FLT3 x VEGFR

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 摘要 2023 年对于生物医药行业而言是具有里程碑意义的一年，在这一年中美国、欧洲、日本与中国均积极推动新药创制和新兴技术发展，在针对新型疾病的治疗方案、基因编辑技术等领域获得重大突破，利用人工智能/大数据等先进技术提升了研发效率和质量，全球生物医药行业在创新、市场需求、产业链整合和国际化等方面呈现出积极的发展趋势。本文梳理与总结 2023 年美国、欧洲、日本和中国获批上市的新药，并对 2024 年新药研发和生物医药发展态势进行展望，以期为新药研发相关研究提供参考。 【关键词】创新药; 首创类药物; 细胞与基因治疗; 孤儿药; 基因编辑 随着医药科技的飞速进步和临床需求的日益增长，创新药研发已成为引领全球医疗健康领域前行的核心动力。2023 年全球新型冠状病毒感染逐渐受控，经济复苏为创新药研发提供了更多资金与市场机遇，全球生物医药市场规模持续扩大，创新药研发的投入和产出均实现了显著增长，然而地缘政治紧张等因素为全球创新药研发带来了一定的挑战与不确定性。美国在创新药研发的全球竞技场中仍占据主力，欧洲与日本也保持强劲竞争力，中国、印度等新兴市场国家基于庞大的患者群体、独特的疾病谱、不断优化的政策环境和日益增强的研发实力，逐渐成为全球新药研发的重要力量。本文对 2023 年美国、欧洲、日本和中国获批上市的新药进行梳理和重点介绍，并对 2024 年新药研发和生物医药发展态势进行展望，旨在为新药研发相关研究提供参考。2023 年之前已获批上市药物的相关仿制药、新剂型、新适应证以及血液制品等不列入本文讨论范围内。 一 2023 年美国 FDA 批准的全新药物 2023 年美国 FDA 药品评估和研究中心( Centerof Drug Evaluation and Ｒesearch，CDEＲ) 共批准了 55款新药( 见表1) ，其在药物设计、作用机制和治疗效果方面展现出高度创新性。20 款( 36% ) 为首创类药物( first-in-class) ，其适应证范围广泛，涵盖肿瘤、感染、神经系统疾病、罕见病等多个领域，其中，罕见病领域的成绩尤为突出，有 28 款药物( 51% ) 以孤儿药资格获批。按治疗领域划分，肿瘤学领域获批药物最多，CDEＲ在 2023 年批准了 13 款抗肿瘤药物( 24% ) ; 神经学领域排名第 2，9 款药物( 16% ) 获批; 传染病学和血液学领域并列第 3，各有 5 款药物( 9% ) 获批［1］。CDEＲ通过综合应用各种加速开发与审评审批的方法，使得具有显著疗效或针对严重未被满足临床需求的药物更早惠及患者。55 款获批新药中，25 款( 45% ) 被授予快速通道( fast track) 资格，9 款( 16% ) 获突破性疗法( breakthrough therapy)认定，31 款( 56% ) 获优先审评( priority review) 资格，9 款( 16% ) 获加速审批( accelerated approval) ;共有 36 款( 65% ) 使用了快速通道、突破性疗法、优先审评和加速审批中的至少 1 种加速程序［2］。 ▲表1-2023 年美国 FDA 药品评估和研究中心批准的全新药物 EGFＲ2: 表皮生长因子受体 2; Nrf2: 核转录因子红系 2 相关因子 2; PD-1: 程序性死亡受体 1; PI3K: 磷脂酰肌醇 3 激酶; SGLT2: 钠-葡萄糖共转运体 2; JAK: Janus激酶; FcＲn: 新生儿 Fc 受体; ＲSV: 呼吸道合胞病毒; FLT3: Fms 样酪氨酸激酶3; GABA-A: γ-氨基丁酸 A; GPＲC5D: G 蛋白偶联受体家族 C 组5 成员 D; CXCＲ4: 趋化因子受体 4; ALK-2 /ACVＲ1: 激活素受体ⅠA; 5-HT1A: 5-羟色胺 1A; AChＲ: 乙酰胆碱受体; IL: 白细胞介素; VEGFＲ: 血管内皮生长因子受体; NSCLC: 非小细胞肺癌;COVID-19: 新型冠状病毒感染 2023 年美国 FDA 生物制品评价与研究中心( Center for Biologics Evaluation and Ｒesearch，CBEＲ)批准了 25 款产品，涉及细胞和基因疗法、疫苗和血液制品[3] 。