A Randomized, Open-Label, Parallel Group, Phase 1 Study to Assess the Pharmacodynamic Effect of AP301 on Urinary Phosphorus Excretion in Healthy Volunteers

This is a randomized, open-label, parallel-group, phase 1 study to evaluate the PD effect of AP301 capsule in healthy volunteers. The study is planned to have 4 treatment arms: Arm 1: 2.10 g/day; arm 2: 4.20 g/day; arm 3: 6.30 g/day; arm 4: 8.40 g/day.

开始日期2024-01-11

申办/合作机构

上海礼邦医药科技有限公司

100 项与 HSP70 heat-shock proteins 相关的临床结果

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2024-11-01·Methods

Temperature-jump microscopy and interaction of Hsp70 heat shock protein with a client protein in vivo

Article

作者: Procopio, Samuel ; Gruebele, Martin ; Chemla, Yann ; Chemla, Yann R ; Ravan, Aniket

Biomolecular processes such as protein-protein interactions can depend strongly on cell type and even vary within a single cell type. Here we develop a microscope with a Peltier-controlled temperature stage, a laser temperature jump to induce heat stress, and an autofocusing feature to mitigate temperature drift during experiments, to study a protein-protein interaction in a selected cell type within a live organism, the zebrafish larva. As an application of the instrument, we show that there is considerable cell-to-cell variation of the heat shock protein Hsp70 binding to one of its clients, phosphoglycerate kinase in vivo. We adapt a key feature from our previous folding study, rare transformation of cells within the larva, so that individual cells can be imaged and differentiated for cell-to-cell response. Our approach can be extended to other organisms and cell types than the ones demonstrated in this work.

2024-10-01·Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology

Screening impacts of Tilmicosin-induced hepatic and renal toxicity in rats: protection by Rhodiola rosea extract through the involvement of oxidative stress, antioxidants, and inflammatory cytokines biomarkers

Article

作者: Nasr, Hend Elsayed ; Elgendy, Salwa A ; Mohammed, Lina Abdelhady ; Soliman, Mohamed Mohamed ; Althobaiti, Saed ; Almalki, Daklallah A ; Elnoury, Heba A ; Shukry, Mustafa ; Albattal, Shatha B ; Alotaibi, Khalid S

Tilmicosin (TIL) is a semisynthetic macrolide antibiotic with a broad spectrum of activity derived from tylosin. TIL is effective in the treatment of bovine and ovine respiratory diseases caused by different microbes. In parallel, Rhodiola rosea (RHO) is a popular herbal remedy because of its anti-inflammatory and antioxidant qualities. The experiment lasted for 12 days. Depending on the experimental group, the animals received either distilled water or RHO root extract dissolved in distilled water for 12 days through a stomach tube, and the single subcutaneous injection on day 6 of the experiment of either 500 μL of 0.9% NaCl or TIL dissolved in 500 μL 0.9% NaCl. Samples and blood were collected for serum analysis, gene expression, and immunohistochemistry screening at liver and kidney levels. TIL injection increased serum levels of hepatic and renal markers (ALP, ALT, AST, TC, TG, creatinine, and urea) with decreased total proteins. In parallel, TIL induced hepatic and renal oxidative stress as there was an increase in malondialdehyde levels, with a decrease in catalase and reduced glutathione activities. Of interest, pre-administration of RHO inhibited TIL-induced increase in hepato-renal markers, decreased oxidative stress, and increased liver and kidney antioxidant activities. Quantitative RT-PCR showed that TIL increased the liver's HSP70 (heat shock protein), NFkB, and TNF-α mRNA expression. Moreover, TIL upregulated the expression of desmin, nestin, and vimentin expression in the kidney. The upregulated genes were decreased significantly in the protective group that received RHO. Serum inflammatory cytokines and genes of inflammatory markers were affected in liver tissues (HSP70, NFkB, and TNF-α) and kidney tissues (desmin, nestin, and vimentin)-TIL-induced hepatic vacuolation and congestion together with glomerular atrophy. The immunoreactivity of PCNA and HMGB1 was examined immunohistochemically. At cellular levels, PCNA was decreased while HMGB1 immunoreactivity was increased in TIL-injected rats, which was improved by pre-administration of RHO. RHO administration protected the altered changes in liver and renal histology. Current findings support the possible use of RHO to shield the liver and kidney from the negative effects of tilmicosin.

