更新于：2024-05-01

STEAP1

前列腺六跨膜上皮抗原1

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

Metalloreductase STEAP1、PRSS24、six transmembrane epithelial antigen of the prostate

+ [6]

简介

Metalloreductase that has the ability to reduce both Fe(3+) to Fe(2+) and Cu(2+) to Cu(1+). Uses NAD(+) as acceptor.

关联

项与 STEAP1 相关的药物

89Zr-DFO-MSTP2109A

靶点

STEAP1

作用机制

STEAP1抑制剂 [+1]

在研机构

Genentech, Inc.

原研机构

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

在研适应症

前列腺癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床1/2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Anti-STEAP1 CAR T-cells(PromiCell Therapeutics)

靶点-

作用机制

STEAP1调节剂

在研机构-

原研机构-

在研适应症

转移性去势抵抗性前列腺癌 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段临床1/2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

ABBV-969

靶点-

作用机制

PSMA调节剂 [+1]

在研机构

AbbVie, Inc.

原研机构

AbbVie, Inc.

在研适应症

转移性去势抵抗性前列腺癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 STEAP1 相关的临床试验

NCT06236139 / Not yet recruiting临床1/2期IIT

Phase 1/2 Dose-Escalation and Cohort Study of STEAP1 CART With Enzalutamide in Participants With mCRPC

This phase I/II trial tests the safety and effectiveness of cell therapy (STEAP1 CART) with enzalutamide in treating patients with prostate cancer that continues to grow despite surgical or medical treatments to block androgen production (castration-resistant) and that has spread from where it first started (the prostate) to other places in the body (metastatic). Prostate cancer is the second leading cause of cancer deaths in men. Localized prostate cancer is often curable and even metastatic disease may respond to treatment for a few years. Despite multiple therapies, including hormone therapy and chemotherapy, metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) still remains an incurable disease. Recently, adoptive cellular immunotherapies have been developed to transfer immunogenic cells to the patient to produce an anti-tumor response. Chimeric antigen receptor T (CART)-cell therapy is a type of treatment in which a patient's T-cells (a type of immune cell) are changed in the laboratory so they will attack tumor cells. T cells are taken from a patient's blood. Then the gene for a special receptor that binds to a certain protein on the patient's tumor cells is added to the T cells in the laboratory. The special receptor is called a chimeric antigen receptor (CAR). Large numbers of the CAR T cells are grown in the laboratory and given to the patient by infusion for treatment of certain cancers. Prostate stem cell antigen and prostate specific membrane antigen CAR T cell therapies have been shown to be safe and effective, but objective tumor responses remain rare. STEAP1 is an antigen that promotes cancer growth and spread and is found to be broadly expressed in mCRPC tissues. STEAP1 CART is CAR T cells that have been engineered with a STEAP1 antigen to better target prostate tumor cells. Enzalutamide is in a class of medications called androgen receptor inhibitors. It works by blocking the effects of androgen (a male reproductive hormone) to stop the growth and spread of cancer cells. Giving STEAP1 CART with enzalutamide may kill more tumor cells in patients with mCRPC.

开始日期2024-05-01

申办/合作机构

Fred Hutchinson Cancer Research Center

NCT06318273 / Recruiting临床1期

A Phase 1 First-in-Human Study Evaluating Safety, Pharmacokinetics, and Efficacy of ABBV-969 in Adult Subjects With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

Prostate cancer has the second highest incidence rate and is the fifth leading cause of cancer-related deaths among men worldwide. The purpose of this study is to assess safety, pharmacokinetics, and efficacy of ABBV-969 as a monotherapy.
ABBV-969 is an investigational drug being developed for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). There are parts to this study. Participants will receive ABBV-969 as a single agent at different doses. Approximately 120 adult participants will be enrolled in the study across sites worldwide.
In part 1 (dose escalation), ABBV-969 will be intravenously infused in escalating doses as a monotherapy. In part 2, multiple doses will be selected from Part 1 and mCRPC participants will be assigned to one of these doses in a randomized fashion to determine the recommended Phase 2 dose. The estimated duration of the study is up to 3 years.
There may be higher treatment burden for participants in this trial compared to their standard of care. Participants will attend regular visits during the study at a hospital or clinic and may require frequent medical assessments, blood tests, and scans.

开始日期2024-03-08

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT04221542 / Recruiting临床1期

A Phase 1 Study Evaluating the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of AMG 509 in Subjects With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

Evaluate the safety and tolerability of AMG 509 in adult participants and determine the maximum tolerated dose (MTD) or recommended phase 2 dose (RP2D).

开始日期2020-03-04

申办/合作机构

Amgen, Inc.

100 项与 STEAP1 相关的临床结果

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100 项与 STEAP1 相关的转化医学

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0 项与 STEAP1 相关的专利（医药）

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148

项与 STEAP1 相关的文献（医药）

2024-01-24·World journal of clinical oncology

Inflammatory response in gastrointestinal cancers: Overview of six transmembrane epithelial antigens of the prostate in pathophysiology and clinical implications.

