A Phase 2, Open-label, Single-Arm Clinical Trial to Investigate the Efficacy and Safety of Oral Tazemetostat for the Treatment of Adult Participants Age 18 and Over With Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma Lacking the EZH2 Gain-of-Function (GOF) Mutation

The purpose of this research study is to learn about the effectiveness and safety of the study drug, tazemetostat, in adults with relapsed/refractory follicular lymphoma whose tumours do not have an "EZH2 gain-of-function" genetic mutation. Follicular lymphoma is a blood cancer. It affects white blood cells called lymphocytes. White blood cells normally help to fight infections, but when you have follicular lymphoma, the blood cells can form tumours in your body. 'Relapsed/refractory' follicular lymphoma means the disease has either not improved or is getting worse (progressing) during or after previous treatment.
Tazemetostat already has approval in the United States for the treatment of adult patients with relapsed/refractory follicular lymphoma with or without the "EZH2" mutation who have no satisfactory alternative treatment options.
This study is being conducted to better understand the effectiveness in patients whose tumours do not have an "EZH2 gain-of-function" genetic mutation and who previously received therapies commonly used in the U.S. in your body.
'Relapsed/refractory' follicular lymphoma means the disease has either not improved or is getting worse (progressing) during or after previous treatment.
Tazemetostat already has approval in the United States for the treatment of adult patients with relapsed/refractory follicular lymphoma with or without the "EZH2 gain-of-function" mutation who have no satisfactory alternative treatment options. This study is being conducted to better understand the effectiveness in patients whose tumours do not have an "EZH2" genetic mutation and who previously received therapies commonly used in the U.S.
In this study, all participants will receive the study drug. It will be taken by mouth (orally), as a tablet, twice daily. The sizes and number of tumours according to scan results will be collected as well as results of safety tests (such as physical examinations and laboratory tests).
The study consists of 4 periods:
* Screening period may take up to 4 weeks and require at least 1 visit.
* Treatment period will require 2 visits for each of the first 2 months, followed by 1 visit every month for the remainder of the first 12 months, followed by 1 visit every 3 months (except for women of childbearing potential [WOCBP], who will continue to have a pregnancy testing every month) until unacceptable toxicity, disease progression, or the start of new systemic anticancer therapy, whichever is first.
* Safety follow-up period will last for 1 month after the last dose of tazemetostat, and it will end with 1 visit or telephone call.
* Long-term follow-up period is only for participants who stop taking tazemetostat while their disease continues to respond; this period will last until disease progression, start of new cancer treatment, or death from any cause, whichever is first, and will require a visit every 3 months.
Tazemetostat will be provided to participants who tolerate it for as long as their disease does not progress.
Participants may be transferred to another study or program after about 2 years for continued treatment with tazemetostat or for long-term follow-up. Patients may withdraw consent to participate at any time.

开始日期2025-09-02

申办/合作机构

Epizyme, Inc.

[+1]

NCT06692452 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of Tazemetostat in Combination with CHOP for Previously Untreated T Cell Lymphoma

This research is being done to evaluate tazemetostat in combination with CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) chemotherapy as a possible treatment for peripheral T-Cell Lymphoma (PTCL).
The name of the study drugs involved in this study are:
* Tazemetostat (a type of inhibitor for Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2))
* Standard of care CHOP therapy:
* Cyclophosphamide (a type of alkylating agent)
* Doxorubicin (a type of anthracycline antibiotic)
* Vincristine (a type of vinca alkaloid)
* Prednisone (a type of corticosteroid)
* Standard of care BEAM conditioning regimen for autologous stem cell transplant:
* Carmustine (a type of alkylating agent)
* Etoposide (a type of Topoisomerase II inhibitor)
* Cytarabine (a type of antineoplastic)
* Melphalan (a type of alkylating agent)

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+1]

NCT06575686 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of Epcoritamab Plus Tazemetostat for Treatment of Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma

This phase II trial tests the safety, side effects and effectiveness of epcoritamab and tazemetostat in treating patients with grade I-IIIa follicular lymphoma that has come back after a period of improvement (relapsed) or that has not responded to previous treatment (refractory). Epcoritamab is a bispecific monoclonal antibody that binds to two different antigens on the surface of cancer cells that may help the body's immune system attack the cancer and may interfere with the ability of the cancer cells to grow and spread. Tazemetostat, a EZH2 inhibitor, may stop the growth of cancer cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Giving epcoritamab and tazemetostat may be safe, tolerable and/or effective in treating patients with relapsed or refractory grade I-IIIa follicular lymphoma.