值得一提的是由Vertex 公司与 CＲISPＲ公司合作开发的 exagamglogene autotemcel( 商品名:Casgevy) 于 2023 年 12 月 8 日获批上市，该产品是一种基于 CＲISPＲ /Cas9 基因编辑技术的疗法，用于治疗 12 岁及以上反复出现血管阻塞性危机( vasoocclusive crisis，VOC) 的镰状细胞病( sickle cell disease，SCD) 患者，其作为全球首个获批的 CＲISPＲ /Cas9 基因编辑疗法，在生物医药行业发展过程中极具里程碑意义。 二 2023 年欧盟批准的全新药物 2024 年初欧洲 EMA 发布了 Human MedicinesHighlights 2023 手册，该手册概述了欧洲 EMA 关于人用药品的重大决定和推荐，77 款产品获得积极意见。其中新活性物质 39 款、优先药物计划( prioritymedicines，PＲIME) 认定药物 3 款、孤儿药 17 款、生物类似药 8 款、先进技术治疗医学产品( advanced therapy medicinal product，ATMP) 1 款; 产品数量最多的适应证依次为肿瘤( 25 款) 、神经疾病( 11 款) 与心脏疾病( 6 款) ［4］。pegunigalsidase alfa( 商品名: Elfabrio) ，lebrikizumab ( 商 品 名: Ebglyss) 与 palopeg teriparatide( 商品名: Yorvipath) 先于其他国家首次在欧洲获批( 其中 pegunigalsidase alfa 在 2023 年 5 月相继获得了欧洲 EMA 与美国 FDA 的批准，欧洲EMA 的批准时间略早于美国 FDA，见表 2) 。前述基因编辑疗法产品 Casgevy 也被欧洲 EMA 予以重视和积极推荐，但其最先在英国获批( 2023 年 11 月16 日) ，直至 2024 年 2 月 13 日才获欧盟批准。 ▲表 2-2023 年欧洲 EMA 批准的全新药物( 全球首批) 三 2023 年日本批准的全新药物 2023 年日本医药品和医疗器械局( Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA) 共批准 106款新药，其中新活性成分新药数量达 30 款，以疫苗和抗肿瘤药居多，约占新活性成分新药数量的 1 /3。mirikizumab( 商品名: Omvoh) ，zilucoplan( 商品名: Zilbrysq) 与 AＲCT-154( 商品名: コスタイベ筋注用) 先于其他国家首次在日本获批( 见表3) 。AＲCT-154 由CSL 公司与 Arcturus therapeutics 公司共同开发，作为全球 首 个 自 扩 增 mＲNA ( self-amplifying mＲNA，sa-mＲNA) 抗 COVID-19 疫苗，成为2023 年度获批药物中备受瞩目的产品。sa-mＲNA 技术可诱导较强的细胞免疫反应并延长保护期，同时使 mＲNA 剂量明显减少，有可能成为持久的疫苗选择［5］。 ▲表3-2023 年 PMDA 批准的全新药物( 全球首批) 四 2023 年中国批准的 1 类创新药 在药品审评审批制度改革不断深化的背景下，我国国家药品监督管理局( National Medical Products Administration，NMPA) 致力于加速临床急需新药、儿童用药以及罕见疾病用药的上市进程。2023 年NMPA 以临床价值为导向，采取多项举措使得获批上市的新药数量稳步增长、药品审评审批速度明显加快，从而为患者带来更多获益。2024 年 2 月国家药品监督管理局药品审评中心( Center for Drug Evaluation，CDE) 发布了《2023 年度药品审评报告》，报告指出 2023 年共有 40 款 1 类新药获批，其中化学药 19 款、预防用生物制品 2 款、治疗用生物制品14 款、中药 5 款，36 款新药先于其他国家首次在中国获批。获批产品涉及最多的 2 种适应证分别为肿瘤和感染性疾病，数量分别为 16 款( 40% ) 和 8款( 20% ) 。本文仅列出使用了至少 1 种加快程序的 1 类新药( 共 15 款，见表 4) ，其中 9 款( 22. 5% )通过优先审评审批程序获批，13 款( 32. 5% ) 为附条件批准上市，8 款( 20% ) 在临床研究阶段纳入了突破性治疗药物程序，4 款( 10% ) COVID-19 治疗药物通过特别审批程序获批。此外，2023 年 NMPA 批准罕见病用药 45 款、儿童用药 92 款、CAＲ-T 细胞治疗产品 3 款、境外已上市、境内未上市的原研药品 86款［6］，以下不再详述。 ▲表4-2023 年我国 NMPA 通过加快上市程序批准的 1 类新药 五 2024 年生物医药领域展望 2023 年底至 2024 年初，已有多家机构如 Evaluate 公司、科睿唯安公司等对 2024 年可能最值得关注的药物进行了展望。Evaluate 公司报道了 2024年可能最有价值的 10 个管线，其中诺和诺德公司与礼来公司治疗糖尿病和肥胖症的新药、罗氏公司的TIGHT 靶向抗体与强生公司治疗自身免疫性疾病新药尤其引人关注。10 个重磅在研管线中小分子药物高达 7 款，单抗 2 款，多肽药物 1 款，可见小分子药物在生物医药领域仍占据重要地位［7］。科睿唯安公司发布《最值得关注的药物预测》报告，介绍了13 种可能在 2024 年进入市场的新疗法和新药物，其适应证覆盖乳腺癌、A 型血友病、镰状细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、ＲSV 感染和多发性骨髓瘤等临床需求未被满足的疾病领域，并预测这些药物在 2029 年前将成为“重磅炸弹药物”，其可能改变临床治疗模式，从而使患者受益［8］。 此外，2024 年生物医药领域将展现出更为多元化、个性化和智能化的发展趋势。基于 2023 年首个CＲISPＲ /Cas9 基因编辑产品成功获批，基因编辑技术可能取得更为显著的突破，为罕见遗传病的治疗带来希望，并引领个性化医疗新时代来临; 细胞疗法在再生医学、肿瘤治疗等领域的应用将会更加广泛，而免疫疗法也会继续保持热度，在更多疾病领域发挥重要作用; 人工智能( artificial intelligence，AI) 将进一步释放其巨大潜力，帮助药物研发机构降本效，从而更快地为患者提供创新药物，这些热门领域和技术突破将共同推动创新药研发迈向新的高峰。 六 结语与展望 从全球视角来看，2023 年无疑是创新药的丰收之年。与 2022 年相比，2023 年新药不仅在数量上实现了增长，更在质量和疗效上取得了显著突破。多款针对肿瘤、罕见病、神经系统疾病等领域的新药获批上市，为全球患者带来了全新的治疗选择。同时 CＲISPＲ /Cas9 基因编辑技术、mＲNA 疫苗技术、AI 等新兴技术的快速发展充分赋能新药与生物制品研发，推动其向更高效、更精准和更个性化的方向发展。 2023 年我们见证了中国新药稳健发展与走向世界舞台，3 款国产创新药———特瑞普利单抗( tori palimab，由上海君实生物医药科技股份有限公司研发，其合作伙伴 Coherus BioSciences 公司负责该产品在美国和加拿大的开发和商业化) 、呋 喹 替 尼( fruquintinib，由和黄医药公司研发) 以及艾贝格司亭 α 注射液( efbemalenograstim alfa，由亿帆医药股份有限公司研发) 在美国获批上市，反映出本土制药企业创新质量的提升，其产品价值已开始获得国际认可［9］。 需要强调的是，全球生物医药领域仍面临诸多挑战，如何在药物创新性与安全性之间寻求平衡点、如何确保新药可及性和可负担性以及如何加强国际合作与交流等问题，仍需我们共同努力与探索。总体而言，2023 年全球上市新药呈现出积极向好的态势，我们期待更多具有全新机制与卓越疗效的药物在未来问世，造福广大患者。 参考文献 ［1］ MULLAＲD A． 2023 FDA approvals［J］． Nat Ｒev Drug Discov，2024，23( 2) : 88 － 95． ［2］ FDA． Advancing health through innovation: new drug therapy approvals 2023［EB /OL］． ［2024 － 03 － 10］． https: / /www． fda．gov /media /175253 /download? attachment． ［3］ FDA． 2023 Biological License Application Approvals［EB/OL］．