Review

作者: Ze-Xuan Fang ; Wen-Jia Chen ; Zheng Wu ; Yan-Yu Hou ; Yang-Zheng Lan ; Hua-Tao Wu ; Jing Liu

Chronic inflammation is known to increase the risk of gastrointestinal cancers (GICs), the common solid tumors worldwide. Precancerous lesions, such as chronic atrophic inflammation and ulcers, are related to inflammatory responses in vivo and likely to occur in hyperplasia and tumorigenesis. Unfortunately, due to the lack of effective therapeutic targets, the prognosis of patients with GICs is still unsatisfactory. Interestingly, it is found that six transmembrane epithelial antigens of the prostate (STEAPs), a group of metal reductases, are significantly associated with the progression of malignancies, playing a crucial role in systemic metabolic homeostasis and inflammatory responses. The structure and functions of STEAPs suggest that they are closely related to intracellular oxidative stress, responding to inflammatory reactions. Under the imbalance status of abnormal oxidative stress, STEAP members are involved in cell transformation and the development of GICs by inhibiting or activating inflammatory process. This review focuses on STEAPs in GICs along with exploring their potential molecular regulatory mechanisms, with an aim to provide a theoretical basis for diagnosis and treatment strategies for patients suffering from these types of cancers.

2024-01-08·BMC medical genomics

A novel prognostic signature and therapy guidance for hepatocellular carcinoma based on STEAP family.

Article

作者: Dongxue Fu ; Xian Zhang ; Yi Zhou ; Shanshan Hu

BACKGROUND:

The six-transmembrane epithelial antigen of prostate (STEAP) family members are known to be involved in various tumor-related biological processes and showed its huge potential role in tumor immunotherapy.

METHODS:

Biological differences were investigated through Gene set enrichment analysis (GSEA) and tumor microenvironment analysis by CIBERSORT. Tumor mutation burden (TMB), immunotherapy response and chemotherapeutic drugs sensitivity were estimated in R.

RESULTS:

We established a prognostic signature with the formula: risk score = STEAP1 × 0.3994 + STEAP4 × (- 0.7596), which had a favorable concordance with the prediction. The high-risk group were enriched in cell cycle and RNA and protein synthesis related pathways, while the low-risk group were enriched in complement and metabolic related pathways. And the risk score was significantly correlated with immune cell infiltration. Most notably, the patients in the low-risk group were characterized with increased TMB and decreased tumor immune dysfunction and exclusion (TIDE) score, indicating that these patients showed better immune checkpoint blockade response. Meanwhile, we found the patients with high-risk were more sensitive to some drugs related to cell cycle and apoptosis.

CONCLUSIONS:

The novel signature based on STEAPs may be effective indicators for predicting prognosis, and provides corresponding clinical treatment recommendations for HCC patients based on this classification.

2024-01-02·International journal of molecular sciences

Comparative Evaluation of STEAP1 Targeting Chimeric Antigen Receptors with Different Costimulatory Domains and Spacers.

Article

作者: Yixin Jin ; Claire Dunn ; Irene Persiconi ; Adam Sike ; Gjertrud Skorstad ; Carole Beck ; Jon Amund Kyte

We have developed a chimeric antigen receptor (CAR) against the six-transmembrane epithelial antigen of prostate-1 (STEAP1), which is expressed in prostate cancer, Ewing sarcoma, and other malignancies. In the present study, we investigated the effect of substituting costimulatory domains and spacers in this STEAP1 CAR. We cloned four CAR constructs with either CD28 or 4-1BB costimulatory domains, combined with a CD8a-spacer (sp) or a mutated IgG-spacer. The CAR T-cells were evaluated in short- and long-term in vitro T-cell assays, measuring cytokine production, tumor cell killing, and CAR T-cell expansion and phenotype. A xenograft mouse model of prostate cancer was used for in vivo comparison. All four CAR constructs conferred CD4⁺ and CD8⁺ T cells with STEAP1-specific functionality. A CD8sp_41BBz construct and an IgGsp_CD28z construct were selected for a more extensive comparison. The IgGsp_CD28z CAR gave stronger cytokine responses and killing in overnight caspase assays. However, the 41BB-containing CAR mediated more killing (IncuCyte) over one week. Upon six repeated stimulations, the CD8sp_41BBz CAR T cells showed superior expansion and lower expression of exhaustion markers (PD1, LAG3, TIGIT, TIM3, and CD25). In vivo, both the CAR T variants had comparable anti-tumor activity, but persisting CAR T-cells in tumors were only detected for the 41BBz variant. In conclusion, the CD8sp_41BBz STEAP1 CAR T cells had superior expansion and survival in vitro and in vivo, compared to the IgGsp_CD28z counterpart, and a less exhausted phenotype upon repeated antigen exposure. Such persistence may be important for clinical efficacy.