开始日期2024-11-23

申办/合作机构

Hope Medical Center

[+1]

100 项与氢溴酸他泽司他相关的临床结果

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100 项与氢溴酸他泽司他相关的转化医学

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100 项与氢溴酸他泽司他相关的专利（医药）

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项与氢溴酸他泽司他相关的文献（医药）

2024-12-01·CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES

KLF15 suppresses stemness of pancreatic cancer by decreasing USP21-mediated Nanog stability

Article

作者: Ren, Li ; Qiao, Lu ; Jiang, Wenna ; Chen, Chong ; Li, Xueyang ; Zuo, Duo ; Hou, Xupeng ; Zhou, Tianxing ; Liu, Jing ; Wang, Meng ; Liu, Lin

The existence of cancer stem cells (CSCs) in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is considered to be the key factor for metastasis and chemoresistance. Thus, novel therapeutic strategies for eradicating CSCs are urgently needed. Here we aimed to explore the role of KLF15 in stemness and the feasibility of using KLF15 to inhibit CSCs and improve chemotherapy sensitivity in PDAC. In this study, we report that KLF15 is negatively associated with poor survival and advanced pathological staging of PDAC. Moreover, tumorous KLF15 suppresses the stemness of PDAC by promoting the degradation of Nanog, and KLF15 directly interacts with Nanog, inhibiting interaction between Nanog with USP21. We also demonstrate that the KLF15/Nanog complex inhibit the stemness in vivo and in PDX cells. Tazemetostat suppresses stemness and sensitizes PDAC cells to gemcitabine by promoting KLF15 expression in PDAC. In summary, the findings of our study confirm the value of KLF15 level in diagnosis and prognosis of PDAC, it is the first time to explore the inhibition role of KLF15 in stemness of PDAC and the regulation mechanism of Nanog, contributing to provide a new therapeutic strategy that using Tazemetostat sensitizes PDAC cells to gemcitabine by promoting KLF15 expression for PDAC.

2024-11-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS

Chemically induced degradation of PRC2 complex by EZH2-Targeted PROTACs via a Ubiquitin-Proteasome pathway

Article

作者: Ma, Yan ; Ge, Min ; Wang, Yuanjiang ; Xiao, Ya ; Fu, Mingwei ; Gou, Shaohua ; Hu, Chunchen

Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) is a histone methyltransferase that plays an important role in cancer cells biology. However, present EZH2 inhibitors in clinic have not achieved satisfactory efficacy. Herein, a number of EZH2-targeted PROTAC compounds were designed and synthesized by selecting different linkers, using Tazemetostat as the protein of interest (POI) portion of PROTAC molecules, hoping to improve the defects of existing EZH2 inhibitors effectively. Among all the target compounds, ZJ-20 showed the best performance with an IC₅₀ value of 5.0 nM against MINO cells, good pharmacokinetics parameters and a limited acceptable oral bioavailability. Significantly, ZJ-20 could achieve degradation of the entire PRC2 complex by targeting EZH2, which can serve as a lead compound for further study.

2024-11-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY

Tazemetostat for relapsed/refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma with EZH2 mutation in Japan: 3-year follow-up for a phase II study

Article

作者: Goto, Hideki ; Abe, Maho ; Kuroda, Junya ; Nishikori, Momoko ; Rai, Shinya ; Sakai, Rika ; Shibayama, Hirohiko ; Izutsu, Koji ; Kato, Koji ; Imaizumi, Yoshitaka ; Ando, Kiyoshi ; Hojo, Seiichiro ; Nosaka, Kisato ; Nakanishi, Tadashi

Abstract:

Previously, we reported the efficacy and safety of tazemetostat in Japanese patients with relapsed/refractory follicular lymphoma (FL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) harboring the EZH2 mutation in a multicenter, open-label, phase II study. Here, we present a follow-up analysis of tazemetostat at a long-term median follow-up of 35.0 months. Twenty patients were enrolled: 17 in the FL cohort and three in the DLBCL cohort. In the FL cohort, the objective response rate was 70.6%, consistent with the primary analysis, and the median progression-free survival (PFS) was not reached. The 24-month and 36-month PFS rates were 72.1% (95% confidence interval [CI] 41.5%–88.6%) and 64.1% (95% CI 33.7%–83.4%), respectively. The median duration of treatment was 30.2 months. After the primary analysis at a median follow-up of 12.9 months, grade 1–2 urinary tract infection, peripheral motor neuropathy, and hypogammaglobulinemia newly emerged, but the incidence of adverse events (AEs) did not increase notably during this follow-up period. No unexpected grade ≥ 3 treatment-related AEs were reported. Long-term oral monotherapy with tazemetostat showed favorable efficacy and safety profiles, indicating that it may be a useful third-line or later treatment option for patients with relapsed/refractory FL harboring the EZH2 mutation. Trial registration: ClinicalTrials.gov: NCT03456726.

