频率，只需每4个月给药1次。 眼科赛道，罗氏继续向着“进一步提高护理标准”的战略目标前进。两款靶向VEGF的双抗应运而生。下一代Ang2/VEGF-A双抗zifibancimig采用港式给药系统（PDS）尝试进一步延长nAMD治疗间隔；VEGF/IL-1β双抗经玻璃体内给药，用于治疗RVO继发黄斑水肿。 罗氏在实体瘤领域推进最快的双抗是靶向PD-1/LAG-3的tobemstomig，处于II期临床阶段。PD-1与LAG-3的协同作用已经得到充分验证，BMS的双免疗法Opdualag于2022年3月获批上市。围绕tobemstomig，罗氏重点开启了一项单药或联合TIGIT单抗tiragolumab一线治疗尿路上皮癌的注册性临床（NCT05645692）。 另有三款CD3双抗夯实罗氏在实体瘤领域的布局。CD3/HER2靶向的runimotamab主攻乳腺癌和胃癌；CD3/GPC3靶向的ERY974在探索治疗肝细胞癌的可行性；CD3/CLDN6靶向的SAIL66具备FIC潜质，CLDN6靶点尚未成药，其开发过程必定充满挑战，今年7月安进已终止开发同靶点双抗AMG 794。 双抗的身影也出现在罗氏的神经科学布局中。Aβ/TfR靶向的trontinemab是罗氏在阿尔茨海默病领域的一次大胆创新。 从作用机制上，trontinemab就体现出了与众不同之处，它运用罗氏大脑穿梭技术（brainshuttle），将靶向Aβ的单抗（gantenerumab）与可以和转铁蛋白受体1（TfR1）相结合的蛋白域融合，通过TfR1介导的胞吞转运有效协助抗体穿越血脑屏障。早期临床数据显示，与标准Aβ单抗相比，trontinemab能以相对较低的剂量（1.8和3.6mg/kg）快速且稳健地减少淀粉样蛋白斑块。 手握如此丰富的产品管线，罗氏已率先占据双抗赛道的竞争高地。在不断地开疆拓土中，罗氏还将继续扩大优势。 强生：血液肿瘤、实体瘤、自免全面出击 近几年，强生以每年推出1款产品的速度在双抗赛道强势崛起。2021年5月，全球首款c-Met/EGFR双抗埃万妥单抗在美获批EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌（NSCLC）适应症，其只需5分钟给药的皮下剂型也已申报上市。 埃万妥单抗正在抢占奥希替尼的市场份额，后者2024上半年销售额达32亿美元。MARIPOSA研究中，埃万妥单抗联合兰泽替尼头对头击败奥希替尼，显示出一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变NSCLC的PFS获益。MARIPOSA-2研究则聚焦奥希替尼耐药后的未满足需求。凭借这两项研究，埃万妥单抗接连拓展了2项新适应症。 2022年8月，全球首款CD3/BCMA双抗特立妥单抗首次在欧盟获批上市；一年后，全球首款CD3/GPRC5D双抗塔奎妥单抗也问世了。这两款双抗是强生统治MM业务的重要接力产品。 在MM领域，强生早已建立了霸主地位，从FIC蛋白酶体抑制剂硼替佐米到全球首款CD38单抗达雷妥尤单抗，再到BCMA CAR-T西达基奥仑赛和双抗，产品护城河深厚，持续引领着MM治疗手段的演变。MM这块大蛋糕也有很多玩家竞争，仅双抗这一类型药物的相关管线就达到65项，辉瑞的CD3/BCMA双抗elranatamab已经获批上市。 对于后续的双抗药物储备，强生着重开辟实体瘤，前列腺癌是强生下一个进攻方向。靶向CD3/PSMA的JNJ-8114、靶向CD3/KLK2的JNJ-8343、靶向PSMA/CD28的JNJ-9401都已进入临床阶段。 不过JNJ-8114的一项I期研究（NCT05441501）在今年3月刚刚完成，但却已消失在强生2024Q1的管线图中。此前，强生还放弃了另一款治疗前列腺癌的CD3/TMEFF2双抗管线JNJ-8902。 JNJ-8343建立在强生和Zymeworks 2017年的合作基础上。