项与 STEAP1 相关的新闻（医药）

2024-04-07

·BiG生物创新社

AACR，双抗ADC开始内卷！并不能只靠简单组合

引言2024年AACR正在圣地亚哥如火如荼的举行，AACR年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一，近年来，中国biotech的出海潮成了一大特色。近期，AACR公布了最新重磅研究(Late-Breaking Research)题目，其中，几项双抗ADC的进展颇为引人注目。LB043 - VBC101-F11: An innovative EGFR/cMet bispecific antibody drug conjugate (ADC) targeting key oncogenic drivers in solid tumors• W. Wang, 橙帆医药LB448 - VBC103: An innovative Trop2/Nectin4 targeted bispecific antibody drug conjugate (ADC) in bladder urothelial carcinoma (UC), triple-negative breast cancer (TNBC) and beyond• L. Guan, 橙帆医药 LB055- IBI3001: A potentially first-in-class site-specifically conjugated B7-H3/EGFR bispecific ADC for multiple solid tumors• 何开杰博士，信达生物制药LB127 - A first-in-class bispecific ADC targeting FORL1 and MUC1 exhibits promising anti-tumor activity in a FOLR1low xenograft model• 郭朝设博士, 百奥赛图尽管目前在临床阶段的ADC靶点有不少，但靠简单的排列组合并不能做成功双抗ADC。本文将对双抗ADC的设计做出一些思考（本文转载自：津津药道，引言部分有修改）。 01 靶点选择DS-8201带来的最大突破是部分解决了实体瘤的异质性问题，它不仅对Her2高表达癌细胞有效，还对Her2中低表达癌细胞有效。肿瘤在人体内的发生发展是一个生物进化过程，因此肿瘤特别是实体瘤是一个高度异质性的组成。实体瘤的耐药及转移都与不同的异质细胞有关（图1）。图1. 肿瘤异质性的形成与进化因此，一个好的肿瘤治疗手段是快速且深度清除所有癌细胞以避免某些癌细胞耐药而导致复发。双抗ADC在靶点选择上就需要考虑相较于单抗ADC能否更有效、更全面的清除癌细胞。下面就以在临床阶段的几类双抗ADC分析如何选择靶点。1.1 同一细胞表面能形成Heterodimer的2个受体百利的EGFR-Her3双抗ADC（BL-B01D1）及AstraZeneca的EGFR-cMet双抗ADC（AZD9592）就是这类靶点的典型代表。EGFR可以分别与Her3或cMet形成Heterodimer传导下游信号从而促进肿瘤细胞增值（图2）。图2. EGFR/Her3/cMet信号通路由于EGFR在结合配体或抗体后内吞非常迅速，并且不同于Her2在进入Early Endosome后有相当数量受体会Recycle回细胞表面，进入Late Endosome并降解。而这一内吞路径正是ADC发挥作用的关键，因此利用双抗靶向EGFR/Her3或EGFR/cMet相较于Her3或cMet单靶点可能更有效的将Payload带入细胞内部而实现对肿瘤的杀伤。图3. 细胞表面受体内吞路径1.2 在同一肿瘤中有互补表达的2种肿瘤抗原AbbVie的PSMA/STEAP1双抗ADC（ABBV-969）是这类靶点的典型代表。PSMA及STEAP1在前列腺癌中均有较高表达并且具有一定互补性（图4），这样双抗ADC能够更全面的清除肿瘤细胞而不易产生耐药。图4. PSMA及STEAP1在前列腺癌组织中的表达1.3 同一肿瘤抗原的不同表位Her2-ADC（ZW49）、cMet-ADC（REGN5093-M114）、FRα-ADC（IMGN151）是这类靶点的典型代表。用双抗靶向同一肿瘤抗原的不同表位确实能增强结合及内吞，但却不一定能扩大治疗窗，因此并不一定优于单抗ADC。ZW49在临床的表现不佳可能就是这个原因。REGN5093-M114在临床上的表现可能也不会太乐观，因为它的Payload是微管抑制剂，这从AbbVie在cMet-ADC上的布局也可以看出一些端倪。IMGN151仍值得期待，因为相较于单抗ADC（IMGN853）它在Payload的旁观者杀伤作用上做了较大改进并在FRα中低表达肿瘤模型上展现出明显优势。 02 抗体设计在确定靶点后，接下来的工作就是如何设计合适的双抗。这主要分为2部分：双抗Format选择及抗体亲和力选择。