FABP4

2019年，《柳叶刀》发布了全球饮食领域首个大规模重磅研究——195个国家和地区饮食结构造成的死亡率和疾病负担，结果显示：不良饮食导致全球每年损失2.55亿个残疾调整寿命年，同时有五分之一的死亡人数与不良饮食有关，相当于1100万人。 相反，如果能够坚持健康的膳食模式，不仅能够有效地预防慢性疾病，还能进一步延长健康寿命。 所谓“民以食为天”，每一口食物都像是一块拼图，最终拼凑出你的健康蓝图。因此，想要探究饮食与慢病之间的关系，只局限于单一的食物或营养素是远远不够的，更有实际意义的是评估膳食模式（包含各种食物、饮品和营养素之间的协同和累积效应）。 近日，来自华中科技大学同济医学院的研究团队综合考虑了8种饮食模式，评估了它们与降低慢病风险之间的关系。讨论的八种模式中，地中海饮食、得舒饮食、健脑饮食、替代健康膳食指数2010和健康植物基础饮食指数这5种膳食模式更能降低主要慢性病的发病率以及死亡率，强调了饮食均衡、全面的重要意义。 不过，这8种饮食模式均属健康范畴，而且“多多少少”具有延寿作用。具体来说，45岁及以上的人群中，与最低十分位数相比，膳食评分处于最高十分位数的个体的预期寿命增加了0.35-3.80年，相应的蛋白质组特征的预期寿命增加3.74-16.72年。 DOI: 10.1038/s43016-024-01059-x 为了有更丰富的研究对象，团队从科研人最为熟悉的英国生物银行（UK Biobank）中收集到了超2万名参与者，并根据他们的24小时饮食评估问卷总结出了8种饮食模式，分别是： 1、地中海饮食（MED）：以植物性食物为主，包括大量蔬菜、水果、全谷物、豆类和坚果，适量鱼类和家禽，少量红肉和甜食，以及适量葡萄酒。 2、健脑饮食（MIND）：结合了地中海饮食和DASH饮食的原则，旨在促进大脑健康、预防神经退行性疾病。 3、替代健康膳食指数2010（AHEI-2010）：重点在评估饮食中营养素密度，强调充足摄入水果、蔬菜、全谷物、坚果和豆类，但限制反式脂肪、饱和脂肪和红肉的摄入。 4、得舒饮食（DASH）：旨在预防和控制高血压，推荐高钾、高镁、高钙和低钠的食物选择。 5、健康植物基础饮食指数（hPDI）：鼓励多摄入植物性食物，如全谷物、水果、蔬菜和豆类，同时限制动物性食物的摄入。 6、能量调整饮食炎症指数（E-DII）：通过构建日常饮食中的食物成分与炎症的潜在联系，量化为膳食炎症指数，评估饮食的炎症潜力，高rE-DII表示低炎症饮食。 7、健康低碳水化合物饮食（HLCD）：强调非淀粉性蔬菜的摄入，适量蛋白质和健康脂肪，限制高碳水化合物食物。 8、健康低脂肪饮食（HLFD）：鼓励低脂肪食物的摄入，强调水果、蔬菜、全谷物和瘦肉，限制高脂肪食物。 收集到的全部21,892名参与者的基础信息显示，具有较高健康饮食模式分数的参与者通常受教育程度较高，往往更可能服用多种维生素片，更不可能是当前吸烟者，同时体重指数（BMI）较低。 8种饮食模式的最高和最低十分位数参与者的基线特征 当然，饮食模式是个很大范畴的东西，为了方便统计调查，研究者选用血浆蛋白质作为健康评估、疾病诊断和预测以及识别治疗的重要靶点，并从英国生物银行中收集了参与者的Olink血浆蛋白特征，作为传统饮食评估法的补充。 当研究者对健康饮食模式进行富集分析后发现，与这8种模式相关的蛋白质数量从595到1,177个不等。使用KEGG方法分析后发现，大部分蛋白质会被富集到与脂质代谢和动脉粥样硬化、免疫功能、炎症、细胞增殖/分化等相关的通路中。 进一步的确定之后，研究者将8种饮食模式的蛋白质组特征锁定在254至516个蛋白质上。这些蛋白质组特征与相应的膳食模式评分存在明显的关联性，因此可作为健康饮食模式的依从性和蛋白质组反应的评估指标。 与能量调整膳食模式显著相关的蛋白质的KEGG通路条形图 经过10.4-11.9年的随访之后，共记录到627例糖尿病、3,215例心血管疾病、309例痴呆症、640例慢性呼吸道疾病、609例慢性肾脏疾病、1,806例癌症和1,585例总死亡。 