A Phase I Trial of Revumenib in Combination With 7+3 (7 Days of Cytarabine and 3 Days of Daunorubicin) + Midostaurin Induction Chemotherapy for the Frontline Treatment of NPM1 and FLT3 Mutated AML

This research is being conducted to determine a safe and effective dose of revumenib that can be given in combination with standard induction (initial therapy to induce a remission) + FLT3 targeted therapy (midostaurin) and a single cycle of post-remission therapy + FLT3 targeted therapy (midostaurin) to participants with newly diagnosed Nucleophosmin (NPM1) and FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) mutated Acute Myeloid Leukemia (AML).
The names of the study drugs involved in this study are:
* Revumenib (SNDX-5613) (a type of menin inhibitor)
* Midostaurin (a type of multi-kinase including FLT3 inhibitor)
* Cytarabine (a type of antineoplastic agent)
* Daunorubicin (a type of antineoplastic agent)

开始日期2024-12-06

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+1]

NL-OMON57005

/ SuspendedN/AIIT

Microsampling for therapeutic drug monitoring of imatinib, dasatinib, nilotinib, gilteritinib, midostaurin, and venetoclax - Microsampling Oral Oncolytics

开始日期2024-08-01

申办/合作机构-

NCT04982354

/ Withdrawn临床1/2期IIT

A Pilot Study of Daunorubicin-cytarabine Liposome (CPX-351) Plus FLT3-inhibitor (Midostaurin) as Induction Therapy for Patients With FLT3 Mutated Acute Myeloid Leukemia Followed by Consolidation With a CD34+-Selected Allograft

This is a pilot study designed to identify the effect of daunorubicin-cytarabine liposome (CPX-351) in combination with a FLT3-inhibitor (midostaurin) as induction and consolidation therapy for patients with high-risk FLT3 mutated acute myeloid leukemia (AML) and subsequent CD34+-selected allogeneic stem cell transplant from HLA compatible related or unrelated donors.

开始日期2022-07-05

申办/合作机构

Baptist Health South Florida, Inc.

[+1]

100 项与米哚妥林相关的临床结果

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2026-09-01·CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY

An Innovative Telomere-associated Prognosis Model in AML: Predicting Immune Infiltration and Treatment Responsiveness

Article

作者: Sun, Jian ; Song, Binyang ; Lu, Xiao ; Mu, Lijun ; Tang, Bo ; Lou, Jinzhan

Aims::

To build an innovative telomere-associated scoring model to predict prognosis and treatment responsiveness in acute myeloid leukemia (AML).

Background::

AML is a highly heterogeneous malignant hematologic disorder with a poor prognosis. While telomere maintenance is frequently observed in tumors, investigations into telomere-related genes (TRGs) in AML remain limited.

Objectives::

This study aimed to identify prognostic TRGs using the least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) Cox regression and multivariate Cox regression, evaluate their predictive value, explore the association between TRG scores and immune cell infiltration, and assess the sensitivity of high-scoring AML patients to chemotherapeutic agents.

Method::

Univariate Cox regression analysis was conducted on the TCGA cohort to identify prognostic TRGs and to develop the TRG scoring model using LASSO-Cox and multivariate Cox regression. Validation was performed on the GSE37642 cohort. Immune cell infiltration patterns were assessed through computational analysis, and the sensitivity to chemotherapeutic agents was evaluated.

Results::

Thirteen prognostic TRGs were identified, and a seven-TRG scoring model (including NOP10, OBFC1, PINX1, RPA2, SMG5, MAPKAPK5, and SMN1) was developed. Higher TRG scores were associated with a poorer prognosis, as confirmed in the GSE37642 cohort, and remained an independent prognostic factor even after adjusting for other clinical characteristics. The high-score group was characterized by elevated infiltration of B cells, T helper cells, natural killer cells, tumor-infiltrating lymphocytes, regulatory T (Treg) cells, M2 macrophages, neutrophils, and monocytes, along with reduced infiltration of gamma delta T cells, CD4- T cells, and resting mast cells. Moreover, high infiltration of M2 macrophages and Tregs was associated with poor overall survival compared to low infiltration. Notably, high-risk AML patients were resistant to Erlotinib, Parthenolide, and Nutlin-3a, but sensitive to AC220, Midostaurin, and Tipifarnib. Additionally, using RT-qPCR, we observed significantly higher expression of two model genes, OBFC1 and SMN1, in AML tissues compared to control tissues.

Conclusion::

This innovative TRG scoring model demonstrates considerable predictive value for AML patient prognosis, offering valuable insights for optimizing treatment strategies and personalized medicine approaches. The identified TRGs and associated scoring models could aid in risk stratification and guide tailored therapeutic interventions in AML patients.

2026-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Rational design of next-generation FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: From laboratory to clinics

Review

作者: Gao, Shan ; Wang, Xueting ; Zhao, Xiang ; Xiao, Zhennan

Activating mutations of FMS-like tyrosine kinase-3 (FLT3) are among the most common genetic alterations in acute myeloid leukemia (AML), affecting approximately 30 % of patients and leading to a poor prognosis. The development of FLT3-targeted inhibitors has achieved significant progress. First-generation multi-kinase inhibitors like midostaurin and second-generation agents such as gilteritinib and quizartinib have shown success. However, drug resistance, often due to D835Y and F691L gatekeeper mutations, remains a major challenge. In response, a new generation of FLT3 inhibitors (FLT3i) have been designed to simultaneously target both FLT3 internal tandem duplication (ITD) and tyrosine kinase domain (TKD) mutations. This review examines the mechanisms of FLT3 in the regulation of AML and examines preclinical research on novel FLT3i over the past five years. It discusses how these agents, including small-molecule like STI-8591, compounds 36 and 80 and novel therapeutic strategies such as CLN-049, and SENTI-202, are designed to combat resistance. The goal is to provide a medicinal chemistry perspective to provide insights for the design of novel small-molecule FLT3i.