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项与氢溴酸他泽司他相关的新闻（医药）

2024-11-14

·奇点网

《自然》：让最毒癌细胞回归正常死亡！哈佛团队发现一对药物组合，能让三阴性乳腺癌细胞像断奶后乳腺退化一样死亡丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考无论如何我都没有想到，被誉为“最毒乳腺癌”的三阴性乳腺癌（TNBC），竟然能以这样一种方式死去。近日，由哈佛医学院附属布列根和妇女医院Karen Cichowski领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一项重磅研究成果[1]。她们发现，将AKT抑制剂与EZH2抑制剂联用，可以通过两步诱导TNBC细胞死亡。第一步，EZH2/AKT抑制剂会协同促使基底样TNBC细胞进入分化程度更高、更容易治疗的管腔样状态。随后的第二步非常出人意料，这两种药物竟然会劫持正常乳腺退化（泌乳停止后乳腺相关细胞死亡）所需的信号通路，进而通过一种非常自然的方式杀死TNBC细胞。不得不说，哈佛团队发现的这招针对三阴性乳腺癌的“降维打击”，非常值得期待。 ▲ 论文首页截图在乳腺癌中，PI3K/AKT1通路经常被过度激活。在HR阳性的管腔型乳腺癌中，最常见的驱动基因突变是PIK3CA，它编码PI3K的p110α亚基。目前，PI3Kα选择性抑制剂已获批用于治疗晚期HR阳性乳腺癌。在基底样TNBC中，PTEN失活突变更常见，由于PTEN主要通过PI3K p110β亚基发挥对PI3K通路的抑制作用；因此，从理论上讲，靶向PI3K通路下游AKT1的抑制剂，可能对三阴性乳腺癌有效。然而，已经有临床试验发现，AKT抑制剂没有改善TNBC的预后[2]。如此一来，一个问题就摆在了科学家面前：AKT抑制剂究竟是没用，还是说需要一点儿助力？作为一名研究癌症的医学家，Karen Cichowski也注意到了上述问题。然而，她还注意到，PI3K抑制剂在管腔型乳腺癌中发挥着良好的疗效。因此，她们想知道，是不是调节下TNBC细胞状态（例如管腔化），就可以让TNBC细胞对AKT抑制剂敏感。 ▲ Karen Cichowski（左）和论文第一作者Amy Schade 这个想法让她们将目光聚焦到EZH2身上，因为它就是调节管腔细胞增殖的关键。虽然已经有研究发现，抑制EZH2不会影响乳腺癌细胞的生长，但是会限制TNBC的转移[3]。这或许就是个好兆头。更幸运的是，无论是AKT抑制剂，还是EZH2抑制剂，目前都有在研或已批准上市的药物。在本研究中，她们使用的AKT抑制剂是在研的ipatasertib，使用的EZH2抑制剂是已获FDA批准上市的tazemetostat。她们一开始的研究思路也很简单，AKT抑制剂或EZH2抑制剂单药处理TNBC细胞系，或者先用EZH2抑制剂处理，然后再上ipatasertib。实验结果非常明显，AKT和EZH2抑制剂单药不能有效杀死TNBC细胞系，但二者联合使用时却能以剂量依赖的方式杀死TNBC细胞系。 ▲ 联合使用的杀伤效果非常显著显然，她们可能猜对了。于是，她们在异种移植、基因工程小鼠模型（GEMM）来源同种异体移植和患者来源异种移植（PDX）模型中，开展大规模体内疗效评估。一言以蔽之，都观察到了疗效。不难看出，EZH2/AKT抑制剂联用是治疗TNBC的潜力组合。 ▲ 多种模型中都观察到了EZH2/AKT抑制剂联用的疗效接下来的问题是，EZH2抑制剂为啥会增敏AKT抑制剂呢？真是因为EZH2抑制剂改变了TNBC细胞的状态吗？转录组测序显示，EZH2/AKT抑制剂联用会下调与基底细胞和乳腺干细胞相关的基因（如KRT5、KRT14和VIM），同时上调管腔相关标志物（如GATA3和ELF3）。不难看出，EZH2/AKT抑制剂联用确实会驱动基底型TNBC细胞进入类似管腔的细胞状态。基于患者来源异种移植（PDX）模型的研究数据，她们证实EZH2/AKT抑制剂在体内也会使TNBC进入管腔样状态，从而导致癌细胞快速死亡和肿瘤持久消退。 ▲ CK14是基底细胞标志物，CK8是管腔细胞标志物值得注意的是，对于控制管腔分化的主发育转录因子GATA3而言，它的表达上调最大化，需要EZH2抑制剂和AKT抑制剂同时存在。一旦除去GATA3，EZH2抑制剂和AKT抑制剂的协同抗癌作用就大打折扣，但仍有一定的抗癌效果（这可能是两种抑制剂对多种细胞周期基因表达有影响造成的）。 ▲ GATA3是EZH2/AKT抑制剂联用起作用的关键随后，Cichowski团队探索了EZH2/AKT抑制剂联用增加GATA3水平，促进基底型TNBC细胞进入管腔样细胞状态的机制。她们发现，EZH2抑制剂能打开GATA3增强子位点的染色质；而AKT抑制剂则负责诱导FOXO1去磷酸化，增强FOXO1进入细胞核，促进GATA3编码基因的转录，最终达到提升GATA3水平的目的。那EZH2/AKT抑制剂又是如何进一步促进进入管腔状态的TNBC细胞死亡的呢？除了管腔标志物上调之外，Cichowski团队还注意到，EZH2/AKT抑制剂处理之后，促凋亡蛋白BMF在所有对联合治疗敏感的细胞系中都上调了，而且上调水平居所有上调细胞凋亡相关基因之首。如果抑制BMF，就可阻止多种细胞系对EZH2/AKT抑制剂的细胞毒性反应。这一发现大大出乎Cichowski团队的意料。因为在泌乳结束之后，乳腺会发生自然退化，而BMF诱导细胞死亡的能力，在这一过程中发挥着关键作用。这一发现暗示，EZH2/AKT抑制剂不仅能将TNBC细胞转变为管腔样状态，还能通过激活正常情况下驱动管腔细胞退化的信号来杀死TNBC。至于背后的分子机制，她们也解开了。简单来说，EZH2抑制剂可通过增加逆转录表达元件和内源性逆转录病毒水平，诱导2′3′-cGAMP的形成；而AKT抑制剂会加强STING和TBK1之间的相互作用；两相结合，会导致细胞因子IL-6的产生，而IL-6会作用于JAK1-STAT3-BMF通路，促进BMF的产生，进而诱导已经管腔化的TNBC细胞发生与退化类似的死亡。 ▲ 机制示意图不得不说，Cichowski团队的这个研究做得非常棒。我已经找不到合适的词形容这一发现了。我只能说，太精彩了！在我看来，这对于难治的TNBC来说，真是一个不错的结局。需要注意的是，Cichowski团队在研究中也发现，在耐药的TNBC细胞中，GATA3不会被EZH2/AKT抑制剂组合诱导。那如何区分哪些TNBC对EZH2/AKT抑制剂敏感，哪些是耐药的呢？Cichowski团队业开发了一个机器学习算法，有望帮助区分，不过仍需在临床研究中检验有效性。值得一提的是，Cichowski团队还发现，即使遇到对EZH2/AKT抑制剂耐药的TNBC，也有解决办法。GATA3和STING激动剂可以将耐药TNBC重编程，使耐药TNBC对EZH2/AKT抑制剂敏感。当然啦，Cichowski团队这项激动人心的研究成果还处于临床前研究阶段，EZH2/AKT抑制剂对TNBC的疗效究竟如何，还需要临床研究去检验。或许我们也不用等太久，因为EZH2抑制剂和AKT抑制剂均有获批的药物，后续开展临床研究要方便得多。参考文献： [1].Schade AE, Perurena N, Yang Y, et al. AKT and EZH2 inhibitors kill TNBCs by hijacking mechanisms of involution. Nature. Published online October 9, 2024. doi:10.1038/s41586-024-08031-6 [2].Turner N, Dent RA, O'Shaughnessy J, et al. Ipatasertib plus paclitaxel for PIK3CA/AKT1/PTEN-altered hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer: primary results from cohort B of the IPATunity130 randomized phase 3 trial. Breast Cancer Res Treat. 2022;191(3):565-576. doi:10.1007/s10549-021-06450-x [3].Yomtoubian S, Lee SB, Verma A, et al. Inhibition of EZH2 Catalytic Activity Selectively Targets a Metastatic Subpopulation in Triple-Negative Breast Cancer. Cell Rep. 2020;30(3):755-770.e6. doi:10.1016/j.celrep.2019.12.056 本文作者丨BioTalker