交易背后，强生看中了Zymeworks的Azymetric和EFECT平台，其中Azymetric平台通过对IgG样抗体的重链和轻链进行专有的氨基酸修饰，从而实现单抗到多抗的转换。 JNJ-9401同样诞生于合作模式。2021年10月，强生与Xencor就CD3/CD20双抗plamotamab和CD28双抗达成一笔超13亿美元的交易。不过并不是所有交易都能走到最后。今年6月，强生已经退回了plamotamab的全球权益。至于CD28双抗的开发，除JNJ-9401外，还延伸出了CD28/CD20双抗JNJ-1493这一产品，剑指非霍奇金淋巴瘤（NHL）领域。 靶向CD3/CD22的JNJ-8780也主要用于NHL，强生于2020年9月启动了该药物的首次临床试验（NCT04540796）。2022年9月，JNJ-8780的临床足迹扩张至中国，然而在2023年10月强生主动终止了这一研究（CTR20222211）。 事实上，之后强生仍开展了有关JNJ-8780的临床试验，不过主要作为联合的选项出现。2023年11月，强生启动了JNJ-1493联合JNJ-8780或CD3/CD20/CD79b三抗JNJ-8543的试验（NCT06139406）。双抗+双抗甚至三抗的组合，还是一个待验证的新方向，也期待强生的突破。 血液疾病领域，强生还布局了一款潜在FIC双抗JNJ-9968，用于治疗骨髓纤维化。该药物靶向CD3/CALR，而CALR（钙网蛋白）是一个极其新颖的未成药靶标，全球在研药物也仅有4款。有研究[1]证实，暴露在表面的CALR可以作为NK细胞的内源性激活剂，向骨髓细胞传递强大的促吞噬信号，协调先天免疫监视的各个方面。 在自免领域，强生也扎下了较深的根基，乌司奴单抗、英夫利昔单抗、古赛奇尤单抗、戈利木单抗等生物制剂每年为其带来了可观的业绩增量。从药物类型来看，这些产品都属于单抗，自免领域双抗药物的迭代也在推进中。 靶向IL-4Rα/IL-31的NM26治疗特应性皮炎（AD）的I期研究于2023年5月启动。一年后，强生又以8.5亿美元现金收购了聚焦于免疫学的Proteologix，目的就是丰富自免双抗管线。收购而来的IL-13/TSLP双抗PX128和IL-13/IL-22双抗PX130均处于临床前阶段，两者主要适应症都覆盖了AD。 针对AD，强生全球免疫疗法负责人David Lee认为双抗有“实现最佳疾病疗效的机会”[2]。AD是一种异质性疾病，不同的患者亚群有不同的致病通路，“目前的AD疗法要么仅能抑制单一致病通路且疗效有限，要么具有广泛的免疫抑制作用，但又会导致严重的安全性问题”，而双抗可以同时针对两种不同的致病通路，可能提供高标准疗效和缓解。 强生在双抗赛道的布局，策略性覆盖了实体瘤、血液学和自免领域这几个优势业务板块。目标明确，火力集中，如此步步为营之下，强生的收获是必然的。 阿斯利康：倾力打造肿瘤免疫双抗“双子星” 阿斯利康在双抗赛道上的布局渐近收获期。靶向PD-1/CTLA-4的volrustomig和靶向TIGIT/PD-1的rilvegostomig这两款肿瘤免疫（IO）双抗均已进入III期临床阶段，共同瞄准NSCLC大适应症，也是阿斯利康着重打造的“双子星”。 在肺癌领域，阿斯利康凭借一个个重磅产品持续引领着临床治疗变革，从一代EGFR-TKI吉非替尼到三代的奥希替尼，PD-L1单抗度伐利尤单抗和HER2 ADC德曲妥珠单抗肺癌适应症的快速拓展，又不断稳固阿斯利康肺癌领导者的地位。阿斯利康与第一三共合力打造的TROP2 ADC药物Dato-DXd也已申报上市，尝试覆盖非鳞状NSCLC人群。 有了小分子、单抗、ADC不同类型的产品之后，阿斯利康并没有停止对新技术的追逐，而且它希望立足现有产品基础打出一套更强的组合拳。双抗就是阿斯利康实现上述目标的重要资产。 透视现有的临床布局，可以发现阿斯利康为IO双抗开辟的版图主要围绕联合治疗展开。一方面是IO双抗与化疗的联合，可能实现比PD-1单抗更强的疗效。