2025-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Antisense oligonucleotides as a targeted therapeutic approach in model of acute myeloid leukemia

Article

作者: Vaňková, Lenka ; Macečková, Diana ; Bufka, Jiří ; Moravec, Jiří ; Pitule, Pavel ; Hošek, Petr

BACKGROUND:

The genetic and epigenetic alterations observed in acute myeloid leukemia (AML) contribute to its heterogeneity, influencing disease progression response to therapy, and patient outcomes. The use of antisense oligonucleotides (ASOs) technology allows for the design of oligonucleotide inhibitors based on gene sequence information alone, enabling precise targeting of key molecular pathways or specific genes implicated in AML.

METHODS AND RESULTS:

Midostaurin, a FLT3 specific inhibitor and ASOs targeting particular genes, exons, or mutations was conducted using AML models. This ASOs treatment was designed to bind to exon 7 of the MBNL1 (muscleblind-like) gene. Another target was the FLT3 gene, focusing on two aspects: (a) FLT3-ITD (internal tandem duplication), to inhibit the expression of this aberrant gene form, and (b) the FLT3 in general. Treated and untreated cells were analyzed using quantitative PCR (qPCR), dot blot, and Raman spectroscopy. This study contrasts midostaurin with ASOs that inhibit FLT3 protein production or its isoforms via mRNA degradation. A trend of increased FLT3 expression was observed in midostaurin-treated cells, while ASO-treated cells showed decreased expression, though these changes were not statistically significant.

CONCLUSIONS:

In AML, exon 7 of MBNL1 is involved in several cellular processes and in this study, exon 7 of MBNL1 was targeted for method optimization, with the highest block of the exon 7 gene variant observed 48 h post-transfection. Midostaurin, a multitargeted kinase inhibitor, acts against the receptor tyrosine kinase FLT3, a critical molecule in AML pathogenesis. While midostaurin blocks FLT3 signaling pathways, it paradoxically increases FLT3 expression.

项与米哚妥林相关的新闻（医药）

2025-10-31

·凯美科

天然产物衍生药物的临床开发与审批现状综述(2014-2025)

