Smad proteins

【导读】葡萄膜黑色素瘤（UM）是主要的眼部原发性恶性肿瘤，常进展为肝转移，且治疗手段有限。 10月18日，中山大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Neuropeptide Precursor VGF Promotes Liver Metastatic Colonization of Gαq Mutant Uveal Melanoma by Facilitating Tumor Microenvironment via Paracrine Loops”，本研究中，研究人员阐明了神经生长因子诱导基因（VGF），一种分泌型神经肽前体，在Gαq突变UM中的作用。研究人员采用多组学方法，包括转录组和分泌组分析，揭示了VGF在UM进展中的复杂作用。VGF在Gαq突变型UM细胞中表达上调，且与UM患者不良预后相关。靶向VGF可显著抑制UM在体内外的生长。进一步的证据表明，Gαq通过MAPK/CREB通路调控VGF。联合抑制Gαq和MEK可显著降低UM移植瘤的肿瘤负荷。值得注意的是，VGF通过自分泌和旁分泌环路触发UM的肝脏转移定植，并激活肝星状细胞（HSCs）的纤维化，创造有利的微环境。此外，VGF直接结合TGFBR2，调控TGF-β-SMAD信号通路，从而调控内皮-间充质转化（EMT）相关基因，促进肿瘤转移。综上所述，这些发现证实了VGF是Gαq突变UM进展和转移的关键驱动因素，并为UM患者提供了一个有前景的治疗靶点和策略。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407967 背景信息  01  葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，主要发生于脉络膜（90%）、睫状体（6%）和虹膜（4%）。UM患者起病隐匿，早期症状易被忽视，确诊时多已处于晚期。不仅如此，近50%的UM患者会发展为转移性疾病，通常在1年内死亡。肝脏是最常见的转移部位，肝转移患者的1年和2年总生存率分别为13%和8%。虽然对原发肿瘤的治疗有效，但UM转移瘤对化疗和靶向治疗的应答较差，通常对免疫检查点抑制剂无应答。目前，还没有有效的治疗方法来预防肿瘤的转移。因此，迫切需要探索潜在的机制，并开发新的有效的治疗方法，以预防和治疗致死性UM转移。 超过85%的UM由GNAQ或α 11 （GNA11）突变引起，其中95%为Q209P/L单位点突变，是UM发病和进展的关键致癌因素。突变型Gαq蛋白有望成为发现抗UM新型化合物的治疗靶点。遗憾的是，直接抑制Gαq的药物，如YM-254890和FR900359，无法区分野生型和突变型Gαq，且难以从天然来源分离和合成，使其具有毒性，不适合临床应用。此外，目前G蛋白通路下游效应分子的抑制剂（如MEK和PKC）在UM治疗中显示出有限的临床获益。因此，迫切需要探索驱动Gαq突变UM进展和转移的新靶点和机制，以改进UM治疗。 VGF触发肝星状细胞纤维化和活化促进UM肝转移  02  多项研究表明，HSC是肝纤维化中重要的纤维化细胞类型之一，并可能通过重塑肝转移前微环境促进肝转移。鉴于之前的研究发现VGF调节TGF-β信号通路，而TGF-β信号通路与纤维化密切相关，研究人员下一步研究VGF是否通过活化HSC促进UM细胞在肝脏的定植。 qRT-PCR和免疫印迹分析显示，从Gαq突变的UM细胞（MP41和92.1）获得的CM（同样富含vgf）比从MUM2B细胞获得的CM显著增加LX-2细胞的纤维化相关标志物α-平滑肌作用（α-SMA）和FN的表达。研究人员观察到LX-2细胞被MP41细胞和过表达vgf的MUM2B细胞获得的CM刺激激活。此外，过表达VGF或rVGF处理LX-2细胞后，α-SMA和FN的蛋白水平也增加。α-SMA免疫荧光染色进一步证实了在富含VGF的CM或rVGF处理下LX-2细胞的活化。提示VGF可激活HSC，为UM肝转移提供有利的微环境。 图1：VGF触发肝星状细胞纤维化和活化，促进葡萄膜黑色素瘤肝转移 LX-2细胞全细胞裂解物的免疫印迹分析显示，过表达VGF或rVGF处理也轻微增加了TGFBR2的表达和SMAD3的磷酸化。考虑到VGF是一种分泌蛋白，可以刺激hsc的活化，研究人员想知道UM细胞分泌的VGF是否与HSC中的TGFBR2结合。进一步，研究人员在LX-2细胞中强制表达TGFBR2，然后将LX-2细胞（OE-HA-TGFBR2）暴露于过表达Flag-VGF的MUM2B细胞制备的CM。免疫荧光染色显示UM细胞分泌的VGF也与LX-2细胞表达的TGFBR2相互作用，提示VGF也可能通过旁分泌环通过TGF-β-SMAD信号通路激活HSC。 