2023年10月，阿斯利康启动了volrustomig联合化疗一线治疗PD-L1表达＜50%的NSCLC的III期研究（NCT05984277），头对头K药。今年10月，阿斯利康又登记了rilvegostomig联合化疗一线治疗PD-L1阳性的非鳞状NSCLC的III期头对头研究（NCT06627647），同样对标K药。 在挑战K药的道路上，已经有先行者取得胜利。在一线治疗PD-L1阳性NSCLC的III期HARMONi-2研究中，康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗相较于K药实现了更显著的PFS获益。 另一方面，阿斯利康倾力挖掘更具竞争力的“IO+ADC”组合。比如，rilvegostomig与Dato-DXd的联用。围绕该组合，阿斯利康已先后启动TROPION-Lung10和TROPION-Lung12两项III期研究，分别针对一线治疗PD-L1高表达的非鳞状NSCLC和辅助治疗IB-IIIB期NSCLC场景。 此外，靶向PD-1/TIM-3的sabestomig和靶向EGFR/c-Met的FPI-2053也可能有治疗NSCLC的潜力。Sabestomig已读出单药二线治疗IIIB-IV期NSCLC的I/IIa期研究数据（NCT04931654），19例患者中有2例实现未确认的部分缓解（PR）。 值得一提的是，上述双抗不仅在阿斯利康的肺癌布局中扮演重要角色，也是其进击消化道肿瘤领域的潜在利器。II期GEMINI-Gastric研究显示，接受rilvegostomig联合化疗治疗的40例HER2阴性胃或胃食管交界腺癌患者的确认ORR为52.5%。 靶向CD3/CLDN18.2的AZD5863（HBM7022）主攻胃癌、食管癌和胰腺癌等，由阿斯利康于2022年4月从和铂医药引进来的，交易时其还处于临床前开发阶段。“通过临床前资料，我们发现HBM7022在包括胃癌和胰腺癌在内的实体瘤中表现出强大的潜在功效。”阿斯利康肿瘤研发负责人Susan Galbraith当时表示。敢于在早期就出手押注，也充分说明阿斯利康对于这款中国创新资产的看好。 在实体瘤领域之外，阿斯利康也有两款双抗已推进至III期临床阶段，即gefurulimab和AZD0486。开发gefurulimab的主要目的是为涉及末端补体途径激活的慢性疾病患者提供皮下治疗选择。这是一种迷你双抗（25kD），由一个N端白蛋白结合型VHH和一个C端C5结合型VHH通过柔性linker连接而成。如此设计的巧妙之处在于，较小的分子量可以带来更好的渗透性，与白蛋白的结合能够延长其半衰期。 CD3/CD19靶向的AZD0486由阿斯利康以超12亿美元收购TeneoTwo获得。通过单药或联合BTK抑制剂、CD20靶向疗法治疗，AZD0486有望解锁滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等血液肿瘤适应症。今年8月，阿斯利康已经启动AZD0486联合CD20单抗利妥昔单抗一线治疗FL的III期试验（NCT06549595），计划招募1005例患者。 随着4款不同作用机制的双抗管线相继进入III期临床阶段，阿斯利康已经成为双抗赛道上实力不容小觑的明星玩家。结合联合治疗的策略打法，这些双抗可能将与更多已上市产品形成紧密捆绑的关系，为未来的市场竞争做好铺垫。 参考资料： [1]Jitka Fucikova, Radek Spisek, et al. Calreticulin and cancer[J]. Cell Research volume 31, pages5–16 (2021) [2]https://www.jnj.com/media-center/press-releases/johnson-johnson-to-acquire-proteologix-inc-to-lead-in-atopic-dermatitis-treatment 推荐阅读 安进双抗业务布局的启示 制药巨头的核药版图 制药巨头ADC布局：辉瑞有钱任性，罗氏抢占先机，AZ异军突起，默沙东雄心勃勃...... Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

