This is an open-label, phase I/II dose escalation and expansion trial. The primary objective of dose escalation phase I study is to evaluate the safety and feasibility of SHR1701 in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin Lymphoma. The primary objective of open-label, randomized, phase II study is to assess the antitumor effect of SHR1701 alone or in combination with SHR2554 in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin Lymphoma.

开始日期2023-06-14

申办/合作机构

中国人民解放军总医院

ChiCTR2300070675

/ Suspended临床2期IIT

SHR-1701 in combination with albumin paclitaxel and carboplatin for advanced head and neck squamous cell carcinoma

开始日期2023-04-20

申办/合作机构

复旦大学附属肿瘤医院

100 项与瑞拉芙普-α 相关的临床结果

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项与瑞拉芙普-α 相关的文献（医药）

2024-07-01·CANCER CELL

Neoadjuvant SHR-1701 with or without chemotherapy in unresectable stage III non-small-cell lung cancer: A proof-of-concept, phase 2 trial

Article

作者: Liu, Baogang ; Wang, Hui ; Chen, Qixun ; Pang, Qingsong ; Yang, Xuening ; Zhang, Zhenfa ; Li, Xiao ; Shi, Wei ; Yang, Weihua ; Wang, Qifeng ; Li, Baosheng ; Song, Li ; Wu, Yi-Long ; Du, Xianghui ; Cai, Kaican ; Huang, Yunchao ; Zhao, Yanqiu ; Yao, Jun ; Pan, Yi ; Han, Guang ; Zhou, Qing

We conducted a proof-of-concept, phase 2 trial to assess neoadjuvant SHR-1701 with or without chemotherapy, followed by surgery or radiotherapy, and then consolidation SHR-1701 in unresectable stage III non-small-cell lung cancer (NSCLC). In the primary cohort of patients receiving neoadjuvant combination therapy (n = 97), both primary endpoints were met, with a post-induction objective response rate of 58% (95% confidence interval [CI] 47-68) and an 18-month event-free survival (EFS) rate of 56.6% (95% CI 45.2-66.5). Overall, 27 (25%) patients underwent surgery; all achieved R0 resection. Among them, 12 (44%) major pathological responses and seven (26%) pathological complete responses were recorded. The 18-month EFS rate was 74.1% (95% CI 53.2-86.7) in surgical patients and 57.3% (43.0-69.3) in radiotherapy-treated patients. Neoadjuvant SHR-1701 with chemotherapy, followed by surgery or radiotherapy, showed promising efficacy with a tolerable safety profile in unresectable stage III NSCLC. Surgical conversion was feasible in a notable proportion of patients and associated with better survival outcomes.

2024-01-01·International journal of biological sciences

Blocking EGR1/TGF-β1 and CD44s/STAT3 Crosstalk Inhibits Peritoneal Metastasis of Gastric Cancer

Article

作者: Cai, Qu ; Yu, Beiqin ; Zhang, Benyan ; Jin, Yangbing ; Wang, Chao ; Zhang, Zhihao ; Zhao, Liqin ; Ji, Jun ; Sun, Ying ; Zhang, Jun ; Jiang, Jinling

Peritoneal metastasis (PM) continues to limit the clinical efficacy of gastric cancer (GC). Early growth response 1 (EGR1) plays an important role in tumor cell proliferation, angiogenesis and invasion. However, the role of EGR1 derived from the tumor microenvironment in reshaping the phenotypes of GC cells and its specific molecular mechanisms in increasing the potential for PM are still unclear. In this study, we reported that EGR1 was significantly up-regulated in mesothelial cells from GC peritoneal metastases, leading to enhanced epithelial-mesenchymal transformation (EMT) and stemness phenotypes of GC cells under co-culture conditions. These phenotypes were achieved through the transcription and secretion of TGF-β1 by EGR1 in mesothelial cells, which could regulate the expression and internalization of CD44s. After being internalized into the cytoplasm, CD44s interacted with STAT3 to promote STAT3 phosphorylation and activation, and induced EMT and stemness gene transcription, thus positively regulating the metastasis of GC cells. Moreover, TGF-β1 secretion in the PM microenvironment was significantly increased compared with the matched primary tumor. The blocking effect of SHR-1701 on TGF-β1 was verified by inhibiting peritoneal metastases in xenografts. Collectively, the interplay of EGR1/TGF-β1/CD44s/STAT3 signaling between mesothelial cells and GC cells induces EMT and stemness phenotypes, offering potential as a therapeutic target for PM of GC.

2023-12-15·Human vaccines & immunotherapeutics

Long-lasting complete response to SHR-1701 plus famitinib in refractory advanced gallbladder cancer: A case report

Article

作者: Yi, Lixia ; Zhu, Xiaoyan ; Xie, Jing ; Meng, Zhiqiang

Biliary tract cancer (BTC) is an aggressive malignancy with few options for advanced-stage treatment. The combination of PD-1/PD-L1 inhibitors with famitinib, a receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitor, has demonstrated improved clinical outcomes in several clinical trials. We herein reported a case of a gallbladder cancer (GBC) patient with liver metastases, previously resistant to traditional chemotherapy. Remarkably, the patient achieved a complete response (CR) with a long-lasting survival benefit exceeding 3 years. This was achieved using a novel regimen combining SHR-1701, an anti-PD-L1/TGF-βR fusion protein, and famitinib, even though the patient had proficient mismatch repair (pMMR) and tested negative for PD-L1. Adverse events were limited and manageable. This is the first report of such a treatment regimen being applied in a clinical setting, suggesting that the SHR-1701 and famitinib combination may be a promising immunotherapeutic approach for patients with refractory advanced GBC.

