Retlirafusp alfa

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 在全球肿瘤免疫治疗领域，PD-(L)1/TGF-β双抗的发展历程堪称一波三折。跨国药企的激进策略曾使这一技术路线陷入质疑，而中国药企通过差异化的临床开发策略，正为其注入新的活力。随着恒瑞医药SHR-1701在胃癌领域取得突破，以及正大天晴TQB2868向胰腺癌发起挑战，PD-(L)1/TGF-β双抗的未来正被重新书写。 本期内容 01 监管变革：从“全人群”到精准分层的必然趋势 02 前车之鉴：M7824激进策略的失败教训 03 差异化破局：恒瑞SHR-1701的务实路径 04 未来挑战：从天晴胰腺癌布局看双抗的发展方向 【01 监管变革：从“全人群”到精准分层的必然趋势】 胃癌免疫治疗正在经历从粗放式“全人群”向精准分层的深刻转变。这一转变源于对多项III期研究数据的重新审视。KEYNOTE-859、CheckMate-649、RATIONALE-305等研究的一致发现是，PD-1单抗在整体人群中的生存获益主要来源于PD-L1阳性患者的驱动，而在PD-L1阴性人群中的获益有限。 基于这些数据，FDA近年来逐步收紧了Keytruda、Opdivo在PD-L1阴性胃癌及食管癌患者中的使用范围。监管逻辑的转变十分明确：免疫治疗的适应症必须精准锚定可识别的获益人群，而非基于“全人群”的平均值。 这一监管趋势为下一代免疫药物的开发指明了方向。恒瑞医药SHR-1701在PD-L1 CPS≥1胃癌患者中的数据，正是在这一背景下展现其价值，为PD-(L)1/TGF-β双抗的精准定位提供了可能。 02 前车之鉴：M7824激进策略的失败教训 在中國企业进场之前，PD-(L)1/TGF-β双抗领域曾经历过山车般的发展。默克/葛兰素史克开发的M7824（bintrafusp alfa）作为该领域的开拓者，曾被视为抗癌新星。 M7824是一种融合了抗PD-L1抗体与TGF-β受体II胞外域的双功能分子，设计上实现在同一分子上“共定位”阻断两条免疫抑制通路。早期临床数据令人振奋，在多种肿瘤中展现出约20%的客观缓解率，尤其在PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者中ORR高达85.7%。这一潜力促使GSK投入高达42亿美元的合作协议。 然而，M7824随后的临床策略被认为过于激进：其选择在PD-L1高表达非小细胞肺癌一线治疗中与Keytruda直接对决。2021年1月，该III期试验因无效而被提前终止。随后在胆道癌领域的连续失败，最终导致默克与GSK合作终止。 M7824的失败为后续开发者提供了重要启示：双抗新药的潜力需要匹配务实的临床开发策略。选择合适的适应症和临床试验设计，与药物本身的机制创新同等重要。 【03 差异化破局：恒瑞SHR-1701的务实路径】 与跨国药企M7824曾采取与已上市PD-1单抗在优势人群（如PD-L1高表达非小细胞肺癌）中直接“头对头”竞争的激进策略不同，恒瑞医药为SHR-1701规划了一条差异化的临床开发路径：其核心是避开与现有PD-1单抗的优势领域正面交锋，转而聚焦于PD-1单药疗法疗效尚未满足的临床需求，特别是那些肿瘤微环境存在免疫抑制的患者群体。这一策略在晚期胃癌一线治疗中取得了显著成果。 SHR-1701是一种可同时靶向PD-L1和TGF-β通路的双功能融合蛋白。其设计理念在于，TGF-β信号通路的激活是导致抗PD-(L)1疗法耐药的重要原因之一，它通过抑制T细胞浸润和促进免疫抑制性微环境来帮助肿瘤逃逸。因此，SHR-1701旨在通过同时阻断PD-L1以“解除”T细胞的免疫刹车，并中和TGF-β以“拆除”肿瘤微环境中的免疫抑制屏障，实现协同增效的抗肿瘤免疫应答。这种机制使其尤其适合治疗PD-L1 CPS≥1这类“免疫激活信号存在但同时受到TME显著抑制”的“温肿瘤”。 ​2024年ESMO大会公布的III期研究（SHR-1701-Ⅲ-307）结果显示，在HER2阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJA）患者中，与单纯化疗相比，SHR-1701联合CAPOX化疗在所有预设的关键人群中均显示出显著的生存获益：在PD-L1 CPS≥5人群中，中位总生存期（OS）达到16.8个月，较对照组的10.4个月延长了6.4个月，死亡风险降低47%；即使在意向治疗（ITT）全体人群中，中位OS也为15.8个月，对比对照组的11.2个月，死亡风险降低34%。此外，SHR-1701还展现出良好的安全性特征，两组≥3级治疗相关不良事件的发生率相当。 2025年ESMO Asia大会上进一步公布的针对PD-L1 CPS≥1患者亚组的分析数据，再次强化了其精准定位的价值。在该人群（这也是当前FDA等监管机构更倾向于认可的优势人群）中，SHR-1701联合化疗将中位OS提升至16.7个月，较对照组延长6.4个月，死亡风险显著降低43%。 尤为引人注目的是，在显著提升疗效的同时，SHR-1701还表现出独特的骨髓保护潜力。