既往研究发现癌细胞诱导HSC活化，活化的HSC在肿瘤转移过程中进一步反馈促进肿瘤生长和转移。然后，研究人员探索活化的HSC是否会触发UM细胞的生长。在迁移共培养体系中，将UM细胞暴露于LX-2细胞（失活的命名为qLX-2或活化的命名为αLX-2，经TGF-β预处理24 h）的培养环境中，如图1H所示。MP41、92.1细胞与qLX-2、αLX-2细胞共培养后侵袭能力增强，与αLX-2细胞共培养后侵袭能力更强。相比之下，这种治疗对MUM2B没有诱导这样的促进作用。 综上所述，本研究结果表明，VGF可能通过TGF-β-SMAD信号通路，通过自分泌和旁分泌环路触发HSC的活化，活化的HSC进一步反馈增强Gαq突变型UM细胞的侵袭能力，从而促进UM的肝转移定植。本研究加深了我们对UM复杂转移过程的理解，并可能为转移性UM提供新的靶点和治疗策略。 【参考资料】 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407967 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

关注并星标CPHI制药在线 ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，阻断该信号通路可促进脂肪代谢。在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。因此，ActRⅡ认为是下一代热门减肥药物的开发靶点。 关于ActRⅡ ActRII，即激活素Ⅱ型受体，是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，包括活化素A和活化素B，以及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8（Myostatin）、 GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。 ActRII有ACVR2A（又称为ActRIIA）和ACVR2B（又称为ActRIIB）两种，其多个配体被证明是骨骼肌质量负调控因子，如Activin和GDF11，其中ActRIIB最初被确定为GDF8的主要受体。 ActRII的生物学功能与激活素I型受体（ActRI）密不可分。激活素、GDF8和GDF11通过ActRII和ActRI触发信号传导。ActRII是主要的配体结合受体，与ActRII结合后，配体和ActRII与ActRI形成复合物，刺激细胞质中Smad2和Smad3转录因子的磷酸化。磷酸化的Smad2/3随后转运至细胞核，调节包括MyoD在内的靶基因的转录。其中GDF8/ActRII通路被确定为调节骨骼肌大小的关键。 激活素与ActRII结合后触发的信号是机体胚胎发育、器官形成、激素合成、细胞分化、免疫调节等重要生理活动的执行者，其异常与多种疾病高度相关，包括代谢性和免疫性等多种疾病类型，如骨骼肌肉萎缩、肥胖、贫血、肺纤维化。 ActRII靶点进展 目前全球监管机构已批准两款ActRII药物，即BMS的ActRIIB-Fc融合蛋白药物Luspatercept和默沙东/Acceleron的ActRIIA-Fc融合蛋白药物Sotatercept。 Luspatercept是一种可溶性融合蛋白,由人免疫 球蛋白G1（IgG1）的Fc结构域与ActRIIB的细胞外结构域融合而成。Luspatercept能够作为TGF-β的配体陷阱，防止TGF-β激活Smad2/3信号通路，进而促进晚期红细胞的分化和成熟，提高血红蛋白水平。目前，Luspatercept已在美国获批三项适应症：需要定期输注红细胞（RBC）的成人β-地中海贫血；骨髓增生异常综合征（MDS）伴环形铁粒幼细胞或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多相关贫血；未经红细胞生成刺激剂（ESA）治疗、需要定期接受红细胞输注（RBC）的中低危MDS成人患者的贫血。该药最初由BMS旗下的新基研发，新基在与BMS整合前，曾与 Acceleron联合开发 Luspatercept。 Sotatercept是一款ActRIIA融合蛋白，其将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起，可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。2024年3月，该药被FDA批准用于治疗成人肺动脉高压（PAH），以提高运动能力，改善WHO功能分级，并降低临床事件恶化风险。值得一提的是，Sotatercept最初由Acceleron 研发，2021年10月默沙东斥资115亿美元收购Acceleron，将Sotatercept纳入囊中。