PDL1 x TGFBR2

结果表明，米替福新赋予了CAR-T细胞和T细胞在体内对抗实体瘤的优越功能，展示了在未来的临床应用中，将基于T细胞的免疫疗法与米替福新组合使用的巨大潜力。 T细胞衰竭是当T细胞暴露于持续的抗原刺激时获得的分化状态，其特征是它们的效应功能的逐渐丧失、抑制性受体的稳定表达、不同的表观遗传特征、细胞因子产生缺陷、增殖能力受损以及线粒体呼吸和糖酵解功能的抑制。 T细胞衰竭最初在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus, LCMV）感染的小鼠模型中发现。如今，这种现象被认为发生在包括恶性肿瘤在内的多种疾病中。衰竭的CD8+T细胞在表型和功能上是异质的。 近期，发现了两种衰竭的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）亚型，每种亚型都具有不同的功能特性。祖细胞衰竭CD8+T细胞（progenitor-exhausted CD8+ T cell）表现出相对较高的增殖能力，可以对抗PD-1免疫检查点阻断治疗产生反应。相比之下，终末衰竭CD8+TIL（terminally exhausted CD8+ TIL）具有受损的增殖能力，并且对大多数现有的免疫疗法没有反应，包括免疫检查点阻断剂（ICB）。此外，单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析已被用于表征包括包括肝癌、结直肠癌和非小细胞肺癌在内的多种类型癌症中的TIL景观，为研究癌症中衰竭的T细胞提供了宝贵的参考。重要的是，现有研究表明，T细胞衰竭是ICB和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法疗效的主要障碍，操纵这一过程可能会提高癌症中T细胞反应的疗效。 为了克服T细胞衰竭，已经提出了各种策略，包括操纵参与T细胞衰竭的基因。TOX、NR4A、BATF、SNX9、CBLB、TGFBR2、ARID1A和REGNASE-1以及ROQUIN-1已被报道可诱导T细胞衰竭。敲除这些基因可以增强T细胞功能。此外，c-JUN、LTBR、IL-7或CCL19已被证明可以减轻CAR-T细胞衰竭，而且它们在多种研究中的过表达可以增强肿瘤消除能力。然而，CAR-T疗法治疗实体瘤的临床疗效仍然有限。此外，尽管ICB在治疗癌症患者方面取得了显著的临床成功，但只有一部分患者在治疗后获得了完全缓解。因此，发现有效的靶点和药物来克服目前治疗的局限性是非常可取的。 在一项新的研究中，来自中国科学院、中国科学院大学、北京中医药大学、北京干细胞与再生医学研究院、中国人民解放军总医院和深圳大学的研究人员开发出一个使用原代人类T细胞的功能性筛选平台，以鉴定能够使衰竭的T细胞恢复青春并提高其疗效的化合物。相关研究结果发表在2024年12月17日的Cell Reports Medicine期刊上，论文标题为“Miltefosine reinvigorates exhausted T cells by targeting their bioenergetic state”。 利用这个平台，这些作者对美国食品药品管理局（FDA）批准的药物进行了筛选，并发现以前用作治疗利什曼病的抗寄生虫药物的小分子米替福新（miltefosine）可以增强衰竭的CAR-T细胞的疗效。 鉴于PD-1/PD-L1阻断是增强衰竭的T细胞功效的机制和成功策略，这些作者测试了米替福新对功能低下的CAR-T细胞的影响是否依赖于PD-1/PD-L1通路。为了测试这一点，他们构建出敲除PDCD1基因（编码PD-1）的CAR-T细胞，发现米替福新仍然可以增强它们的效应功能。正如预期的那样，由于CAR-T细胞缺乏PD-1表达，抗PD-1抗体无法增强其效应功能。 另一方面，他们在不表达PD-L1的NIH/3T3细胞系中过表达间皮素（mesothelin）。然后，他们构建出几种PD-L1表达水平不同（无、中度或高度）的细胞系。他们发现，无论肿瘤细胞的PD-L1表达水平如何，米替福新都能改善功能低下的CAR-T细胞的功能。相比之下，当使用表达PD-L1的肿瘤细胞时，抗PD-1阻断仅增强CAR-T细胞功能。这些结果表明，米替福新以不依赖于PD-1/PD-L1的方式提高了功能低下的CAR-T细胞的疗效，并表明米替福新可能在PD-1/PD-L1阻断无效的肿瘤微环境中具有治疗益处。 接下来，这些作者测试了在CAR-T细胞处于祖细胞样衰竭状态且PD-1抗体治疗有效的情况下，米替福新和抗PD-1抗体的组合使用是否会产生更显著的功能结果。他们的结果表明，在来自不同供体的细胞中，这种联合治疗优于单药治疗。值得注意的是，在PD-1抗体治疗无效的终末衰竭状态下，米替福新仍然能够增强CAR-T细胞活性。与此一致，他们发现，随着E:T比例（即祖细胞样衰竭CAR-T细胞与终末衰竭CAR-T细胞的比例）的降低和CAR-T细胞衰竭水平的增加，米替福新的效果甚至大于抗PD-1抗体，这突显了这种小分子增强处于各种衰竭水平的T细胞疗效的潜力。 