与单纯化疗组相比，SHR-1701组患者3级及以上血液学毒性发生率显著降低，例如血小板计数减少（19.2% vs 27.9%）和中性粒细胞计数减少（12.0% vs 16.0%）等。研究者认为，这可能与其抑制TGF-β通路有关，因为TGF-β在造血干细胞分化中起调节作用，阻断它或有助于缓解化疗引起的骨髓抑制。这使得SHR-1701在临床上呈现出“更强疗效、更优耐受”的双重优势。 基于这些积极数据，恒瑞医药已于2025年初提交了SHR-1701的上市许可申请，使其成为全球同类靶点组合中研发进度领先的双特异性抗体，标志着中国原研的PD-(L)1/TGF-β双抗在胃癌治疗领域取得了实质性突破。 04 未来挑战：从天晴胰腺癌布局看双抗的发展方向 在恒瑞聚焦胃癌领域的同时，正大天晴选择了更具挑战性的方向——胰腺癌。其研发的TQB2868是一种PD-1/TGF-β双功能融合蛋白，目前已启动III期临床试验，用于一线治疗转移性胰腺导管腺癌。 胰腺癌被称为“癌中之王”，五年生存率不足10%，是典型的免疫“冷肿瘤”。正大天晴的策略是“三管齐下”，将TQB2868与抗血管生成药物安罗替尼及标准化疗联合，形成三重组合疗法。在2025年ASCO大会上公布的II期研究数据显示，该方案在36例可评估患者中客观缓解率达63.9%，疾病控制率100%，6个月无进展生存率达到86%。 然而，胰腺癌领域的挑战不容小觑。既往多种创新疗法在这一领域折戟，TQB2868能否最终证实其价值，仍需III期研究的最终结果。同时，如何精准识别优势人群、优化联合治疗策略以及平衡疗效与安全性，都是PD-(L)1/TGF-β双抗需要持续探索的问题。 从恒瑞在胃癌的精准定位，到天晴对胰腺癌的挑战，中国药企为PD-(L)1/TGF-β双抗领域提供了新的发展思路。然而，这一技术路线能否最终实现其潜力，仍需更多临床数据的验证和时间的检验。 PD-(L)1/TGF-β双抗的发展历程表明，在肿瘤免疫治疗领域，理性的临床开发策略与科学的机制研究同等重要。中国药企的务实态度，为这一技术路线的未来发展提供了新的可能。 ★

12月5日至7日，2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia Congress 2025）在新加坡隆重举行。ESMO Asia是亚太地区最具影响力的肿瘤盛会之一，汇聚全球肿瘤学界的权威专家，共同分享与探讨国际最前沿的肿瘤学科研成果与治疗进展。 作为植根中国的创新型国际化制药企业，恒瑞医药在本届大会上共有19项抗肿瘤领域研究入选[1]，相关研究共涵盖10款创新药、1款2类新药及1款未上市放射性核素治疗药物。 具体而言，入选成果包括1项最新突破性摘要（LBA）、1项简短口头报告（Mini Oral），以及17项壁报展示（其中11项为壁报Poster，6项为电子壁报E-Poster）。这些研究覆盖了食管胃癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胆道癌、头颈鳞癌、前列腺癌、神经内分泌瘤等十余个高发或难治性癌种，体现了恒瑞医药围绕多癌种、多机制的创新布局，以及其在肿瘤治疗领域的持续突破。 01 深耕临床，探新求进 众多创新成果精彩亮相国际学术舞台 1 核药管线产品的首次数据披露：镥[177Lu]氧奥曲肽治疗晚期胃肠胰神经内分泌瘤 “镥[177Lu]氧奥曲肽对比高剂量长效奥曲肽治疗生长抑素受体阳性的晚期胃肠胰神经内分泌瘤的III期临床研究”的期中分析结果入选大会“最新突破性摘要（LBA）”。12月6日，复旦大学附属肿瘤医院梁赟教授在大会现场对该研究结果进行了报告。结果显示[2]，在2024年1月至2025年5月期间，共有209例患者被随机分组。基于盲态独立评审委员会（BICR）评估，镥[177Lu]氧奥曲肽组的中位无进展生存期（PFS）尚未达到（95% CI：16.49-未达到），而长效奥曲肽组仅为5.6个月（95% CI：3.12-5.65）。镥[177Lu]氧奥曲肽治疗将死亡或疾病进展风险降低94%（HR 0.06，95% CI：0.03-0.13，P<0.0001）。PFS获益在所有预设的人口统计学和预后亚组中均保持一致。研究表明，在胃肠胰神经内分泌肿瘤患者中，镥[177Lu]氧奥曲肽安全性整体可控，并且与高剂量长效奥曲肽相比，能显著改善PFS。 2 头颈肿瘤领域：卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗局晚期头颈鳞癌 “卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除或潜在可切除的局部晚期头颈部鳞癌研究”入选了本次大会的简短口头报告。12月6日，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的苗素生教授在大会现场进行了报告。研究结果显示[3]，客观缓解率（ORR）为61.9%，疾病控制率（DCR）为95.2%。所有患者均成功接受手术，R0切除为100%，下咽癌患者保喉率为77.8%。从末次用药至手术的中位间隔时间为27天，中位手术时长为292.5分钟，中位术后住院时间为11天。13例患者（61.9%）实现了临床降级。