据Evaluate预测，Sotatercept 2028年销售额有望达到26亿美元，产品的净现值达116亿美元。 此外，据公开资料全球还有多款在研ActRII药物，详见下表。在研ActRII药物适应症多样，涉及骨髓增生异常综合征、肥胖、肺动脉高压等。ActRII药物的药物类型也比较多元化，涉及抗体类融合蛋白、单特异性抗体和双特异性抗体。 研发进度上，在研ActRII药物大多处于临床前阶段。Elritercept和Bimagrumab进展较快，已进入临床III期阶段。其中Elritercept（KER-050）是一种工程化配体陷阱，由ActRIIA的修饰配体结合域与人类抗体Fc结构域部分融合组成。 2021年12月，翰森制药与Keros Therapeutics达成合作协议，获得KER-050的大中华区权益，翰森制药将支付2000万美元预付款以及1.705亿美元里程碑金额，外加两位数比例的销售分成。 2024 EHA上公布的Elritercept在较低风险MDS患者中开展的临床II期试验数据显示：55.6%的患者在治疗的前24周内达到了血液学改善红系反应（HI-E）和/或输血独立，包括50.0%的高输血负担患者。基线促红细胞生成素（EPO）<500U/L的患者与总体患者相比总缓解率（ORR）更高（60.6% vs 55.6%），且非环状铁粒细胞（RS） MDS患者中的8周以上输血独立率显著较高（40% vs 22.2%），特别是在高输血负担患者中（50% vs 23.1%）。同时，基线EPO<500U/L的患者中有26例（32%）维持了≥24周的输血独立性。 数据截止时，输血独立的中位时间仍未达到，维持了≥24周的输血独立性患者中仍有16例患者持续保持输血独立性，11例（11/16）输血独立时间超过52周，其中6例在基线时具有高输血负担。对于输血独立患者，FACIT-疲劳评分的平均改善在24周内超过了临床意义阈值，特别是对于那些输血独立超过24周的患者，研究观察到了血红蛋白和血小板上升。 安全性方面，97.7%的患者经历了治疗期间不良事件（TEAE），大多数为轻度至中度。最常见的TEAE为腹泻（27.6%）、疲劳（25.3%）、呼吸困难（20.7%）、头晕（19.5%）、COVID-19（18.4%）、恶心（18.4%）和贫血（17.2%）。 Bimagrumab是一种靶向ActRII的人单克隆抗体，礼来通过斥资19亿美元收购Versanis将其纳入囊中。Bimagrumab在肥胖或超重2型糖尿病患者中开展的临床II期试验的第48周数据显示：与安慰剂相比，Bimagrumab 组受试者总体脂肪减少（-20.5% vs-0.5%）,去脂体重增加（+3.6%vs-0.8%），腰围减少（-9cm vs +0.5cm），体重减少（-6.5% vs-0.8%）。安全性方面，Bimagrumab组最常报告的不良事件是轻度腹泻(41% vs 11%)和肌肉痉挛(41% vs 3%)，其中首次给药后腹泻频率最高，此后逐渐减少。2024年10月，Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的临床II期临床启动。 Cibotercept（KER-012）处于临床II期阶段。该药是Keros Therapeutics开发的一款蛋白质治疗候选产品，由与人类抗体Fc结构域部分融合的ActRIIB的修饰配体结合结构域组成，其被设计用于结合并抑制包括激活素A和激活素B在内的TGF-β配体的信号转导，从而潜在地增加骨骼质量。同时，KER-012介导的对激活素A和激活素B的抑制也具有增加BMP信号通路的潜力。目前，Keros正在针对KER-012开展一项探讨KER-012联合背景疗法治疗成人肺动脉高压(PAH)的安全性和有效性的研究（NCT05975905）。 已公布的KER-012在健康绝经后妇女中开展的临床I期试验数据显示：与安慰剂相比，单次给予KER-012后，受试者中与炎症和结构重塑通路相关的血清蛋白发生了改变，例如纤维化标志物MMP-7和MMP-10减少、促炎细胞因子IL-6和IL-11减少、抗炎细胞因子IL-4和IL-35增加，以及巨噬细胞极化标志物MARCO和sCD163增加。此外，接受KER-012的受试者的心脏功能障碍生物标志物血清N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）也持续减少。 LAE102、STM 434处于临床I期，其中LAE102是来凯医药自主研发的一款针对ActRIIA的选择性单克隆抗体，相较Bimagrumab有望提升安全性，公司计划将其开发用于治疗肥胖和代谢疾病、肺动脉高压等。在临床前研究中，LAE102已显示出增加肌肉并减少脂肪的效果。