2024-08-01·The FEBS Journal

Extracellular vesicles promote autophagy in human microglia through lipid raft‐dependent mechanisms

Article

作者: Romenskaja, Diana ; Jonavičė, Ugnė ; Pivoriūnas, Augustas

Autophagy dysfunction has been closely related with pathogenesis of many neurodegenerative diseases and therefore represents a potential therapeutic target. Extracellular vesicles (EVs) may act as potent anti‐inflammatory agents and also modulators of autophagy in target cells. However, the molecular mechanisms by which EVs modulate autophagy flux in human microglia remain largely unexplored. In the present study, we investigated the effects of EVs derived from human oral mucosa stem cells on the autophagy in human microglia. We demonstrate that EVs promoted autophagy and autophagic flux in human microglia and that this process was dependent on the integrity of lipid rafts. Lipopolysaccharide (LPS) also activated autophagy, but combined treatment with EVs and LPS suppressed autophagy response, indicating interference between these signaling pathways. Blockage of Toll‐like receptor 4 (TLR4) with anti‐TLR4 antibody suppressed EV‐induced autophagy. Furthermore, inhibition of the EV‐associated heat shock protein (HSP70) chaperone which is one of the endogenous ligands of the TLR4 also suppressed EV‐induced lipid raft formation and autophagy. Pre‐treatment of microglia with a selective inhibitor of αvβ3/αvβ5 integrins cilengitide inhibited EV‐induced autophagy. Finally, blockage of purinergic P2X4 receptor (P2X4R) with selective inhibitor 5‐BDBD also suppressed EV‐induced autophagy. In conclusion, we demonstrate that EVs activate autophagy in human microglia through interaction with HSP70/TLR4, αVβ3/αVβ5, and P2X4R signaling pathways and that these effects depend on the integrity of lipid rafts. Our findings could be used to develop new therapeutic strategies targeting disease‐associated microglia.