2.1 双抗Format选择自上世纪80年代重组DNA技术应用到双抗研发以来，各种双抗Format层出不穷。据不完全统计，在文献报道中的双抗Format多达200种以上，其中处于临床开发阶段的也有几十种。它们当中很多已经没有专利保护或者在不久的未来专利即将过期，所以可供大家使用。如何选择双抗Format首先要根据靶点及所需要达到的生物学功能进行分析。以下就根据几个实际案例来说明一下。上文提到的EGFR-cMet双抗最早由强生及礼来分别开发。有趣的是他们用了2种完全不同的Format（图5A&B）也产生了完全不同的临床结果。Amivantamab (JNJ-61186372)由于优异的临床结果而加速获批，甚至在最近获批一线治疗。而LY3164530却由于毒性问题导致临床一期失败。图5. 几种双抗的Format针对EGFR/cMet这2个靶点的双抗主要的生物学功能是：1、抑制配体结合从而抑制下游信号；2、抑制Heterodimer形成从而抑制下游信号；3、加速受体内吞后降解从而抑制信号通路；4、利用抗体Fc的ADCC及ADCP功能带来免疫杀伤。礼来LY3164530的设计使该双抗很难同时结合EGFR/cMet这2个受体，而只能达到2个单抗联用的效果。其次，LY3164530使用了IgG4而减弱了ADCC及ADCP功能。另外，LY3164530是一种2+2的Format具备Avidity效果，在相同KD的情况下亲和力显著提高。EGFR是一个在正常组织中有较高表达的靶点，靶向EGFR的单抗Cetuximab有较严重的副作用，因此选择合适的亲和力以获得足够的治疗窗非常重要。这些因素结合在一起可能造成了LY3164530的临床失败。基于Amivantamab的成功，AstraZeneca布局了EGFR/cMet双抗ADC（AZD9592）。AZD9592选择了与Amivantamab相似的1+1Format（图5C）。国内也有多家药企布局了EGFR/cMet双抗ADC，包括近日宣布的翰森从普米斯引进合作开发的PM1080。而PM1080也选用了与Amivantamab相似的1+1Format。百利的EGFR/Her3双抗ADC（BL-B01D1）选用的是与LY3164530相同的2+2Format（图5D）。根据上面的分析，这种Format可能不能同时结合2个受体而只能起到2个单抗联用的效果。从百利公布的临床前结果来看，BL-B01D1的药效可能相当于2个单抗ADC的联用（图6）。如果把EGFR/Her3双抗ADC设计成1+1Format能否取得更好的结果，我们不得而知，值得进一步探索。图6. BL-B01D1的体内药效结果2.2 抗体亲和力选择毫无疑问，抗体亲和力在抗体发挥功能上起到至关重要的作用。无论是单抗、双抗、ADC还是CAR-T在抗体亲和力的选择上都需要考虑靶点在肿瘤及正常组织中的表达量差异，以求达到最大的治疗窗。对于靶向同一细胞共表达的2个肿瘤抗原的双抗来说，还需要考虑2个靶点的相对丰度。从表达量来看，在单个癌细胞表面受体EGFR在105-106，cMet在104-105，Her3在103-104水平。从几个双抗的亲和力（表1）不难看出，JNJ-61186372及AZD9592的cMet臂亲和力均显著高于EGFR臂。由此推测这2个双抗的功能更多由cMet主导。这可能是为什么JNJ-61186372与EGFR小分子抑制剂Lazertinib在进行联合治疗临床试验的原因之一。此外，据AstraZeneca专利披露，低亲和力的EGFR臂需要与cMet臂共同参与完成内吞从而提高肿瘤靶向特异性。表1. 不同双抗的亲和力比较而PM1080的EGFR臂及cMet臂的亲和力比较接近，应该更接近与2个单抗的1+1组合。从普米斯披露的临床前数据显示，PM1080在猴毒理实验中的可耐受剂量高达200mg/kg。其在临床上能否达到甚至超过JNJ-61186372的疗效值得期待。翰森引进PM1080后做成双抗ADC后的结果更值得关注。从亲和力来看（表1），BL-B01D1主要通过EGFR发挥作用。虽然BL-B01D1的EGFR臂来自于Cetuximab（KD = 0.39 nM），但应该经过了人源化改造所以亲和力下降了13倍。其次，BL-B01D1的2期临床剂量为2.5mg/kg，显著低于DS-8201的6.4mg/kg以及Cetuximab的16.7mg/kg。这些可能解释为什么BL-B01D1没有在临床上出现Cetuximab那样严重的毒副作用。通过亲和力数据分析，我们或许可以把BL-B01D1看作是一款EGFR-ADC。由于EGFR在NSCLC上的高表达及高突变率，EGFR-ADC比Her3-ADC或TROP2-ADC获得更高的ORR（表2）就不难解释了。表2. ADC临床数据比较结语双抗ADC对靶点选择及抗体设计都提出了更高的要求，只有基于肿瘤组织表达数据选择靶点、基于靶点生物学设计抗体才能获得迭代于单抗ADC的成功产品。共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