而且，LAE102与GLP-1受体激动剂联用，可进一步减少脂肪，并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失。2024年上半年，LAE102先后在美国和中国获批临床，针对肥胖。2024年6月，该药在国内针对超重/肥胖的临床I期试验完成首例患者给药。 此外，来凯医药围绕ActRII受体还自主开发两款候选药物，即ActRIIB选择性抗体LAE103和ActRIIA/IIB双靶点抑制剂LAE123，拟用于肌肉再生及与之相关的适应症。 ActRII药物减重增肌潜力看好，引发多起合作 整体来看，ActRII靶点并未取得巨大成功，但已引起多家药企重视，并引发多起交易。 2023年7月，礼来斥资19.25亿美元收购Versanis Bio。Versanis Bio旨在开发一种治疗代谢性疾病和肥胖症的first-in-class疗法，其核心产品Bimagrumab是一种结合激活素II型A和B受体以阻断激活素和肌肉抑制素信号传导的单克隆抗体，目前正在BELIEVE IIb期研究中单独进行评估，并与Semaglutide（司美格鲁肽）联合治疗成人超重或肥胖。 2024年5月，阿斯利康与SixPeaks达成了一项战略合作。据合作协议，阿斯利康参与A轮融资，并承诺提供包括预付款和短期付款在内的最高8000万美元资金。作为交换，阿斯利康获得在公司为其主导抗体提交IND申请时以预定价格收购SixPeaks的选择权。 SixPeaks致力于开发潜在“first-in-class“和“best-in-class”健康减肥疗法，其研发管线中包含一款旨在保存人体骨骼肌质量，靶向激活素（activin）受体IIA/B的抗体。在小鼠模型中进行的临床前研究表明，SixPeaks的主打在研疗法无论是单独使用，还是与GLP-1受体激动剂联用，在保存肌肉质量方面可能具有“best-in-class”的潜力。 而且，SixPeaks还开发出一种与GLP-1肽偶联的抗激活素受体IIA/B抗体，这可能成为一种潜在“first-in-class”疗法，在最大限度发挥GLP-1受体激动剂介导减重效果的同时保存肌肉质量。 2024年6月，Supercede Therapeutics与复旦大学和华东师范大学达成一项全球权益合作。据协议，Supercede Therapeutics将获得复旦大学和华东师范大学共同研发的处于临床前的小分子抗肿瘤恶病质肌萎缩、肌少症和增肌创新药物全球开发和商业化权益。据悉，该药物是一种新型口服小分子ActRII抑制剂，用于治疗肥胖症。 纵观这三项交易，企业都非常看中ActRII靶点在减重领域的潜力。与目前大火的GLP-1类减重疗法相比，ActRII抑制剂在减少脂肪的同时，还可增加身体的肌肉组成，被认为是下一代减肥药物的“种子选手”。 总结 相较大火的GLP-1靶点，ActRII在减重领域还有很长的路要走。目前，ActRII领域的竞争并不算激烈，在研药物也不多，其中Bimagrumab、LAE102在减重领域进展相对较快。期待ActRII药物早日获得重大突破，破解目前减肥药会使肌肉流失的困局。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

【导读】 肝细胞癌(HCC)的转移严重威胁着患者的生存。GPR56在恶性肿瘤研究中受到广泛关注，在细胞表面信号传递中起着至关重要的作用。然而，其在HCC中的确切功能仍不明确。 近日，华中科技大学黄文杰研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“GPR56 facilitates hepatocellular carcinoma metastasis by promoting the TGF-β signaling pathway”，本研究揭示了GPR56在人类肝癌病例中的表达水平显著升高，且升高的GPR56水平与不良预后相关。GPR56通过与TGFBR1相互作用调控TGF-β通路，从而促进HCC转移。同时，GPR56受TGF-β信号的典型级联调节，从而建立正反馈回路。此外，联合应用TGFBR1抑制剂GAL和GPR56抑制剂DHM显著抑制肝癌转移。 靶向该信号通路的干预有望有效阻止GPR56介导的肝癌转移。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07095-6#Sec25 背景介绍 01 HCC是一种常见的恶性肿瘤，在全球癌症相关死亡中排名第三。由于在疾病晚期发现延迟、肿瘤频繁转移和手术切除后肿瘤复发，死亡率升高。尽管近几十年来取得了显著进展，但晚期HCC患者的预后仍然不理想。因此，了解控制HCC发展和转移的复杂分子机制至关重要。 