临床研究临床终止临床结果

2024-10-16

·精准药物

Nature重磅：三阴性乳腺癌治疗新策略——AKT抑制剂+EZH2抑制剂

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文三阴性乳腺癌（TNBC）有着转移率高、预后差、患者生存率低等特征，是最具侵袭性和最致命的乳腺癌亚型，其缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），以及人表皮生长因子受体2（HER2）这几个乳腺癌治疗靶点，也因此得名。晚期三阴性乳腺癌的主要标准治疗是全身化疗联合或不联合免疫治疗。然而，这通常只有短暂的治疗反应。因此，迫切需要开发更有效的三阴性乳腺癌治疗方法。 2024年10月9日，哈佛大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：AKT and EZH2 inhibitors kill TNBCs by hijacking mechanisms of involution 的研究论文。该研究表明，AKT抑制剂（AKTi）与EZH2抑制剂（EZH2i）可发挥协同作用，通过劫持乳腺退化机制选择性杀死三阴性乳腺癌，为这种高度侵袭性癌症类型的临床治疗开辟了新方向。 PI3K通路在乳腺癌中通常过度激活。在激素受体阳性（HR+）的luminal型肿瘤中，最常见的突变影响PIK3CA基因，该基因编码PI3K酶的催化亚基p110α。因此，一种PI3Kα选择性抑制剂与一种雌激素受体拮抗剂被批准用于晚期HR+疾病的治疗。然而，PTEN基因突变在luminal型三阴性乳腺癌中更为常见，该突变可以通过PI3K p110β发挥作用。因此，靶向下游靶点（例如AKT）的药物可能需要抑制这些肿瘤中的PI3K信号通路。但在一项三阴性乳腺癌的3期临床试验中，AKT抑制剂联合紫杉醇并未改善患者的预后。因此，目前还不清楚PI3K通路抑制剂是否以及如何对三阴性乳腺癌发挥治疗作用。鉴于PI3K抑制剂在luminal型肿瘤中的有效性，研究团队探索了通过调节细胞状态是否可以使三阴性乳腺癌对AKT抑制剂产生敏感性。 EZH2是PRC2的催化成分，它通过在组蛋白H3的赖氨酸27位点（H3K27me3）上甲基化来促进基因沉默。EZH2在干细胞维持方面具有广泛作用，其过表达可促进多种癌症的发展，包括三阴性乳腺癌。EZH2在维持小鼠的luminal祖细胞和限制luminal细胞分化方面也是必需的，而对其进行靶向过表达则会导致乳腺导管增生虽然EZH2抑制剂不会影响已建立的乳腺癌的生长，但EZH2的抑制会损害三阴性乳腺癌的转移。因此，研究团队推测，EZH2抑制剂可以通过将这些分化不良的肿瘤转化为更加luminal样状态，使三阴性乳腺癌对AKT抑制剂产生敏感性。幸运的是，已经开发出几种EZH2抑制剂，其中他泽司他（tazemetostat）已被美国FDA批准用于治疗上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤。在这项最新研究中，研究团队描述了一种很有前景的基于AKT抑制剂的三阴性乳腺癌联合治疗方案。具体来说，研究团队发现AKT抑制剂与EZH2抑制剂可发挥协同作用，在多种三阴性乳腺癌的体内模型中促进了肿瘤的显著消退。 AKT抑制剂和EZH2抑制剂通过协同作用，首先将basal-like型三阴性乳腺癌细胞转化为更分化的、luminal-like的状态，而这种状态无法仅通过AKT抑制剂和EZH2抑制剂中任一药物单独诱导。一旦三阴性乳腺癌分化，这两种药物就会通过劫持通常驱动乳腺退化（通常发生在母亲停止分泌母乳后乳房组织恢复到非泌乳状态时）的信号来杀死它们。研究团队还利用机器学习方法开发了一种分类器，可用于预测患者对于治疗的敏感性。这些发现共同揭示了一种治疗三阴性乳腺癌这种高度侵袭性癌症类型的有前途的新策略，为进一步的临床试验提供了有力支持，该研究还说明了异常的表观遗传酶是如何使肿瘤免受致癌弱点的影响。这项研究还揭示了发育特异性细胞死亡通路可能被用于治疗益处。论文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-024-08031-6 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床结果临床3期免疫疗法临床2期