抗体药物偶联物AACR会议临床结果

2024-04-05

·生物制品圈

如何设计双抗ADC？

自2019年DS-8201获批上市以来，在全球范围内引发了新一轮ADC研发热潮。与上一轮ADC研发热潮的合作开发不同，这一轮热潮主要以并购及引进为主，以Seagen被Pfizer收购、Immunogen被AbbVie收购、以及第一三共在与AstraZeneca合作后又牵手Merck为典型代表。国内药企在这一轮热潮中有多款产品out-license给海外药企，其中百利EGFR-Her3双抗ADC以8亿美元首付out-license给BMS再次刷新了国内创新药的交易纪录。这一轮热潮在带来一个个交易的同时，也带来了众多国内药企管线的内卷，从靶点、Linker到Payload各家药企都很相似。于是在卷完单抗ADC后，很多药企开始纷纷布局双抗ADC。尽管目前在临床阶段的ADC靶点有不少，但靠简单的排列组合并不能做成功双抗ADC。本文将对双抗ADC的设计做出一些思考。DS-8201带来的最大突破是部分解决了实体瘤的异质性问题，它不仅对Her2高表达癌细胞有效，还对Her2中低表达癌细胞有效。肿瘤在人体内的发生发展是一个生物进化过程，因此肿瘤特别是实体瘤是一个高度异质性的组成。实体瘤的耐药及转移都与不同的异质细胞有关（图1）。图1. 肿瘤异质性的形成与进化因此，一个好的肿瘤治疗手段是快速且深度清除所有癌细胞以避免某些癌细胞耐药而导致复发。双抗ADC在靶点选择上就需要考虑相较于单抗ADC能否更有效、更全面的清除癌细胞。下面就以在临床阶段的几类双抗ADC分析如何选择靶点。I. 同一细胞表面能形成Heterodimer的2个受体百利的EGFR-Her3双抗ADC（BL-B01D1）及AstraZeneca的EGFR-cMet双抗ADC（AZD9592）就是这类靶点的典型代表。EGFR可以分别与Her3或cMet形成Heterodimer传导下游信号从而促进肿瘤细胞增值（图2）。图2. EGFR/Her3/cMet信号通路由于EGFR在结合配体或抗体后内吞非常迅速，并且不同于Her2在进入Early Endosome后有相当数量受体会Recycle回细胞表面，进入Late Endosome并降解。而这一内吞路径正是ADC发挥作用的关键，因此利用双抗靶向EGFR/Her3或EGFR/cMet相较于Her3或cMet单靶点可能更有效的将Payload带入细胞内部而实现对肿瘤的杀伤。图3. 细胞表面受体内吞路径II. 在同一肿瘤中有互补表达的2种肿瘤抗原AbbVie的PSMA/STEAP1双抗ADC（ABBV-969）是这类靶点的典型代表。PSMA及STEAP1在前列腺癌中均有较高表达并且具有一定互补性（图4），这样双抗ADC能够更全面的清除肿瘤细胞而不易产生耐药。图4. PSMA及STEAP1在前列腺癌组织中的表达III. 同一肿瘤抗原的不同表位Her2-ADC（ZW49）、cMet-ADC（REGN5093-M114）、FRα-ADC（IMGN151）是这类靶点的典型代表。用双抗靶向同一肿瘤抗原的不同表位确实能增强结合及内吞，但却不一定能扩大治疗窗，因此并不一定优于单抗ADC。ZW49在临床的表现不佳可能就是这个原因。REGN5093-M114在临床上的表现可能也不会太乐观，因为它的Payload是微管抑制剂，这从AbbVie在cMet-ADC上的布局也可以看出一些端倪。IMGN151仍值得期待，因为相较于单抗ADC（IMGN853）它在Payload的旁观者杀伤作用上做了较大改进并在FRα中低表达肿瘤模型上展现出明显优势。在确定靶点后，接下来的工作就是如何设计合适的双抗。这主要分为2部分：双抗Format选择及抗体亲和力选择。I. 双抗Format选择自上世纪80年代重组DNA技术应用到双抗研发以来，各种双抗Format层出不穷。据不完全统计，在文献报道中的双抗Format多达200种以上，其中处于临床开发阶段的也有几十种。它们当中很多已经没有专利保护或者在不久的未来专利即将过期，所以可供大家使用。如何选择双抗Format首先要根据靶点及所需要达到的生物学功能进行分析。以下就根据几个实际案例来说明一下。上文提到的EGFR-cMet双抗最早由强生及礼来分别开发。有趣的是他们用了2种完全不同的Format（图5A&B）也产生了完全不同的临床结果。