TGF-β通路在肝脏疾病和肝细胞癌(HCC)中发挥多重作用，既促进肝纤维化和炎症，又抑制肿瘤增殖和促进转移。TGF-β蛋白与受体激酶结合，启动磷酸化依赖的信号级联反应，主要包括SMAD蛋白的下游信号。在癌症进展晚期，TGF-β通过刺激肿瘤细胞发生上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transformation, EMT)促进肿瘤转移，发挥促癌作用。研究人员前期深入研究了TGF-β1/SMAD3经典信号机制，阐明了下游分子PTPRε和JunBP在促进肝癌迁移和转移中的作用。 GPR56在体内外均可促进肝癌的转移 02 为了研究GPR56对HCC的生物学效应，研究人员使用慢病毒在低表达水平的Hep3B细胞中稳定过表达GPR56，使用3种不同的shRNA在高表达水平的MHCC97H和HLF细胞中稳定敲低GPR56，选择shRNA-2进行了进一步实验。通过划痕实验和迁移实验，研究人员发现GPR56过表达增强了Hep3B细胞的迁移和侵袭能力，而在MHCC97H和HLF细胞中，GPR56敲低减弱了这些能力。这些结果共同证实了GPR56促进肝癌的迁移和侵袭。此外，通过蛋白质免疫印迹实验检测了EMT标志物，研究人员发现在肝癌细胞中上调GPR56促进波形蛋白和闭合蛋白的表达，同时抑制E-钙粘蛋白的表达，表明GPR56具有促进肝癌细胞EMT的能力。此外，研究人员还使用了一种小分子抑制剂DHM，它可以特异性地靶向GPR56，抑制其功能活性。在MHCC97H和Hep3B细胞中使用DHM后，划痕实验和迁移实验表明DHM显著降低肝癌细胞的迁移和侵袭能力。 GPR56在体内外均可促进肝癌的转移 研究人员进一步验证了GPR56在体内的致癌功能。研究人员建立了裸鼠尾静脉肺转移瘤模型和原位肝移植瘤模型。尾静脉肺转移实验显示，与SH-CON组相比，SH-GPR56组荧光强度和肺种植体数量明显减少。与LV-CON组相比，OE-GPR56组荧光强度和肺内种植体数量均升高。与SH-CON组相比，SH-GPR56组原位肝转移模型荧光强度明显降低，肿瘤数量明显减少，生存时间明显延长，肺转移明显减少。OE-GPR56组与LV-CON组相比，荧光强度更高，肿瘤数量更多，肺转移结节增多，生存时间更短。基于这些结果，研究人员得出结论，GPR56促进肝癌的进展和促进转移。 GPR56通过TGFBR1促进肝癌转移 03 研究人员进一步研究了TGFBR1在GPR56促进肝癌细胞转移中的作用。在Hep3B LV-GPR56细胞中，敲低TGFBR1可降低p-SMAD3的表达。同样，在荧光素酶报告基因检测中，研究人员发现TGFBR1的敲低抑制了GPR56过表达引起的SBE荧光素酶活性的增加。通过划痕实验和迁移实验，研究人员发现TGFBR1的敲低消除了GPR56对细胞迁移和侵袭的促进作用。在过表达GPR56的Hep3B细胞中，研究人员使用小分子抑制剂SB431542抑制TGFBR1的磷酸化。研究人员观察到，当TGFBR1磷酸化被抑制时，肝癌细胞的迁移和侵袭能力同样被抑制。这些发现表明GPR56对TGF-β信号通路的调节依赖于TGFBR1。此外，研究人员构建了在GPR56敲低背景下过表达TGFBR1-WT和TGFBR1-S165D的MHCC97H细胞。研究人员发现，当TGFBR1的第165位氨基酸发生突变时，肝癌细胞中的TGF-β通路受到抑制，其迁移和侵袭能力降低。研究人员通过蛋白质免疫印迹实验检测EMT标志物时发现，在肝癌细胞中重建TGFBR1增强了波形蛋白和闭合蛋白的表达，而抑制了E-钙粘蛋白的表达，表明GPR56通过TGFBR1调控肝癌细胞的EMT。 裸鼠原位移植实验显示，Hep3B-LV-GPR56组中TGFBR1表达下调后，肝脏肿瘤负荷降低，肺转移结节减少，生存时间延长。相反，在MHCC97H-SH-GPR56组中过表达TGFBR1-WT促进肿瘤生长和转移，而过表达TGFBR1-S165D无明显的促癌作用。研究表明TGFBR1参与了GPR56介导的肝癌转移。 研究发现 04 本研究中，研究人员观察到GAL对高表达GPR56的HCC没有表现出显著的疗效。结合GAL的作用机制，研究人员推测这可能与GPR56诱导的TGFBR1激活有关，表明GPR56和GAL之间存在潜在的竞争相互作用。因此，研究人员使用小分子抑制剂DHM选择性地靶向GPR56。动物实验中，在GPR56高表达的HCC中，DHM和GAL联合治疗确实显示出比单药治疗更好的疗效，显著抑制HCC的转移。这些发现揭示了一种靶向GPR56诱导的HCC转移的新策略。 【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07095-6#Sec25 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情