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项与瑞拉芙普-α 相关的新闻（医药）

2025-01-22

·医脉通

首次NSCLC围术期医保也报销，盘点免疫治疗年度“热搜榜单”：2024年，这些研究凭什么火到出圈？

普惠患者，围术期免疫治疗踏入医保时代温故方能知新，回望2024年，免疫治疗的每一次突破，既是对科学边界的不断拓展，也是对患者生命意义的深刻回应。2024年末，新版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024版）》（以下简称“医保目录”）公布，并于2025年1月1日起正式实施。特瑞普利单抗成为唯一一个*围术期免疫治疗适应症进入医保目录的药物，这也是医保目录中首次纳入围术期免疫治疗适应症1。这一事件使得围术期免疫治疗正式步入医保时代，患者的治疗负担必将得到显著缓解，助力围术期免疫治疗更加可及，为更多患者提供完成全疗程治疗的机会。借此机会，医脉通肿瘤科对2024年全年NSCLC围术期免疫治疗重要研究与事件进行系统梳理，以飨读者。 2024围术期大事记：重温全球大会学术盛宴 2024年，免疫治疗的研究热潮继续席卷全球，多项重磅研究和前沿数据在各大国际学术会议上相继发布。这些数据不仅丰富了免疫治疗的理论体系，也为临床实践提供了更坚实的科学依据，共同推动免疫治疗走向更精准、更规范的发展路径。以下，将聚焦这一年学术盛宴中的亮点，梳理全球会议上发布的重要研究成果。 2024 欧洲肿瘤内科学会虚拟全体大会（ESMO VP 2024） RATIONALE-315研究EFS数据发表：EFS风险显著降低 RAITONALE-315在2024年3月的ESMO虚拟全体大会上首次公布了EFS数据，数据显示，替雷利珠单抗组的中位EFS尚未达到，而对照组为16.6个月；风险比（HR）为0.56（95% CI: 0.40-0.79，P=0.0003），表现出显著统计学差异。此外替雷利珠单抗联合化疗治疗组的客观反应率（ORR）为71.2%（对照组55.1%）。另外在手术安全性方面，手术延期率略高（16.3% vs 12.7%），≥3级术后并发症率较低（11.1% vs 15.6%），90天术后死亡率接近（1.3% vs 1.8%）。这一结果表明该方案能显著延长生存期，同时在手术优化和安全性上保持良好平衡2。 2024欧洲肺癌大会（ELCC 2024） CheckMate 77T研究：全疗程新辅助治疗有效提高病理缓解率，但接受部分治疗亦有获益 CheckMate 77T的研究数据显示，完成完整4个周期新辅助治疗的患者在病理缓解方面展现出显著优势，强化了免疫联合化疗对肿瘤降解的治疗价值。完成4个周期新辅助治疗的患者，其病理完全缓解率（pCR）达到26.7%，主要病理缓解率（MPR）为38.2%；而新辅助治疗周期<4个周期的患者在pCR和MPR方面分别为18.4%和21.1%。但数据也同样提示，即使不能完成完整的4个周期新辅助治疗，同样在病理缓解率和无事件生存期（EFS）方面显著优于对照组：对照组的pCR和MPR均为0%，两组间EFS HR=0.513。美国癌症研究协会2024年会（AACR 2024） IMpower010研究亚裔亚组分析：验证辅助免疫治疗在亚裔人群中的一致性在亚裔亚组129名PD-L1 TC ≥1%的 II-IIIA期NSCLC患者中，阿替利珠单抗组的未分层总生存期（OS）风险比为0.73（95% CI：0.28, 1.88），显示出对阿替利珠单抗的生存获益趋势。在安全性方面，阿替利珠单抗组有95.1%的患者报告了任意级别不良事件（AE），对照组为72.0%；3/4级AE的发生率分别为24.6%和13.1%。这些结果表明，阿替利珠单抗在亚洲患者中的疗效和安全性与全球数据一致4。 AEGEAN研究探索性分析数据：提示ctDNA预测潜力 AEGEAN研究探索性分析显示，ctDNA的动态变化可有效预测围术期免疫治疗的疗效。基线ctDNA阳性的患者中，所有实现pCR的患者和超过90%的实现MPR的患者在第四治疗周期实现ctDNA清除，且自第二治疗周期起，度伐利尤单抗组实现缓解患者的变异等位基因频率（VAF）水平显著低于未缓解者。百分比残余变异频率（%RVT）的显著下降也早于安慰剂组，显示出ctDNA在疗效评估中的敏感性。上述结果表明，ctDNA具备成为围术期免疫治疗核心生物标志物的潜力5。美国临床肿瘤学会2024年会（ASCO 2024） CheckMate 77T研究III期患者探索性分析：III期患者获益倾向明显，N2患者尤其明显 CheckMate 77T研究的探索性分析显示，围术期纳武利尤单抗显著改善了可切除III期NSCLC患者的EFS。特别是在淋巴结分期为N2的患者中，1年EFS率为70%（对照组45%，HR=0.46），pCR率为22.0%（对照组5.6%）。在非N2患者中，1年EFS率为74%（对照组62%，HR 0.60），pCR率为25.5%（对照组5.3%）。术后淋巴结降期率在纳武利尤单抗组为52%（其中46%降至ypN0），安慰剂组为45%。以上数据均提示N2人群可能是围术期免疫治疗的的优势获益人群6。 AEGEAN研究N2亚组分析：N2分期患者获益倾向更明显无独有偶，AEGEAN研究同样在ASCO 2024大会上发表了其N2人群的亚组分析，同样提示N2人群可能是围术期免疫治疗的的优势获益人群。分析显示，围术期度伐利尤单抗联合新辅助化疗显著改善了基线N2状态III期NSCLC患者的EFS（EFS=HR 0.63）、pCR率（16.6% vs 4.9%）和MPR率（32.6% vs 15.1%）。其中单站N2患者的pCR受益尤为显著，pCR率相比对照组提升了13.9%7。 KEYNOTE-671研究生存质量数据发表：围术期免疫联合治疗不影响生活质量 KEYNOTE-671的健康相关生存质量（HRQoL）数据显示，围术期帕博利珠单抗治疗相比对照组在新辅助与辅助阶段均没有带来明显的HRQoL各项量表评分变化，提示围术期免疫联合治疗对患者生活质量没有负面影响8。 CheckMate 816研究4年随访数据更新：验证新辅助免疫治疗的长期优势 CheckMate 816研究四年随访数据显示，新辅助纳武利尤单抗联合化疗在可切除的IB-IIIA期NSCLC患者中，持续显著改善EFS和OS。对比对照组，4年的EFS率为49% vs 38%，OS率为71% vs 58%。此外，实现pCR的患者展现出更显著的生存优势，4年OS率分别为95%和63%9。 IMpower010研究5年随访数据更新：PD-L1表达阳性人群持续获益 IMpower010研究超过60个月的随访数据显示，在PD-L1 TC ≥1%和TC ≥50%的II-IIIA期NSCLC患者中，阿替利珠单抗组的无病生存期（DFS）和OS持续显示获益。在PD-L1 TC ≥1%的人群中，阿替利珠单抗治疗组与对照组的中位DFS分别为68.5和37.3个月（HR=0.70），相差31.2个月；阿替利珠单抗治疗组中位OS仍未达到，对照组为87.1个月（HR=0.77）。更新的随访数据中也没有发现新的安全性问题10。 TRAILBLAZER研究首次披露：新靶点双抗转化治疗崭露头角作为一项概念验证性II期研究，TRAILBLAZER研究评估了PD-L1/TGF-β双靶点抗体SHR-1701在不可切除III期NSCLC中的疗效。研究中，主要分析队列的患者接受SHR-1701联合化疗诱导治疗后， ORR为58%，18个月 EFS为56.6%。同时有25%的患者成功转为手术治疗，并全部实现R0切除，接受手术患者的18个月EFS为74.1%，而放疗患者为57.3%。安全性分析显示，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）以血液毒性为主，且未见新安全信号。这些结果表明，SHR-1701联合化疗在不可切除III期NSCLC中展现出良好的疗效和可接受的安全性，且部分患者能够通过该治疗方案成功实现转化，初步显示出其治疗潜力11。 2024世界肺癌大会（WCLC 2024） NeoCOAST-2研究结果首次发表：带来围术期免疫多药联合方案的潜在可能 NeoCOAST-2是一项II期多臂平台研究，评估度伐利尤单抗联合化疗及其它新型抗肿瘤药物在可切除NSCLC患者中的疗效和安全性。在保证各组间基线特征平衡的前提下，患者被随机分为三组： Arm 1：度伐利尤单抗+化疗+Oleclumab（抗CD73单抗）； Arm 2：度伐利尤单抗+化疗+Monalizumab（抗NKG2A单抗）； Arm 4：度伐利尤单抗+化疗+Dato-DXd（TROP2 ADC）。结果显示，手术完成率在各组相似（92.1%-95.8%）。pCR率方面，Arm 1为20.0%，Arm 2为26.7%，Arm 4为34.1%；mPR率方面，Arm 1为45.0%，Arm 2为53.3%，Arm 4为65.9%。在安全性方面，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为：Arm 1为95.9%，Arm 2为91.5%，Arm 4为96.3%；3级及以上TRAEs发生率以Arm 4最低（18.5%），显著低于Arm 1（33.8%）和Arm 2（38.0%）。研究表明，Dato-DXd联合方案（Arm 4）在提高病理缓解率和保持安全性方面优势显著，为新的围术期免疫联合治疗方案提供了潜在选择12。国产PD-1双抗初露峥嵘，双双发表II期围术期研究结果在WCLC 2024发表的一项II期研究结果中，一项纳入60例可切除NSCLC患者的II期研究显示，PD-1/VEGF双抗依沃西单抗单药和联合化疗（紫杉醇+铂类）均展现出良好疗效。单药组（20 mg/kg）MPR率为60%，pCR率为30%；联合化疗组MPR和pCR分别为71.8%和43.6%。其中鳞状细胞癌患者的疗效更显著，MPR和pCR高达83.3%和53.3%。EFS和OS数据尚未成熟，安全性良好，无严重手术相关不良事件13。另一项II期研究则展示了PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗的围术期治疗初步结果。结果显示，在8例接受新辅助卡度尼利单抗联合化疗的患者中，7例实现客观缓解，6例接受手术并完成R0切除，其中4名患者达到MPR率，2名患者达到pCR。治疗相关不良事件以1-2级为主，仅1例出现3级房室传导阻滞14。免疫+血管靶向新辅助治疗初步结果发表，潜力可期在WCLC 2024上发表的这项II期研究显示，29名接受2-3周期卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗新辅助治疗的IIIA期（N2）NSCLC患者中，19名患者完成R0切除，MPR率和pCR率均为36.8%，疾病控制率（DCR）达到86.2%，ORR为20.7%。65.5%的患者报告了3/4级非手术相关不良事件，主要为白细胞减少（31.0%）、血小板减少（17.2%）、皮疹（17.2%）和疲劳（13.8%）。血液学毒性较少，安全性可控15。 CheckMate 816 vs CheckMate 77T研究：验证辅助阶段免疫治疗必要性，寻找辅助治疗优势获益人群研究者通过将CheckMate 816和CheckMate 77T研究通过倾向评分加权法调整了基线人口学和疾病特征后，比较了新辅助纳武利尤单抗联合化疗与围术期纳武利尤单抗在可切除NSCLC患者中的疗效。