Amivantamab (JNJ-61186372)由于优异的临床结果而加速获批，甚至在最近获批一线治疗。而LY3164530却由于毒性问题导致临床一期失败。图5. 几种双抗的Format针对EGFR/cMet这2个靶点的双抗主要的生物学功能是：1、抑制配体结合从而抑制下游信号；2、抑制Heterodimer形成从而抑制下游信号；3、加速受体内吞后降解从而抑制信号通路；4、利用抗体Fc的ADCC及ADCP功能带来免疫杀伤。礼来LY3164530的设计使该双抗很难同时结合EGFR/cMet这2个受体，而只能达到2个单抗联用的效果。其次，LY3164530使用了IgG4而减弱了ADCC及ADCP功能。另外，LY3164530是一种2+2的Format具备Avidity效果，在相同KD的情况下亲和力显著提高。EGFR是一个在正常组织中有较高表达的靶点，靶向EGFR的单抗Cetuximab有较严重的副作用，因此选择合适的亲和力以获得足够的治疗窗非常重要。这些因素结合在一起可能造成了LY3164530的临床失败。基于Amivantamab的成功，AstraZeneca布局了EGFR/cMet双抗ADC（AZD9592）。AZD9592选择了与Amivantamab相似的1+1Format（图5C）。国内也有多家药企布局了EGFR/cMet双抗ADC，包括近日宣布的翰森从普米斯引进合作开发的PM1080。而PM1080也选用了与Amivantamab相似的1+1Format。百利的EGFR/Her3双抗ADC（BL-B01D1）选用的是与LY3164530相同的2+2Format（图5D）。根据上面的分析，这种Format可能不能同时结合2个受体而只能起到2个单抗联用的效果。从百利公布的临床前结果来看，BL-B01D1的药效可能相当于2个单抗ADC的联用（图6）。如果把EGFR/Her3双抗ADC设计成1+1Format能否取得更好的结果，我们不得而知，值得进一步探索。图6. BL-B01D1的体内药效结果II. 抗体亲和力选择毫无疑问，抗体亲和力在抗体发挥功能上起到至关重要的作用。无论是单抗、双抗、ADC还是CAR-T在抗体亲和力的选择上都需要考虑靶点在肿瘤及正常组织中的表达量差异，以求达到最大的治疗窗。对于靶向同一细胞共表达的2个肿瘤抗原的双抗来说，还需要考虑2个靶点的相对丰度。从表达量来看，在单个癌细胞表面受体EGFR在105-106，cMet在104-105，Her3在103-104水平。从几个双抗的亲和力（表1）不难看出，JNJ-61186372及AZD9592的cMet臂亲和力均显著高于EGFR臂。由此推测这2个双抗的功能更多由cMet主导。这可能是为什么JNJ-61186372与EGFR小分子抑制剂Lazertinib在进行联合治疗临床试验的原因之一。此外，据AstraZeneca专利披露，低亲和力的EGFR臂需要与cMet臂共同参与完成内吞从而提高肿瘤靶向特异性。表1. 不同双抗的亲和力比较而PM1080的EGFR臂及cMet臂的亲和力比较接近，应该更接近与2个单抗的1+1组合。从普米斯披露的临床前数据显示，PM1080在猴毒理实验中的可耐受剂量高达200mg/kg。其在临床上能否达到甚至超过JNJ-61186372的疗效值得期待。翰森引进PM1080后做成双抗ADC后的结果更值得关注。从亲和力来看（表1），BL-B01D1主要通过EGFR发挥作用。虽然BL-B01D1的EGFR臂来自于Cetuximab（KD = 0.39 nM），但应该经过了人源化改造所以亲和力下降了13倍。其次，BL-B01D1的2期临床剂量为2.5mg/kg，显著低于DS-8201的6.4mg/kg以及Cetuximab的16.7mg/kg。这些可能解释为什么BL-B01D1没有在临床上出现Cetuximab那样严重的毒副作用。通过亲和力数据分析，我们或许可以把BL-B01D1看作是一款EGFR-ADC。由于EGFR在NSCLC上的高表达及高突变率，EGFR-ADC比Her3-ADC或TROP2-ADC获得更高的ORR（表2）就不难解释了。表2. ADC临床数据比较双抗ADC对靶点选择及抗体设计都提出了更高的要求，只有基于肿瘤组织表达数据选择靶点、基于靶点生物学设计抗体才能获得迭代于单抗ADC的成功产品。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物并购引进/卖出临床2期临床结果

