BMP6

该研究揭示了骨髓微环境中ID1通过促进ANGPTL7的表达调控白血病的发生发展，揭示了AML细胞通过分泌BMP6促进骨髓微环境中ID1的表达。这条骨髓微环境和AML细胞相互影响的环路或对临床AML治疗 中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组在Blood上，在线发表了题为The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment的研究成果。该研究揭示了骨髓微环境中转录调控因子ID1对急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）起始与进展的关键作用，为急性髓系白血病（AML）治疗提供了新的思路和策略。 AML是起源于造血干/祖细胞的恶性疾病。它的特征是髓系前体细胞恶性克隆性增殖和分化为成熟血细胞的能力受阻。AML是常见的成人白血病，高度的异质性影响疾病预后与转归。目前，AML的诊疗随着药物和方法的更新已取得较大进步，但亟需提高对AML发生机制的认识，并开发新的治疗方法。 AML的发生发展往往伴随基因的异常表达。前期研究显示，ID1是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因，在白血病细胞中显著高表达。白血病细胞中ID1与AKT1发生直接相互作用促进AKT1的磷酸化，进而加速AML1-ETO驱动白血病的起始与进展。ID1在模拟儿童白血病的MLL-AF9驱动的白血病胎肝移植小鼠模型与模拟成人白血病的MLL-AF9驱动的白血病骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。ID1促进儿童MLL-AF9驱动白血病干细胞的自我更新，抑制成人MLL-AF9驱动白血病的发生。 研究发现，ID1在AML患者来源的骨髓间充质干细胞中高表达。这种高表达在AML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相关的白血病中更为显著。为了探讨AML骨髓微环境中ID1表达升高的原因，研究分析ChIP-seq发现，致病融合蛋白AML1-ETO和MLL-AF9直接结合于BMP6的启动子区域。科研人员在AML细胞中敲低BMP6，随后将这些细胞与基质细胞共培养。结果显示，AML细胞中BMP6的低表达显著降低了与之共培养的基质细胞中ID1的表达，表明AML细胞通过分泌BMP6促进基质细胞中ID1的表达。研究通过小鼠移植实验发现，在Id1缺失受体中，AML1-ETO9a和MLL-AF9诱导的AML起始与进展显著延缓，白血病干细胞的自我更新能力出现显著抑制。研究通过体外共培养实验发现，骨髓基质细胞中ID1缺失可显著抑制与之共培养的AML细胞的增殖并引起周期阻滞。 机制上，研究利用定量蛋白组学分析了AML受体小鼠的骨髓液发现，骨髓微环境中Id1调控分泌型糖蛋白Angptl7表达加速了白血病的发生发展。研究表明，ANGPTL7可促进白血病干细胞的自我更新。科研人员向体外共培养系统中添加ANGPTL7重组蛋白发现，ID1缺失引起的AML细胞增殖抑制和周期阻滞现象得到明显逆转；通过向AML受体骨髓腔输注Angptl7重组蛋白发现，Id1缺失引起的AML受体白血病干细胞减少和生存期延缓现象得到明显逆转。 为了进一步探究ID1如何调控ANGPTL7的表达，研究通过质谱分析与免疫共沉淀等实验发现，ID1羧基端与RNF4氨基端的SIM结构域发生直接相互作用。RNF4是SP1的E3泛素连接酶，ID1与RNF4相互作用显著抑制RNF4对SP1的泛素化修饰，从而维持了SP1蛋白水平。SP1是ANGPTL7的转录因子，因此AML骨髓微环境中ID1通过抑制RNF4-SP1相互作用促进了ANGPTL7的表达，从而影响AML的发生发展。 该研究揭示了骨髓微环境中ID1通过促进ANGPTL7的表达调控白血病的发生发展，揭示了AML细胞通过分泌BMP6促进骨髓微环境中ID1的表达。这条骨髓微环境和AML细胞相互影响的环路或对临床AML治疗具有指导意义。 