分析结果显示，CheckMate 77T围术期治疗通过增加术后辅助免疫治疗，使EFS获益倾向进一步提升（HR=0.61），特别是PD-L1低表达的患者，似乎从辅助治疗中获益的倾向更加明显（HR=0.51）。安全性分析显示，尽管围术期治疗的严重不良事件（SAE）发生率略高于新辅助治疗（41% vs 16%），但总体安全性可控，治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当16。 LCMC3研究最终OS数据与ctDNA探索性分析数据发表：验证辅助免疫治疗获益 LCMC3研究评估了围术期阿替利珠单抗治疗在可切除NSCLC患者中的疗效，并对ctDNA的预测能力进行了探索性分析。在137名接受新辅助阿替利珠单抗治疗患者中，MPR率为20%，4年DFS和OS分别为70%和82%。MPR患者的4年DFS率优于非MPR患者（86% vs 67%，P=0.047）。其中接受辅助阿替利珠单抗治疗的患者与未接受者相比，3年DFS显著改善（83% vs 64%，P=0.023）。此外，术后ctDNA阴性患者的DFS显著优于阳性患者（HR=0.29, P=0.006），而ctDNA动态清除的实现也与DFS（HR=0.25, P=0.010）和OS（HR=0.26, P=0.034）显著改善相关17。 NADIM & NADIM II研究汇总分析：探索围术期免疫治疗生物标志物 WCLC 2024大会上，NADIM研究发表了5年随访更新数据。数据显示，46例可切除IIIA期NSCLC患者接受新辅助化疗联合纳武利尤单抗及纳武利尤单抗辅助治疗1年后的5年PFS率为65.0%，5年OS率为69.3%；若仅考虑癌症相关事件，PFS和OS分别为75.8%和82.2%。同时达到pCR的患者5年PFS和OS显著提高至92.0%和95.8%。此外，研究者还将NADIM研究与NADIM II研究进行了合并分析，寻找潜在的疗效预测因子。分析结果显示，基线T细胞受体（TCR）谱系（聚集度、均匀性和TOP1%克隆空间）在预测围术期免疫治疗疗效方面具有重要意义。对两项研究合并后的71名患者的TCR数据分析表明，TCR指标与pCR、PFS和OS显著相关，ROC曲线AUC分别为0.79（p=0.0078）、0.86（p=0.0011）和0.95（p<0.0001），优于PD-L1（AUC=0.71，p=0.0037）和TMB（AUC=0.61，p=0.226），是有十分有潜力的生物标示物18。特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗探索性分析：寻找潜在新型生物标志物 WCLC 2024大会上发表的一项研究评估了特瑞普利单抗联合化疗在IIB至IIIB期NSCLC患者中的新辅助治疗效果。100名患者中，83名（83%）成功接受R0切除，MPR率为65.1%（54/83）。术后病理评估表明所有手术患者均实现R0切除。术后并发症发生率为25.3%，大多为轻度至中度。对生物标志物的探索性分析显示，MPR患者的甲基化片段比率（MFR）和染色体非整倍体特征片段（CAFF）评分显著下降（P < 0.001），并在治疗后保持低水平（P < 0.001）。非MPR组中，治疗第一周期时MFR有所下降（P < 0.05），但在手术前未见显著变化（P = 0.132），CAFF评分亦无显著降低（P = 0.111）。研究表明特瑞普利单抗联合化疗在新辅助治疗中疗效良好，MFR和CAFF评分可能作为有效的生物标志物，用于预测新辅助免疫联合治疗患者的反应19。 2024 欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2024） POTENTIAL研究：I期高风险患者或可从新辅助免疫治疗中获益多中心II期POTENTIAL研究探索了纳武利尤单抗新辅助治疗在高复发风险I期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和有效性。入组I期患者的肿瘤为纯实性，且无磨玻璃影成分，实性成分在术前CT上测量为2-4 cm，并且排除了已知EGFR突变、ALK融合或ROS1融合的患者。纳武利尤单抗新辅助治疗3个周期之后进行肺叶切除和淋巴结清扫。研究结果显示，共有52名患者接受评估，所有患者均进行了手术切除。pCR率达到23.1%（12/52，95% CI 12.5-36.8%），主要病理缓解（MPR）率为46.2%（24/52，95% CI 32.2-60.5%）。研究未观察到新的安全信号或治疗相关死亡。中位随访时间为33.7个月，2年无复发生存率（RFS）为88.0%，2年OS为93.8%，为高复发风险的I期NSCLC患者接受新辅助免疫治疗的获益提供了新的证据和潜在选择20。 RATIONALE-315研究公布患者报告结局（PRO）结果 RATIONALE-315研究PRO分析结果显示，相比对照组，替雷利珠单抗联合铂类化疗作为围术期治疗在整体健康状况（GHS/QoL）、身体功能和疲劳等指标上未见显著差异，但替雷利珠单抗组在咳嗽症状上显示了明显改善，胸痛恶化风险也显著降低（HR=0.59），表明其在延缓症状恶化方面具有一定优势21。 KEYNOTE-671研究IA2亚组分析再证辅助治疗获益倾向 KEYNOTE-671研究者基于第二次期中分析结果（IA2）进行了辅助治疗阶段的获益分析。结果显示，在接受了帕博利珠单抗辅助治疗的患者中，从辅助治疗阶段开始计算的EFS和OS的HR分别为0.55和0.71，为围术期免疫治疗中辅助治疗的必要性再添力证22。 IMpower010研究ctDNA探索性分析 IMpower010研究的探索性分析显示，在600名可评估患者中，21%（112/534）的术后患者为ctDNA阳性。术后ctDNA阴性的II-IIIA期患者则显示了更长的DFS，中位DFS分别为未达到和60.62个月（HR=0.74），而ctDNA阳性患者的中位DFS仅为19.12个月和7.92个月（HR=0.64），表明ctDNA阳性是DFS的负面预后因素。但在PD-L1 TC ≥1%的患者中，无论ctDNA阳性与阴性，都能观察到阿替利珠单抗辅助治疗的获益倾向23。 2024年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO I-O 2024） KEYNOTE-671 4年随访更新数据公布 KEYNOTE-671研究4年随访更新数据显示，围术期帕博利珠单抗联合化疗相比单纯新辅助化疗和手术在早期NSCLC患者中持续显著改善EFS和总生存期OS。围术期帕博利珠单抗组与对照组的中位EFS分别为57.1个月和18.4个月（HR=0.57）；OS方面，帕博利珠单抗组的48个月OS率为68.0%（对照组为56.7%），中位OS仍未达到，OS HR为0.73（95% CI, 0.58–0.92），48个月OS率分别为68.0%和56.7%24。站在2025的开头，寄语未来 2024年，围术期免疫治疗的突破式进展再一次验证了免疫治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）领域中的核心地位。CheckMate 77T、KEYNOTE-671、AEGEAN等多项III期研究全面展示了围术期免疫治疗其在延长EFS、提高病理缓解率及改善患者远期生存方面的显著价值。同时展现了围术期免疫治疗的精准发展方向。通过生物标志物的深入探索，如ctDNA、MFR、TCR谱系特征等等，临床医生能够更精准地识别获益人群，并在疗效预测和动态监测方面取得了重大进展。这些标志物的应用不仅提升了治疗决策的科学性，还为进一步优化联合治疗方案提供了强有力的支持。在实际临床应用中，围术期免疫治疗策略也正从实验室走向更广泛的患者群体，从III期到II期、甚至高危I期，再到不可切除的III期患者，研究不断尝试为更多的患者群体带来新的治疗机会。在已经实施的新版国家医保目录中，特瑞普利单抗“新辅助+辅助”适应症的纳入，也必将助力围术期免疫治疗门槛的降低1，让围术期免疫治疗来到更多亟需的患者身旁。此外，结合免疫治疗与化疗、新型靶向药物或双抗等的多模态治疗也逐渐成为新的探索趋势，以追求疗效上的进一步突破，同时在手术安全性和并发症管理方面表现出更优的平衡。当前，围术期免疫治疗已成为NSCLC诊疗的重要组成部分25。展望2025年，未来的研究需要进一步加强全球合作与本地创新，推动治疗可及性和患者获益的最大化。期待2025年，围术期免疫治疗能够为更多患者带来突破性的生存改善和生活质量提升，持续为生命延续注入希望。科学的脚步未曾停歇，更美好的2025正在前方召唤，等待着我们以创新与努力去拥抱。 *：截至2025年1月22日参考文献 1.《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024版）》. 2024. 2.Yue D, Wang W, Liu H, et al. VP1-2024: RATIONALE-315: event-free survival (EFS) and overall survival (OS) of neoadjuvant tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (CT) with adjuvant TIS in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Annals of Oncology, 2024, 35(3): P332-333. 3.Awad M, Cascone T, Spicer J, et al. LBA2 Clinical outcomes with perioperative nivolumab (NIVO) in patients (PTS) with resectable NSCLC from the phase III CheckMate 77T study[J]. ESMO Open, 2024, 9(Supplement 3): 102985. 4.Wang J, Fan Y, Fang J, et al. Abstract CT239: IMpower010: Updated overall survival and safety results from Asian patients in a Phase III study of adjuvant atezolizumab vs best supportive care in resected stage IB-IIIA NSCLC[J]. Cancer Research, 2024, 84(7_Supplement): CT239-CT239. 5.Gale D, Zhu Z, Lai Z, et al. Abstract CT238: Associations of ctDNA levels during neoadjuvant treatment with pathological response in patients with resectable NSCLC from the phase 3 AEGEAN trial[J]. Cancer Research, 2024, 84(7_Supplement): CT238-CT238. 6.Provencio M, Awad M M, Spicer J, et al. Clinical outcomes with perioperative nivolumab (NIVO) by nodal status among patients (pts) with stage III resectable NSCLC: Results from the phase 3 CheckMate 77T study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42 (suppl 17): LBA8007. 