天然产物（NPs）历来是药物研发的重要基石，从古代草药疗法到吗啡、奎宁等具有里程碑意义的药物，均源于天然产物的发现。20世纪中期，天然来源抗生素的发现进入"黄金时代"，随后其应用逐步扩展至其他治疗领域。然而，到20世纪末，随着合成化学、分子生物学等技术的迅速发展，天然产物在药物研发中的核心地位逐渐被多元化的技术路径所替代。本文系统梳理了2014年以来获批的天然产物衍生（NP-D）药物，并分析了截至2024年底处于临床研发阶段的候选药物，旨在客观评估天然产物在当代药物研发体系中的实际地位与价值。研究显示，2014年1月至2025年6月期间，全球共有58款天然产物相关药物获批上市，其中包括45个天然产物及其衍生物新化学实体（NCEs），以及13个天然产物-抗体偶联药物（NP-ADCs）。进一步对2014–2024年全球批准的579种药物进行分析（其中NCEs为388种，占67%；新生物实体NBEs为191种，占33%），根据本研究的界定标准，共有56种药物（占总数的9.7%）被归类为天然产物或其衍生物，具体包括44个NCEs（占总批准数的7.6%，占NCEs的11.3%）和12个NP-ADCs（占总批准数的2.1%，占NBEs的6.3%）。从年度趋势来看，自2014年起，新型NP-D NCEs与NP-ADCs的年批准数量在0至8款之间波动，年均批准约5款。此外，研究还识别出截至2024年12月底处于临床试验或注册审评阶段的125种天然产物及其衍生化合物。值得关注的是，其中33种化合物具有全新的药效骨架，但过去十五年间仅有1种全新骨架被发现。本综述指出，尽管天然产物在整体药物研发中的比重有所下降，其持续贡献仍不容忽视，并呼吁重新重视以生物活性为导向的天然产物分离、鉴定及机制研究，以拓展先导化合物的发现空间。 1. 引言天然产物（NPs）在医学史上具有重要地位，其粗提物作为传统药物已沿用数百年。这些药物至今仍在全球范围内发挥重要作用，尤其在发展中国家，它们仍是医疗保健体系的重要组成部分。19世纪是药物发现的关键转折点，纯化技术的出现使得吗啡、奎宁、毛果芸香碱、地高辛、水杨苷和麻黄碱等化合物得以从植物中分离。20世纪早中期，合成药物的兴起促使天然产物、合成化学和疫苗在现代医学中形成动态互动。这一趋势在抗生素研究中尤为显著：1930年代合成磺胺类药物的发现推动了青霉素的研发（1942年首次临床应用），进而引发了对微生物源抗生素的广泛探索。1940年代，短杆菌素、Gramicidin S、Gramicidin D、杆菌肽、链霉素和金霉素相继被发现。这一时期常被称为"抗生素的黄金时代"，开启了长达约30年以天然产物为核心的抗生素及其他治疗领域研究。然而，20世纪末的技术进步彻底改变了药物研发模式。天然产物曾是先导化合物的主要来源，如今已成为药物发现工具箱中的选项之一。进入21世纪的首个25年，生物药（表1）显著崛起，其影响力已与小分子药物相当。例如，2014年全球批准的47种药物中生物药占10种（21.3%），而2024年批准的75种药物中生物药增至32种（42.7%）（图1）1,2。值得注意的是，天然产物在抗体-药物偶联物（ADCs）中作为"弹头"发挥了新作用。在此背景下，一个关键问题浮出水面：天然产物先导化合物的发现与药物开发，应如何适应这一不断演变的制药版图？图1 2014–2024年全球获批新化学实体（NCEs）与新生物实体（NBEs）的分类统计在本综述中，"天然产物（NP）"特指从天然来源（包括海洋与陆生植物、微生物及海洋动物）中分离获得的、结构明确的小分子纯品，例如萜类、聚酮化合物、多肽、脂质及混合生物合成来源的化合物。通常与初级代谢相关或主要发挥营养功能的分子（如甾体、胆汁酸、氨基酸、唾液酸、前列腺素、类视黄醇、激素、核苷以及人体蛋白质和蛋白质片段）不在讨论范围内。在图示中，天然产物结构以蓝色标注，天然产物衍生化合物则以黑色表示。已获批天然产物衍生药物的适应症拓展研究在第2.2节中讨论，但不纳入整体统计分析。本文涉及的化合物按分子属性分为三类（天然产物NP、天然产物衍生化合物NP-D、天然产物-抗体偶联药物NP-ADC），并按生产工艺分为三大类别（表1），同时明确定义了新化学实体（NCEs）与新生物实体（NBEs）。将化合物属性与生产工艺分类独立分析，不同于本系列既往综述的框架3–6，这一调整旨在简化分析流程，同时便于深入探讨生产工艺细节。表1 法规、化合物和制造类别符合以下任一标准的化合物未被纳入本次分析：（1）临床试验注册信息显示试验已于2021年12月31日或之前完成，且无活跃研发计划证据；（2）临床开发已终止；（3）化合物已被开发方从研发管线中移除且未进行授权。此外，COVID-19疫情对临床试验及企业资金投入的冲击也已纳入考量。尽管已对公开数据进行全面分析，部分天然产物及天然产物衍生化合物（尤其是临床研发早期阶段的项目）可能未被涵盖。需要说明的是，临床试验格局与企业参与情况动态变化，建议读者通过企业官网、临床试验注册平台及最新文献获取最新信息。本综述系统梳理了2014年1月至2025年6月期间全球获批的天然产物（NP）、天然产物衍生药物（NP-D）及天然产物-抗体偶联药物（NP-ADC）（第2节，表2和表3）；进而对截至2024年12月31日处于临床评估或注册阶段的NP、NP-D与NP-ADC，按疾病领域进行分类阐述：感染性疾病（第3节）、神经系统疾病（第4节）、心血管与代谢疾病（第5节）、免疫性及炎症相关疾病（第6节）和肿瘤学（第7节）。针对进入II期及以上临床试验的含天然产物衍生弹头的ADC药物，在第7.3节专门讨论。此外，本文还详细分析了这些化合物的给药途径及其先导天然产物结构来源（第8节），并在第9节总结了处于研发后期阶段的NP-D化合物及具有新颖药效团的临床候选药物。 2. 2014年1月至2025年6月全球获批的NP、NP-D及NP-ADC药物 2.1 NP衍生药物概述 2014年1月至2025年6月期间，全球共批准58款天然产物（NP）相关药物，其中45款为NP及NP-D类新化学实体（NCEs）（表2），13款为NP-抗体偶联药物（NP-ADCs）（表3）。在45款NCEs中，6款为直接天然产物（NPs），39款为NP衍生药物（NP-Ds），其生产工艺包括3款基于生物质合成、18款半合成及24款全合成。45款NCEs中有9款属于全新作用机制的人用药物类别（表2），而13款NP-ADCs中有2款采用首创型"弹头"结构（表3）。表2 2014年1月1日至2025年6月30日期间获批的NP衍生小分子药物本节按治疗领域（第2.1.1–2.1.5节）简要介绍2014–2024年间批准的55款NP衍生药物及其结构特征，并分别在第3.1、第6及第7.3节中说明截至2025年6月获批的3款NP-D药物（那氟霉素3.01、阿科尔 Tremon 6.06和替利索妥珠单抗维多汀7.55）。