术后病理分析显示，5例患者（23.8%）达到病理完全缓解（pCR），4例（19.0%）在靶病灶中实现pCR。卡瑞利珠单抗联合化疗作为局部晚期HNSCC的新辅助治疗方案显示出潜在的疗效和可控的安全性。 3 多点开花：卡瑞利珠单抗、阿得贝利单抗积极探索新领域 卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发并拥有知识产权的治疗用1类生物创新药，为人源化PD-1单克隆抗体。2019年5月获批上市。截至目前，卡瑞利珠单抗已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌、宫颈癌等瘤种中获批多项适应症，且适应症均已纳入国家医保目录[4]。本次大会，卡瑞利珠单抗共入选研究5项，除食管癌领域外，卡瑞利珠单抗还在胰腺癌、胆囊癌及头颈鳞癌等领域持续探索。 恒瑞医药自主研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体阿得贝利单抗，能通过特异性结合PD-L1分子从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系统的抗肿瘤活性，达到治疗肿瘤的目的。该产品于2023年3月获批上市，获批适应症为与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。除肺癌领域，阿得贝利单抗在胃癌、胆道癌领域亦有4项研究入选。 此外，吡咯替尼、瑞拉芙普-α（SHR-1701）、阿帕替尼、达尔西利、氟唑帕利、醋酸阿比特龙片（II）等抗肿瘤新药在乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌等多个疾病领域，一共入选了4项壁报展示和2项电子壁报。海曲泊帕和硫培非格司亭分别在肿瘤治疗所致血小板减少领域及中性粒细胞减少症领域共入选2项壁报展示。 02 浪潮激荡，思想交融 以创新和科研为纽带，传递中国创新力量 本届ESMO Asia年会不仅见证了恒瑞医药持续推动行业发展的全新姿态，更彰显了中国创新力量在全球医药格局中的崛起。会上，公司系统展示了10款创新药物及19项临床研究成果，全面呈现了在肿瘤领域的科研积淀与前瞻性布局。展台前众多国际专家的驻足交流与高度关注，正是对公司研发实力与产品价值在国际舞台上获得广泛认可的有力回响。 未来，恒瑞将继续坚守“以患者为中心”的使命，持续加速源头创新与临床转化，致力于将更多高品质的治疗方案带给中国及全球患者，以实际行动践行对人类健康的承诺。 参考来源： [1]https://cslide.ctimeetingtech.com/asia2025/attendee [2]177Lu-DOTATATE versus high-dose long-acting octreotide for somatostatin receptor-positive advanced GEP-NETs: A multicenter, randomised, open-label, positive-controlled phase III study. 2025 ESMO Asia.LBA3. [3]Neoadjuvant chemo-immunotherapy with camrelizumab plus chemotherapy in resectable or potentially resectable locally advanced head and neck squamous cell carcinoma: an open-label, single-arm, phase II trial. 2025 ESMO Asia. 676MO. [4]https://www.nhsa.gov.cn/art/2025/12/7/art_104_18970.html?sessionid= 声明： 1.本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2.恒瑞医药不对任何药品和/或适应症作推荐。 3.本新闻中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。 撰稿：医学事务部医学发表与信息部 排版：程梦真 责编：李玉莹 往期精选 |  研发创新  | 恒瑞创新药艾瑞璟®获批，用于治疗复发或难治外周T细胞淋巴瘤 国内首个获批用于HER2突变非小细胞肺癌、中国自主研发ADC艾维达®上市 |  国际化  | 创新药出海再下一城！恒瑞医药HER2 ADC瑞康曲妥珠单抗实现海外独家许可 恒瑞医药心肌肌球蛋白抑制剂HRS-1893实现海外授权！ |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 |  社会公益  | “健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国 恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”