IL-6R x 配体/受体 x PDL1

在全球范围内，每年约有1900万人被诊断患有癌症，其中三分之一的患者最终将不幸离世。这个冷酷的数字背后，是无数家庭的破碎与悲痛。但在这场与疾病的持久战中，科学从未停止前进的步伐。2024年，美国FDA批准了第一款针对常见实体瘤的T细胞衔接器药物，这标志着癌症免疫治疗领域迎来了一个崭新的里程碑。 在达索系统于波士顿举办的2025科学周活动上，安进公司高级副总裁兼肿瘤治疗领域负责人Jean-Charles Soria发表了《工程化免疫突触：T细胞在癌症治疗中的潜力》演讲，展示了T细胞衔接器这一革命性疗法在实体瘤治疗中如何取得突破。 作为全球著名的肿瘤学家，Soria教授不仅在基础科研领域有着深厚的造诣，更在临床转化和精准医疗的实践中走在了世界前沿。他曾担任古斯塔夫·鲁西癌症研究院的院长，目前则在阿斯利康等顶尖机构推动药物研发。他的视角不仅仅局限于微观的分子生物学，更扩展到了宏观的计算科学与工业仿真领域。 以下是Jean-Charles Soria教授演讲的大致内容：第一章：癌症治疗的三大支柱与系统性疗法的演进 今天上午能够站在这里与大家分享，我深感荣幸。在接下来的时间里，我将向大家展示肿瘤学领域如何通过新型系统性疗法，特别是T细胞衔接器，正在经历的深刻变革。所谓"工程化免疫突触"，就是强制免疫系统创建人工突触，让T细胞与癌细胞紧密接触。这一技术在过去十年间已经在血液系统恶性肿瘤中取得了成功，但在实体瘤领域的应用却困难重重。 时至今日，癌症治疗依然依靠三大支柱：手术、放射治疗和系统性疗法。我希望大家理解的一点是，这三大支柱正在越来越多地相互融合。 以放射治疗和系统性疗法为例，我们现在有了一种全新的模式，即放射性配体疗法，它将原子的力量聚焦于特定组织或细胞。我相信在未来十年里，我们还将见证手术与系统性疗法的深度融合。设想一下，当外科医生完成开腹手术后，为什么不能使用一种聚合物凝胶，让智能药物在局部缓慢释放？这三大支柱的融合将变得越来越频繁。 回到系统性疗法这个肿瘤学家工作的核心领域，它们与手术和放射治疗一起，已经显著改善了癌症患者的生存率。有一张图表很好地说明了这一点：我们已经从五十年前大约一半的癌症患者能够存活五年，提升到今天的三分之二。但这仍然不够好，仍有三分之一的患者死去。我们改善预后的方式因肿瘤类型而异，但这种紧迫感是我们必须时刻铭记的。癌症诊断对于经历它的人来说是极其残酷的，对整个家庭都是沉重的打击。所以我们必须做得更好。 幸运的是，生物学和生物技术的进步让系统性疗法的多样性得到了极大的丰富。我的白发告诉你们，我的年纪足够大了。在1990年代中期我还是肿瘤科住院医师时，基本上我们只有激素治疗和化疗，我们不过是在各种化疗方案之间排列组合。但自那以后，2000年代初出现了针对致癌基因成瘾的分子靶向药物，2010年代又有了免疫检查点抑制剂、细胞疗法、抗体药物偶联物(ADC)以及T细胞衔接器。T细胞衔接器与免疫疗法和细胞疗法相近，但又有其独特之处，这正是我今天想要与大家深入探讨的重点。 第二章：T细胞衔接器：一个快速增长的市场 我不会只用科学来说服大家T细胞衔接器的重要性，因为我们听众的背景是多元化的。我还要用营收数据来展示这一疗法正在如何改变肿瘤学的格局。这份数据来自Evaluate Pharma，它预测了T细胞衔接器市场的增长趋势。 五年前如果有人对ADC（抗体药物偶联物）做出类似预测，大多数人会说"我们不相信"。但看看ADC市场现在有多大！T细胞衔接器的浪潮正在兴起，因为它们以更精准、更具靶向性的方式发挥免疫疗法的力量，并且正在解锁一些对PD-1免疫检查点抑制剂不敏感的肿瘤的治疗方法，我稍后会详细说明。 那么，什么是T细胞衔接器？简单来说，它是一种双特异性抗体。当然也可以更复杂，比如三特异性抗体，但基本原理是：用一只手臂通过CD3抓住T细胞，用另一只手臂抓住癌细胞上的某个抗原，强制它们靠近，从而激活T细胞去杀死癌细胞。