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2024-10-30

·新药前沿

周围神经痛新靶点药物开发复苏

随着人口老龄化，以糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）、带状疱疹后神经痛（PHN）为代表的周围神经病理性疼痛（pNP）的发病率逐年增加。与此同时，过去20年对疼痛和痛觉的神经生物学研究也不断取得积极的进展，生物制药行业在探索不同机制pNP新药开发方面初见成效。尽管已获批上市超过20年，加巴喷丁、普瑞巴林仍旧是周围神经病理性疼痛临床治疗的金标准。普瑞巴林作为第二代钙离子通道调节剂，与加巴喷丁相比，增强了与α2-δ 亚基的亲和力，滴定和起效更快，但仍旧不可避免嗜睡、头晕、周围性水肿、视物模糊等不良反应的发生。第三代钙离子通道调节剂，通过提高对中枢神经系统α2δ亚基靶点亲和力，可进而提高疗效和降低不良反应发生率。2款第三代钙离子通道调节剂近年相续获得批准上市：第一三共开发的Tarlige（Mirogabalin/美洛加巴林）2019年1月首次在日本获批上市用于神经性疼痛治疗。2024年6月在我国获批进口上市用于DPNP（商品名德力静）。美洛加巴林对钙离子通道α2δ亚基具有较高的亲和力，且其与α2δ-1亚基解离缓慢，与α2δ-2亚基解离快速，该机制可能是其具有较好的镇痛治疗效果和较少不良反应的原因。海思科开发的思美宁（Crisugabalin/克利加巴林）于2024年5月在我国获批上市用于DPNP，并随后于7月获批PHN，克利加巴林（HSK16149 ）抑制[ 3H ]加巴喷丁与α2δ的结合亚单位与美洛加巴林相当，作用比普瑞巴林强23倍。克利加巴林是全球首个无需滴定的第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，也是国内首个获批DPNP适应症的药物。随着第三代钙离子通道调节剂在国内获批上市，我国DPNP临床治疗也正在迎来新格局。 2024年5月，我国发布的《国家基层糖尿病神经病变诊治指南（2024版）》就建议，对于DPNP，普瑞巴林或度洛西汀可作为首选，加巴喷丁、美洛加巴林、克利加巴林也可作为一种有效的初始治疗药物。衔接蛋白2相关激酶1（AAK1）是丝氨酸/苏氨酸激酶Ark1/Prk1家族成员，在调节受体内吞作用中发挥作用。 AAK1被确定为治疗神经性疼痛的潜在治疗靶点是基于2016年的一项研究结果：AAK1基因敲除（KO）小鼠对小鼠福尔马林模型的急性疼痛期（I期）反应正常，但对持续疼痛期（II期）反应减弱。AAK1基因敲除小鼠在脊神经结扎（SNL）手术后也没有出现触觉异常性疼痛。 AAK1抑制剂治疗神经性疼痛的机制（行为和电生理学）与α2肾上腺素能信号传导有关，α2肾上腺素能信号传导是人类已知的抗伤害性通路。 Lexicon与百时美施贵宝（BMS）合作开发的AAK1抑制剂LX9211（BMS-986176）具有治疗DPNP、PHN和神经性疼痛潜力。 2023年6月，LX9211治疗DPNP的疗效和安全性IIa期概念验证研究（RELIEF-DPN1）结果发表在《糖尿病护理》杂志：对于中度至重度DPNP患者，低剂量LX9211治疗6周后，与安慰剂相比，达到了主要疗效终点。虽然高剂量LX9211的结果也表明疼痛在数值上有所减轻，但并未达到预先规定的显著性水平，这可能是因为高剂量组TEAE发生率较高，导致治疗中断有关。尽管两种剂量的LX9211发生TEAE的几率都高于安慰剂，但低剂量LX9211组总体上耐受性良好。尽管II期概念验证研究存在治疗时间相对较短和仅在美国招募参与者限制，但主要疗效终点得到满足，支持将AAK1转化为治疗神经病理性疼痛的新型治疗靶点，如在动物模型中观察到的，使用AAKI抑制剂LX9211可缓解神经病理性疼痛。