研究工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科技创新行动计划和营养与健康所公共技术平台等的支持。上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海交通大学附属第六人民医院、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、大连医科大学附属第二医院和复旦大学附属肿瘤医院的科研人员参与研究。   骨髓微环境中ID1调控AML的分子机制示意图

综上所述，该研究揭示了骨髓微环境中ID1通过促进ANGPTL7的表达调控白血病的发生发展，也揭示了AML细胞通过分泌BMP6促进骨髓微环境中ID1的表达。 急性髓系白血病（AML）是一种起源于造血干/祖细胞的恶性疾病，其特征是髓系前体细胞恶性克隆性增殖和分化为成熟血细胞的能力受阻。AML作为最常见的成人白血病，其高度的异质性影响疾病预后与转归。 目前，AML的诊疗随着药物和方法的不断更新已取得很大进步，但仍有50%的AML患者总生存时间不超过4年，AML细胞的异质性也导致50%的患者出现复发，因此我们急需提高对AML发生机制的认识并开发新的治疗方法。 2023年6月15日，中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组在 Blood 期刊发表了题为：The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment 的研究论文。 该研究揭示了骨髓微环境中转录调控因子ID1对急性髓系白血病（AML）起始与进展的关键作用，为急性髓系白血病（AML）治疗提供新的思路和策略。 AML的发生发展往往伴随基因的异常表达，该研究团队前期的成果显示ID1是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因，在白血病细胞中显著高表达。白血病细胞中ID1与AKT1发生直接相互作用促进AKT1的磷酸化，进而加速AML1-ETO驱动白血病的起始与进展。ID1在模拟儿童白血病的MLL-AF9驱动的白血病胎肝移植小鼠模型和模拟成人白血病的MLL-AF9驱动的白血病骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。ID1促进儿童MLL-AF9驱动白血病干细胞的自我更新，而抑制成人MLL-AF9驱动白血病的发生。 在这项研究中，研究团队发现ID1在AML患者来源的骨髓间充质干细胞中高表达，这种高表达在AML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相关的白血病中更为显著。 为了研究AML骨髓微环境中ID1表达升高的原因，研究团队进行ChIP-seq分析发现，致病融合蛋白AML1-ETO和MLL-AF9直接结合于BMP6的启动子区域。研究人员在AML细胞中敲低BMP6，随后将这些细胞与基质细胞进行共培养，实验结果表明AML细胞中BMP6的低表达显著降低与之共培养的基质细胞中ID1的表达，这提示AML细胞通过分泌BMP6促进基质细胞中ID1的表达。研究团队通过小鼠移植实验发现，在Id1缺失受体中，AML1-ETO9a和MLL-AF9诱导的AML起始与进展显著延缓，白血病干细胞的自我更新能力显著抑制。研究人员通过体外共培养实验发现，骨髓基质细胞中ID1缺失能显著抑制与之共培养的AML细胞的增殖并引起周期阻滞。 机制上，研究团队通过对AML受体小鼠的骨髓液进行定量蛋白组学分析发现，骨髓微环境中Id1调控分泌型糖蛋白Angptl7表达加速白血病的发生发展。研究团队发现ANGPTL7能促进白血病干细胞的自我更新。通过向体外共培养系统中添加ANGPTL7重组蛋白，研究团队发现ID1缺失所引起的AML细胞增殖抑制和周期阻滞现象得到明显逆转。通过向AML受体骨髓腔输注Angptl7重组蛋白，研究团队发现Id1缺失所引起的AML受体白血病干细胞减少和生存期延缓现象明显逆转。 