2024-03-18

·医药观澜

爱科瑞思、非同生物、英百瑞生物等在开发，肿瘤免疫新靶点5T4有何潜力？

▎药明康德内容团队编辑2024年2月，非同生物宣布其研发的新型5T4 x 4-1BB双特异性抗体FTL008.16获得美国FDA批准临床试验，拟开发用于治疗恶性实体肿瘤。2024年1月，爱科瑞思宣布其研发的靶向5T4的抗体偶联药物（ADC）ADC2154获得中国NMPA批准临床试验，拟开发用于治疗晚期实体瘤。在2023年，英百瑞生物也曾宣布其开发的靶向5T4的CAR-NK细胞疗法已获中国NMPA批准临床，拟开发用于实体肿瘤患者的治疗。那么，5T4是什么？从双特异性抗体、ADC到细胞疗法，5T4因何具有这么广的开发潜力？除了上述药物，当前还有哪些靶向5T4的创新疗法已进入到临床试验阶段？它们又有望惠及哪些肿瘤患者？本文将结合公开资料带大家来了解下。图片来源：123RF——✦5T4：肿瘤免疫治疗新星✦——5T4又称滋养层糖蛋白（Trophoblast glycoprotein, TPBG）、Wnt激活抑制因子 1（WAIF1），是由TPBG基因编码的脊椎动物特异性单次跨膜蛋白。5T4蛋白首次在人胎盘组织中发现[1]，是N端高度糖基化的跨膜蛋白。人类5T4全长蛋白的分子量约为72kDa，蛋白序列保守，由420个氨基酸组成。该蛋白在胞外结构域中包含一个细胞外区、一个跨膜区（356-376aa）和一个胞内区（如下图所示）[2,3]，其中胞内区含有PDZ结合基序（Ser-Asp-Val），该结合基序可以与位于细胞附近囊泡相关的细胞质蛋白膜TIP-2/GIPC互相作用，从而可参与细胞迁移和黏附信号转导过程的调控[4]。▲5T4结构（截图来源：Front Mol Neurosci [5]）研究发现，5T4广泛表达于胚胎发育期的各种滋养层细胞，其在成人正常组织中表达受限，只在几种上皮细胞中表达，但却在很多癌症细胞中有表达，包括子宫癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、口腔癌、前列腺癌、肺癌或肾癌等。这一特点使其成为了一种有吸引力的肿瘤免疫治疗新靶点。对于5T4影响肿瘤的作用机制，目前尚不十分清晰。但有相关研究发现，5T4具有阻断经典Wnt/β-catenin通路和非经典Wnt信号通路的双重作用：一方面，5T4会与Wnt共受体LRP6结合并抑制其与Wnt受体的内吞，从而阻断Wnt/β-catenin经典信号通路，继而抑制细胞黏附和细胞骨架的形成，促进肿瘤迁移和扩散；另一方面，5T4还可通过活化DKK1来激活非经典Wnt通路，促进细胞迁移和浸润[6]。此外，还有研究认为，5T4也可能是通过影响上皮间质转化（EMT）和CXCR4/CXCL12相关通路来影响肿瘤细胞的发生、发展、转移等。基于5T4肿瘤表达的选择性模式、与肿瘤起始表型的相关性以及其在癌症扩散中的作用，研究人员认为可以针对该靶点开发不同的免疫疗法[7]，包括疫苗、抗体偶联药物、细胞疗法等等，为患者带来潜在的治疗新选择。——✦多款5T4靶向疗法已迈入临床阶段✦——公开资料显示，目前全球尚无靶向5T4的药物获批上市，但已有很多5T4靶向疗法进入到临床试验阶段。这些在研药物包括双特异性抗体、ADC、细胞疗法、融合蛋白等多种药物类型，针对的适应症均为肿瘤。下面我们将介绍部分已进入临床阶段的在研产品，仅供读者参阅。Aptevo、Alligator：ALG.APV-527作用机制：5T4 x 4-1BB双抗Aptevo Therapeutics和Alligator Biosciences共同开发的ALG.APV-527是一款同时靶向5T4和共刺激受体4-1BB（CD137）的双特异性抗体。在第35届肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2020）上，Aptevo曾展示了ALG.APV-527的研究结果。数据显示，ALG.APV-527具有选择性刺激和增强肿瘤中T细胞反应的潜力，而不会刺激身体其他部位的免疫系统，并在体内动物模型中有效抑制了肿瘤。目前，该候选药正在开展针对实体瘤的1/2期临床研究。非同生物：FTL008.16作用机制：5T4 x 4-1BB双抗FTL008.16是非同生物研发的一款新型5T4 x 4-1BB双特异性抗体，拟开发用于治疗恶性实体肿瘤。该产品可通过5T4抗体引导药物分子聚集于表达5T4抗原的肿瘤部位，由共刺激分子4-1BB抗体诱导肿瘤特异性的免疫细胞激活，产生肿瘤杀伤作用，同时将作用限制在肿瘤部位以降低系统毒性。2024年2月，FTL008.16获美国FDA批准临床试验。NeoTX公司：NAP作用机制：靶向5T4的融合蛋白NeoTX Therapeutics开发的NAP（Naptumomab Estafenatox，ABR-217620）是一款靶向5T4的融合蛋白，该药已完成两项分别针对晚期肾细胞癌患者、晚期或转移性NSCLC受试者的2期临床试验。此外，NAP还正在开展多项1期临床试验，分别为：与阿斯利康（AstraZeneca）PD-L1抑制剂durvalumab联合治疗晚期或转移性实体瘤患者的1期临床；以及联合默沙东（MSD）PD-1抑制剂pembrolizumab治疗尿路上皮癌患者的1期临床。爱科瑞思：ADC2154作用机制：靶向5T4的ADCADC2154是爱科瑞思研发的一款靶向5T4的抗体偶联药物（ADC）。ADC2154结构采用全新结构的拓扑异构酶抑制剂为载荷和全新释放机制的连接子，具有循环系统稳定、靶向肿瘤组织和胞内释放的特点。2024年1月，该药已获中国NMPA批准临床，拟开发用于晚期实体瘤，包括但不限于食管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌。Asana公司、Mersana公司：ASN004作用机制：靶向5T4的ADCASN004是Asana Biosciences与Mersana Therapeutics合作开发的一款靶向5T4的ADC，拟用于治疗实体瘤。根据Asana公司官网资料，ASN004结合了一种新型单链scFv-Fc抗体，该抗体与经过临床验证的auristatin F-羟丙基酰胺细胞毒性药物相连。在临床前癌症模型中，ASN004单次给药实现了完全和持久的肿瘤消退。目前该药正处于1期临床试验阶段。Byondis：SYD-1875作用机制：靶向5T4的ADCSYD-1875是Byondis公司开发的一款靶向5T4的ADC。临床前研究显示，在5T4低、中、高表达的多种肿瘤细胞系和人源性组织异种移植（PDX）模型中，SYD-1875不仅能够实现靶向杀伤，也能够诱导旁观者效应介导的抗肿瘤活性。食蟹猴GLP毒性研究显示，该候选药具有可接受的毒性和PK特征，游离毒素水平极低。目前该药已完成了一项1期临床试验。英百瑞：IBR854作用机制：靶向5T4的CAR-raNK细胞产品IBR854是英百瑞生物研发的一款针对实体肿瘤的非基因修饰的CAR-raNK细胞疗法。