基于概念验证研究结果而正在开展的剂量范围探索IIb期PROGRESS试验预计于2025年第二季度公布结果。与此同时，Lexicon与百时美施贵宝也正在筹划LX9211治疗DPN推进到Ⅲ期临床试验。 LX9211的IIa期概念验证研究成功开始引起国内多家公司fast-follow布局，包括海思科、人福、扬子江药业旗下的上海海雁等。海思科开发的HSK36357用于周围神经病理性疼痛I期试验于今年5月结束，上海海雁的YZJ-1495盐酸盐胶囊正在进行神经病理性疼痛I期试验。尽管尚未公布研发项目信息，推测可能是AAK1抑制剂。 2022年1月，Biohaven公司（该公司已于2022年10月被辉瑞收购）与比利时天主教鲁汶大学（KU Leuven）药物设计和发现中心（CD3）与离子通道研究实验室（LICR）宣布，签署独家全球许可和研究协议，开发和商业化first-in-class的TRPM3拮抗剂，以解决全球越来越多的慢性疼痛患者问题。BHV-2100是基于天主教鲁汶大学研究平台开发的一种口服小分子TRPM3拮抗剂。 TRPM3是天主教鲁汶大学LICR发现的治疗疼痛的新靶点。 TRPM3是一种参与疼痛信号传导的Ca2+通透性非选择性阳离子通道，在背根神经节（DRG）和三叉神经节的痛觉神经元中高度表达，在疼痛感知中起关键作用，可能是内源性疼痛缓解途径的下游靶点。动物实验数据表明TRPM3在神经性疼痛的自发性疼痛和热痛觉过敏中发挥作用，而且位于脊髓、中枢突起或DRG神经元细胞体中的TRPM3在调节热敏感性方面也发挥着重要作用。与TRPM3在疼痛中的作用一致，天主教鲁汶大学的研究数据表明，BHV-2100可以减轻动物模型中的疼痛行为，而不会产生其他疼痛疗法和机制所见的严重不良反应。 2024年5月，Biohaven在公司2024年投资者研发日活动介绍了已完成的BHV-2100的I期研究药代动力学和安全性数据。结果表明，该药物吸收迅速，20分钟内即可达到治疗浓度。单剂量高达500mg时，耐受性良好，超过了预期的治疗剂量，远高于EC90浓度。这些发现为BHV-2100进入临床试验提供了有力的证据支持，可用于治疗急性偏头痛和疼痛，是一种对中枢神经系统副作用非常小的非阿片类药物疗法。 Biohaven计划于2024年下半年启动偏头痛急性治疗的II期研究和疼痛的概念验证研究（POC）。Biohaven也在筹备提交BHV-2100用于慢性疼痛IND 计划。在国内，深圳晶蛋生物医药已开始进行TRPM3靶点的抗体专利布局。热休克蛋白90（HSP90）是一种普遍存在的信号转导调节剂，Hsp90抑制剂作为癌症治疗药物已获得临床成功（全球首款HSP90抑制剂Jeselhy已于2022年在日本获批上市用于治疗癌症化疗后进展的胃肠道间质瘤）。然而，Reata Pharmaceuticals公司（该公司已于2023年9月被渤健收购）尝试把Hsp90抑制剂推进到疼痛领域。 Reata Pharmaceuticals开发（从堪萨斯大学获得授权）的Cemdomespib（RTA901）是一种高效、选择性口服小分子Hsp90 C端调节剂。Cemdomespib可与Hsp90的C端结合，从而增加细胞保护基因和分子伴侣基因（包括Hsp70）的转录和 Hsp70蛋白的表达。调节HSP90和诱导HSP70有可能减轻糖尿病神经痛。在过去十年中，大量研究证据表明，通过诱导Hsp70可改善糖尿病周围神经病变和快速发作的脱髓鞘性神经病变。Cemdomespib是一种进入临床研究的第二代新型药物，在人体研究中表现出了良好的药代动力学和安全性。Cemdomespib具有改善病因与蛋白聚集无关的周围神经病方面的疗效。 Cemdomespib对DNDP患者的安全性和有效性的II期研究目前正在研究中。内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