2024年10月9日，蛋白质设计先驱 David Baker 教授与 AlphaFold 开发者 Demis Hassabis、John Jumpe 共同获得了2024年诺贝尔化学奖。 而就在十多天前的9月25日，David Baker 教授团队（黄步威博士为第一作者）与2022年诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授团队合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals 的研究论文。 该研究团队从头设计了一类新型蛋白质——EndoTag（endocytosis-triggering binding protein），在此基础上构建了基于人工设计蛋白的溶酶体靶向降解嵌合体——pLYTAC，能够在活细胞中靶向降解大量疾病相关分子靶点，该技术具有巨大的治疗潜力，包括应用于癌症精准治疗以及自身免疫疾病和神经退行性疾病的治疗。 论文通讯作者 David Baker 联合2022年诺贝尔化学奖得主 Carolyn Bertozzi 教授等创立了一家名为 Xaira Therapeutics 的AI制药公司，致力于通过新兴AI技术的端到端应用，帮助我们重新设计药物的发现和开发之旅。该公司于今年4月份宣布完成10亿美元种子轮融资。斯坦福大学前校长、基因泰克公司前首席科学家 Marc Tessier-Lavigne 担任该公司 CEO。 靶向蛋白质降解是治疗有害蛋白质引起的疾病的一种很有前景的策略，例如PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体）以及LYTAC（溶酶体靶向降解嵌合体），前者通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白的泛素化以实现靶蛋白降解，后者依赖于溶酶体靶向受体（LTR）的识别，主动将靶蛋白转运到溶酶体内进行降解。 然而，当前的蛋靶向蛋白质降解技术都有期局限性，它们通常需要复杂的化学修饰，这使得生产制造具有挑战性，并将它们的靶标适用性限制在了一个较窄的范围内。 LYTAC（溶酶体靶向降解嵌合体）技术由诺贝尔化学奖得主 Carolyn Bertozzi 教授团队于2020年开发的一种靶向蛋白质降解技术。而现在，通过与 David Baker 教授团队合作，他们设计了一种新型蛋白质，使用更简单的成分，实现更高的精度，并且可以用于靶向降解细胞表面的任何目标蛋白质。 内源性配体能够触发细胞表面受体的内吞作用和溶酶体转运，在此基础上，诺贝尔化学奖得主 Carolyn Bertozzi 教授团队于2020年开发的一种靶向蛋白质降解新技术——LYTAC（溶酶体靶向降解嵌合体），将经过修饰的天然配体与靶向结合蛋白融合来靶向特定蛋白质进行降解。尽管该方法很有效，但也可能会受到与天然配体竞争以及对化学修饰的要求的限制，这限制了基因可编码性，并使制造过程复杂化。而且，还可能不存在能够通过特定受体促进内吞作用的天然配体。 在这项最新研究中，David Baker 教授团队联合 Carolyn Bertozzi 教授团队，利用他们之前开发的蛋白质从头设计工具Rosetta，设计了一种新型蛋白质——EndoTag（endocytosis-triggering binding protein），克服了上述靶向蛋白质降解技术的挑战，使用更简单的成分，实现更高的精度，并且可以用于靶向降解细胞表面的任何目标蛋白质。 