( 2024 － 01 － 24) ［2024 － 04 － 11］． https: / /www． fda． gov /vaccines-blood-biologics/development-approval-process-cber/2023-biological-license-application-approvals． ［4］ European Medicines Agency． Human medicines: highlights of 2023［EB /OL］． ( 2024 － 01 － 16) ［2024 － 03 － 18］． https: / /www． ema． europa． eu /en /news/human-medicines-highlights-2023． ［5］ Arcturus Therapeutics． Japan’s Ministry of Health，Labour and  Welfare Approves CSL and Arcturus Therapeutics’AＲCT-154，thefirst self-amplifying mＲNA vaccine approved for COVID in adults［EB/OL］． ( 2023 － 11 － 28) ［2024 － 04 － 10］． https: / /ir． arcturusrx． com/news-releases/news-release-details/japans-ministry-health-labour-and-welfare-approves-csl-and． ［6］ 国家药品监督管理局． 2023 年度药品审评报告［EB/OL］．( 2024 － 02 － 04) ［2024 － 04 － 10］． https: / /www． nmpa． gov． cn /xxgk /fgwj /gzwj /gzwjyp /20240204154334141． html． ［7］ Evaluate． 2024 Preview Ｒeport eBook［EB /OL］． ( 2023 － 12 －21) ［2024 － 04 － 11］． https: / /www． evaluate． com/thought-leadership /2024-preview-report-ebook / ? utm_ source = website＆utm_medium = banner＆utm_campaign = 2024_preview＆utm_content =ebook． ［8］ Clarivate． 科睿唯安发布 2024 年度《最值得关注的药物预测》报告，聚焦 13 种潜在重磅炸弹药物［EB/OL］． ( 2024 － 01 －09) ［2024 － 04 － 10］． https: / /clarivate． com． cn /2024/01/09 /clarivate-identifies-thirteen-potential-blockbuster-drugs-and-gamechangersin-annual-drugs-to-watch-report/． ［9］ 戈乾玮，孔令辉，邵黎明． 展望 2024: 提振信心，推动中国生物医药产业高质量平衡发展［J］． 药学进展，2024，48 ( 3) :237 － 242． 文章信息源于公众号注册圈，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

2024年9月11日，中国药科大学施志浩、南京中医药大学李念光、杨烨和孙善亮团队在Journal of Medicinal Chemistry上发表了题为“Discovery of SILA-123 as a Highly Potent FLT3 Inhibitor for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia with Various FLT3 Mutations“”的文章，在这篇文章中，作者等人发现了一种II型FLT3抑制剂SILA- 123。该抑制剂对FLT3多种突变体和MV4-11等肿瘤细胞，以及FLT3-ITD突变体相关的BaF3细胞均有较强的抑制作用。此外，SILA-123对310种激酶表现出良好的激酶组选择性。在体内研究中，SILA-123在MV4-11和BaF3-FLT3-ITD-G697R细胞接种的同种异体移植模型中显著抑制肿瘤生长。数据表明SILA-123可能是FLT3-ITD阳性AML有希望的候选药物。 急性髓性白血病(AML)是一种以造血细胞在外周血、骨髓或其他组织中的恶性增殖为特征的恶性血液系统疾病。这导致红细胞减少，白细胞过多，器官功能障碍，对感染的易感性增加。AML与Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)的异常磷酸化高度相关。 在过去的十年中，靶向治疗显著改善了FLT3阳性AML患者的预后。第一代FLT3抑制剂是广谱和多激酶抑制剂，缺乏FLT3选择性，因为它们同时靶向FLT3、JAK2和VEGFR。