这个机制非常强大，但也正因为太强大，我们在将其应用于实体瘤时遭遇了诸多困难，因为实体瘤的肿瘤负荷通常比血液系统恶性肿瘤要高得多。 在幻灯片的右侧，你可以看到T细胞衔接器的特异性有多强。在体外实验中，当肿瘤细胞表达T细胞衔接器识别的抗原时，会形成真正的免疫突触。但如果在混合物中加入一个不识别肿瘤细胞上任何抗原的T细胞衔接器，什么都不会发生，它们只是待在周围。这看起来非常理想，但实际上这是一段极其艰难和痛苦的旅程。我想安进雇佣我的原因之一，就是希望我能帮助他们实现并加速这一开发过程。第三章：实体瘤开发的五大挑战 那么，是什么阻碍了T细胞衔接器的开发？首先是靶点选择。对于血液系统恶性肿瘤，你可以使用非常干净的谱系特异性靶点，即使没有CD19和CD20，人也能生存，只是会遇到一些感染性疾病的问题。但对于实体瘤，如果你没有选择一个非常干净的靶点，结果就会很糟糕。这个药物太强大了，会产生过多的毒性。 而且当你有如此多的毒性时，会出现两种大多数临床医生不熟悉的现象：细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。ICANS是当T细胞衔接器在大脑中过度激活时可能发生的神经系统问题，这使得这些药物的一期临床开发变得漫长而困难，需要进行大量的剂量递增。 当你创建双特异性T细胞衔接器时，有时你过于专注于你想要实现的目标，却没有关注到这些分子需要在工艺开发中被生产出来，结果你创造了一个"科学怪人"分子，并且会产生大量的抗药抗体(ADA)，这一直是这个领域的挑战。实体瘤的微环境可能非常难以改变，比如胰腺癌具有高度的纤维化。从你将T细胞衔接器投入一期临床到你宣布概念验证的时间，比大多数其他疗法都要长得多，这使得这个领域的许多参与者都说："哇，太复杂了，不确定我们应该做这个。" 让我们谈谈靶点，我告诉过你们这是至关重要的。问题在于，大多数显而易见的T细胞衔接器靶点在1990年代和2000年代就已经被占据了。正如我告诉你们的，那些是细胞谱系特异性靶点、血液系统靶点。当你试图进入实体瘤领域时，不再有那些低垂的果实，而是有难以抓取的靶点，有时很难为正确的抗原创建正确的抗体。而且抗原需要是干净的，在肿瘤细胞中表达得非常干净，而在健康组织中不表达。 所以干净的靶点是T细胞衔接器开发成功的核心要素之一。我没有时间详细讨论，但我们作为作者选择了一些我们认为不错且有吸引力的靶点，因为它们在多种肿瘤中都有表达，单克隆抗体已经显示出一些活性，然后我们使用T细胞衔接器，结果产生了大量毒性，因为你创建的突触如此强大，结果产生了大量副作用，许多衔接器就这样失败了。 然后你可能还想选择一个肿瘤中有一定程度T细胞存在的肿瘤，这样你就知道肿瘤有三种类型：那些完全免疫排斥的、那些是"热"的、以及那些是完全免疫沙漠的。我认为进入完全免疫沙漠比进入那些免疫排斥的肿瘤更具挑战性，在免疫排斥的肿瘤中，T细胞就在肿瘤周围。当你带来一个T细胞衔接器时，至少"军队"就在你想要攻破的"城市"周围，所以会容易一些。这个维度没有完全被考虑在内。 然后你需要有良好的结合能力，以及能够带来正确水平的CD3激活的结合能力。正如我告诉你们的，你需要有合适的支架。我的意思是，达索系统的理念是端到端理解一切。在这里，我们可能忽视了拥有正确属性以供分子开发的重要性。 临床开发计划需要利用我们从血液系统恶性肿瘤中学到的经验，并将其带到实体瘤中，但也要设定一些限制。当你有一个T细胞衔接器，三年后你还没有推荐的二期剂量时，我相信你没有治疗窗口。你可能爱上了这个分子，但这意味着你没有治疗窗口。所以你需要务实地说：对不起，这太复杂了，我无法克服这个复杂性。第四章：十年磨一剑：从Blinatumomab到实体瘤的突破 这张幻灯片我很喜欢，因为它展示了你需要坚持不懈，开发T细胞衔接器不适合胆小的人。你可以想象，如果你是一家对某种模式只有五个周期容忍度的制药公司，你会很快退出这个业务。 