7.Heymach J, Reck M, Mitsudomi T, et al. Outcomes with perioperative durvalumab (D) in pts with resectable NSCLC and baseline N2 lymph node involvement (N2 R-NSCLC): An exploratory subgroup analysis of AEGEAN[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42 (suppl 17): 8011. 8.Garassino M C, Wakelee H A, Spicer J, et al. Health-related quality of life (HRQoL) outcomes from the randomized, double-blind phase 3 KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42 (suppl 17): 8012. 9.Spicer J, Girard N, Provencio M, et al. Neoadjuvant nivolumab (NIVO)+ chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with resectable NSCLC: 4-year update from CheckMate 816[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42 (suppl 17): LBA8010. 10.Wakelee H A, Altorki N K, Zhou C, et al. IMpower010: Final disease-free survival (DFS) and second overall survival (OS) interim results after≥ 5 years of follow up of a phase III study of adjuvant atezolizumab vs best supportive care in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42 (suppl 17): LBA8035. 11.Wu Y L, Zhou Q, Pan Y, et al. Neoadjuvant SHR-1701 with or without chemotherapy in unresectable stage III NSCLC (TRAILBLAZER): Efficacy, safety and feasibility of surgical conversion outcomes from a proof-of-concept, phase 2 trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42 (suppl 17): 8082. 12.Cascone T, Florian G, Bonanno L, et al. PL02. 07 Neocoast-2: Efficacy and Safety of Neoadjuvant Durvalumab (D)+ Novel Anticancer Agents+ CT and Adjuvant D±Novel Agents in Resectable NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S1-S2. 13.Wang C, Zhao X, Zhang L, et al. OA01. 06 A Phase II Study of Perioperative Ivonescimab Alone or Combined with Chemotherapy in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S10. 14.Wang L, Su C. EP. 11D. 01 A Phase II Study of Cadonilimab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for PD-L1-Negative Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: LungCadX[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S614. 15.Zhao L, Chen W, Guo T, et al. MA01. 05 Efficacy and Safety of Neoadjuvant Camrelizumab and Apatinib Combined with Chemotherapy in Stage IIIA (N2) NSCLC: A Single Arm, Phase II Trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S53. 16.Forde P M, Peters S, Donington J, et al. PL02. 08 perioperative vs neoadjuvant nivolumab for resectable NSCLC: patient-level data analysis of CheckMate 77T vs CheckMate 816[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S2. 17.Owen D H, Chaft J E, Haura E B, et al. MA15. 09 LCMC3: Long-Term Disease-Free and Overall Survival and their Association with ctDNA after Neoadjuvant Atezolizumab for NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S119. 18.Martínez-Toledo C, Sierra B, Molina-Alejandre M, et al. P3. 08E. 04 TCR Metrics as Predictive Biomarkers of Response and Survival after Perioperative Chemoimmunotherapy. NADIM & NADIM II Trials[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S337. 19.Liu B, Wu N, Yan S, et al. P1. 03D. 01 Efficacy and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Toripalimab Plus Chemotherapy in Resectable Stage IIB-IIIB Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S152. 20.Tsutani Y, Sakairi Y, Ikeda N, et al. 1207MO Neoadjuvant nivolumab monotherapy for high-risk clinical stage I non-small cell lung cancer: A phase II POTENTIAL study[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S776. 21.Cappuzzo F, Wang C, Wang W, et al. 1213P Neoadjuvant tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (CT) with adjuvant TIS vs. neoadjuvant placebo (PBO) plus CT with adjuvant PBO in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): patient-reported outcomes (PRO) in the RATIONALE-315 trial[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S781-S782. 22.Garassino M C, Gao S, Liberman M, et al. 1210P Neoadjuvant pembrolizumab (pembro) or placebo (pbo) plus chemotherapy and adjuvant pembro or pbo for early stage NSCLC: Subgroup analyses of the phase III KEYNOTE-671 study[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S778-S779. 23.Wakelee H, Reck M, Felip E, et al. 1211P IMpower010: ctDNA status and 5y DFS follow up in patients (pts) with resected NSCLC who received adjuvant chemotherapy (chemo) followed by atezolizumab (atezo) or best supportive care (BSC)[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S779-S780. 24.Majem M, Garassino M C, Zhao G, et al. LBA3 Perioperative pembrolizumab (pembro) plus neoadjuvant chemotherapy (chemo) in early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC): A 4-year update of KEYNOTE-671[J]. Immuno-Oncology and Technology, 2024, 24. 25.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南[M]. 2024年4月第1版. 人民卫生出版社, 2024. END 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