上市批准

2022-08-26

·生物谷

BJC：54℃就促癌！中国科学家首次发现，54℃热刺激会激活促癌通路，促进食管鳞癌的发生和转移

马上就到中秋啦！又可以和家人团聚在一起，围着热气腾腾的饭菜，觥筹交错之间，互相夹菜，“尝尝这个，赶紧趁热吃！” 马上就到中秋啦！又可以和家人团聚在一起，围着热气腾腾的饭菜，觥筹交错之间，互相夹菜，“尝尝这个，赶紧趁热吃！” 且慢！你可知道，就在你趁热大快朵颐的时候，一种“癌从口入”的恶性肿瘤正在悄悄地向你靠近。食管癌，全世界第八大癌症和第六大癌症死因，在中国尤其高发。每年有超过25万中国人罹患食管癌，超过19万中国人死于食管癌[1]，其中，食管鳞癌（ESCC）占据了90%以上。环境因素是ESCC最重要的危险因素，特别是热饮热食，反复热刺激损伤食管黏膜，导致食管黏膜上皮细胞异型性增生，高风险向ESCC转变[2]。温度敏感相关基因TRPV2是细胞表面的一种非选择性阳离子通道，作为细胞的热和机械传感器，经伤害性高温（＞52℃）等理化刺激激活，对机体应对环境应激具有重要作用。近年来发现TRPV2在乳腺癌等多种癌症中表现出致癌活性[3]。然而，TRPV2在食管癌，特别是ESCC中的作用仍然未知。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院李志远教授领衔的团队，发现TRPV2在ESCC中高表达且与预后不良相关，体内外实验证实TRPV2在受热或刺激后，通过激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进ESCC的发生和转移。相关论文发表在肿瘤学期刊British Journal of Cancer上[4]。官网论文首页截图首先，研究人员在ESCC细胞株和癌组织中对TRPV2的表达进行了探索。相比于食管正常的鳞状上皮细胞，TRPV2在ESCC细胞株中转录和翻译均上调。在ESCC组织中，TRPV2的表达也普遍比在配对正常食管组织中显著升高。另外，临近ESCC的癌旁组织中也有部分细胞TRPV2表达阳性，提示正常鳞状上皮细胞经TRPV2激活向ESCC转变。这些结果表明，TRPV2在ESCC中高表达。研究人员将ESCC患者分为TRPV2高表达组和低表达组，分析TRPV2表达与ESCC预后的关系。生存曲线显示，与低表达组相比，TRPV2高表达的患者总生存期和无进展生存期显著缩短。多变量生存分析表明，TPRV2高表达是ESCC患者的一个独立预后危险因素。这些数据证实，TRPV2在ESCC的进展中起着至关重要的作用。随后，研究人员对TRPV2在ESCC发生发展中的具体作用进行了探究。研究人员使用54℃热刺激或激动剂激活TRPV2，发现能显著促进ESCC细胞的增殖，而使用拮抗剂或敲除TRPV2，则能抑制ESCC细胞增殖。另外，TRPV2被激活后，细胞划痕实验发现ESCC细胞的迁移能力显著增强，侵袭实验发现ESCC细胞的转移距离明显延长。由于TRPV2表达过低，食管正常上皮细胞对热刺激、激动剂或拮抗剂无反应，但过表达TRPV2后，食管上皮细胞表现类似ESCC细胞，经刺激后增殖、迁移和侵袭能力显著增强。体外实验的这些结果表明，TRPV2是ESCC的一个致癌因子，激活TRPV2能促进ESCC细胞增殖、迁移和侵袭。癌细胞的促血管生成被认为是肿瘤生长和发展的关键步骤，而促进肿瘤组织内或周围的血管生成是许多致癌因素的标志[5]。为了研究TRPV2激活对ESCC细胞促血管生成的影响，研究人员进行了管腔形成实验，先使用54℃热刺激或激动剂激活ESCC细胞的TRPV2，再获取TRPV2激活后的培养基处理人脐血内皮祖细胞，观察内皮祖细胞形成血管的长度。相比于在ESCC细胞TRPV2未激活的培养基内，内皮祖细胞在TRPV2激活后的培养基内，形成的微血管连接和分支数量明显增多，而且这些促进血管形成的作用能被敲除TRPV2或添加TRPV2抑制剂阻断。 VEGF是主要的促血管生成因子，是内皮细胞形成微血管的基础，ESCC细胞能分泌VEGF[6]。因此，研究人员检测了TRPV2激活前后培养基内VEGF的浓度，发现与血管形成的结果一致。TRPV2激活后，ESCC细胞分泌的VEGF水平升高，敲除或抑制TRPV2，培养基内VEGF水平降低。这些发现表明，激活TRPV2能提高ESCC细胞分泌VEGF，促进ESCC肿瘤相关的血管生成。接下来，研究人员对TRPV2促进ESCC发生的作用进行了体内验证。ESCC细胞分别经TRPV2激活、过表达、抑制或敲除后，接种于裸鼠腹腔成瘤。TRPV2激活和过表达组小鼠形成的肿瘤，尺寸显著大于和质量显著重于TRPV2抑制和敲除组小鼠的肿瘤，提示TRPV2能促进ESCC肿瘤的生长。另外，研究人员还通过尾静脉注射ESCC细胞构建了ESCC转移裸鼠模型，观察TRPV2对ESCC转移的影响。与TRPV2抑制和敲除组小鼠相比，TRPV2激活和过表达组小鼠的肺部出现更多的转移性肿瘤结节，也表现出更强的肿瘤增殖和微血管形成信号，表明TRPV2能通过增强ESCC细胞的增殖、血管生成和转移能力，促进ESCC在体内的进展。最后，研究人员对TRPV2在ESCC中的作用机制进行了探究。