多变量调整模型显示，MED、MIND饮食、AHEI-2010、DASH饮食和hPDI这五种饮食模式分数以及其蛋白质组特征，与主要慢性病的发生风险以及死亡率的降低显著相关（除了痴呆症和癌症）。不过，另外三种rE-DII、HLCD和HLFD的饮食模式分数与主要慢性病患病风险和死亡率无关，但其蛋白质组特征有关联。 归根到底，饮食模式算是一个大的概念，对于个人来说的操作性不强。研究者也考虑到这一因素，于是进一步分析了单个食物的影响。 结果显示，水果、全谷物、坚果、豆类和葡萄酒的摄入量摄入量过高，与特定慢性疾病或死亡率的风险降低有关；相反，土豆、快餐/油炸食品、红肉和含糖饮料的摄入量增加，则与特定健康结果的风险增加呈正相关。 膳食模式以及其蛋白质组特征与主要慢性病风险和死亡率之间的关系 具体到预期寿命，膳食模式的意义便更能凸显出来。 研究者发现，人到中年之后，坚持健康膳食更能长寿。具体来说，基于8种膳食模式，与最低十分位的相比，最高十分位个体的预期寿命增加了0.35至3.80年；而基于蛋白质组特征发现，寿命显著延长了3.74至16.72年。 其实，无论是降低慢性病发病率还是延长寿命，根源在于膳食模式改变了蛋白质水平。 在跨8种健康饮食模式的重叠蛋白质组标志物里，卵泡抑素样蛋白3（FSTL3）脱颖而出，其介导比例高达23.8-51.8%，被研究者认为是多种饮食模式分数与多种慢性疾病风险、死亡率之间关系的顶级介导因子。先前研究表明，FSTL3的主要作用是调节葡萄糖稳态和脂质分布。 此外，其他蛋白质，比如参与炎症和肿瘤进展、转移的斯钙素1（STC1）和CD302抗原，同样介导了8种饮食模式与多种疾病结果之间的显著关联。 举个更为具体的例子，以hPDI为例，瘦素和脂肪酸结合蛋白（FABP4）均是hPDI与慢性疾病以及死亡风险之间的显著介导因子，其中瘦素的介导比例范围是19.5-62.1%，FABP4为18.7-46.3%。 蛋白质对能量调整后膳食模式与糖尿病关系的中介作用估计比例 综上所述，遵循健康的饮食模式（比如：地中海饮食、MIND饮食、DASH饮食、AHEI-2010和hPDI）与血浆中特定的蛋白质组特征息息相关，而这些特征又与糖尿病、心血管疾病、癌症等多种慢性疾病风险降低和寿命提高有关。 因此，俗语说的“病从口入”真没错，很多慢性病都是被自己“一口一口吃出来的”；而相反，健康饮食能有效地降低疾病发生以及延长寿命，所以真正的“长生药”早就溶于每日的生活中。 参考资料： [1]Zhu, K., Li, R., Yao, P. et al. Proteomic signatures of healthy dietary patterns are associated with lower risks of major chronic diseases and mortality. Nat Food (2024). https://doi.org/10.1038/s43016-024-01059-x 撰文 | Swagpp 编辑 | Swagpp ● 震撼！医生感慨：我们的工作量猛增，到手工资反而变少，真心扛不动了！医生两项工作量都在增加！我国住院率突破20%！为啥总喜欢住院呀 ● 深度热议！病人进了手术室，医生索要3000元“专家费”，不给不做手术？卫健委回应！近3成医生飞刀过，说不清的飞刀，该如何面对？ ● Nature重磅：饭吃“六分饱”和间歇性禁食能延寿，但是要付出代价的！谷歌旗下抗衰老研究公司最新发文 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