其核心构造是将靶向5T4的特异性抗体通过连接子与同种异体的NK细胞进行共价偶联，能够与表达5T4靶抗原的肿瘤细胞特异性结合，从而达到靶向识别和杀伤肿瘤细胞的目的。目前，IBR854正在中国开展一项1期临床试验，该研究旨在评价IBR854细胞注射液在不可切除的局部晚期或转移性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性及初步疗效。Barinthus公司：VTP-800、VTP850作用机制：靶向5T4的免疫药物Barinthus Biotherapeutics公司开发了两款靶向5T4的免疫治疗候选药物VTP-800和VTP850，拟用于治疗前列腺癌。其中，VTP-800是Barinthus公司开发的一款靶向5T4的第一代免疫候选药物，其与PD-1抑制剂纳武利尤单抗的组合疗法已在针对前列腺癌的1期临床中取得积极效果。VTP-850是Barinthus公司基于VTP-800的1/2a期积极临床试验数据开发的一款下一代免疫候选药物，它可靶向多个与前列腺癌相关的抗原，包括5T4、PSA、PAP、STEAP等。根据Barinthus公司官网信息，该公司预计将于2025年获得VTP-850治疗前列腺癌的1/2期临床数据。当然，除了肿瘤，研究显示靶向5T4还有治疗更多疾病的可能。近年来，该靶点还被发现是帕金森病相关的新潜在基因、是先兆子痫预测和治疗的潜在遗传生物标志物、并在嗅觉和视觉系统的感觉处理中起着关键作用等[8-10]。期待5T4靶向疗法领域能够取得更多的突破，早日造福广大病患！参考资料：（可上下滑动查看） [1] Hole N, Stern PL. (1988) A 72 kD trophoblast glycoprotein defined by a monoclonal antibody. Br J Cancer. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3355761/[2] Myers KA, Rahi-Saund V, Davison MD, et al. (1994) Isolation of a cDNA encoding 5T4 oncofetal trophoblast glycoprotein. An antigen associated with metastasis contains leucine-rich repeats. J Biol Chem. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8132670/[3] Zhao Y, Malinauskas T, Harlos K, et al. (2014) Structural insights into the inhibition of Wnt signaling by cancer antigen 5T4/Wnt-activated inhibitory factor 1. Structure. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24582434/[4] Awan A, Lucic MR, Shaw DM, et al. (2002) 5T4 interacts with TIP-2/GIPC, a PDZ protein, with implications for metastasis. Biochem Biophys Res Commun. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11798178/[5] Tsuboi A. (2020) LRR-Containing Oncofetal Trophoblast Glycoprotein 5T4 Shapes Neural Circuits in Olfactory and Visual Systems. Front Mol Neurosci. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192298/[6] Kagermeier-Schenk B, Wehner D, Ozhan-Kizil G, et al. (2011) Waif1/5T4 inhibits Wnt/β-catenin signaling and activates noncanonical Wnt pathways by modifying LRP6 subcellular localization. Dev Cell. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22100263/[7] Stern PL, Harrop R. (2017) 5T4 oncofoetal antigen: an attractive target for immune intervention in cancer. Cancer Immunol Immunother. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27757559/[8] Wang Y, Li B, Zhao Y. (2022) Inflammation in Preeclampsia: Genetic Biomarkers, Mechanisms, and Therapeutic Strategies. Front Immunol. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35880174/[9] Park S, Yoo JE, Yeon GB, et al. (2021) Trophoblast glycoprotein is a new candidate gene for Parkinson's disease. NPJ Parkinsons Dis. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34876581/[10] Tsuboi A. (2020) LRR-Containing Oncofetal Trophoblast Glycoprotein 5T4 Shapes Neural Circuits in Olfactory and Visual Systems. Front Mol Neurosci. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192298/[11]各公司官网本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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