2024-10-15

·CPHI制药在线

辉瑞重磅新药启动III期临床研究，有望成为前列腺癌一线疗法EZH2抑制剂！

关注并星标CPHI制药在线近日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官方网站予以公示，辉瑞（Pfizer）已然开启了一项国际多中心（涵盖中国）的 III期临床研究，此研究旨在评估 PF -06821497(Mevrometostat)联合恩扎卢胺相较于恩扎卢胺或者多西他赛针对既往经受过醋酸阿比特龙治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效及安全性。依据公示内容，该研究计划于国际范围纳入 600 人，在我国国内纳入90人。对于此项研究，辉瑞的愿景是构建全新的一线 mCRPC 标准治疗方案，以延长患者的生存期限。 Mevrometostat乃是辉瑞研发的一款 EZH2 抑制剂，其能够阻断癌细胞中因 EZH2 过度表达所驱动的非正常基因表达，从而致使癌细胞增殖降低、诱导细胞死亡，并且抑制癌细胞的迁移与侵袭，最终实现治疗癌症的目标。在此之前辉瑞宣称，这款药物有希望成为在美国获得批准的首款用于前列腺癌的 EZH2 抑制剂。据今年 3月辉瑞在其肿瘤学创新日期间所披露的情况，到 2030 年其肿瘤学研发管线有望推出超过8 款重磅疗法，当中便包含这一EZH2抑制剂。截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台官网截图来源：Clinicaltrials官网一、EZH2：癌症治疗的新靶点目前，EZH2已然跻身癌症治疗的前沿靶点队列之中。EZH2属于一种组蛋白甲基转移酶，其异常的表达与众多癌症的发展以及不良预后存在关联，像前列腺癌、乳腺癌、肺癌以及血液恶性肿瘤等均涵盖在内。有研究指出，EZH2的过度表达能够凭借多种作用机制推动癌症的产生和发展，涵盖了使肿瘤抑制基因的表达受到抑制、促使参与细胞增殖以及存活的基因进行表达等。另外，EZH2已获证实能够通过调控参与上皮-间质转化的基因表达来助推癌症转移。举例来讲，他泽司他（tazemetostat）已经获批用于部分类型血液肿瘤的治疗。与此同期，全球范围内尚有众多的EZH2抑制剂正在进行研发工作，用于诊治多种不同类别的肿瘤。 EZH2在引发GBM癌细胞侵袭、迁移和增殖以及维系其干细胞特性的过程里发挥着关键效用。组蛋白的甲基化、乙酰化、泛素化和磷酸化等修饰将DNA编排成核小体，和正常细胞的功能以及肿瘤的发生有所关联。EZH2的过表达或者突变（像是淋巴瘤里的功能获得性突变以及髓系恶性肿瘤里的功能丧失性突变）已经在诸多肿瘤中被确认，使得EZH2成为潜在的治疗目标。已经鉴别出数种调节EZH2的机制，包含miRNA、LncRNA对EZH2mRNA的调节、翻译后的修饰、转录的调控以及通过DNA结合蛋白的DNA可及性。例如，miR-124-3p表达的增高致使mTOR和AKT磷酸化水平下降，而miR-124-3p表达的降低则产生相反效果。研究成果显示，miR-124-3p通过瞄准EZH2抑制前列腺癌的增殖和侵袭进程，同时引导细胞凋亡。 lncRNA被界定为一类长度大概为200个核苷酸、不存在显著蛋白质编码能力的RNA分子。lncRNA和癌症的进展存在关联，例如细胞侵袭、迁移和血管生成以及自噬。比如，已知HOTAIR是不同类别癌症临床结局的预测因子。LnRNA HOTAIR能够作为PRC2和不同组蛋白修饰的模块化支架。研究表明，lncRNA 调节 EZH2 基因的功能和表达。EZH2 还调节参与多种致癌信号通路的几种 lncRNA 的转录。 EZH2信号通路驱动癌症进展，并有可能干扰抗肿瘤免疫反应，因此它作为癌症治疗的有效治疗靶点而受到关注。通过使用EZH2-CRISPR/Cas9，HIF-1α被表观遗传抑制，导致癌症类型的免疫抑制作用停止或减弱。研究结果表明，利用纳米颗粒递送的EZH2 siRNA可以通过下调EZH2表达有效降低肿瘤细胞的侵袭和迁移能力，并可对卵巢癌细胞和肺癌细胞产生协同治疗作用。小发夹RNA是另一种可以在癌症治疗中抑制EZH2存在的RNA干扰。例如，通过shRNA降低EZH2水平可以降低前列腺癌细胞的转移和增殖率。因此，遗传方法为在癌症治疗中靶向和调节EZH2表达提供了一种有希望的途径。