免疫疗法临床结果

2025-01-17

·医学新视点

2024年度胃癌围术期治疗进展盘点，北肿沈琳团队权威解读

中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。胃癌领域特邀北京大学肿瘤医院沈琳教授团队领学，解读2024年度胃癌领域围术期治疗进展、其他靶点精准治疗研究进展。热点前瞻 KEYNOTE-585和ATTRACTION-5研究探索了胃癌围手术期免疫治疗效果，未能在全人群中将围手术期病理缓解转化为长期生存获益，如何进一步精准筛选获益人群显得至关重要。针对Claudin 18.2靶点的新型药物相继取得成功，药物联合方案和治疗策略布局成为后续研究的热点。靶向成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）单抗联合治疗凸显优势，“精准”是未来胃癌药物研发的必然方向。围手术期治疗进展欧洲的MAGIC研究、FLOT4研究，亚洲的PRODIGY研究、RESOLVE研究奠定了新辅助化疗在局部进展期胃癌患者中的地位，但是，仍存在较大的提升空间，围手术期治疗模式有待进一步优化。近年来，新辅助化疗联合其他治疗方式[如免疫治疗、靶向治疗、放射治疗（以下简称放疗）等]展现出初步治疗潜力。化疗联合免疫治疗探索：pCR率有所提升，长期生存获益有待进一步验证免疫治疗联合化疗目前已成为晚期胃癌一线标准治疗方式，其向围手术期阵线推进也取得了一定结果，此前多个2期研究均观察到了新辅助化疗联合免疫治疗具有有效的缩瘤降期作用。 KEYNOTE-585研究是评估免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗＋化疗在局部进展期胃癌或胃食管结合部腺癌（GEJC）围手术期治疗疗效的国际多中心3期临床研究。最终分析结果表明，与安慰剂＋化疗相比，在中位随访60个月时，帕博利珠单抗＋化疗围手术期显著病理缓解并未能转化为统计学上的显著无事件生存期（EFS）或总生存期（OS）获益。虽然差异未达到统计学意义，但该研究呈现了OS的最终分析结果，具有其临床价值，问题在于如何筛选治疗优势人群。在2024年度美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的将病理完全缓解（pCR）、主要病理缓解（mPR）和病理降期（pDS）作为替代终点的事后分析结果显示，新辅助免疫治疗联合化疗相比安慰剂联合化疗可显著提高pCR率和pDS率，且相比未达到mPR患者，达到mPR患者的EFS和OS均有所获益。 ATTRACTION-5研究是首个评估纳武利尤单抗联合化疗用于胃癌根治性切除术后辅助治疗的3期临床试验，结果表明，与单纯化疗相比，免疫治疗联合化疗并未带来无复发生存时间（RFS）的显著提升。亚组分析观察到在PD-L1肿瘤细胞阳性分数≥1%、东部肿瘤协作组表现状态评分为1分和3C期肿瘤组中联合治疗的获益倾向。值得注意的是，3C期胃癌肿瘤负荷较大，即使经过手术切除后，体内仍可能残留较多肿瘤细胞，从而潜在从辅助免疫治疗中获益，然而该亚组样本数较少，仍需进一步探索。 DRAGON-IV研究在围手术期化免联合的基础上首次加入抗血管治疗。研究表明，卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼＋SOX[替吉奥（S-1）＋奥沙利铂]联合治疗相比单纯SOX治疗显著提升了pCR和mPR率，且在PD-L1不同表达水平亚组间观察到一致的获益，整体安全性可控，联合治疗未影响手术可行性，且两组患者手术并发症（如腹腔内出血、吻合口瘘等）发生率无统计学差异。研究尚未报告长期生存随访数据，仍需等待。此外，其未设置三联治疗组与化疗联合PD-1单抗组间的疗效比较分析，抗血管生成药物的加入是否优于免疫联合化疗，从目前的初步数据观察，也尚未体现出优势。虽然KEYNOTE-585和ATTRACTION-5研究未能达到主要研究终点，但亚组分析显示PD-L1高表达、MSI-H等患者生存获益明显，提示对于胃癌这一异质性较强的瘤种，在试验设计之初就必须考虑选择治疗优势人群，制订分层治疗策略。由北京大学肿瘤医院沈琳教授与季加孚教授牵头的评估PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗在新辅助治疗阶段疗效与安全性的大型3期临床试验，筛选PD-L1 CPS≥5的患者入组（HLX10-006-GCneo研究），另一项评估根治性胃切除术后特瑞普利单抗联合化疗辅助治疗疗效和安全性的国际多中心3期临床试验（JUPITER-15研究）同样选择特定人群，现均已入组结束，期待最终随访结果，有可能为确立胃癌围手术期免疫治疗方案提供新的证据。化疗联合免疫和靶向HER2治疗：协同高效，前景广阔 2024年ASCO-胃肠道肿瘤研讨会上报告了一项探究阿替利珠单抗＋曲妥珠单抗＋化疗（联合治疗组）围手术期治疗HER2阳性胃癌/GEJC的2期研究，结果显示，相比对照组（曲妥珠单抗＋化疗），联合治疗组显著提升了pCR率，且安全性可控。亚组分析表明，年龄＜65岁和Lauren分型肠型与更高的pCR率相关，该试验表明，pCR率大幅提升，有望改变患者生存状况，值得进一步开展3期临床试验。此前，维迪西妥单抗（代号RC48）凭借其在C008研究中优异的疗效和安全性数据获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于HER2过表达晚期胃癌的≥三线治疗，转化研究结果表明，维迪西妥单抗与免疫治疗联用具有协同杀伤肿瘤效应。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报告了维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗和S-1用于HER2过表达局部晚期胃癌新辅助治疗的疗效与安全性2期临床研究数据，研究共纳入27例患者，其中HER2免疫组织化学（IHC）2＋13例，IHC 3＋14例，三药方案pCR率达30%（6/20），也值得更大样本的确证性研究。化疗联合放疗：短期有效缩瘤降期，长期生存获益有限既往CRITICS等研究评估了在围手术期化疗的基础上加入术后放疗的作用。TOPGEAR研究则纳入1B～3C期可切除的胃癌/GEJC患者，首次探究了围手术期治疗中加入术前放化疗（CRT）能否进一步改善预后。研究结果显示，与仅进行围手术期化疗相比，术前CRT显著提高了pCR率，并实现了肿瘤降期，且未增加治疗毒性。然而，术前CRT的加入未带来额外的无进展生存（PFS）时间或OS获益。试验取得阴性结果，值得思考，即围术期CRT主要作用是降低局部复发率，对远处转移的发生并无明显预防作用，近年来亚洲多个研究围术期放化疗的研究均未能获得成功，而目前联合免疫治疗的研究广泛开展，在此基础上联合放疗是否还有可能进一步改善患者结局，值得探究。围手术期化疗策略的优化新辅助治疗之后，辅助治疗方案的选择一直是困扰临床医生的问题。围手术期FLOT方案（氟尿嘧啶＋亚叶酸钙＋奥沙利铂＋多西他赛）是目前局部晚期胃癌/GEJC的标准治疗方法，但因不良反应和并发症等原因，许多患者无法完成完整的治疗方案。SPACE-FLOT是一项基于真实世界数据的国际队列研究，探究了新辅助FLOT的病理肿瘤退行分级能否进一步预测辅助FLOT治疗的益处，以指导辅助化疗。结果显示，对于经新辅助治疗实现部分缓解的患者，FLOT辅助治疗可以进一步延长患者的无病生存期和OS。然而对于实现完全缓解和最小病理缓解的患者，是否还需要FLOT辅助治疗，其临床价值还需探索。局部进展期胃癌围手术期治疗模式的优化一直是研究热点，目前新辅助联合免疫治疗是具有前景的治疗手段，而挑战在于一方面需大样本人群验证和跟踪长期随访结果，另一方面需精准筛选获益人群。免疫治疗的最佳使用时机同样值得思考，理论上，根治性切除术后，TME可能发生显著变化，残留肿瘤负荷过小和周围淋巴结过度清扫都可能会影响T细胞的调动和活化，这也能部分解释新辅助免疫治疗能显著缩瘤降期，却难以带来长期获益。