这种非选择性的药物设计方法不仅限制了治疗效果，而且增加了患者不良反应的风险。因此，开发更具选择性的FLT3i对于减少这些副作用，同时提高对FLT3突变相关疾病的治疗效果至关重要。第二代FLT3i对FLT3的效力和特异性有所提高。然而，它们的临床应用受到一些关键限制，如迅速出现耐药性，特别是酪氨酸激酶结构域FLT3点突变，以及AML患者的其他不良反应，如细胞减少。这些缺陷强调了开发能够靶向多种突变的新型、选择性FLT3i的必要性。 在新生AML患者中，观察到两种不同类型的FLT3突变：近膜-膜结构域的FLT3-内部串联重复(ITD)突变和酪氨酸激酶结构域(TKD)的(继发性)点突变。随着针对FLT3的努力被证明是成功的，FDA已经批准了两代FLT3i。然而，由FLT3-ITD突变和继发性FLT3-ITD- TKD突变(如F691L、G697R、D835Y/V/F和Y842H)的存在引起的对FLT3i的获得性耐药对AML的治疗提出了重大的临床挑战。因此，开发特异性靶向这些耐药突变的新型FLT3i是克服获得性耐药的有效方法。 作者等人以之前研究中的6-甲基-异恶唑[3,4-b]吡啶-3-氨基衍生物为基础设计合成了一系列化合物，生物活性评价表明，化合物SILA-123对FLT3-ITD依赖型AML细胞株MOLM-13 (IC50 = 0.98 nM)和MV4 -11 (IC50 = 0.19 nM)以及TKD继发性点突变的BaF3细胞(如BaF3-FLT3-ITD-G697R IC50 = 3.0 nM)的增殖有较强的抑制作用(表1）。此外，通过对310个激酶的谱分析，SILA-123对FLT3-ITD具有很高的选择性。 表1 代表性化合物对BaF3-FLT3 -ITD -F691L和BaF3-FLT3-ITD-G697R细胞的抗增殖作用 SILA-123的激酶选择性分析。化合物SILA-123对FLT3-WT (IC50 = 2.1 nM)和FLT3-ITD (IC50 = 1.0 nM)具有较强的抑制活性。化合物SILA-123在浓度为1 μM的310个激酶和突变体中表现出相对较好的选择性（图1），此外，化合物SILA-123对酪氨酸激酶家族成员表现出显著的选择性抑制活性，对FLT3-WT、FLT3-ITD、FLT3-D835Y和MAP3K19的抑制作用超过90%。 图1  SILA-123的激酶选择性谱 SILA-123的体外抗增殖活性。MOLM-13和MV4-11是携带FLT3-ITD突变体的两种典型的依赖FLT3的人AML细胞系。HL-60、THP-1和U937是具有FLT3野生型的不依赖FLT3的人血液肿瘤细胞系。使用这三种癌细胞有助于排除非FLT3介导的作用，如细胞毒性作用或脱靶效应。此外，作者等人还利用含有FGFR的A549和HepG2细胞系、含有JAK2的K562细胞系、含有AKT3的MDA-MB-231细胞系、含有RORc的Hela细胞系、含有YIHDF2的ARP1细胞系、含有LRP1的A375细胞系、含有EGFP的293T细胞系和含有KDR的Huvec细胞系来评估其对FLT3的选择性抑制活性。通过对抗增殖活性结果的分析，可以得出化合物SILA-123在FLT3-WT和FLT3-ITD细胞系中均表现出比对照更强的抑制作用。此外，SILA-123对HepG2、MDA-MB-231和ARP1癌细胞表现出选择性抑制作用，IC50值超过10 μM。对于A375和293T细胞株，SILA-23抑制细胞生长的IC50值分别为4.197 μM和0.808 μM（表2）。证实了SILA-123对FLT3-ITD阳性细胞的高选择性，并表明其对正常细胞的低毒性潜力。 表2 化合物SILA-123对多种完整癌细胞的抗增殖活性研究 细胞周期阻滞和凋亡测定。激酶抑制活性表明SILA-123具有抑制FLT3-WT和FLT3-ITD的能力，IC50值分别为2.1 nM和1.0 nM。SILA-123也对具有FLT3-ITD的AML细胞系显示出效力。抑制MOLM-13和MV4-11的IC50值分别为0.98 nM和0.19 nM。因此，将化合物SILA-123暴露于MOLM-13和MV4-11细胞中，研究其对细胞周期进程、凋亡和FLT3磷酸化抑制的影响。结果显示，化合物SILA-123可将MOLM-13和MV4-11细胞的细胞周期阻滞在G0-G1期，且具有剂量依赖性。随后，作者进行了细胞凋亡实验，证实复方SILA-123在48 h后可诱导MOLM-13和MV4 -11细胞系细胞死亡。同样，在MV4 -11细胞中，化合物SILA-123呈剂量依赖性诱导凋亡。 图2  SILA-123对MOLM-13和MV4-11细胞周期影响。 