α2A-AR

引言 软骨组织由单一的软骨细胞组成，缺乏血管神经分布，同时软骨细胞增殖能力差，一旦损伤修复极其困难。自体软骨细胞移植是治疗软骨缺损的理想细胞来源，但供体细胞来源有限，体外扩增培养时容易产生去分化，丢失透明软骨的主要成分——Ⅱ型胶原（COL2A1）的表达。多能干细胞或成体干细胞可通过适当的诱导方式再生软骨，但现有的分化及扩增过程中难以完全消除异质细胞，并易产生肥大退变倾向，Ⅹ型胶原（COL10A1）表达增加。获得并维持软骨细胞的表型是软骨再生医学研究的关键。 2024年9月30日，南方医科大学白晓春、高学飞研究组在Cell Stem Cell 上发表标题为A human organoid drug screen identifies α2-adrenergic receptor signaling as a therapeutic target for cartilage regeneration的研究论文，报道了通过构建人软骨类器官高通量筛选系统，发现靶向α2肾上腺素受体（α-AR）促进软骨分化并抑制软骨肥大的研究。α2-AR抑制剂酚妥拉明（Phentolamine）是一种FDA批准的上市药物，能在体外抑制人软骨类器官及人软骨外植体的退变，并在体内促进内源性干细胞原位再生为透明软骨，避免了纤维软骨形成的命运。 该研究基于人扩展潜能干细胞（hEPSC），构建了含COL2A1mCherry和COL10A1eGFP双荧光报告基因的软骨类器官。该类器官可在体外实时监测软骨形成及肥大过程，并具有与人类软骨类似的层次结构。通过对两千余种FDA 批准的上市药物库进行高通量筛选揭示α-AR抑制剂酚妥拉明能诱导软骨形成并抑制肥大，而α2-AR激动剂抑制软骨形成并刺激肥大。机制分析揭示α2-AR信号通路通过cGMP依赖途径产生分泌性白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI），从而诱导肥大变性。体内研究发现，酚妥拉明可促进小鼠及小型猪软骨缺损及微骨折造模后激活的内源性干细胞向透明样软骨再生，避免了纤维软骨形成；体内移植SLPI敲除的软骨类器官可维持透明软骨表型，并促进关节软骨缺损的修复。 综上所述，该研究工作表明靶向α2-AR或SLPI是软骨再生的有效策略；α-AR抑制剂酚妥拉明是一种有前景并且易于临床转化的软骨损伤治疗手段。 模式图（Credit: Cell Stem Cell） 参考文献 https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.09.001 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

编者按：本文来自药渡，作者四月的雨；赛柏蓝授权转载，编辑相宜 01 30分钟快速起效 有效时间达10小时 近日，Lenz向FDA递交了老花眼新药醋克利定（Aceclidine）的上市申请，该药30分钟即可起效，有效时间达10小时。 醋克利定是一种小分子乙酰胆碱受体激动剂，其主要靶点为mAChRs，主要用于治疗眼部疾病和神经系统疾病。目前在研的适应症包括老花眼、瞳孔缩小和近视。该药的原研机构为Lenz Therapeutics，目前在全球的研发状态是申请上市，而在中国的最高研发状态为临床3期。 醋克利定作为一种针对mAChRs的治疗药物，有望为眼部疾病和神经系统疾病的患者带来新的治疗选择。随着药物的研发进展，其上市后将可能为患者提供更多治疗的可能性，对于相关领域的患者具有一定的临床意义。 效果方面，醋克利定具有起效快以及效果持久的优点。 临床3期数据显示，71%患者在30分钟内实现视力表上三行或更大的改善，40％的患者在10小时内实现了视力表上三行或更多的改善。近距离最佳矫正视力（BCDVA）显著提高了三行（15个字母）或更多，同时远距离视力却没有下降一行（5个字母）或更多，LENZ报告了关键性3期研究的积极顶线数据。LNZ100（1.75% Aceclidine）达到了所有主要和次要近视力改善终点。 02 全球在研老花眼药物盘点 据统计，当前全球共有多款老花眼在研药物，但大多处于早期开发阶段，下表为当前全球在研药物信息汇总。 表1. 部分老花眼全球在研药物 当前老视适应症临床前阶段有8种药物，临床3期有4种药物，临床2期有2种药物，临床1期有3种药物，申请上市有2种药物。值得注意的是，已经有1种药物处于批准上市阶段，即盐酸毛果芸香碱，表明该赛道具有较高的可行性。但是目前该赛道在临床申请批准和临床3期阶段的药物数量相对较少，需要加强研发力度，以提高新药上市的成功率。 表2. 老视适应症研发阶段药物数量汇总，来源：药渡数据 在研企业方面，其中大多数药物来自中小型公司，如Visus Therapeutics, Inc.以及Cytokinetics, Inc.等，但也有Lenz Therapeutics, Inc.