【导读】癌症是一种涉及复杂分子网络的全身性异质性疾病。肿瘤的形成涉及上皮-间充质转化(EMT)， EMT促进肿瘤细胞的转移和可塑性。最近的实验表明，癌细胞可以通过药物的联合作用转化为脂肪细胞。然而，从分子网络的角度来看，这些药物的作用机制仍然难以捉摸。 9月11日，复旦大学与天津中医药大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Energy Landscape Reveals the Underlying Mechanism of Cancer-Adipose Conversion in Gene Network Models”，本研究采用系统生物学方法，结合数学建模和分子实验，基于其底层的分子调节网络，识别出四种吸引子，分别对应于上皮细胞(E)、间质细胞(M)、脂肪细胞(A)和部分/中间上皮-间质转化(P)细胞状态的CAC景观。景观和过渡路径结果表明，中间状态在癌症向脂肪转化过程中起着关键作用。通过景观控制方法，识别出两种新的药物组合治疗策略，以促进CAC。这些预测在不同的细胞系中通过分子实验得到验证。计算和实验相结合的方法为探索癌症网络中细胞命运转换的分子机制提供了有力工具。本研究结果揭示了控制CAC的中间细胞状态的潜在机制，并识别出新的潜在药物组合以诱导癌症脂肪生成。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404854 背景知识  01  癌症的形成是一个由多重过渡状态所控制的复杂过程，这些过渡状态受底层基因调控网络的调控。肿瘤细胞会经历上皮-间质转化（EMT）和间质-上皮转化（MET），以实现可塑性和转移。EMT过程增强了癌细胞的可塑性，并被认为有助于癌症转移。有人提出，经历EMT和/或MET的细胞进入一种高度可塑的状态，这可能为治疗干预提供了关键窗口。例如，最近的研究表明，通过特定的治疗方法，癌细胞可以转化为脂肪细胞。然而，目前尚不清楚驱动这种癌症-脂肪转化（CAC）的机制。这促使研究人员探索控制CAC中细胞命运决定的分子调控网络。 动态建模方法为分析生物网络的功能和行为提供了有效的工具，例如用于研究EMT和癌症网络。同时，由于细胞内和作用于细胞的外部波动的存在，需要考虑细胞命运决定的随机描述。基于经典沃丁顿表观遗传景观隐喻的能量景观理论已被开发用于研究基因调控网络的随机动力学，例如在发育和癌变过程中发生的情况。从景观视角来看，细胞类型可以由景观上的吸引力盆地来表征，这反映了不同细胞类型的出现概率。具有较低势能（或较高概率）的状态代表吸引子或具有生物学功能的状态，构成吸引力盆地或稳定状态。从这个角度来看，如肿瘤发生或分化等生物学过程可以被理解为从一个吸引子状态到另一个状态的基因表达状态空间中基因调控网络的过渡。此外，可以通过最小作用路径方法从景观中量化吸引子或细胞类型的动态转换路径。这些方法可以揭示转换过程中基因激活或失活的顺序，并作为探索细胞从癌变到成为脂肪细胞转换机制的强大概念/理论工具。 分子实验验证了联合用药诱导癌细胞成脂的有效性  02  研究人员选取肝癌(Hep3B、Huh-7)、乳腺癌(MDA-MB-231)和结直肠癌(SW480、SW620)侵袭性细胞株建立ZEB1过表达模型进行实验验证。过表达ZEB1后，细胞的体积和增殖率增加。罗格列酮处理24 h后细胞形态趋于圆形。在Hep3B和MDA-MB-231细胞系中克隆形成实验表明，ZEB1过表达促进细胞增殖，罗格列酮处理可抑制其增殖。为了评估脂滴的积聚，研究人员使用油红染色，观察到与ZEB1单独过表达相比，ZEB1过表达和罗格列酮联合处理的脂滴形成增强。 罗格列酮联合过表达ZEB1促进肿瘤细胞向脂肪细胞转化 研究人员通过蛋白质免疫印迹实验和qRT-PCR分析了脂质代谢和脂肪生成标记物，包括PPARγ， C/EBPα和Fabp4，发现ZEB1和罗格列酮一起过表达显著促进脂质代谢和脂肪生成。在肝癌(Huh-7)和结直肠癌(SW480, SW620)细胞中观察到类似的结果。BODIPY脂质染色进一步证实了联合治疗后脂滴的增加。此外，通过划痕实验和迁移实验来探讨对肿瘤细胞侵袭性的影响。结果表明，ZEB1的过表达增强了肿瘤的侵袭性，而随后的罗格列酮治疗显著降低了这种作用，影响了肿瘤细胞的迁移。