进一步的研究表明，米替福新改善的衰竭T细胞的效应功能，减少了衰竭，挽救了它们的糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）代谢缺陷，从而提高了治疗实体瘤的疗效。他们还发现米替福新以GLUT1依赖的方式促进功能低下的CAR-T细胞中的葡萄糖可用性，从而改善它们的效应功能。 终上所述，所有这些结果表明，米替福新赋予了CAR-T细胞和T细胞在体内对抗实体瘤的优越功能，展示了在未来的临床应用中，将基于T细胞的免疫疗法与米替福新组合使用的巨大潜力。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Xingying Zhang et al. Miltefosine reinvigorates exhausted T cells by targeting their bioenergetic state. Cell Reports Medicine, 2024, doi:10.1016/j.xcrm.2024.101869.

近日，由复旦大学附属肿瘤医院孟志强/解婧教授团队开展的一项“评估瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）联合法米替尼治疗经标准治疗失败的晚期胆道癌和胰腺癌的疗效和安全性的II期试验”在线发表于《自然》（Nature）杂志子刊、国际知名医学期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）(STTT，IF：40.8)。该研究结果显示[1]，SHR-1701联合法米替尼在既往经过标准治疗失败的晚期胆道系统肿瘤（BTC）或胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，表现出令人鼓舞的疗效且安全性整体可控。 研究文章发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》 01 研究背景 晚期BTC和PDAC的后线治疗选择有限，患者预后差。瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）是恒瑞医药自主研发的一种抗PD-L1（程序性死亡-配体1）/TGF-βRII（转化生长因子β受体II）双功能融合蛋白，其用于胃及胃食管结合部腺癌一线治疗的上市许可申请已获国家药监局受理。该产品能够通过特异性阻断PD 1/PD-L1的相互作用，同时中和肿瘤微环境中的TGF-β信号，经研究发现阻断TGF-β信号可显著提高PD-1/PD-L1抗体的治疗效果，克服免疫治疗耐药[2-3]。SHR-1701在晚期实体肿瘤中亦表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的安全性，包括铂基方案后复发或转移性宫颈癌、以及胃癌等[4-6]。法米替尼是恒瑞医药自主研发的一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对c-Kit、VEGFR1/2/3、PDGFRα/β、FGFR2/3、Ret、Axl、Mer、Flt3和Fms等激酶均有明显的抑制作用[7]，属于多靶点抗血管生成靶向药。 基于SHR-1701和法米替尼的联合作用机制，以及TGF-β激活、免疫耗竭和血管内皮生长因子A（VEGFA）上调之间的重叠特性，联合治疗可能会产生协同抗肿瘤效应并改善患者的临床预后。 02 研究设计 本研究是一项单中心、前瞻性、多队列的Ⅱ期探索性临床研究，旨在评估SHR-1701联合法米替尼治疗经标准治疗失败的晚期胆道癌和胰腺癌的疗效和安全性。受试者接受SHR-1701（30mg/kg q3w）和法米替尼（20mg qd，不耐受可调整至15mg qd）联合治疗，直至疾病进展或不耐受。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及生物标志物探索等。 图1：研究设计 03 研究结果 1 临床疗效 2020年9月至2023年4月期间，共纳入27例BTC患者和24例PDAC患者。BTC队列：25例可评估的患者中ORR为28%（95%CI: 12.1-49.4），包含2例完全缓解（CR）和5例部分缓解（PR）；DCR为80%（95%CI: 59.3-93.2）。PDAC队列：20例可评估的患者中ORR为15%（95% CI: 3.2-37.9），包含2例CR和1例PR；DCR为60.0% (95% CI: 36.1-80.9)。 图2：最佳总体疗效 截止2024年5月1日，中位随访时间为26.4个月（95%CI 19.6-33.2）。BTC队列中位PFS为5.1个月(95% CI:2.6-7.6)，中位OS达到16个月(95% CI:6.1-NE)。PDAC队列中位PFS为2.1个月 (95% CI:0.7-3.5)，中位OS为5.3个月(95% CI:4.0-6.5)。 图3：无进展生存期和总生存期的K-M曲线 2 安全性 SHR-1701联合法米替尼在晚期胆胰肿瘤治疗研究中，毒性总体安全可控。 