和Zhaoke Ophthalmology Ltd.等较大的药企参与，数据显示，当前已有20余家药企参与了相关药物的研发。 靶点方面，包括mAChRs、α2A-AR、ADRA2xmAChRs和CRYAA在内的多个靶点。其中，有1个药物针对mAChRs已经申请上市，1个针对α2A-AR和ADRA2x mAChRs的药物处于临床3期阶段，而针对CRYAA的药物还处于临床前阶段。因此，针对这些靶点的药物仍处于不同的研发阶段，且有望在未来为相关疾病的治疗做出贡献。综合分析表明，老花眼当前研发药物具有多款，且处于不同研发阶段的药物分布相对均衡。 药物类型方面，目前老花眼在研药物基本为小分子化药，期待其他类药物在未来应用于该赛道。 总体来讲，当前全球老花眼在研药物处于临床前阶段的药物数量最多，共计8种，临床1期、临床2期、临床3期以及申请上市的药物相比于临床前阶段在研药物数量偏少，分别是3种、2种、4种和2种。具体到机构的药物研发数量分布来看，以Visus Therapeutics, Inc.、Cellix Bio Pvt Ltd.和Cloudbreak Pharma, Inc.为代表的多家机构在临床前阶段有着较多的在研药物。此外，从国家/地区维度来看，中国药企也积极布局该赛道，有12家研发机构进行布局。在药物类型分布方面，小分子化药占据着绝对主导地位，涉及的研发阶段包括临床前、临床申请批准、临床3期和申请上市。 综上所述，当前该药物研发领域存在着以下机会和挑战：在机构布局上，中国作为全球重要的制药市场，具备着较大的研发优势；在研发阶段上，临床前和临床3期处于较为活跃的状态，尤其是针对老花眼等疾病的研发；在药物类型上，小分子化药的研发较为活跃。然而也面临着国外制药企业技术实力雄厚、研发条件优越的竞争挑战。因此，国内制药企业应加强自主创新，提高研发实力，同时利用国内市场优势，加强国际合作，提升整体竞争力。 03 老花眼患者基数庞大 相关药物市场空间广阔 根据WHO发布的《World report on vision（2019）》，2015年全球共有18亿人患有老花眼，其中包括8.26亿未治愈，预计到2020年，老花眼患病数量将增加到21亿人。根据《2023中国老花眼人群洞察报告》，我国35岁以上的人口中，有老花眼问题人群占比56.9%，达3.9亿人，由此可见，老花眼赛道存在庞大的潜在药物市场，潜在市场规模大约为280亿美金。 图1.全球不同地区老花眼患者总人数及未治愈人数占比（单位：百万人） 来源：WHO、太平洋证券 而随着我国人口老龄化的加剧，未来老花眼人数会持续升高，我国老花眼患者急需新的治疗方法的出现。 04 小结 老花眼主要是由于晶状体的正常适应性丧失，睫状肌功能下降，从而使视线不能集中于手臂距离以上的目标。这种疾病随着年龄增加愈发严重，大约在四十岁左右就会出现，六十五岁以后就会逐渐丧失聚焦能力。 随着老花眼新药醋克利定向FDA递交上市申请，意味着滴眼药水治疗老花眼的时代即将来临。但是我国老龄化速度加快，老花眼人群庞大，国内目前尚无老花眼药物获批，期待未来涌现出新的老花眼治疗药物。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 医药代理商产品交流群 扫描下方二维码加入 银发经济市场机遇交流群 扫描下方二维码加入 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

来源：药渡 撰文：四月的雨     编辑：维他命 PART. 01 30分钟快速起效 有效时间达10小时 近日，Lenz向FDA递交了老花眼新药醋克利定（Aceclidine）的上市申请，该药30分钟即可起效，有效时间达10小时。 醋克利定是一种小分子乙酰胆碱受体激动剂，其主要靶点为mAChRs，主要用于治疗眼部疾病和神经系统疾病。目前在研的适应症包括老花眼、瞳孔缩小和近视。该药的原研机构为Lenz Therapeutics，目前在全球的研发状态是申请上市，而在中国的最高研发状态为临床3期。 醋克利定作为一种针对mAChRs的治疗药物，有望为眼部疾病和神经系统疾病的患者带来新的治疗选择。随着药物的研发进展，其上市后将可能为患者提供更多治疗的可能性，对于相关领域的患者具有一定的临床意义。随着中国药品监管的不断完善和加快审批速度，相信醋克利定的上市审批也将进展顺利，有望尽早使中国患者受益。 效果方面，醋克利定具有起效快以及效果持久的优点。 临床3期数据显示，71%患者在30分钟内实现视力表上三行或更大的改善，40％的患者在10小时内实现了视力表上三行或更多的改善。近距离最佳矫正视力（BCDVA）显著提高了三行（15个字母）或更多，同时远距离视力却没有下降一行（5个字母）或更多，LENZ报告了关键性3期研究的积极顶线数据。LNZ100（1.75% Aceclidine）达到了所有主要和次要近视力改善终点。 