全球药物批准趋势分析根据2014–2024年全球批准的NCE与NBE药物数据1,2,8–27，其可分为NP/NP-D NCEs、NP-ADCs及其他NCEs/NBEs（图1）。此期间共批准579款新药，包含388款（67%）NCEs和191款（33%）NBEs。其中： 44款NCEs为NP或NP-D药物（占总批准数7.6%，占NCEs的11.3%）； 12款NBEs为NP-ADCs（占总批准数2.1%，占NBEs的6.3%）；按本综述的NP定义，共有56款（9.7%）药物属于NP、NP-D或NP-ADC类别。若将甾体、胆汁酸、氨基酸等排除在外的类天然分子纳入统计，此比例将进一步升高。关键趋势解读（图1） NCEs数量小幅增长：过去十年NCEs批准量较此前14年总体略有上升，但2022–2023年因新冠疫情出现回落； NBEs显著增加：近10年NBE类药物批准数量大幅上升； NP衍生药物稳定输出：2014–2024年间，NP衍生NCEs与NP-ADCs年批准量在0–8款之间波动，年均约5款； NP-ADCs前景可期：自2014年以来已有13款NP-ADCs获批（表3），且后期临床及注册阶段候选药物众多（第7.3节），预计未来数量将持续增加。表3 2014年1月1日至2025年6月30日期间获批的NP-ADCs药物 2.1.1 用于治疗感染性疾病的新型天然产物（NP）及天然产物衍生药物（NP-D）在此期间共有15款新型抗感染药物获批上市，其中包括： 11款抗菌药物（含1种β-内酰胺酶抑制剂） 2款抗真菌药物 1款抗病毒药物 1款抗寄生虫药物（一）抗菌药物按药物类别划分，具体包括：四环素类（3种）：艾拉环素（eravacycline, 2.18）34 沙瑞环素（sarecycline, 2.20）35 奥马环素（omadacycline, 2.29）36 糖肽类（2种）：达巴万星（dalbavancin, 2.02）37 奥利万星（oritavancin, 2.07）38 β-内酰胺类（2种）：头孢地尔（cefiderocol, 2.23）39 舒罗培南酯羟丙基（sulopenem etzadroxil, 2.43）40 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方（1种）：恩美他唑巴坦（enmetazobactam, 2.40）41 氨基糖苷类（1种）：普拉佐米星（plazomicin, 2.17）42 截短侧耳素类（1种）：来法莫林（lefamulin, 2.22）43 大环内酯混合物（1种）：卡里霉素（carrimycin, 2.24a–2.24c）44,45 （二）抗真菌药物伊布雷沙芬净（ibrexafungerp, 2.30）46,47：属新型Fungerp类化合物49 雷扎芬净（rezafungin, 2.35）48：属已确立的棘白菌素类50 （三）抗病毒药物斑蝥素（cantharidin, 2.39）作为局部外用抗病毒药物，获批用于治疗传染性软疣（一种DNA痘病毒感染）51。该药物早有应用历史，既见于中医传统疗法52，亦于1950年代在欧美用于抗疣治疗53。（四）抗寄生虫药物莫西菌素（moxidectin, 2.15）为一种由兽用驱虫药转换用途而来的抗寄生虫药物54。 2.1.2 用于治疗神经系统疾病的新型NP与NP-D药物地那布啡癸二酸酯（dinalbuphine sebacate, 2.13）为阿片类镇痛药纳布啡的前体药物，用于术后疼痛治疗55。萨米多芬（samidorphan, 2.29）与奥氮平的复方制剂获批用于治疗精神分裂症及双相情感障碍56，其中萨米多芬的加入旨在减轻奥氮平常见的体重增加副作用。沙诺美林（xanomeline, 2.42）57为槟榔碱衍生物58，可作用于M1与M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体，曾用于阿尔茨海默病及精神分裂症的研究，但因严重副作用于1998年终止开发。后续研究发现将其与非选择性毒蕈碱拮抗剂曲司氯铵（trospium chloride）59联用可降低不良反应60，该复方于2024年9月获批用于治疗精神分裂症。 2.1.3 用于治疗心血管与代谢疾病的新型NP-D药物共14款新型NP-D药物获批用于心血管与代谢疾病治疗，主要包括： 11种根皮苷衍生物61：用于2型糖尿病治疗，包括：恩格列净（empagliflozin, 2.03）伊格列净（ipragliflozin, 2.04）鲁格列净（luseogliflozin, 2.05）托格列净（tofogliflozin, 2.06）厄格列净（ertugliflozin, 2.11）雷格列净碳酸乙酯（remogliflozin etabonate, 2.25）亨格列净（henagliflozin, 2.27）贝格列净（bexagliflozin, 2.33）索格列净（sotagliflozin, 2.36）依那格列净（enavogliflozin, 2.38）贾那格列净（janagliflozin, 2.41）米加拉司他（migalastat, 2.09）：为1-脱氧野尻霉素衍生物，获批用于法布里病治疗62。沃拉帕沙（vorapaxar, 2.01）：作为首创类药物用于血栓性心血管事件预防，其结构源于植物生物碱himbacine的对映体63,64。麦芽酚铁（ferric maltol, 2.10）：用于缺铁性贫血治疗，系麦芽酚衍生物的首个临床应用实例65；麦芽酚本身以往仅作为药用辅料或食品风味增强剂使用。 2.1.4 用于治疗免疫性、炎症性及相关疾病的新型NP-D药物纳洛昔醇（naloxegol, 2.08）66与那地麦定（naldemedine, 2.14）67为吗啡衍生物，用于治疗阿片类药物引起的便秘。西波尼莫德（siponimod, 2.21）与依曲莫德（etrasimod, 2.37）为多球壳菌素（myriocin）衍生物，分别获批用于多发性硬化症68及重度溃疡性结肠炎69治疗。伏环孢素（voclosporin, 2.28）为环孢菌素衍生物，获批用于狼疮性肾炎治疗70。两款首创类药物：他匹那罗（tapinarof, 2.32）为二苯乙烯类化合物，用于斑块型银屑病治疗71。奥马维酮（omaveloxolone, 2.34）为齐墩果酸衍生物，获批用于弗里德赖希共济失调治疗72。 2.1.5 新型NP、NP-D及NP-ADC抗癌药物 2014年以来获批的两款首创类抗癌药物：米哚妥林（midostaurin, 2.12）73：星孢菌素衍生物。普利西普辛（plitidepsin, 2.16）74,75：从海鞘Aplidium albicans中分离得到的环状缩肽。其他NP-D抗癌药物：卢比奈克丁（lurbinectedin, 2.26）为曲贝替定（trabectedin, 7.45）类似物，其合成以氰化萨夫拉辛B（源自荧光假单胞菌）为关键中间体76,77。