值得注意的是，研究人员使用的乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)是P53突变型细胞株，而肝癌细胞株(Hep3B)是P53野生型细胞株。因此，研究人员的联合药物对有和无P53突变的两种细胞系都有效，这也得到了建模结果的支持。 通过模型预测，研究人员进一步检验了另一种药物组合的影响，即添加罗格列酮和MDM2过表达。值得注意的是，在Hep3B细胞系中，MDM2蛋白水平随着ZEB1的过表达而增加，可能是由于ZEB1通过miR-145间接激活MDM2。MDM2过表达联合罗格列酮促进CAC的作用进一步得到实验证实。BODIPY的免疫荧光阳性染色和BODIPY的流式细胞术检测显示，联合用药后，肿瘤细胞脂滴增加。同时，迁移实验显示过表达MDM2后肿瘤侵袭能力增强，加入罗格列酮后肿瘤细胞迁移能力明显降低。 进一步分析显示，联合用药后SGBS细胞成脂分化(第7天)与我们诱导的细胞相似(MDA-MB-231细胞的相关系数从0.69增加到0.72,Hep3B细胞的相关系数从0.52增加到0.74)，说明联合用药后的癌细胞被诱导成更具有成熟脂肪细胞的特征。综上所述，RNA-seq结果进一步支持研究人员预测的联合药物可以有效诱导癌细胞向脂肪细胞转化。 研究小结  03 综上所述，本研究工作通过基因网络模型提供了对癌症-脂肪转化的全面理解。景观和过渡路径为理解癌症网络中细胞命运决定的潜在机制提供了一个框架，并有助于设计原则，以优化癌症治疗的联合药物策略。 【参考资料】https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404854 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

【导读】 癌症是一种涉及复杂分子网络的全身性异质性疾病。肿瘤的形成涉及上皮-间充质转化(EMT)， EMT促进肿瘤细胞的转移和可塑性。最近的实验表明，癌细胞可以通过药物的联合作用转化为脂肪细胞。然而，从分子网络的角度来看，这些药物的作用机制仍然难以捉摸。 9月11日，复旦大学与天津中医药大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Energy Landscape Reveals the Underlying Mechanism of Cancer-Adipose Conversion in Gene Network Models”，本研究采用系统生物学方法，结合数学建模和分子实验，基于其底层的分子调节网络，识别出四种吸引子，分别对应于上皮细胞(E)、间质细胞(M)、脂肪细胞(A)和部分/中间上皮-间质转化(P)细胞状态的CAC景观。景观和过渡路径结果表明，中间状态在癌症向脂肪转化过程中起着关键作用。通过景观控制方法，识别出两种新的药物组合治疗策略，以促进CAC。这些预测在不同的细胞系中通过分子实验得到验证。计算和实验相结合的方法为探索癌症网络中细胞命运转换的分子机制提供了有力工具。 本研究结果揭示了控制CAC的中间细胞状态的潜在机制，并识别出新的潜在药物组合以诱导癌症脂肪生成。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404854 背景知识 01 癌症的形成是一个由多重过渡状态所控制的复杂过程，这些过渡状态受底层基因调控网络的调控。肿瘤细胞会经历上皮-间质转化（EMT）和间质-上皮转化（MET），以实现可塑性和转移。EMT过程增强了癌细胞的可塑性，并被认为有助于癌症转移。有人提出，经历EMT和/或MET的细胞进入一种高度可塑的状态，这可能为治疗干预提供了关键窗口。例如，最近的研究表明，通过特定的治疗方法，癌细胞可以转化为脂肪细胞。然而，目前尚不清楚驱动这种癌症-脂肪转化（CAC）的机制。这促使研究人员探索控制CAC中细胞命运决定的分子调控网络。 