PART. 02 全球在研老花眼药物盘点 据药渡数据统计，当前全球共有多款老花眼在研药物，但大多处于早期开发阶段，下表为当前全球在研药物信息汇总。 表1. 部分老花眼全球在研药物 据药渡数据统计，当前老视适应症临床前阶段有8种药物，临床3期有4种药物，临床2期有2种药物，临床1期有3种药物，申请上市有2种药物。值得注意的是，已经有1种药物处于批准上市阶段，即盐酸毛果芸香碱，表明该赛道具有较高的可行性。但是目前该赛道在临床申请批准和临床3期阶段的药物数量相对较少，需要加强研发力度，以提高新药上市的成功率。 表2. 老视适应症研发阶段药物数量汇总，来源：药渡数据 在研企业方面，其中大多数药物来自中小型公司，如Visus Therapeutics, Inc.以及Cytokinetics, Inc.等，但也有Lenz Therapeutics, Inc.和Zhaoke Ophthalmology Ltd.等较大的药企参与，药渡数据显示，当前已有20余家药企参与了相关药物的研发。 靶点方面，包括mAChRs、α2A-AR、ADRA2xmAChRs和CRYAA在内的多个靶点。其中，有1个药物针对mAChRs已经申请上市，1个针对α2A-AR和ADRA2x mAChRs的药物处于临床3期阶段，而针对CRYAA的药物还处于临床前阶段。因此，针对这些靶点的药物仍处于不同的研发阶段，且有望在未来为相关疾病的治疗做出贡献。综合分析表明，老花眼当前研发药物具有多款，且处于不同研发阶段的药物分布相对均衡。 药物类型方面，目前老花眼在研药物基本为小分子化药，期待其他类药物在未来应用于该赛道。 总体来讲，当前全球老花眼在研药物处于临床前阶段的药物数量最多，共计8种，临床1期、临床2期、临床3期以及申请上市的药物相比于临床前阶段在研药物数量偏少，分别是3种、2种、4种和2种。具体到机构的药物研发数量分布来看，以Visus Therapeutics, Inc.、Cellix Bio Pvt Ltd.和Cloudbreak Pharma, Inc.为代表的多家机构在临床前阶段有着较多的在研药物。此外，从国家/地区维度来看，中国药企也积极布局该赛道，有12家研发机构进行布局。在药物类型分布方面，小分子化药占据着绝对主导地位，涉及的研发阶段包括临床前、临床申请批准、临床3期和申请上市。 综上所述，当前该药物研发领域存在着以下机会和挑战：在机构布局上，中国作为全球重要的制药市场，具备着较大的研发优势；在研发阶段上，临床前和临床3期处于较为活跃的状态，尤其是针对老花眼等疾病的研发；在药物类型上，小分子化药的研发较为活跃。然而也面临着国外制药企业技术实力雄厚、研发条件优越的竞争挑战。因此，国内制药企业应加强自主创新，提高研发实力，同时利用国内市场优势，加强国际合作，提升整体竞争力。 PART. 03 老花眼患者基数庞大 相关药物市场空间广阔 根据WHO发布的《World report on vision（2019）》，2015年全球共有18亿人患有老花眼，其中包括8.26亿未治愈，预计到2020年，老花眼患病数量将增加到21亿人。根据《2023中国老花眼人群洞察报告》，我国35岁以上的人口中，有老花眼问题人群占比56.9%，达3.9亿人，由此可见，老花眼赛道存在庞大的潜在药物市场，潜在市场规模大约为280亿美金。 图1. 全球不同地区老花眼患者总人数及未治愈人数占比（单位：百万人），来源：WHO、太平洋证券 而随着我国人口老龄化的加剧，未来老花眼人数会持续升高，我国老花眼患者急需新的治疗方法的出现。 PART. 04 小 结 老花眼主要是由于晶状体的正常适应性丧失，睫状肌功能下降，从而使视线不能集中于手臂距离以上的目标。这种疾病是随着年龄增加愈发严重，大约在四十岁左右就会出现，六十五岁以后就会逐渐丧失聚焦能力。 随着老花眼新药醋克利定向FDA递交上市申请，意味着滴眼药水治疗老花眼的时代即将来临。但是我国老龄化速度加快，老花眼人群庞大，国内目前尚无老花眼药物获批，期待未来我国涌现出新的老花眼治疗药物。 参考资料： [1]药渡数据 [2]https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_1b75a0055e0f2e21ec4f05c07a9d694b/lenztx/db/2266/21446/presentation/Clarity+Topline+Presentation+Slides+04022024+final+locked.pdf [3]太平洋证券研报 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！ 单抗还是JAK抑制剂？特应性皮炎新兴药物及用药抉择，一文深度解析！ 寻踪“下一个司美格鲁肽”：2024年下半年这5款潜力减肥药临床数据将揭晓！ 突破阿尔茨海默迷雾，CGT疗法初显成效或成治疗新曙光！