乌替隆（utidelone, 2.31）（depoxythilone，埃博霉素D）属埃博霉素类78，该类此前仅有伊沙匹隆获批。淫羊藿苷元（icaritin, 2.44）为从淫羊藿属植物中分离的异戊烯化黄酮醇，亦是淫羊藿苷类衍生物的肠道代谢产物79–81，2022年在中国获批用于肝细胞癌的预防与治疗。抗体偶联药物（ADC）进展 2014至2024年间共批准12款ADC药物（表2），其发展基于此前已获批的三款ADC药物基础：吉妥珠单抗奥佐米星（2000年，美国，弹头：卡奇霉素，靶点：CD33）维布妥昔单抗（2011年，美国，弹头：海兔毒素MMAE，靶点：CD30）曲妥珠单抗美坦新（2013年，美国，弹头：美登素DM1，靶点：HER2） 12款ADC中，7款采用上述NP-D弹头（卡奇霉素×1、海兔毒素×5、美登素×1），其余5款使用新型NP来源弹头（喜树碱类×4、安曲霉素×1）。本节提供了奥加珠单抗奥佐米星（inotuzumab ozogamicin, 2.37）和朗妥昔单抗泰西兰（loncastuximab tesirine, 2.38）的结构示例，其他NP来源弹头的代表性案例详见第7.3节。 2.2 已获批天然产物（NP）及天然产物衍生药物（NP-D）的后期研发进展替比培南匹酯（Tebipenem pivoxil）已上市药物新适应症 III期临床试验 2009年首次在日本上市（商品名：Orapenem®） Spero Therapeutics与GSK正在开展一项III期临床试验（NCT06059846），评估其用于治疗复杂性尿路感染（cUTI），旨在推动该药在亚洲以外市场获批。试验于2025年5月因中期分析确认其疗效不劣于静脉注射用亚胺培南-西司他丁而提前终止82,83。氨曲南-阿维巴坦复方（Emblaveo®）新复方制剂已获批由单环β-内酰胺类抗生素氨曲南（1984年首次上市）与β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦（2015年上市）组成。2024年3月获欧洲药品管理局（EMA）批准，用于治疗：复杂性腹腔内感染复杂性尿路感染医院获得性肺炎治疗选择有限的需氧革兰氏阴性菌感染参考：84,85 利福布汀静脉制剂（BV100）新剂型开发 II期临床试验完成口服制剂于1992年首次获批用于分枝杆菌感染 BioVersys AG开发的静脉制剂已完成一项II期临床试验（NCT06059846），评估其治疗碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌引起的严重感染的潜力86。大麻二酚（Cannabidiol）与屈大麻酚（Dronabinol）已上市药物新适应症多项II/III期临床试验进行中大麻二酚（2018年FDA批准用于癫痫）和屈大麻酚（1985年FDA批准用于化疗相关恶心呕吐）目前正在进行多项II期和III期临床试验，评估其在其他神经系统疾病中的应用。金雀花碱（Cytisine / Cytisinicline）老药新用全球多项II/III期临床试验该药物自1960年代起已在苏联和东欧国家使用87，并在其他少数国家获批上市88,89。目前正在全球范围内开展多项II期和III期临床试验，评估其辅助戒烟疗效。待续 ACD/Labs作为一款专业的化学分析软件平台将大数据与人工智能技术结合在天然产物化学研究领域提供了多方位的支持！ 1、基于碳谱数据库的天然产物结构排重基于核磁碳谱数据库检索来快速确认已知化合物的结构或者得到骨架参考信息，是目前天然产物结构解析工作中一个重要的手段，能有效提高结构定性的效率！ACD碳谱数据库已经收录了130多万的天然产物及类天然产物的核磁碳谱信息，是目前最大的天然产物核磁碳谱数据库，为天然产物的结构排重、辅助结构鉴定提供了强有力的支持！了解更多 2、基于MS数据的天然产物识别 MS Structure ID Suite基于样品组分的高分辨质谱数据，通过Molecules Formula Generator工具快速计算化合物的精确分子组成，结合目前最大的天然产物数据库COCONUT2.0进行检索，并可结合色谱保留时间参数及质谱碎片特征对候选结构进行筛选分析，以获得最优结果。了解更多 3、人工智能助力天然产物结构解析 ACD/Structure Elucidator软件作为CASE技术应用的佼佼者，经过20多年的技术打磨及功能完善，已经为全球不同领域的用户解决了超过1000多个复杂化合物结构解析的难题，并且接近有100篇文献报道了该软件技术的应用。另外，基于多谱图同步处理技术(NMR Sync)，ACD软件可帮助我们更快地对整套谱图进行标峰处理；基于Combined Concurrent Verification (CCV)和Unbiased Verification(UBV)技术可实现同分异构体的快速确认。软件可实现一键自动标峰、结构-谱图自动归属验证打分、一键导出详细、专业的报告等功能，为核磁解析的研究者大大提升工作效率！了解更多 4、专业的化合物谱图数据库管理平台对天然产物化学研究领域而言，有效地把已有的化学实验数据(尤其是化学结构、原始谱图文件等)进行电子化储存、管理，无疑对后续的实验有很大的帮助，如实现结构排重、避免重复实验、快速查询数据等。从实验室管理的角度而言，对不同实验人员产生的实验数据电子化储存的规范化、统一化也尤为重要，有利于科研数据的有效积累，形成实验室内部的知识库。ACD/Spectrus平台为此提供了强有力的帮助！了解更多 5、基于成药性质的天然产物结构改造 ACD/Percepta从分子结构出发，可快速、准确地预测化合物的物理化学性质、 ADME/Tox 性质。用户也可以基于化合物的 ADME-Tox 性质对先导化合物进行结构优化和设计，从而得到满足成药性要求的目标物，加快新药项目研发。了解更多广州凯美科信息技术有限公司是一家以化学信息学软件为核心业务的企业。公司成立于2019年10月，竭诚为国内医药、化工、食品等领域用户提供高质量的化学信息学软件解决方案和技术服务。作为加拿大ACD/Labs公司在国内的合作伙伴，我们在化合物结构鉴定、化学信息管理、色谱方法开发、化合物成药性评价、药物分子设计、分子模拟等方面累积了丰富的服务经验，并且得到广泛好评。产品包括(点击查看详情)： ✅ 化合物波谱解析系列 ✅ 化合物成药性预测 ✅ 化合物性质预测系列 ✅ 色谱方法开发系列 ✅ 实验室化学信息管理 —————————————————— ✅ 智能解析｜👉 [申请核磁/质谱解析软件演示]✅ 疑难攻坚｜📩 [提交疑难数据，获取专家支援]✅ 购买升级｜💼 [单位采购/版本更新/技术培训] 📢 联系我们：▔▔▔▔▔▔▔▔▔▔▔🧑 产品经理｜胡炽文📲 电话/微信｜18680221948📮 服务邮箱｜hcw@chemico.com.cn🌍 官网直达｜www.chemico.com.cn 扫码咨询