ESCC经过54℃热刺激后进行转录组测序分析，获取差异基因和富集通路。其中，HSF1、HSP27、HSP70和PI3K相关基因在转录水平上明显上调，而PI3K负调节基因PTEN下调，表明热休克蛋白HSP相关信号通路和PI3K相关信号通路被显著激活。 HSP在生物体内介导热应激，HSP27和HSP70参与了包括ESCC在内的多种癌症的进展[7]。研究人员对HSP70/27在ESCC中的表达调控进行了验证，当TRPV2被拮抗剂拮抗或敲除后，HSP70/27的表达显著降低，提示ESCC细胞HSP70/27的表达由TRPV2介导，HSP70/27参与了TRPV2激活诱导的ESCC肿瘤发生。由于PI3K通路也参与了许多癌症的进展[8]，因此，研究人员也检测了PI3K相关基因在ESCC中的表达，发现PI3K/Akt/mTOR信号轴受到TRPV2激活的调控。当使用PI3K/mTOR抑制剂处理ESCC细胞时，TRPV2激活对ESCC细胞增殖的促进效应被阻断，表明PI3K/Akt/mTOR也参与了TRPV2激活诱导的ESCC肿瘤发生。总的来说，研究人员以温度相关基因TRPV2为突破点，发现TRPV2在ESCC中高表达并导致患者预后不良，TRPV2经54℃热刺激激活后，通过HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进ESCC的发生和转移。参考文献 [1] Zheng RS, Zhang SW, Zeng HM, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Cent. 2022;1(1):1-9. doi: 10.1016/j.jncc.2022.02.002 [2] Tai WP, Nie GJ, Chen MJ, et al. Hot food and beverage consumption and the risk of esophageal squamous cell carcinoma: A case-control study in a northwest area in China. Medicine (Baltimore). 2017;96(50):e9325. doi:10.1097/MD.0000000000009325 [3] Elbaz M, Ahirwar D, Xiaoli Z, et al. TRPV2 is a novel biomarker and therapeutic target in triple negative breast cancer. Oncotarget. 2016;9(71):33459-33470. Published 2016 May 27. doi:10.18632/oncotarget.9663 [4] Huang R, Li S, Tian C, et al. Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma [published online ahead of print, 2022 Jul 27]. Br J Cancer. 2022;10.1038/s41416-022-01896-2. doi:10.1038/s41416-022-01896-2 [5] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646–74. [6] Ma Y, Su X, Li X, et al. Combined detection of peripheral blood VEGF and inflammation biomarkers to evaluate the clinical response and prognostic prediction of non-operative ESCC. Sci Rep. 2021;11(1):15305. Published 2021 Jul 27. doi:10.1038/s41598-021-94329-8 [7] Luz CC, Noguti J, Borges de Araújo L, Gianni MS, Simão Gomes T, Ricardo AN. Hsp27 and Hsp70 Expression in Esophageal Squamous. Asian Pac J Cancer Prev. 2017;18(3):789-794. Published 2017 Mar 1. doi:10.22034/APJCP.2017.18.3.789 [8] Feng Y, Chen X, Cassady K, et al. The Role of mTOR Inhibitors in Hematologic Disease: From Bench to Bedside. Front Oncol. 2021;10:611690. Published 2021 Jan 8. doi:10.3389/fonc.2020.611690