EZH2 抑制剂包括 GSK2816126、Tazemetostat、Valemetostat、cPI-0209、SHR2554、MAK683 和 PF-06821497，它们可抑制其功能并恢复致癌转录因子。二、Mevpro临床研究这是一项全球性、多中心且随机的 III期研究（Mevpro-2），用以对Mevrometostat 联合恩杂鲁胺以及安慰剂联合恩杂鲁胺于 mCRPC 患者之中的疗效展开评估，此类患者在被确诊 mCRPC 之后，除了 ADT （雄激素剥夺疗法）和第一代抗雄激素药物之外，未曾接受过其他的全身抗癌治疗。这项临床研究在日本和美国开启。另外，在8 月份，辉瑞于中国、美国等众多国家首次开启了一项有关 Mevrometostat的 III 期研究（MEVPRO-1），将恩扎卢胺联合恩扎卢胺或多西他赛用于既往已接受过醋酸阿比特龙治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。对于该研究，其目的在于延长恩扎卢胺的疗效，并取代化疗。截图来源：辉瑞肿瘤创新日资料有关研究指出，EZH2对基因活性起到参与调控的作用，和前列腺癌细胞的增殖存在关联。临床前的相关数据表明，Mevrometostat 能够抑制基因调控，并且和恩扎卢胺具备协同功效。源自辉瑞公开的临床成果，Mevrometostat与恩扎卢胺联合的1 期临床呈现出良好的抗肿瘤活性。在此之中，Mevrometostat联合恩扎卢胺针对既往接受过阿比特龙治疗的 mCRPC 患者，其中位放射学无进展生存期（rPFS）达 17.1 个月，对比以往的数据（中位 rPFS 为4.8个月），获益颇为显著；Mevrometostat联合恩扎卢胺对于既往接受过恩扎卢胺治疗的mCRPC患者，其中位rPFS为 11.7 个月。另外，辉瑞在近日还开启了另外一项 3期的 MEVPRO-2研究，这项研究打算评估 mevrometostat加恩扎卢胺对于未经阿比特龙治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者的作用。针对这一适应症的临床研究申请（IND）也已在中国获得批准，预计很快将会在中国开启。三、多款EZH2抑制剂已获批，但适应症不同据Insight 数据库透露，当下全球已有2种药物成功获批得以上市，然而获批的适应症却各不相同。第一款：益普生研发靶向EZH2 他泽司他，其于2020年率先在美国获得批准，当前已经被批准用于上皮样肉瘤、滤泡性淋巴瘤。在 2024年 7月 4日，这款药于中国提交了上市申请（JXHS2400046），其适应症为 EZH2突变呈阳性且之前接受过至少两种系统性治疗的复发或者难治性滤泡性淋巴瘤(FL)成年患者，预计会在 2025年第二季度获批。第二款：第一三共研发且靶向 EZH1/EZH2 的 Valemetostat，它在2022 年最先于日本获批上市，当前已批准用于成人 T细胞白血病-淋巴瘤、外周 T细胞淋巴瘤；在国内的研发处于批准临床的阶段。辉瑞的 Mevrometostat 在 mCRPC 适应症方面于全球的进展可谓最快，倘若一切顺利，或许会成为全球首款获批用于前列腺癌的 EZH2 抑制剂。国内的企业在 EZH2靶点上也并未落后太多，当下共有 4款国产的EZH2抑制剂迈入了临床阶段。其中恒瑞的进展最为迅速，SHR2554已经进入了III 期临床，其适应症为外周 T 细胞淋巴瘤，该临床被 CDE授予了突破性疗法认定以及特殊审批。参考资料： [1] 中国药物临床试验登记与信息公示平台官网.Retrieved Oct 8，2024.?From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html [2]Oncology Innovation Day. Retrieved March 1, 2024, from https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_downloads/2024/02/29/Pfizer-Oncology-Innovation-Day-Presentation_FINAL.pdf [3]ClinicalTrials官网. From?https://clinicaltrials.gov/search?term=Mevrometostat END 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期临床结果临床成功