动态建模方法为分析生物网络的功能和行为提供了有效的工具，例如用于研究EMT和癌症网络。同时，由于细胞内和作用于细胞的外部波动的存在，需要考虑细胞命运决定的随机描述。基于经典沃丁顿表观遗传景观隐喻的能量景观理论已被开发用于研究基因调控网络的随机动力学，例如在发育和癌变过程中发生的情况。从景观视角来看，细胞类型可以由景观上的吸引力盆地来表征，这反映了不同细胞类型的出现概率。具有较低势能（或较高概率）的状态代表吸引子或具有生物学功能的状态，构成吸引力盆地或稳定状态。从这个角度来看，如肿瘤发生或分化等生物学过程可以被理解为从一个吸引子状态到另一个状态的基因表达状态空间中基因调控网络的过渡。此外，可以通过最小作用路径方法从景观中量化吸引子或细胞类型的动态转换路径。这些方法可以揭示转换过程中基因激活或失活的顺序，并作为探索细胞从癌变到成为脂肪细胞转换机制的强大概念/理论工具。 分子实验验证了联合用药诱导癌细胞成脂的有效性 02 研究人员选取肝癌(Hep3B、Huh-7)、乳腺癌(MDA-MB-231)和结直肠癌(SW480、SW620)侵袭性细胞株建立ZEB1过表达模型进行实验验证。过表达ZEB1后，细胞的体积和增殖率增加。罗格列酮处理24 h后细胞形态趋于圆形。在Hep3B和MDA-MB-231细胞系中克隆形成实验表明，ZEB1过表达促进细胞增殖，罗格列酮处理可抑制其增殖。为了评估脂滴的积聚，研究人员使用油红染色，观察到与ZEB1单独过表达相比，ZEB1过表达和罗格列酮联合处理的脂滴形成增强。 罗格列酮联合过表达ZEB1促进肿瘤细胞向脂肪细胞转化 研究人员通过蛋白质免疫印迹实验和qRT-PCR分析了脂质代谢和脂肪生成标记物，包括PPARγ， C/EBPα和Fabp4，发现ZEB1和罗格列酮一起过表达显著促进脂质代谢和脂肪生成。在肝癌(Huh-7)和结直肠癌(SW480, SW620)细胞中观察到类似的结果。BODIPY脂质染色进一步证实了联合治疗后脂滴的增加。此外，通过划痕实验和迁移实验来探讨对肿瘤细胞侵袭性的影响。结果表明，ZEB1的过表达增强了肿瘤的侵袭性，而随后的罗格列酮治疗显著降低了这种作用，影响了肿瘤细胞的迁移。值得注意的是，研究人员使用的乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)是P53突变型细胞株，而肝癌细胞株(Hep3B)是P53野生型细胞株。因此，研究人员的联合药物对有和无P53突变的两种细胞系都有效，这也得到了建模结果的支持。 通过模型预测，研究人员进一步检验了另一种药物组合的影响，即添加罗格列酮和MDM2过表达。值得注意的是，在Hep3B细胞系中，MDM2蛋白水平随着ZEB1的过表达而增加，可能是由于ZEB1通过miR-145间接激活MDM2。MDM2过表达联合罗格列酮促进CAC的作用进一步得到实验证实。BODIPY的免疫荧光阳性染色和BODIPY的流式细胞术检测显示，联合用药后，肿瘤细胞脂滴增加。同时，迁移实验显示过表达MDM2后肿瘤侵袭能力增强，加入罗格列酮后肿瘤细胞迁移能力明显降低。 进一步分析显示，联合用药后SGBS细胞成脂分化(第7天)与我们诱导的细胞相似(MDA-MB-231细胞的相关系数从0.69增加到0.72,Hep3B细胞的相关系数从0.52增加到0.74)，说明联合用药后的癌细胞被诱导成更具有成熟脂肪细胞的特征。综上所述，RNA-seq结果进一步支持研究人员预测的联合药物可以有效诱导癌细胞向脂肪细胞转化。 研究小结 03 综上所述，本研究工作通过基因网络模型提供了对癌症-脂肪转化的全面理解。景观和过渡路径为理解癌症网络中细胞命运决定的潜在机制提供了一个框架，并有助于设计原则，以优化癌症治疗的联合药物策略。 【参考资料】 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404854 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情