抗体药物偶联物上市批准疫苗免疫疗法

2025-10-29

·HemaOnco前研

世纪之路丨两百年“血癌”攻坚：AML从认知盲区到精准诊疗的逆袭

点击关注『HemaOnco前研』，跟踪最新血液肿瘤动态急性髓系白血病（AML）的抗争史，是一部跨越两个世纪、从认知蒙昧到精准破局的医学进化史诗。它以1811年“无法解释的乳白色血液”为序章，在20世纪中叶仍困于化疗的局限与高龄患者的治疗困境；却在分子生物学的驱动下，以靶向药物的密集突破改写结局。每一个里程碑的背后，都是科学对“血癌”的持续解码，更是生命与医学的双向成就。本期“世纪之路”带您回溯AML从迷雾重重到精准可控的百年征程。 1811年彼得・卡伦（Peter Cullen）描述了一例急性脾炎（splenitis acutus），患者血液呈现无法解释的乳白色[1]。 1825年阿尔弗雷德·韦尔波（Alfred Velpeau）阐述了与白血病相关的症状，并观察到血管内有脓液[1]。 1844年阿尔弗雷德·多内（Alfred Donné）发现白细胞出现成熟停滞[1]。 1845年约翰·贝内特（John Bennett）依据显微镜下大量脓性白细胞的积聚，将该疾病命名为“leucocythemia”。同年，鲁道夫·维尔乔（Rudolf Virchow）提出白细胞与红细胞比例颠倒的概念，并于 1847 年将该疾病称为 “leukämie”[1]。 1846年亨利·富勒（Henry Fuller）首次在活体患者中进行显微镜诊断，确认了白血病的存在[1]。 1900 通过形态学区分髓系与淋巴系原始细胞。为 AML 与 ALL 的分类提供最早的解剖学依据[2]。 1959- 1969 1959年，加州大学伯克利分校的Richard Walwick、Walden Roberts和Charles Dekker人工合成了结构优化的阿糖胞苷，并报道了其在动物实验中抗白血病活性研究。1969年美国FDA批准阿糖胞苷用于治疗白血病，随后发现阿糖胞苷对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈癌也有一定的疗效，又被批准为临床抗肿瘤药物。 1976 FAB（French American British）分类系统正式提出（M0 M7）。为AML的形态学分型提供统一标准，促进临床试验统一登记。 1995 高剂量阿糖胞苷（HD Ara C）在AML强化治疗中的应用。CALGB研究显示，使用3 g/m2（或更高）剂量的阿糖胞苷能够显著延长无复发生存期和总体生存期，标志着剂量强化策略在AML治疗中的确立。 2001 WHO第三版《血液与淋巴组织肿瘤分类》发布，首次将形态学、细胞免疫、染色体与分子信息整合进 AML 诊断。将遗传学标记纳入分类，提升预后分层的精准度。 2008 WHO第四版修订，加入更多染色体异常与基因突变（如 t(8;21)、inv(16) 等）。进一步细化 AML 亚型，推动分子靶向药物研发。 2016 WHO 第四版最新修订（2016版）发布，强调基因突变（NPM1、CEBPA等）在诊断与风险评估中的核心地位。为精准医学提供最新分类框架。 2017 ① Midostaurin获FDA批准用于 FLT3 突变 AML（与标准化疗联合） ② Enasidenib获 FDA 批准用于 IDH2 突变复发/难治性AML ③ CPX 351获FDA 批准用于治疗相关 AML（t AML）或 AML MRC 首批针对特定基因突变的靶向药物进入临床，标志AML治疗进入精准时代；CPX 351作为双药脂质体制剂提升老年/继发性AML的生存。 2018 维奈克拉获FDA加速批准，联合阿扎胞苷/地西他滨/低剂量阿糖胞苷用于≥75岁或不能耐受强化化疗的AML患者。首个BCL 2抑制剂在AML中获批，提供老年患者的有效低强度方案。吉瑞替尼获FDA批准，用于治疗FLT3突变复发或难治性AML成人患者。艾伏尼布（ivosidenib）获FDA批准用于治疗IDH1突变的复发/难治性AML成人患者。 2020 基于VIALE-A与VIALE-C临床试验的关键证据，维奈克拉联合阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷方案获常规批准。该方案适用于新诊断的75岁及以上急性髓系白血病（AML）成人患者，或因合并症无法耐受强化诱导化疗的患者，其在老年AML中的标准治疗地位由此得以巩固。近年来 AML领域的靶向治疗持续突破，多款新药陆续获FDA批准，包括FLT3抑制剂Quizartinib以及针对IDH1突变的Olutasidenib等。这些药物的获批持续扩充了急性髓系白血病（AML）的分子靶向药物库，使临床治疗选择日趋多元化。参考文献： [1]Kim R. Kampen. The discovery and early understanding of leukemia. Volume 36, Issue 1, January 2012, Pages 6-13. [2]Lagunas-Rangel FA, Chávez-Valencia V, Gómez-Guijosa MÁ, Cortes-Penagos C. Acute Myeloid Leukemia-Genetic Alterations and Their Clinical Prognosis. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res. 2017 Oct 1;11(4):328-339. PMID: 29340131 ; PMCID: PMC5767295. 声明：本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。来源：医脉通血液肿瘤科点分享点收藏点在看点点赞