2022-08-10

·生物谷

趁热吃，会致癌，中科院广州生物院李志远团队揭示背后的分子机制

该研究首次发现瞬时受体电位离子通道香草素亚型2（TRPV2）反复受热或激动剂作用可激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信号通路。食管癌是高发的恶性肿瘤之一，严重威胁居民生命健康。据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据，食管癌是世界年新增人数第8，年死亡人数第6的恶性肿瘤。而且，食管癌在中国尤为突出，全球每年新增和死亡的食管癌，均有超过一半在中国。已知食管癌的发病及进展与多基因异常有关，而外界环境因素特别是高温饮食被认为是引起食管鳞癌的主要风险因素之一，高温饮食往往使食管黏膜经受频繁、反复的热刺激，导致食管黏膜上皮细胞功能变异风险增加。实际上，高热刺激已被国际癌症研究署列为食管癌的二类病因之一，但目前对其内在分子机制知之甚少。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院李志远团队在 British Journal of Cancer 期刊发表了题为：Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma 的研究论文。该研究首次发现瞬时受体电位离子通道香草素亚型2（TRPV2）反复受热或激动剂作用可激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信号通路，在体外实验中可显著促进食管鳞癌细胞的恶性行为，在体内则可显著促进食管鳞癌的成瘤和扩散。这揭示了热敏型TRPV2通道在食管鳞癌发生发展过程中的重要作用，并为食管鳞癌的防治提出了新方向。李志远研究团队基于多年对瞬时受体电位离子通道（TRP）的研究，检测了热敏型TRPV在人食管鳞状上皮细胞的表达和功能，发现与非瘤组织相比，食管鳞癌（ESCC）细胞和临床ESCC样本中的TRPV2表达均明显上调，钙成像实验证实其功能活动相应增强。进一步研究发现，以激活TRPV2通道的热（54°C）对ESCC细胞进行短暂而频繁的刺激后，在体外实验中可明显增强ESCC细胞的增殖、侵袭和促血管生成等恶性细胞行为，而体内实验则可显著促进裸鼠皮下成瘤和尾静脉注射的肿瘤转移。研究使用TRPV2特异激活剂O1821作用于ESCC细胞后，也取得类似结果。反之，TRPV2拮抗剂Tranilast的应用或经CRISPR-Cas9方法敲除ESCC细胞的TRPV2基因后，上述的ESCC致瘤作用均显著减弱。另外，研究将TRPV2过表达于非瘤食管鳞状细胞NE2后，以热（54°C）和O1821对NE2细胞进行短暂而频繁的作用后可显著促进NE2的增殖，使其呈现侵袭性并在裸鼠皮下成瘤，说明过表达过激活的TRPV2可使非肿瘤细胞转向肿瘤化。在机制上，TRPV2在ESCC细胞经热应激激活后可上调细胞的热休克因子1（HSF1）并促进热休克蛋白70和27（HSP70/27）的转录表达，从而促进ESCC的成瘤性；同时PI3K在此过程中显著激活，进而激活其下游信号蛋白PDK1，随后PDK1上调靶蛋白AKT1和mTORC1的功能，反之，PI3K的负调控蛋白PTEN受到下调抑制，说明PI3K信号被PTEN放大，从而显著促进ESCC的成瘤性和侵袭力。激活的TRPV2还上调Akt蛋白的S473和T308位点的磷酸化水平，而p-mTOR（S2448）和效应蛋白磷酸化水平p-p70S6K（T389）和p-4EBP1（S65）均相应提升，而Tranilast的应用或TRPV2基因敲除则抑制上述作用。热应激参与TRPV2促进食管鳞状细胞癌的肿瘤发生示意图该研究还发现，pan-PI3K/mTOR激酶抑制剂VS5584和Oroxin B可显著抑制TRPV2过激活的ESCC细胞增殖，两者与Tranilast合用可进一步削弱ESCC细胞的增殖能力，提示Tranilast联合pan-PI3K/mTOR抑制剂可能可用于ESCC的治疗。多因素生存分析提示TPRV2高表达是ESCC患者预后不良的独立因素，表明TRPV2有望成为ESCC不良预后的生物标志物和新的治疗靶点。值得注意的是，该研究发现的TRPV2通道的激活温度54°C，低于许多人群中的膳食温度，也远低于国际癌症研究署建议的高温饮食风险温度（65°C），因此该研究为食管鳞癌的防治提出了新方向。