免疫治疗的加入对传统的D2手术也提出了新的挑战，未来可能会更注重精准清扫淋巴结。总而言之，胃癌围手术期治疗挫折与希望同在，最佳治疗模式持续优化，基于肿瘤和微环境特征构建精准分型，针对不同的人群分别做加法或做减法，将进一步提升预后，并改善患者生活质量。其他靶点精准治疗研究进展 CLDN18.2阳性胃癌治疗一线治疗：进一步拓宽获益人群紧密连接蛋白剪接变异体2（Claudin18.2，CLDN18.2）在胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤中特异性高表达，在胃癌中的阳性率达40%～80%，“高特异、广覆盖”的特点使其在胃癌众多潜力靶点中脱颖而出，靶向CLDN18.2的单克隆抗体、双特异性抗体、ADC和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）成为研发热点。GLOW研究和SPOTLIGHT研究此前已证明靶向CLDN18.2的单抗佐妥昔单抗联合化疗治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌/GEJC可延长PFS时间和OS时间，已成为一线治疗推荐并在中国获批适应证，但生存期延长的幅度并不令人满意，对于CLDN18.2高表达且PD-L1也高表达的患者，如何选择治疗方案值得关注，而中国卡度尼利单抗一线治疗晚期胃癌带来的OS获益，让目前一线治疗的选择更加丰富。因此，靶向CLDN18.2联合免疫治疗的策略就引发了关注，Osemitamab（代号TST001）是一种新型的靶向CLDN18.2的单抗，具有较强的抗体依赖细胞毒性，临床前研究表明，其可显著上调胃癌细胞表面PD-L1的表达，促进淋巴细胞向肿瘤内浸润，且联合免疫检查点抑制剂具有协同增效的作用。TranStar102研究是一项在中国开展的多中心、多队列（队列A～H共8个队列）1/2a期研究，旨在评估TST001单药或联合方案在晚期实体瘤中的疗效和安全性，其中队列G探究TST001联合纳武利尤单抗和CAPOX治疗晚期胃癌/GEJC的研究结果表明，联合治疗方案疗效与CLDN18.2表达水平显著相关（无论PD-L1表达水平），高/中表达组、低表达组、其余组（更低或阴性）组的中位PFS时间分别为12.6、8.5、6.7个月，联合治疗未增加患者的安全性风险，最常见的治疗相关不良事件为低白蛋白血症和恶心、呕吐。值得注意的是，Transtar102研究对CLDN18.2阳性的定义为IHC检测中≥10%的肿瘤细胞的膜染色强度≥1＋，约占所有胃癌/GEJC患者的55%，相比GLOW研究和SPOTLIGHT研究的筛选标准更广泛，扩大了潜在的获益人群，目前中国新型CLDN18.2单抗联合PD-1抑制剂和化疗对比目前最佳的PD-1抑制剂联合化疗的3期研究正在进行，值得期待。后线治疗：CAR-T与ADC有望重塑治疗格局 CT041是一种靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞药物，北京大学肿瘤医院消化内科研究团队发表的CT041在治疗CLDN18.2阳性消化系统肿瘤Ⅰ期临床试验中期分析结果，开创了消化道肿瘤CAR-T治疗新时代，在≥二线的消化系统肿瘤中ORR达48.6%，在胃癌亚组中高达57.1%。2024年ASCO年会上公布了Ⅰ期研究最终结果。探索性分析结果表明，CT041中CD45RA-CCR7＋T淋巴细胞亚群（通常认为是中央记忆性T细胞）含量与输注CAR-T后在血浆中达到的最高浓度呈正相关。CT041在CLDN18.2阳性晚期胃癌领域的成功，将改写传统抗肿瘤治疗格局，目前随机对照确证性研究已经入组完成，结果令人期待。 SHR-A1904是一款新型靶向CLDN18.2的ADC药物。在2024年ESMO年会上报告了一项SHR-A1904治疗胃癌/GEJC的Ⅰ期临床研究结果，显示在6.0 mg/kg和8.0 mg/kg两种剂量下的ORR分别为55.6%和36.7%，总体人群ORR则为27.6%，显示出初步的抗肿瘤活性。安全性方面，最常见的3级或4级治疗相关不良事件为血液学毒性，未来预防治疗不良反应值得注意。靶向CLDN18.2的新药与新疗法取得显著进展，但仍存在诸多挑战。在化疗联合免疫治疗成为胃癌一线标准治疗的背景下，针对CLDN18.2阳性患者，如何排兵布阵选择最佳治疗策略，不同临床试验采用不同的CLDN18.2阳性入组标准，检测抗体、平台和检测判读标准存在较大差异，如何做到标准化、规范化患者检测，针对CLDN18.2的靶向疗法研发进展迅猛，根据单抗、双特异性抗体、ADC、CAR-T治疗的疗效特点和不良反应，以及如何选择最佳治疗方式，均是未来临床实践面临的重要问题。 FGFR2b阳性胃癌的治疗：势如破竹，未来可期研究表明，20%～30%的胃癌患者存在FGFR2b过表达，且与患者的预后不良和治疗耐药有关。FIGHT研究评估了Bemarituzumab这一靶向FGFR2b的单克隆抗体联合mFOLFOX6对比单纯化疗一线治疗HER2阴性及FGFR2b过表达晚期胃癌患者的疗效，结果显示联合治疗组中位PFS时间及中位OS时间有延长趋势。FGFR2b高表达组联合治疗获益更显著，中位OS时间达到24.7个月，突破2年。东亚人群亚组分析显示获益更佳，中位PFS时间和中位OS时间分别达12.9个月和24.7个月，东亚人群FGFR2b高表达组中，联合治疗使得中位OS时间达到30.1个月，刷新了胃癌一线治疗的生存纪录。目前全球多中心3期随机对照研究已入组完成，期待后续研究结果公布，有望进一步丰富胃癌精准靶向治疗方案。胃癌领域研究进展总结与展望免疫治疗奠定晚期胃癌一线治疗地位后，继续向围手术期推进，多项研究证实了其近期缩瘤降期效能，但精准筛选人群、改善长期生存获益的探索之路任重道远。在HER2阳性晚期胃癌领域，以KEYNOTE-811为代表的一线“靶-免-化”治疗模式给PD-L1 CPS≥1的患者带来变革之光，实现里程碑式的突破，而在CPS＜1的患者中，免疫治疗的加入需要谨慎。新型靶向HER2 ADC药物从后线稳步向前推进，整体重塑胃癌治疗格局，且其扩大了治疗获益人群，有望改写传统的HER2状态分类定义。 HER2阴性胃癌领域，双免与双特异性抗体疗法崭露头角，拓宽了免疫治疗获益人群，COMPASSION-15和SHR-1701临床试验的成功，让我们看到了精准调控TME，联合靶向TME内其他的免疫抑制信号/细胞亚群，有可能进一步提升疗效，特别是针对PD-L1 CPS低表达的人群。此外，针对CLDN18.2、FGFR2b等靶点的精准治疗进展进一步丰富了治疗方案选择。未来，这些药物如何与既有疗法，特别是免疫治疗的联用，如何优化治疗策略，最大程度地提升疗效，将成为研究热点。而这些问题的解答，将依赖于对患者肿瘤生物学和免疫学状态的全面评估和精准解析，以及前瞻性临床研究的设计和验证。胃癌治疗领域繁花初现，相信在不远的未来，精准检测和精准治疗之路更将硕果累累。撰稿丨北京大学肿瘤医院彭浩欣，王雅坤，陈杨，谢意，谢通，彭智，张小田，沈琳整理丨中国医学论坛报桂晶晶领航专家沈琳教授北京大学肿瘤医院主任医师、教授、博士生导师北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病区主任北京学者北京市突出贡献专家中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员中国女医师协会临床肿瘤专业委员会主任委员《肿瘤综合治疗电子杂志》主编相关阅读优化现有方案PFS延长约3个月，疾病控制率85%！《柳叶刀》子刊：或为晚期胃癌患者带来新选择无进展生存期翻倍！中肿徐瑞华团队：这种策略改善胃癌多个临床结局根除幽门螺杆菌，远离胃癌！北肿李文庆团队：高遗传风险人群患癌风险降低55%！无进展生存近乎翻倍！治疗晚期胃癌，这一策略带来多个生存获益 | ASCO速递欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知