安进在2012年收购了Micromet，顺便说一下，这是一家总部位于慕尼黑的德国公司，他们是最早提出血液系统恶性肿瘤T细胞衔接器这一理念的人。我们在2014年获得了Blinatumomab的批准，虽然它在2014年获批，但今天我们仍在为Blinatumomab获得新的适应症批准，因为我们了解到，正如我将在下一张幻灯片中展示的，在白血病中尽早使用它效果更好。 我们开始时是倒着来的。然后你可以看到，我们在2010年代中期开始将第一批T细胞衔接器带入实体瘤的临床试验，我们的Imdelltra(这是一个DLL3衔接器)去年5月获得了批准。所以这花了很长时间。现在我们有更多的资产，我会给你们一些关于Imdelltra的详细信息。 Blinatumomab是原型的、最初的T细胞衔接器。它是一个经典的BiTE，在安进我们称之为BiTE，因为双特异性T细胞衔接器是我们的商标名称。所以我们称之为BiTE，这个领域称之为T细胞衔接器。看看Blinatumomab是如何开发的：它首先被定位于最差的患者群体，即对急性淋巴细胞白血病化疗难治的患者，然后我们将其推进到微小残留病阳性的患者，最近我们又将其推进到一线巩固治疗，现在我们正在进行诱导或化疗减免的三期试验。最近我们还将Blinatumomab从持续静脉注射转换为皮下注射，这对患者和医疗系统都更友好。 但这是一段漫长的旅程，我们通过在血液系统恶性肿瘤中使用Blinatumomab学到了很多经验，这些经验可以应用于实体瘤的开发。当我看到这一点并加入公司时，我说：等等，我们需要避免这种十年开发计划，这对我来说不会有好结果，我不认为我能在实体瘤T细胞衔接器的十年开发中幸存下来。所以让我们确保尽快将T细胞衔接器带入实体瘤的早期疾病阶段。肿瘤负荷显然与毒性有关，所以如果你试图将T细胞衔接器带到较低的肿瘤负荷，你会做得更好。第五章：Tarlatamab：小细胞肺癌的希望之光 现在让我介绍两个我想给大家展示的T细胞衔接器。第一个是半衰期延长的BiTE，叫做Tarlatamab，商品名Imdelltra。它现在在美国已经商业化，正在为小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤而开发。目前的批准仅限于小细胞肺癌。 Tarlatamab利用了一个我们没有发现的靶点，叫做DLL3，它在神经内分泌起源的癌细胞表面特异性地表达。我们非常幸运，因为DLL3在正常组织中也存在，但从未出现在细胞表面，它在细胞质内。这给了我们一个极好的疾病靶点。许多制药公司当时都说：我不想碰DLL3，因为有一家叫Stemcentryx的生物技术公司开发了一个DLL3 ADC，被一家大型制药公司收购，然后在三期临床中失败了，那是一个非常昂贵的开发计划。 我做过那个资产的一期临床试验之一。我知道它很强大，我知道它有活性，我也知道它有毒性。但你知道，一旦你有高技能的人做一期临床，然后你把它交给所有人，如果毒性没有被精细调整，那就是它失败的原因。但我们用不同的模式，不是ADC而是T细胞衔接器，瞄准了这个靶点。我们在一期临床中看到了活性，当我们看到一期临床的活性时，我们决定大胆而立即行动。 在一期临床中显示出应答率，然后去见安进的高层说我们想基于一期临床启动四个三期试验，这并不常见。但这是从Blinatumomab那里学到的教训。我不能等待一个试验阳性，然后做下一个，再做下一个，那样我会在十年后回来，头发完全变白。所以我们针对所有这些适应症：首先在二线小细胞肺癌中确认结果，然后将其带入小细胞肺癌的一线化疗后维持治疗，然后将其带到最前线的诱导维持治疗，然后我们还说，在小细胞肺癌中，有些人没有转移性疾病，他们接受化放疗治疗，仍然有超过三分之一的人复发，比例更高。让我们也把Tarlatamab带到那里，因为肿瘤已经被化放疗缩小了。所以我们还启动了一个局限期巩固三期试验。 