临床研究

2025-10-28

·昕瑞再生

Science重磅！DrugReflector模型为药物扰动转录图谱搭载AI驱动力

过去20年药物研发投入递增，但研发成功率始终停滞。核心瓶颈在于：单靶点药物模型难以应对多基因驱动的疾病与细胞分子冗余代偿机制；传统表型或药物筛选陷入 “高分辨率低通量、高通量低转化”的矛盾；现有计算模型要么依赖任务特异性数据（换表型需重训），要么用非优化启发式方法（无定制优化、难迭代）。这一切最终指向核心需求 —— 需大量高质量转录组数据，为药物作用精准预测铺路。就在上周一项发表在Science的研究，为破解这一困境提供新思路，其开发的DrugReflector主动强化学习模型，能精准预测小分子化合物对疾病表型的调控作用，而这一切的基础，正是海量药物扰动转录组数据。该模型以3个多层感知机分类器构成集成框架，训练数据源自CMap等数据库的百万级药物扰动转录数据，覆盖近万种化合物、50种细胞系。训练过程中，团队还特别注重保留数据异质性，以单个扰动为独立输入，通过交叉验证筛选最优模型参数。最终在基准测试中DrugReflector表现亮眼：在CMap Touchstone数据集上，较传统算法Dr.Insight 的平均召回率提升 15 倍以上；在原代细胞（如临床相关的 CD34+造血干细胞）中，仍能保持领先优势。更值得关注的是，在血液疾病筛选中，它将巨核细胞分化的化合物命中率提升17倍，红细胞祖细胞分化命中率提升13倍，后续结合闭环主动标记学习，命中率又进一步翻倍，这一系列突破的背后，正是 “大量高质量转录组数据” 提供的坚实支撑，没有足够的数据规模与多样性，模型的泛化能力和预测精度便无从谈起。 Fig.1 用于组学水平的深度学习模型进行表型发现的模块化框架而上面的模块化框架之中，在“筛选和鉴定”的循环验证中恰好可以使用到DRUG-seq2技术来解决高通量转录组学筛选的需求。作为一款高效的转录组学数据生成技术，DRUG-seq2 能在短时间内批量产出高质量药物扰动转录组数据：不仅能覆盖多种细胞类型（包括临床价值高但难培养的原代细胞），还可以捕捉不同药物剂量、不同作用时间点的转录变化，完美解决传统数据生成“耗时长、成本高、规模有限”的问题。此前DrugReflector模型训练时，曾因依赖癌症细胞系数据导致原代细胞预测表现略降，若搭配DRUG-seq2，就能快速补充原代细胞、疾病特异性细胞的扰动数据，进一步优化模型性能；即便面对需要虚拟标签辅助筛选的场景，DRUG-seq2生成的实测数据也能为虚拟标签校准提供依据，提升预测可靠性。 Fig.2 DRUG-seq2非常适合为深度学习模型提供表型发现的组学扰动数据当DrugReflector与DRUG-seq2结合：三大场景案例一、药物筛选：17倍提速血小板减少症药物发现针对免疫性血小板减少症（ITP），需筛选“诱导CD34+造血干细胞向巨核细胞分化”的小分子： 1.DRUG-seq2 数据生成：用384孔板培养3名供体的CD34+细胞，加入候选化合物（含临床已知药与新分子）DRUG-seq2 通过孔特异性 barcode 标记，2周生成上千个药物扰动图谱，总计可产出上万个扰动数据； 2.模型预测与验证：数据输入 DrugReflector 后，模型同样可基于“MEP→MPC分化签名”排序，可进行候选药物筛选。湿实验验证显示4个化合物可使CD41a+巨核细胞比例提升3倍，命中率19.6%—— 较随机筛选（1.1%）高17倍。二、机制研究：锁定HMGCR调控巨核细胞的核心通路针对 DrugReflector 预测的“未知机制hit化合物”： 1.DRUG-seq2捕捉动态变化：用DRUG-seq2检测“hit化合物组、non-hit化合物组、DMSO 组” 的CD34+细胞，在Day1/3/5三个时间点生成转录组数据，发现胆固醇合成通路基因（HMGCR、SREBF2）在hit组中持续下调； 2.模型定位核心靶点：将差异基因输入DrugReflector的签名匹配模块，模型优先匹配 “HMGCR抑制标签”。后续 CRISPR敲除HMGCR验证：巨核细胞比例提升2.1倍，与药物作用方向一致，证实新机制。三、个性化治疗：为 AML 患者匹配敏感化疗方案针对1例FLT3-ITD突变的急性髓系白血病（AML）患者： 1.DRUG-seq2生成个体化数据：分离患者原代骨髓 CD34+、CD38-细胞，用DRUG-seq2同时检测 20种临床化疗药的扰动效果，48小时内获取“每种药物作用下的耐药基因（ABCG2）与凋亡基因（CASP3）表达数据”； 2.模型预测最优方案：DrugReflector 对比患者转录特征与“AML 敏感标签库”，预测“米哚妥林（FLT3 抑制剂）+ 阿糖胞苷”为最优方案（耐药基因无上调）。临床应用4周后，患者骨髓原始细胞比例从65%降至12%，与预测一致。参考文献 1:Benjamin DeMeo et al. ,Active learning framework leveraging transcriptomics identifies modulators of disease phenotypes.Science; 2:Ye C et al. DRUG-seq for miniaturized high-throughput transcriptome profiling in drug discovery. Nat Commun. 2018; 3:Li J, et al. Transcriptome-based chemical screens identify CDK8 as a common barrier in multiple cell reprogramming systems. Cell Rep. 2023. 联系我们官网：www.xremed.com 南京昕瑞再生医药科技有限公司官方技术支持关于昕瑞再生南京昕瑞再生医药科技有限公司成立于2019年，先后获中科创星、红杉资本两轮融资，依托北京大学分子医学南京转化研究院软硬件支持。公司核心团队源自北京大学，承载创始团队在干细胞、再生医学及小分子创新药领域20余年经验，搭建了世界领先的细胞表型药筛平台——整合细胞疾病模型、表型组学定量、AI技术，聚焦“细胞疾病/衰老表型逆转”研发新药。公司拥有自主知识产权的DRUG-seq2、PHDs-seq高通量测序技术，已在早期药物开发、靶点发现、人工智能大模型建立等场景见效，既服务自研项目，也为科研领域提供高质量技术解决方案。 END

细胞疗法

100 项与米哚妥林相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D05029	米哚妥林	L01XE39	DB06595

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
侵袭性系统性肥大细胞增多症	韩国	Novartis Korea Ltd.	2019-02-14
FLT3阳性急性髓性白血病	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2017-09-18
FLT3阳性急性髓性白血病	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2017-09-18
FLT3阳性急性髓性白血病	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2017-09-18
FLT3阳性急性髓性白血病	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2017-09-18
肥大细胞白血病	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2017-09-18
肥大细胞白血病	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2017-09-18
肥大细胞白血病	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2017-09-18
肥大细胞白血病	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2017-09-18
急性髓性白血病	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-04-28
系统性肥大细胞增多症	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2017-04-28

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-20
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-20
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-20
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-20
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	奥地利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-20
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-20
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	巴西	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-20
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	保加利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-20
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	捷克	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-20
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	法国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-20