ASCO会议临床结果免疫疗法临床3期放射疗法

2025-01-15

·凯莱英药闻

恒瑞医药：皮下注射靶向EGFR/c-Met双抗在中国获批开展临床试验

欢迎关注凯莱英药闻今日，恒瑞医药宣布，公司收到国家药品监督管理局（以下简称 “国家药监局”）核准签发关于注射用SHR-9839(sc)的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。SHR-9839是一款靶向EGFR/c-Met双特异性抗体，拟用于治疗晚期恶性肿瘤。关于SHR-9839 SHR-9839是公司自主研发的人源化抗体药物，通过同时阻断与肿瘤发生发展相关的两条关键信号通路，发挥抗肿瘤作用。此前，该产品的注射制剂已获批开展临床试验，目前处于I/II期阶段。截至目前，SHR-9839 相关项目累计已投入研发费用约为 5,745 万元。关于c-MET / EGFR药物的研发 EGFR是NSCLC最主要的驱动基因，在东亚人群中突变率高达40%-50%，而西方人群中突变率为10%-20%。在EGFRmt NSCLC患者中，25%至39%的患者由于疾病进展和缺乏治疗选择而从未接受过二线治疗。所有接受目前标准疗法TKI单药治疗的晚期EGFRmt NSCLC患者的5年生存率不到20%。EGFR TKI治疗后出现获得性耐药的肿瘤中有5%-22%出现c-MET扩增。据悉，全球唯一获批的EGFR/c-Met药物为强生的埃万妥单抗，能同时与EGFR和c-MET高亲和力结合，并将这两种蛋白封闭在异源二聚体中，防止同源二聚化和下游信号传导。这样的设计意味着它既能延缓TKI不耐受肿瘤的耐药性，又能对抗TKI耐药肿瘤的耐药性。埃万妥单抗具有诱导抗肿瘤效应的多种机制：1、可诱导多种细胞系产生自然杀伤细胞介导的ADCC；2、介导了肿瘤细胞与巨噬细胞和单核细胞的相互作用，使EGFR和c-MET 受体从肿瘤细胞表面转移到免疫细胞表面（胞啃作用，trogocytosis），导致肿瘤细胞表面抗原密度降低，从而下调下游信号转导。公开预测显示，埃万妥单抗在肺部疾病领域的销售峰值有望高达50亿美元。 2024年9月，埃万妥单抗注射液（皮下注射）已在国内申报上市，并获得受理；同年6月，埃万妥单抗皮下注射剂型已向美国 FDA 申报上市，用于治疗 EGFR 突变型非小细胞肺癌。临床试验数据显示，皮下注射埃万妥单抗中位给药时间缩短至 4.8 分钟，而静脉注射版埃万妥单抗的中位给药时间则需要 5 小时。此外，与静脉输液相比，皮下注射埃万妥单抗组出现用药相关反应 (ARR) 率和静脉血栓栓塞事件 (VTE) 的患者也较少。因此，皮下注射剂型相较于标准注射版具有一定的优势。目前，有多家公司的EGFR/c-Met双抗进入临床；除恒瑞以外，国内翰森/普米斯、岸迈生物、贝达药业等均有布局。据弗若斯特沙利文预测，全球双抗药物市场规模将于2024年突破百亿美元门槛，达到120亿美元，并预计2030年将达到602亿美元。关于恒瑞在双抗领域的布局目前，恒瑞已建立了双抗、三抗等多特异性抗体生产平台，可实现更多样化的药物功能。据不完全统计，恒瑞在双抗领域共布局20余款产品，除SHR-9839两种制剂类型外，另有靶向PVRIG/TIGIT、IL2/PD-1、CD40/FAP-α等多款双抗产品获批进入临床。值得注意的是，公司抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）虽不属于传统意义的双抗，在靶点进度上属于全球首个提交上市申请的产品。2020年11月，恒瑞医药以1.3927亿美元交易总额将SHR-1701项目的部分权利许可给韩国东亚公司，同时获得韩国东亚公司的销售分成。感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

申请上市抗体药物偶联物

100 项与瑞拉芙普-α 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃食管交界处腺癌	申请上市	中国	苏州盛迪亚生物医药有限公司	2024-09-20
胃腺癌	申请上市	中国	苏州盛迪亚生物医药有限公司	2024-09-20
子宫颈转移癌	临床3期	中国	苏州盛迪亚生物医药有限公司	2022-02-26
局部晚期胃癌	临床3期	中国	苏州盛迪亚生物医药有限公司	2022-01-26
非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	中国	苏州盛迪亚生物医药有限公司	2022-01-24
转移性非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	-	苏州盛迪亚生物医药有限公司	2021-12-30
胃食管交界处恶性肿瘤	临床3期	中国	苏州盛迪亚生物医药有限公司	2021-12-06
转移性胃食管结合部腺癌	临床3期	中国	苏州盛迪亚生物医药有限公司	2021-12-06
胃食管交界处癌	临床3期	中国	苏州盛迪亚生物医药有限公司	2021-12-01
结直肠癌	临床3期	中国	苏州盛迪亚生物医药有限公司	2021-06-22