为了进一步研究ID1如何调控ANGPTL7的表达，研究团队通过质谱分析与免疫共沉淀等实验发现ID1羧基端与RNF4氨基端的SIM结构域发生直接相互作用。RNF4是SP1的E3泛素连接酶，ID1与RNF4相互作用显著抑制RNF4对SP1的泛素化修饰从而维持了SP1蛋白水平。SP1是ANGPTL7的转录因子，因此AML骨髓微环境中ID1通过抑制RNF4-SP1相互作用促进了ANGPTL7的表达，从而影响AML的发生发展。 骨髓微环境中ID1调控AML的分子机制示意图 综上所述，该研究揭示了骨髓微环境中ID1通过促进ANGPTL7的表达调控白血病的发生发展，也揭示了AML细胞通过分泌BMP6促进骨髓微环境中ID1的表达。这条骨髓微环境和AML细胞相互影响的环路可能对临床AML治疗具有指导意义。

近日，中国科学院南海海洋研究所热带海洋生物资源与生态重点实验室林强研究员团队解析了叶海龙（leafy seadragon）拟态特征形成的进化和遗传学基础，基于基因编辑技术阐明了其复杂性状形成的分子调控 近日，中国科学院南海海洋研究所热带海洋生物资源与生态重点实验室林强研究员团队解析了叶海龙（leafy seadragon）拟态特征形成的进化和遗传学基础，基于基因编辑技术阐明了其复杂性状形成的分子调控机制，并预测了未来气候变化下海龙科物种适宜栖息范围的演变趋势。相关研究成果作为封面论文，发表在《中国科学·生命科学》（Science China-Life Sciences，图1）上。课题组前期发表于《科学进展》（Science Advances）上的成果解析了草海龙（weedy seadragon）复杂性状的演化特征和性别决定机制。前后两个姊妹篇研究为这类特殊物种的形成与演化机制研究奠定了基础，并为海龙科关键物种的科学保护提供了重要科学依据。 查尔斯·达尔文在《物种起源》的结语中写道：“从如此简单的一个开端，展现物种进化的无尽形态之美。”叶海龙是自然界中“进化无尽之美”的典型代表。叶海龙生活在澳大利亚南部沿海，全身被叶状附肢覆盖，能够完美融入栖息的海草床中。与其他海龙科物种类似，叶海龙种群因栖息地破坏、环境污染、人类活动等因素而面临危机。然而，当前关于叶海龙的研究颇为有限。它们如何适应海草床的特殊生境、在未来气候变化下它们的适宜栖息地如何变化，尚不清楚。 该团队前期围绕海龙科物种复杂性状演化已有系列研究，解析了海龙科腹鳍丢失、棘刺发生、牙齿丢失、脾脏丢失等性状的遗传学基础。本研究对叶海龙进行了比较基因组学的分析，发现与其他鱼类相比，叶海龙基因组有着较高的进化速率。进一步，研究对相关基因进行挖掘，发现多个快速进化和正选择基因参与了骨骼和胶原等附叶组织相关发育通路，这可能是造就叶海龙表型高度特化的潜在原因。该研究使用CRISPR-Cas9基因编辑技术对其中一个关键基因bmp6进行了斑马鱼敲除实验。结果显示，突变型肌间刺发育受到显著影响，表明该基因对骨骼发育的重要作用。 该团队前期研究表明海龙科鱼类化学感受器家族显著收缩而叶海龙较其他海龙科物种丢失了更多，其中OR和V1R嗅觉受体数量为已报道硬骨鱼类中最少。研究表明，鱼类OR的数量与生境复杂程度显著相关。叶海龙专性栖息于海草床生态系统，对特定生境具有高度依赖性，加上食性单一、不善游动和迁徙等特性，故研究推测其嗅觉受体大量丢失与其适应独特的生境有关。 在长期的进化过程中，叶海龙和草海龙高度特化的表型以及生活方式使其能够完美地适应特殊的海草床生态系统。然而，近年来在气候变化和人类活动的共同影响下，海龙的适宜栖息被严重破坏。研究使用物种分布模型进行预测发现，与线纹海马等广布种相比，区域特有物种叶海龙和草海龙的适宜栖息地范围将在本世纪末发生锐减，现有的栖息区域在未来或将不再适合其生存（图4）。此外，海龙的扩散能力极弱，难以长距离迁徙至新的适宜环境。因此，制定海龙保护策略需要考量物种本身以及未来气候变化和生境类型。 研究工作得到国家自然科学基金重点项目、国家杰出青年科学基金、中国科学院基础前沿科学研究计划从0到1原始创新项目、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项（B类）等的支持。