图3 SILA-123在MOLM-13和MV4-11 细胞中的促凋亡活性。 化合物SILA-123的毒性研究。中性粒细胞的产生与骨髓抑制毒性的关联已被证实。因此，作者进一步评估了SILA-123对转基因髓过氧化物酶(MPO)斑马鱼株中性粒细胞产生的影响。与载药组相比，化合物SILA-123在1 μM和10 μM剂量下均未导致斑马鱼中性粒细胞数量显著减少。这表明SILA-123对斑马鱼骨髓造血功能没有明显的抑制作用，对中性粒细胞的产生没有负面影响。因此，SILA-123在斑马鱼模型中未表现出明显的血液毒性，安全性评价良好。 图4  SILA-123在斑马鱼模型中的毒性评价。 SILA-123在MV4-11肿瘤异种移植模型中的体内作用。评估SILA-123其在MV4-11肿瘤异种移植模型中的体内作用。发现显著抑制肿瘤进展，其抗肿瘤活性呈剂量依赖性(图5)。肿瘤生长抑制率(TGI)分别为15.3%、45.8%和87.3%。在给药20天后，与对照组治疗相比，化合物SILA- 123没有引起明显的体重减轻。对MV4-11肿瘤移植模型的抑制率(IR)分别为12.4%、38.2%和80.1%。显然，SILA-123在三种剂量下均表现出明显的肿瘤生长抑制作用，在安全剂量为50 mg/kg时达到80.1%。 图5  SILA-123在MV4-11异种移植瘤模型中的体内抗肿瘤作用。 综上所述，作者团队报道了一种II型FLT3抑制剂SILA-123。该抑制剂对FLT3-ITD突变体MOLM-13和MV4-11等肿瘤细胞，以及FLT3-ITD突变体相关的BaF3细胞等均有较强的抑制作用。此外，SILA-123对310种激酶表现出良好的激酶组选择性。在体内研究中，SILA-123在MV4-11 和BaF3-FLT3-ITD-G697R 细胞接种的同种异体移植模型中显著抑制肿瘤生长。数据表明SILA-123可能是FLT3-ITD阳性AML的希望的候选药物。 原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00529 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

港股或将迎来一批生物技术公司的上市潮。 据东方财富Choice数据，2024年上半年，港股共有137家企业递表申请IPO，其中第二季度数量高于第一季度，并且在6月迎来一波高峰。具体来看，排队IPO的企业中，出现了“制药、生物科技与生命科学行业”“医疗保健设备与服务”板块扎堆复苏的迹象。 对于国内的创新药企来说，不论上市与否、在哪里上市，被谈论最多、关注度最高的话题往往离不开两个关键词：手里还有多少钱？公司还值多少钱？而这些都共同指向一个评价维度：产品的创新性、稀缺性与成长性。 对于尚未有产品上市销售的未盈利药企来说更是如此。 不论是一级市场投资人的投资意愿，还是IPO成功后在二级市场的股价，都和这些因素紧密相关，开发具有高度差异化、高创新性的药物，已经成为衡量一家创新药企底色的重要标志。 随着近来港交所递表的复苏，又有一批未盈利Biotech公司成为18A的预备队。 在这之中，一家在2023年资本寒冬中逆风完成2.6亿元融资的Biotech公司被广泛关注。相比今天绝大部分以快速跟进为策略打造产品线、以中国为主要销售市场的18A公司和预备上市的公司不同，这家成立八年、手握全球首创药物、处于全球注册性临床阶段的Biotech，闯关港交所胜算有多大？ 01 挖潜FIC管线 作为一家处于注册临床阶段的创新药公司，药捷安康目前尚未有产品获批上市。 从业务上来看，药捷安康专注于发现及开发肿瘤、炎症及心脏代谢疾病小分子创新疗法，拥有6款临床阶段候选产品，以及1种临床前候选产品的管线。 其招股书显示，核心产品Tinengotinib（TT-00420）是一款自主开发及研究、有潜质成为全球首创药物、处于注册临床阶段的独特MTK抑制剂，可靶向治疗若干耐药性、复发性或难治性肿瘤。Tinengotinib靶向三个关键信号通路，包括FGFR/VEGFR、JAK及Aurora。 具体来看，通过靶向一种或多个通路，Tinengotinib可运用到不同的癌症类型，治疗不同的肿瘤人群。与FGFR的独特结合模式使Tinengotinib能够克服多克隆耐药突变，使其靶向FGFR驱动的癌症（如FGFR变异的胆管癌及泛FGFR实体瘤），而FGFR和其他几个关键通路的独特组合，又使其能够对其他的癌症类型（包括前列腺癌、乳腺癌及胆道系统肿瘤）有效。 