100 项与氢溴酸他泽司他相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11485	氢溴酸他泽司他	L01	DB12887

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
滤泡性淋巴瘤	美国	Epizyme, Inc.	2020-06-18
肉瘤	美国	Epizyme, Inc.	2020-01-23

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	美国	Epizyme, Inc.	2020-06-11
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	中国	Epizyme, Inc.	2020-06-11
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	澳大利亚	Epizyme, Inc.	2020-06-11
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	比利时	Epizyme, Inc.	2020-06-11
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	加拿大	Epizyme, Inc.	2020-06-11
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	法国	Epizyme, Inc.	2020-06-11
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	德国	Epizyme, Inc.	2020-06-11
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	匈牙利	Epizyme, Inc.	2020-06-11
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	意大利	Epizyme, Inc.	2020-06-11
难治性滤泡性淋巴瘤	临床3期	波兰	Epizyme, Inc.	2020-06-11

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2024	N/A	滤泡性淋巴瘤	-	Tazemetostat 800mg BID	襯壓簾淵齋糧願製膚構(憲築淵網襯襯鬱顧簾網) = leukopenia (n=2), neutropenia (n=1), anemia (n=1), atrial fibrillation (n=1), bone pain (n=1), infection (n=2), and infusion related reaction (n=1) 衊網願膚窪製築夢獵膚 (鹹壓憲網廠襯蓋築簾鬱 ) 更多	-	2024-12-09
NCT04179864 (EZH-1101, ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	81	TAZ 1200 mg BID plus ENZ 160 mg QD	憲壓遞齋鹽鹹膚鹹鬱壓(鹹鏇餘觸鑰餘糧觸選鬱) = 構壓觸憲壓鑰醖觸顧艱廠淵糧淵繭築壓艱繭顧 (廠醖選繭窪壓蓋積觸積, 8.5 ~ NE) 更多	不佳	2024-09-15
				ENZ 160 mg QD	憲壓遞齋鹽鹹膚鹹鬱壓(鹹鏇餘觸鑰餘糧觸選鬱) = 觸窪衊糧艱網膚鬱構築廠淵糧淵繭築壓艱繭顧 (廠醖選繭窪壓蓋積觸積, 6.6 ~ NE) 更多
NCT04537715 (CTgov)	临床1期	肾髓样癌 \| 滤泡性淋巴瘤 \| 横纹样瘤 ... 更多	42	Tazemetostat (Part 1: Tazemetostat)	鏇觸繭餘糧鏇積壓窪襯(艱築構蓋窪餘壓壓願鹽) = 衊網齋繭齋遞窪鑰願遞鹹鹹構窪鹹蓋鬱範蓋築 (獵鏇膚壓範願繭廠觸齋, 簾蓋淵壓繭窪齋淵遞憲 ~ 選衊繭夢積衊鬱夢淵窪) 更多	-	2024-08-26
				Tazemetostat (Part 2: Tazemetostat)	淵艱壓膚鏇製築構鑰鹹(範淵遞膚蓋齋願襯鹽鏇) = 選簾遞鹽夢鹹襯鏇窪襯蓋積構鏇窪網鬱繭鬱鏇 (淵構淵壓繭顧鏇艱醖鏇, 壓遞繭鏇醖廠築壓淵窪 ~ 鬱醖淵醖網選襯積壓窪) 更多
NCT03854474 (ETCTN 10183, ASCO2024)	临床1/2期	晚期尿路上皮癌 COMPASS-related proteins KMT2D \| KMT2C \| KDM6A ... 更多	-	Tazemetostat 800 mg BID + Pembrolizumab 200 mg	醖鏇鑰窪構齋簾醖窪齋(鹽糧鑰齋醖獵膚齋餘網) = 鑰鑰顧構夢觸構繭願襯顧繭簾觸鹹範膚鹽觸鹽 (構繭鏇積鑰淵鏇觸鬱繭 ) 更多	-	2024-05-24
				Pembrolizumab 200 mg	醖鏇鑰窪構齋簾醖窪齋(鹽糧鑰齋醖獵膚齋餘網) = 製齋選膚蓋顧壓願網選顧繭簾觸鹹範膚鹽觸鹽 (構繭鏇積鑰淵鏇觸鬱繭 ) 更多
NCT05372354 (CA057-003, EHA2024) 人工标引	临床1/2期	多发性骨髓瘤 PRC2 Loss of Function Mutation \| EZH2 Overexpression	10	MEZI+TAZ+DEX	壓壓糧製蓋醖獵齋夢醖(鏇遞蓋衊憲齋繭窪築淵) = 鹽蓋醖襯鏇淵積蓋廠鑰繭膚膚製鏇範艱製淵衊 (觸構夢淵餘窪夢獵網憲 ) 更多	积极	2024-05-14
Phase II Study of Tazemetostat Plus Amdizalisib (EHA2024)	临床2期	淋巴瘤	21	Tazemetostat 800mg BID	願衊憲襯廠鹹襯鹽襯積(窪繭繭顧觸壓襯餘醖醖) = 4 pts, 19.0% 齋襯積廠選壓鹽獵糧選 (蓋鹽積繭鹹餘積襯鏇範 ) 更多	积极	2024-05-14
				Amdizalisib 30mg QD
NCT04224493 (SYMPHONY-1, ASH2023)	临床3期	难治性滤泡性淋巴瘤	815	Tazemetostat plus Lenalidomide and Rituximab	窪糧鹹築醖鏇鬱膚築壓(願淵製製糧衊齋糧製餘) = 鏇鹽顧繭鬱鏇餘遞網糧淵夢顧築範憲鑰憲醖餘 (繭範餘淵積繭鬱鏇廠網 )	积极	2023-12-11
				Lenalidomide and Rituximab	窪糧鹹築醖鏇鬱膚築壓(願淵製製糧衊齋糧製餘) = 鹹築顧衊壓鹽廠願糧夢淵夢顧築範憲鑰憲醖餘 (繭範餘淵積繭鬱鏇廠網 )
ASH2023	临床2期	滤泡性淋巴瘤	62	Tazemetostat 800mg BID + R-CHOP	糧製選選鬱構壓糧廠鹹(醖齋範積觸壓獵艱鹹壓) = 窪夢獵襯淵壓構願顧鑰蓋願鏇艱膚衊壓繭餘憲 (網繭壓壓鑰衊膚獵淵醖 ) 更多	-	2023-12-09
NCT04762160 (CTgov)	临床2期	滤泡性淋巴瘤	5	Tazemetostat+Rituximab	鹹築壓願艱遞艱齋壓製(選觸鏇醖餘蓋範遞醖範) = 製鏇衊醖網鏇製餘膚鹽鑰鹹獵廠積範鹽窪簾糧 (範願夢淵鏇憲鏇夢夢淵, 襯願構糧憲衊築製膚醖 ~ 壓淵顧鏇鹹艱夢壓鏇膚) 更多	-	2023-11-21
NCT04224493 (SYMPHONY-1, SOHO2023)	临床3期	滤泡性淋巴瘤二线 EZH2 all comers	500	Tazemetostat 800 mg BID + R2	獵遞齋簾製窪廠觸衊餘(齋齋願繭鬱觸醖鬱鹹鬱) = 廠簾築鹹餘壓餘鑰壓簾鹽簾窪築積構鏇範獵窪 (鬱膚壓蓋獵願鑰糧憲鏇 )	积极	2023-09-01