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


PS1846 (EHA2025)	N/A	侵袭性系统性肥大细胞增多症一线 elevated serum tryptase	125	Midostaurin 100 mg BID	觸衊獵醖窪繭齋餘衊築(衊廠壓製顧獵鬱製窪淵) = 7/46, 14% pts experienced a discontinuation syndrome after stopping midostaurin. The most commonly reported symptoms included fatigue, peripheral edema, pleural effusion, and diarrhea 願醖願繭範淵壓襯網鹹 (膚鬱憲淵齋積製願觸夢 ) 更多	-	2025-05-14
				Midostaurin <100 mg BID
NCT03280030 (CTgov)	临床2期	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病 \| FLT3阳性急性髓性白血病	67	Midostaurin (Midostaurin: Part 1 (Japan Only))	繭鹽齋壓鹽鏇簾廠鹹範 = 廠觸憲醖鏇窪廠襯壓壓壓網簾積構憲觸膚襯鬱 (積願艱鹹鹹憲醖獵獵遞, 膚繭憲淵廠鏇衊壓鏇構 ~ 網範夢繭窪範鏇築窪積) 更多	-	2025-02-11
				Midostaurin (Midostaurin: Part 2)	鬱遞淵築鹹廠廠餘製壓(獵網獵構淵糧餘簾醖鏇) = 鏇選鬱選選憲積窪鏇積廠憲願淵餘淵廠夢襯網 (夢窪餘糧築鹹鑰遞醖膚, 齋壓鏇壓築淵淵憲襯艱 ~ 顧憲齋夢遞顧窪積餘衊) 更多
ASH2024	N/A	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病	-	Midostaurin	鹽蓋願餘廠窪簾窪鏇鬱(鹽襯觸窪餘獵顧膚襯壓) = 願醖製窪繭醖網鹽鑰餘顧餘鹽遞鏇簾壓遞簾夢 (觸襯糧夢蓋製觸夢廠觸 ) 更多	-	2024-12-09
				Quizartinib	鹽蓋願餘廠窪簾窪鏇鬱(鹽襯觸窪餘獵顧膚襯壓) = 網遞蓋艱鬱齋鏇襯簾範顧餘鹽遞鏇簾壓遞簾夢 (觸襯糧夢蓋製觸夢廠觸 ) 更多
NCT03836209 (Precog 0905, ASH2024) 人工标引	临床2期	急性髓性白血病一线 FLT3 Mutation	177	Gilteritinib	觸襯齋餘積構範醖淵獵(築構膚夢顧製蓋願壓獵) = 夢餘顧鹹廠鑰廠憲壓簾壓積構構壓夢鏇築簾築 (選鬱淵窪廠襯壓鏇醖廠 ) 更多	积极	2024-12-07
				Midostaurin	觸襯齋餘積構範醖淵獵(築構膚夢顧製蓋願壓獵) = 鬱餘鹹簾繭積鏇鹽遞遞壓積構構壓夢鏇築簾築 (選鬱淵窪廠襯壓鏇醖廠 ) 更多
CALGB 10603/Ratify (ASH2024)	N/A	FLT3-TKD \| FLT3-ITD	717	Midostaurin	積觸衊觸艱鬱網憲衊選(網糧選夢醖窪網繭衊築) = 鏇範廠積襯範選襯願衊簾憲簾衊憲糧醖襯選鹽 (窪築憲顧製鹽齋範遞遞, 38.7 ~ 49.3) 更多	积极	2024-12-07
				Placebo	積觸衊觸艱鬱網憲衊選(網糧選夢醖窪網繭衊築) = 鑰網願築窪壓衊廠獵鬱簾憲簾衊憲糧醖襯選鹽 (窪築憲顧製鹽齋範遞遞, 33.6 ~ 44.4) 更多
NCT04097470 (HOVON155, Pubmed)	临床2期	骨髓增生异常/骨髓增生性疾病	140	地西他滨	選範壓壓淵觸積鹹簾憲(齋襯醖膚構艱繭襯鑰鑰) = 夢積製願遞築夢範選遞鑰餘獵艱淵鏇觸鑰蓋遞 (網醖願艱糧壓鹹獵鏇製 ) 更多	不佳	2024-10-05
				地西他滨+米哚妥林	選範壓壓淵觸積鹹簾憲(齋襯醖膚構艱繭襯鑰鑰) = 夢膚鏇獵衊網鬱製觸顧鑰餘獵艱淵鏇觸鑰蓋遞 (網醖願艱糧壓鹹獵鏇製 ) 更多
MDAAML-2018-06 (SOHO2024)	临床3期	一线	175	Midostaurin plus Intensive Chemotherapy	鹹糧蓋鑰鬱廠網鹽廠淵(鹹衊願衊鹽窪觸顧鏇積) = 26 pts (14.8%) had Midos interruption 獵糧遞窪鬱願獵鹽範壓 (廠築鏇蓋襯餘壓顧構窪 ) 更多	积极	2024-09-04
RATIFY trial (EHA2024)	N/A	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病一线 FLT3 mutations	76	Midostaurin plus intensive chemotherapy since induction	餘憲夢糧齋壓窪鑰壓製(夢膚鏇鹽齋繭築壓艱選) = 鹽範鏇鬱積壓窪糧網範窪鹹衊壓構廠糧鏇醖膚 (繭醖蓋鏇夢積齋襯齋窪 ) 更多	积极	2024-05-14
				Midostaurin plus intensive chemotherapy since consolidation	築鏇襯構獵齋願襯積醖(齋製夢淵膚網襯網鹹糧) = 膚鬱膚構廠顧製憲蓋築顧淵糧選糧淵壓鏇選鹹 (齋觸鏇獵積夢鹹襯鬱積 )
EHA2024	N/A	侵袭性系统性肥大细胞增多症 c-KIT D816V mutation	12	Midostaurin 100 mg twice daily	窪憲積範憲願範鏇廠艱(醖簾衊襯網網膚鏇鬱鬱) = 鏇鑰廠遞網齋壓夢窪餘構獵鏇憲鹽積衊鹽鑰醖 (網範範壓遞繭夢衊餘製 ) 更多	积极	2024-05-14