值得注意的是，Tinengotinib作为一款尚无任何参考开发路径的分子，目前没有其他MTK抑制剂具有相同的靶向组合及应用效果，研发过程需要付出巨大的努力和时间，需要沉下心来探索药物的疗效信号、研究生物学机制，不断重复从基础到临床（bench-to-bed）与从临床到基础（bed-to-bench）的过程，临床定位和开发难度可想而知。 所幸Tinengotinib在临床上有所突破。这个产品目前已经在美国与中国相继开展胆管癌的注册性临床试验，也相继获得NMPA突破性治疗品种认定、FDA授予其治疗胆管癌的快速通道认定用于治疗胆管癌；获FDA授予用于治疗胆管癌的孤儿药认定；获EMA授予用于治疗胆道癌的孤儿药认定。 招股书显示，截至2024年6月20日（最后实际可行日期），Tinengotinib共有8项临床试验在同步进行，其中，单药用于胆管癌的适应证正在美国、欧盟、英国、韩国等多地进行III期国际多中心临床试验，单药用于胆管癌的适应证正在中国进行II期关键性临床试验。 从药捷安康给出的时间表来看，Tinengotinib用于胆管癌在国内的关键II期试验预计将于2025年下半年完成试验，国际多中心临床III期预计将于2026年下半年完成患者招募。按照披露时间表来看，Tinengotinib将优先在中国附条件批准，随后在全球其他地区获批。 换言之，若临床试验与上市审批进展顺利，药捷安康最快将在一年后迎来首个商业化产品NDA。 从一个创新分子成长为重磅炸弹药物，除了靶点选择（机制新）、分子结构差异（分子新）、临床定位（未满足需求）等等环节都要正确外，市场空间与成长性同样有着举足轻重的作用。 作为进展最快的核心产品，Tinengotinib获批后的销售天花板也影响着投资者对药捷安康的态度。 药捷安康以FGFR抑制剂经治耐药的胆管癌是目前全球进展最快的。说到FGFR，不免联想到EGFR，它们同属于受体酪氨酸激酶（RTKs）家族。正如三代EGFR-TKI奥希替尼克服了一二代EGFR-TKIs治疗进展后常见的耐药机制（T790M突变），极大地提高了患者的生存获益，Tinengotinib在针对晚期、经过多次治疗已经对FGFR抑制剂耐药的患者中，依然表现出良好的耐受性，并显示出抗肿瘤活性。从解决EGFR耐药到FGFR耐药，虽然靶点换了、适应证从非小细胞肺癌变成了胆管癌，研发进展最领先的公司也从跨国药企变成了来自中国的企业，但不变的是以明确的未满足临床需求为导向和致力于改善患者生存现状的追求。 根据Frost&Sullivan报告，2023年全球胆管癌患者人数约为28万人，其中有25.2%的胆管癌患者观察到FGFR变异，7.4%的胆管癌患者观察到FGFR融合和重排。全球胆管癌药物市场规模预计到2026年将增长至31亿美元，2030年为54亿美元。中国的胆管癌药物市场规模预期在2026年将增长至55亿元。 市场上有分析认为，胆管癌市场很小，没什么空间。但其实这是一种片面观点。有另一种声音指出，很多差异性较低的创新药在国内上市后价格较低，加之如果考虑纳入医保后，价格将更低。一些投资者是在这个维度下单纯从患者数量与国内的价格逻辑来计算，认为市场空间较小。 而一旦产品具有明确的差异化，且有海外上市的机会，那将会遵循另一种药品定价逻辑：多个国产药物在海外上市后，定出高于中国价格约30倍的定价，如和黄医药的呋喹替尼在美国的价格是国内最新医保定价的24倍、君实生物的特瑞普利单抗在美国的价格是中国价格的33倍。可以说，利润空间都是非常大的。这也是如今中国生物医药企业面临的“必须走出国际化道路”的核心逻辑所在。 药捷安康以全球首发的优势进入胆管癌细分市场，行业预测，会有较高的定价能力，享受高利润空间。加之若产品的全球III期试验成功，将会成为细分赛道的金标准，这一赛道的后来者若想参与竞争，需要与Tinengotinib开展头对头临床试验证明优效。这也意味着Tinengotinib将在相当长的一段时间内在细分赛道上有独占市场的潜力，这在中国目前的生物医药企业中是不多见的。 同时，胆管癌只是Tinengotinib众多适应证之中的一个。药捷安康正在探索Tinengotinib在胆管癌之外的其他实体瘤适应证。针对治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、HER2-乳腺癌、胆道癌等适应证的研发，Tinengotinib均有管线进入临床II期，预计将于2024年Q4完成试验。这些大适应证的研发如果取得成功，基于胆管癌的定价权，将为Tinengotinib带来更加可观的产品收入。从这个角度上看，Tinengotinib不仅产品的创新和差异化强，未来商业化的想象空间也是巨大的。 