该研究设计了靶向四种受体系统胰岛素样生长因子2受体（IGF2R）和唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）、分拣受体（sortilin）和转铁蛋白受体（TfR）的人工配体——EndoTag，将其与LYTAC（溶酶体靶向降解嵌合体）技术结合，进而构建了基于人工设计蛋白的LYTAC——pLYTAC，实现对靶蛋白的溶酶体运输和靶向降解。由于这些受体蛋白具有不同的组织分布，因此，不同的EndoTag可以实现对不同组织的靶向降解。EndoTag的基因可编码性，使其可通过治疗性mRNA或基因疗法递送。由于其被被设计为在不干扰天然配体的情况下与特定受体结合，因此可能最大限度地减少脱靶效应。 计算设计蛋白质系统的一大优势是可以在分子层面实现精准治疗。研究团队通过将多个EndoTag与他们之前设计的蛋白质开关LOCKR技术结合，创建了逻辑门控pLYTAC，实现更高特异性的蛋白质靶向降解。 研究团队进一步对两种重要的致病蛋白EGFR和PD-L1进行了验证，EGFR在许多癌症中过表达，利用EndoTag与EGFR结合域的结合，pLYTAC有效降解了EGFR，与现有方法相比，EGFR水平下降更显著。同样，pLYTAC靶向降解了PD-L1，进而增强了肿瘤免疫应答。 总的来说，通过促进内吞作用，EndoTag融合通过经过工程改造的配体-受体系统将信号转导增加近100倍。作为靶向降解诱导剂、内吞依赖性通路的信号激活剂，以及靶向抗体-药物偶联物（ADC）和抗体-RNA偶联物（ARC）的细胞摄取诱导剂，EndoTag具有相当大的治疗潜力。 最后，研究团队表示，这项工作代表了靶向蛋白质降解领域的一大重要进展，开发出了一种多功能、可基因编码的蛋白质降解技术，为多种难治性疾病的精准治疗提供了新的可能性。研究团队的目标是继续扩大EndoTag适用的疾病范围，从而可能为更多疾病提供治疗方案。研究团队还计划探索pLYTAC的临床应用，希望能够开发出治疗癌症、自身免疫疾病和神经系统疾病的新疗法。此外，EndoTag还有助于科学家们更好地理解细胞生物学，为深入了解疾病复杂机制提供新见解。这项研究也强调了现代蛋白质设计的变革潜力——不仅仅是发现生物功能，还能创造新的生物功能。 来源 | 生物世界

▎药明康德内容团队编辑 靶向蛋白降解药物具有攻克“不可成药”靶点的巨大潜力，已经成为新药研发领域备受关注的方向之一，自2019年首款蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）分子进入临床并获得概念验证以来，多种利用蛋白酶体和溶酶体降解细胞内、细胞膜和细胞外蛋白的创新降解技术不断涌现。日前，蛋白设计先驱David Baker实验室和诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授的研究团队合作在《自然》杂志上描述了一种全新的蛋白降解药物类型。作者指出，这一技术具有广阔的治疗潜力，可用于开发精准抗癌疗法，以及控制自身免疫和神经退行性疾病。 靶向蛋白降解技术通过利用细胞内天然的蛋白降解系统，选择性降解与疾病相关的致病蛋白。比如，溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）和细胞因子受体靶向嵌合体（KineTAC）技术利用细胞的溶酶体，可降解细胞膜上或细胞外的特定靶点蛋白。它们虽然功能强大，但是也面对独有的挑战。例如，细胞内的天然配体可能与这些药物竞争与靶点结合，并且这些药物通常需要化学修饰，让它们的制造流程繁琐，导致这些技术只能靶向有限的靶点。 在这项发表在《自然》的最新研究中，科学家们描述了一种称为内吞触发结合蛋白（EndoTag）的新药物类型。这些蛋白通过与细胞膜表面的受体相结合，促进内吞作用的发生。如果将它们与能够和靶点蛋白结合的分子偶联在一起，就能够促进靶点蛋白的内吞和降解。为了验证这一思路，研究人员将EndoTag与LYTAC分子偶联在一起，构成了称为蛋白LYTAC（pLYTAC）的双功能性分子。 ▲靶向降解细胞膜受体蛋白的pLYTAC可用于组织特异性降解靶点蛋白（图片来源：参考资料[2]） 研究人员在体外细胞培养系统中对pLYTAC的作用机制进行了验证。他们将能够和EGFR蛋白结合的迷你蛋白域与能够和转铁蛋白受体（TfR）或sortilin受体结合的EndoTag连接在一起。在细胞培养实验中，这两种pLYTAC分别将EGFR蛋白水平降低55%和78%。 由于TfR和sortilin受体在大脑中表达丰富，与它们结合的pLYTAC可以介导大脑特异性靶点蛋白的降解，在治疗神经退行性疾病方面具有广泛应用价值。 除了降解EGFR，实验结果显示，pLYTAC还能在细胞实验中有效降解PD-L1和CTLA-4这两个在免疫抗癌疗法中起到关键作用的靶点。 研究人员还对pLYTAC降解细胞外蛋白的能力进行了概念验证。他们设计了一种pLYTAC，它的一端是能够与IGF2R受体结合的EndoTag，另一端与IgG蛋白结合，在很多自身免疫疾病中，攻击健康组织的自身抗体是导致疾病的重要原因。在概念验证实验中，这种pLYTAC最高可将细胞外的IgG水平降低70%，显示了这种分子在治疗自身免疫疾病方面的潜力。 ▲降解细胞外可溶性蛋白的pLYTAC可用于降低自身免疫抗体水平（图片来源：参考资料[2]） 研究人员表示，pLYTAC可借用多种不同的与细胞内吞相关的受体蛋白来介导靶向蛋白降解。由于这些受体蛋白在体内的组织分布各不相同，通过选择与合适的受体蛋白结合的EndoTag，能够让pLYTAC达到组织特异性靶向蛋白降解，从而在提高效力的同时降低潜在副作用。 在这项研究中，科学家们还展示了为pLYTAC分子加上逻辑门控机制的可能性。他们设计了一种pLYTAC，只有在HER2表达在同一细胞表面时才会导致EGFR的降解，从而进一步增强了靶向蛋白降解的细胞定位。此外，由于基于EndoTag的融合蛋白并不需要特别的化学修饰，可以通过mRNA或者基因载体递送到细胞内，让细胞成为生产pLYTAC的“迷你工厂”。 ▲添加逻辑门控机制的pLYTAC和利用转基因表达pLYTAC（图片来源：参考资料[2]） 在这篇论文中，研究人员还展示了利用人工智能和机器学习，根据靶点特征从头设计与之结合的全新蛋白的进展。与和细胞内吞相关受体结合的EndoTag需要满足多个要求，它们与受体的结合不能影响受体与天然配体的结合，有些EndoTag需要触发受体的构象变化或者受体的聚集来促进内吞作用的产生。这需要针对受体蛋白上的特定表位精准设计结合蛋白。文章作者表示，基于人工智能设计结合蛋白的成功率已经提高了10倍以上，让这一策略成为实验室的常规操作。 下一步，研究人员将进一步扩展EndoTags靶向的蛋白靶点范围，让它可以用于治疗更多种疾病，同时，他们也计划探索pLYTACs的临床应用，开发治疗癌症、自身免疫疾病和神经疾病的创新疗法。论文作者表示，这项研究代表着靶向蛋白降解领域的重大进步，创建了一种多功能，可用基因编码的蛋白降解手段，为精准治疗多种难治性疾病开辟了新的途径。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Targeted protein degradation through advanced protein design. Retrieved October 1, 2024, from https://www.bakerlab.org/2024/09/27/targeted-protein-degradation-through-advanced-protein-design/ [2] Huang et al., (2024). Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07948-2 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新