3 生物标志物探索 此外，探索性分析表明，原发性肿瘤切除史、外周血免疫表型变化和独特的免疫-代谢谱特征与治疗获益相关。团队基于转录组6个基因开发了一种免疫/代谢评分模型，可在多个队列中预测免疫治疗疗效，以指导筛选最有可能从该治疗方案中获益的患者。 图4：免疫/代谢谱评分模型探索 04 研究总结 该研究是"PD-L1/TGF-β/血管生成-三重阻断"的靶免联合方案在实体瘤的首次报道，为胆胰恶性肿瘤提供了一种潜在的新型联合治疗策略。对于未能从标准治疗中获益的患者，该联合疗法有望成为他们的后线治疗选择。 1.Yi L. et al. Clinical and biomarker analyses of SHR-1701 combined with famitinib in patients with previously treated advanced biliary tract cancer or pancreatic ductal adenocarcinoma: a phase II trial. Signal Transduct Target Ther 9, 347, doi: 10.1038/s41392-024-02052-3 (2024). 2.Terabe, M. et al. Blockade of only TGF-beta 1 and 2 is sufficient to enhance the efficacy of vaccine and PD-1 checkpoint blockade immunotherapy. Oncoimmunology 6, e1308616, doi:10.1080/2162402X.2017.1308616 (2017). 3.Xu, L. et al. Reshaping the systemic tumor immune environment (STIE) and tumor immune microenvironment (TIME) to enhance immunotherapy efficacy in solid tumors. J Hematol Oncol 15, 87, doi:10.1186/s13045-022-01307-2 (2022). 4.Liu, D. et al. Bifunctional anti-PD-L1/TGF-betaRII agent SHR-1701 in advanced solid tumors: a dose-escalation, dose-expansion, and clinical-expansion phase 1 trial. BMC Med 20, 408, doi:10.1186/s12916-022-02605-9 (2022). 5.Feng, J. et al. SHR-1701, a Bifunctional Fusion Protein Targeting PD-L1 and TGFbeta, for Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Clinical Expansion Cohort of a Phase I Study. Clin Cancer Res 28, 5297-5305, doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-0346 (2022). 6.Miller, K. M. & Friedman, C. F. Bifunctional Blockade: A Novel Immunotherapy Approach for Cervical Cancer. Clin Cancer Res 28, 5238-5240, doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-1779 (2022). 7.法米替尼研究者手册, 试验药物代号: SHR1020; 版本号: 10.0; 版本日期: 2023-06-30. 声明： 1. 本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2. 恒瑞医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。 撰稿：肿瘤医学部王莹 排版：程梦真 责编：李玉莹 往期精选 |  研发创新  | 慢病创新里程碑！恒瑞首个自免创新药夫那奇珠单抗获批上市 恒瑞医药新突破！中国首个自研阿片类镇痛创新药富马酸泰吉利定获批上市 |  国际化  | 海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可 恒瑞医药与默克达成合作，携手推进癌症创新疗法 |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！ |  社会公益  | “健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国 恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 T细胞耗竭（T cell exhaustion）是T细胞在持续抗原刺激下获得的一种分化状态，其特征为效应细胞功能的进行性丧失、抑制性受体的稳定表达、不同的表观遗传特征、细胞因子生成缺陷、增殖能力受损以及线粒体呼吸和糖酵解功能受到抑制。 T细胞耗竭最初是在慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染的小鼠模型中发现，现在认为T细胞耗竭发生在多种疾病中（包括恶性肿瘤）。耗竭的CD8+T细胞在表型和功能上具有异质性。近年来发现了两种耗竭型CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），它们具有不同的功能特性。祖细胞耗竭的CD8+T细胞表现出相对较高的增殖能力，并可对抗PD-1免疫检查点阻断疗法产生应答。相反，终末耗竭的CD8+TIL增殖能力受损，并且对包括免疫检查点阻断疗法在内的大多数现有免疫疗法无应答。此外，单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析已被用于表征各种类型的癌症，包括肝癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中的TIL景观，为癌症中T细胞耗竭的研究提供了宝贵参考。 重要的是，研究表明T细胞耗竭是免疫检查点阻断疗法及CAR-T细胞疗法疗效的主要障碍，因此，控制这一过程可能会提高癌症治疗中的T细胞应答。 2024年12月9日，中国科学院动物研究所王皓毅团队（张兴颖、张晨泽、卢姗、董菁熙为共同第一作者）在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Miltefosine reinvigorates exhausted T cells by targeting their bioenergetic state 的研究论文。 该研究建立了用于高通量药物筛选的CAR-T细胞体外耗竭模型，发现已获得FDA批准的小分子药物米替福新（miltefosine）通过改善糖酵解和氧化磷酸化能力来恢复耗竭T细胞受损的抗肿瘤功能。这项研究结果揭示了米替福新作为肿瘤免疫治疗药物的良好临床应用前景。 T细胞耗竭是免疫检查点阻断疗法和CAR-T细胞疗法的疗效面临的主要挑战。为了克服T细胞耗竭，研究人员提出了各种策略，包括操纵参与T细胞耗竭的基因。已有研究报道TOX、NR4A、BATF、SNX9、CBLB、TGFBR2、ARID1A、REGNASE-1和ROQUIN-1可诱导T细胞耗竭，敲除这些基因可增强T细胞功能。此外，LTBR、IL-7、CCL19已被证明可减轻CAR-T细胞耗竭，它们的过表达可增强肿瘤清除能力。 然而，CAR-T治疗实体瘤的临床疗效仍然有限。此外，尽管免疫检查点阻断疗法在治疗癌症方面取得了显著的临床成功，但只有一小部分患者在治疗后达到完全缓解。因此，寻找有效的靶点和药物来克服目前治疗方法的局限性是非常必要的。 在这项最新研究中，研究团队通过肿瘤反复攻击，制备了模拟耗竭状态的功能低下的CAR-T细胞，从而建立了基于CAR-T细胞体外耗竭模型的药物筛选平台，以识别能够恢复耗竭T细胞活力并提高其功效的化合物。 利用该筛选平台，研究团队对美国食品药品监督管理局（FDA）批准的小分子药物进行了筛选，发现小分子药物米替福新（miltefosine）可以以不依赖于PD-1/PD-L1的方式恢复CAR-T细胞受损的功能，增强耗竭的CAR-T细胞的疗效，米替福新之前已获得FDA批准用作抗寄生虫药物治疗利什曼病（利什曼原虫感染引起的一种寄生虫病），而该药物最初是作为抗癌药开发的，但抗癌效果一般。 令人印象深刻的是，在PD-1抗体治疗无效的终末衰竭状态下，米替福新仍然增强了CAR-T细胞的活性。单细胞测序分析显示，米替福新治疗显著增加效应细胞的数量。 从机制上来说，米替福新改善了功能低下的CAR-T细胞中受损的糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）。在异基因和同基因肿瘤模型中，米替福新均有效增强了体内CAR-T细胞以及T细胞对实体瘤的清除能力，显示出其作为有效的免疫治疗药物的潜力。 综上所述，该研究建立了用于高通量药物筛选的功能低下的CAR-T细胞模型，发现已获得FDA批准的小分子药物米替福新（miltefosine）通过改善糖酵解和氧化磷酸化能力来恢复耗竭T细胞受损的抗肿瘤功能。这项研究结果揭示了米替福新作为肿瘤免疫治疗药物的良好临床应用前景。 论文链接： https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00640-2 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味