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04950322 (phase 3 study in HER2-negative gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJA), ASCO_GI2025)	临床3期	HER2阴性胃食管结合部腺癌 PD-L1 \| TGF-β	-	SHR-1701 plus CAPOX	觸築網淵簾網鏇製鬱夢(鑰鏇獵憲範願簾鬱廠製) = 築餘簾願鏇鹽鹽壓願積廠齋齋醖觸遞夢築簾衊 (觸醖夢窪夢壓鏇齋鏇醖 ) 更多	积极	2025-01-23
NCT04856787 (Pubmed) 人工标引	临床2/3期	转移性结直肠癌一线	62	SHR-1701 + BP102 + XELOX	廠獵憲簾壓鏇憲鹽構構(鑰鹽網築衊鏇鏇餘鏇獵) = 遞顧範淵築獵遞簾齋夢衊製廠壓鹽製齋夢襯鏇 (窪齋壓願膚繭襯網夢鹹 ) 更多	积极	2024-12-20
ChiCTR2000037927 (Pubmed \| NEWS) 人工标引	临床2期	胰腺导管腺癌 \| 晚期胆道癌	51	SHR-1701 + famitinib (BTC)	襯鏇糧鏇構艱齋鹹廠鬱(製選憲鑰鬱繭製簾糧願) = 鹽憲積鏇醖鏇齋鹽憲夢鹽艱選製衊襯積範築襯 (製遞淵糧顧繭鑰夢網選, 12.1 ~ 49.4) 更多	积极	2024-12-13
				SHR-1701 + famitinib (PDAC)	襯鏇糧鏇構艱齋鹹廠鬱(製選憲鑰鬱繭製簾糧願) = 壓衊構壓繭衊顧製鹽淵鹽艱選製衊襯積範築襯 (製遞淵糧顧繭鑰夢網選, 3.2 ~ 37.9) 更多
NCT04624217 (ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	胰腺癌一线	56	SHR-1701 (3gemcitabinegemnab-paclitaxel mg/m2) + nab-paclitaxel (125 mg/m2)	餘鑰夢製積窪憲艱淵壓(夢構夢窪獵淵遞鏇齋廠) = 淵艱願膚廠選鏇壓糧積蓋繭壓製願艱膚觸艱選 (醖顧艱鏇憲積糧簾餘餘, 20.3 ~ 46.0) 更多	积极	2024-09-16
				SHR-1701 + gemcitabine + nab-paclitaxel (PD-L1 TPS≥1%)	餘鑰夢製積窪憲艱淵壓(夢構夢窪獵淵遞鏇齋廠) = 製壓構願鑰鏇鏇襯觸艱蓋繭壓製願艱膚觸艱選 (醖顧艱鏇憲積糧簾餘餘 ) 更多
NCT04950322 (ESMO2024) 人工标引	临床3期	HER2阴性胃癌 \| HER2阴性胃食管结合部腺癌一线	731	SHR-1701+Chemo (ITT)	構顧網廠夢鹹鑰醖獵範(廠壓膚願鏇獵繭餘艱膚) = 夢夢網構積齋襯夢簾襯範壓夢顧窪構鹽網鬱遞 (膚餘構壓遞築餘廠齋齋, 14.0 ~ 16.9) 更多	积极	2024-09-16
				Placebo+Chemo (ITT)	構顧網廠夢鹹鑰醖獵範(廠壓膚願鏇獵繭餘艱膚) = 願觸製鹹選顧顧顧構艱範壓夢顧窪構鹽網鬱遞 (膚餘構壓遞築餘廠齋齋, 9.4 ~ 12.1) 更多
NCT04937972 (FLYFLY, WCLC2024) 人工标引	临床2期	晚期鳞状细胞肺癌一线 \| 维持	23	SHR-1701Fluzoparib	觸網窪窪夢鬱憲積製淵(鹽選築網窪遞範憲鹽鏇) = 餘構廠製簾窪窪蓋窪鹹繭醖艱淵窪窪膚簾鏇鏇 (顧積蓋繭衊壓醖齋夢觸 ) 更多	积极	2024-09-10
NCT04580498 (TRAILBLAZER, ASCO2024) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌 III期新辅助	107	SHR-1701ant SHR-1701 + chemotherapy	艱繭鬱鏇夢築選網夢窪(蓋鹽製鬱憲鑰選鏇繭糧) = 簾鬱餘餘鹹遞鏇製築窪齋選憲獵繭蓋窪衊願醖 (糧願範齋繭鹽鹽醖壓築, 47 ~ 68) 达到更多	积极	2024-05-24
				SHR-1701ant SHR-1701 alone	艱繭鬱鏇夢築選網夢窪(蓋鹽製鬱憲鑰選鏇繭糧) = 餘鹽糧糧鬱網遞築憲鬱齋選憲獵繭蓋窪衊願醖 (糧願範齋繭鹽鹽醖壓築, 12 ~ 74) 达到更多
NCT03774979 (NEWS) 人工标引	临床1期	晚期非小细胞肺癌 EGFR Mutation \| PD-L1 Positive	131	SHR-1701 30 mg/kg (PD-L1 TPS≥1%)	範範廠繭顧齋積製構築(鹽壓蓋積鹽積壓選範構) = 鹹築廠衊繭衊鹹鬱選繭鬱鬱憲蓋獵選築鬱餘鬱 (糧淵顧蓋築蓋獵鹹顧鹽 ) 更多	积极	2023-12-11
				SHR-1701 30 mg/kg (EGFR突变)	範範廠繭顧齋積製構築(鹽壓蓋積鹽積壓選範構) = 廠夢製窪繭製鹹糧積鑰鬱鬱憲蓋獵選築鬱餘鬱 (糧淵顧蓋築蓋獵鹹顧鹽 ) 更多
NCT05106023 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床2期	局部晚期黑色素瘤	21	SHR-1701 30 mg/kg+ temozolomide 150 mg/m2	憲繭醖糧積鏇蓋顧簾製(鹽製齋鬱膚觸鬱窪繭鹹) = 鏇膚獵獵衊築鹹簾鏇壓積蓋獵鬱齋艱窪鑰顧鬱 (衊鏇淵獵蓋衊壓憲糧窪 ) 更多	积极	2023-10-22
NCT04856774 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1/2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤 PD-L1 CPS ≥1 \| HER2 Negative	67	SHR-1701 + bevacizumab	廠選繭構選襯遞遞壓顧(製遞鏇願膚醖廠選鏇網) = 齋鹹鏇網衊餘遞艱鹹襯網鹹鏇蓋艱窪願醖襯餘 (壓艱廠糧廠網網鑰網鑰 ) 更多	积极	2023-10-21
				SHR-1701 + bevacizumab (GC/GEJC (1L))	膚顧廠鏇憲遞壓選簾築(夢鑰醖鑰憲築鏇鹽壓鏇) = 廠憲襯積獵餘獵觸鹽憲顧簾鏇衊醖繭選鑰淵網 (製觸繭醖壓鹽網夢獵獵, 6.1 ~ 45.6) 更多