除核心产品Tinengotinib外，药捷安康也在推进肿瘤、炎症及心血管代谢疾病的多个临床项目。 在肿瘤疾病领域，药捷安康正在推进两款在各自细分领域中具有同类最佳潜力的候选产品。TT-00973是潜在同类最佳的新型AXL/FLT3抑制剂，在抑制肿瘤细胞中AXL的磷酸化和激活方面具有高活性，使其有效治疗AXL的异常激活实体瘤。TT-01488是潜在的同类最佳、非共价、可逆性BTK抑制剂，可以克服对多种复发或难治血液系统恶性肿瘤中经前线共价BTK抑制剂治疗的获得性耐药。 在心脏代谢疾病方面，药捷安康正在开发潜在同类首种高选择性的口服PDE9抑制剂TT-00920，具有新型的生物机制以及与心衰疾病密切相关性。 在代谢及炎症性疾病方面，药捷安康正在开发开发TT-01688，这是一款主要用于治疗UC及AD的高选择性口服S1P1调节剂；以及另一款用于治疗代谢及炎症性疾病的 NLRP3抑制剂TT-02332。 02 积极拥抱全球化 国产创新药发展，必须要全球创新。虽然出海不易，走出去需要投入大量财力与时间，但毋庸置疑，创新药的价值实现需要全球市场，现在正是扬帆的时机。 投资者衡量一家企业的国际化程度，主要从研发、全球多中心临床试验、生产、销售的各个环节来考量。若从这些角度来审视药捷安康，其产品在海外（美国）开始进行临床试验的时间甚至早于其在中国开展临床试验的时间。其中很多的海外临床数据已经多次在世界重要学术会议中获选进入口头报告和壁报展示。 招股书显示，在过去的2022年、2023年，药捷安康的营业收入分别为12.4万元、118.1万元，相应的的研发成本分别为2.63亿元、3.44亿元，相应的净亏损分别为2.52亿元、3.43亿元。 药捷安康也披露了此次IPO融资将用于四个方面。首先是用于为核心产品Tinengotinib的研发提供资金；其次是为其他管线产品的研发提供资金；第三则是建立商业化网络，包括建立本身的商业团队进行推广及销售；此外，还包括一般营运资金及一般公司用途。 凭借全球化视野及临床实践，药捷安康已经形成了强大的持续创新的小分子候选药物核心驱动力。根据Frost&Sullivan的数据，药捷安康是首批立足中国建立全球临床开发平台的小分子创新药物开发机构之一，为全球市场创造新型疗法。药捷安康计划凭借其适应性、全面性、扩展性（ACE）的方法平台持续执行全球临床开发及营销策略。 依托自身全面集成的“ACE”内部研发系统，药捷安康已经建立起的六款临床阶段候选产品及一种临床前候选产品的管线。借助对转化医学及药物设计的深入研究，未来将持续地开发具有首创性或同类最佳的药品候选物，以满足全球范围内的迫切临床需求。 药捷安康也凭借在全球具有优势的在研管线与日渐完善的平台系统，完成了数轮、十余亿元的融资。 在一、二级市场投资都普遍遇冷的情况下，药捷安康在2023年完成了2.6亿元的D+轮融资。累计融资额已经达到了16.8亿元。截止2023年底，公司账上的现金及现金等价物，再加上其他结构性理财，在8.3亿元左右。 在行业观点看来，想要成功穿越周期的企业，其布局管线不仅要能面向中国，还要有全球化的潜力。全球化的视野不仅仅体现在自主出海全球进行临床开发，也体现在与海外公司的合作上。 此前的公开资料显示，在形成完善的小分子全链条研发平台后，药捷安康已经成功通过对外授权、联合研究、临床合作及授权引入等多种方式，在全球生物制药公司中建立了广泛的合作网络。已经与韩国LG Chem、罗氏、日本帝人制药等公司达成不同模式的对外授权交易，出海成绩可圈可点。 早在2020年，药捷安康向韩国LG Chem授权其NASH领域临床前在研产品TT-01025的国际权利，同时保留中国及日本权益，合同总金额3.5亿美元，首付款收入1500万美元，一度创下当时临床前小分子项目金额最大的交易案。 此后，药捷安康与日本Teijin签订两份战略合作协议，利用优势互补、风险共担，以在肿瘤及炎症性疾病的目标领域联合研发探索两个完全创新的靶点；与罗氏探索TT-00420和阿替利珠单抗联合治疗中国胆道系统肿瘤患者的潜在价值…… 虽然创新药研发是“烧钱”的生意，但管线的潜力与市场空间决定着一家企业的能拿到多少投资人的钱。曾有行业内投资人表示，投资人看重的创新企业一定是面向全球都具有创新属性的企业。 但是如果视野仅仅“短视”地局限在国内，那么这样的公司并不能创造足够的价值来支撑自身的估值、获得更多的资金，乃至长久的健康发展。这也就要求企业在创立初期就具有明确的战略布局方向，明确自身所具有的差异化竞争优势。 而这，也与药捷安康的成长故事不谋而合。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