对一个资产的投资不成比例。这是一个大胆的举动，意味着如果这些三期试验是阴性的，负责的人可能会掉脑袋。但如果你相信这个药物，你就需要这样做，我们需要在肿瘤学中以这种紧迫感前进。所以当第一个三期试验去年公布时，我非常如释重负，因为它是阳性的，这意味着断头台不会太快来到我的头上。对患者来说这是很好的消息，这是最重要的元素。 我们将Tarlatamab与标准治疗进行了随机对照试验，标准治疗是世界不同地区使用的不同化疗方案。我们以总生存期(OS)为终点。这里我想分享我们今天在肿瘤学中的一个紧张点，包括与监管机构的讨论，那就是OS和交叉。如果FDA的游戏规则是我们想要一个总生存期试验，那么我的游戏规则就是我不会做交叉。人们说这不道德。我说，如果这是一个实验性药物，FDA想让我展示总生存期获益，这意味着它是实验性的。如果我们确信每个人都应该得到它，它就不应该是实验性的。所以我们没有做交叉，因为我们想展示真正的总生存期获益。 这正是发生的事情。在三期临床中复制一期临床的结果是非常罕见的。我们非常大幅度地改善了中位总生存期。你可以看到曲线的分离非常清楚。我们从8.3个月提高到13.6个月。13.6个月的中位总生存期在小细胞肺癌二线治疗中，比今天一线标准治疗的中位总生存期还要好。数据就是这么好。我们还显示，客观应答率更高，35%对20%。我们的一期临床显示40%的应答率，所以能做到如此接近是非常好的。不仅我们有更多的应答，而且它们持续时间更长，这很好，是免疫疗法模式的特征之一，即维持应答的力量。 这就是Imdelltra的故事，它仍然没有结束。我们激动于它将在一线及以后为患者所带来的希望。我在柏林的ESMO会议上非常高兴，因为我们展示了一些Imdelltra的1B期数据，将其用于一线治疗，与PD-L1和化疗联合使用，讨论的结论是"哇哦"，对我来说这是对患者的巨大希望，显示了这种模式的力量。因为实际上小细胞肺癌是一种非常侵袭性的疾病，它是那些增殖非常快的"金刚"之一，能看到新疗法帮助患者是很好的。 第六章：Xaluritamig：前列腺癌的创新突破 现在让我在最后三分钟告诉你们STEAP1的故事。STEAP1是一个在前列腺中表达的靶点，正如你所看到的，我们在开发上也非常广泛。天才之处在于我们与Xencor的合作，他们确信通过操纵亲和力，即你与靶点结合的强度，可以影响T细胞衔接器的选择性。 很多人不想做STEAP1，因为他们说：抱歉，我们被告知需要有一个干净的靶点。STEAP1不那么干净，因为它在前列腺癌细胞中高水平表达，但在健康细胞中也低水平表达。那么你如何处理这个问题？你用一个T细胞衔接器来处理，它就像一只试图两次抓住STEAP1的猴子。如果你去健康细胞，那里有一些STEAP1，猴子的一只手臂可以抓住一个STEAP1，但另一个STEAP1太远了，猴子的另一只手臂抓不到它。因此，猴子的尾巴不会激活T细胞衔接器。 如果你去癌细胞，那里有足够的STEAP1，你可以抓住两个，然后尾巴就可以带来T细胞，这就创造了你的治疗窗口。这就是生物技术操纵和改善治疗窗口的美妙之处，仅仅通过生物技术的力量就可以实现。 我们看到的PSA降低图表非常非常有前景，但比PSA下降更重要的是前列腺癌的客观应答率和肿瘤缩小。肝脏转移的缩小是非常难以实现的，肝脏是一个极度免疫排斥的环境，免疫冷环境。所以看到前列腺癌肝转移缩小是很好的。你可以看到PSMA PET显示出活性，非常令人兴奋。 我们现在有两个正在进行的三期试验，我们的愿景是一样的。我们想尽早将这个资产带入，不仅在激素难治性转移性前列腺癌中，而且在激素敏感性转移性前列腺癌中，如果可以的话还要更早。第七章：T细胞衔接器的未来图景 让我总结一下。这是两个眼球图，左边显示了有多少T细胞衔接器正在血液系统恶性肿瘤中开发。你想成为的是眼球的绿色部分，这意味着你获得了批准。我们是第一个获得CD19靶点批准的，但你可以看到许多其他的也已经获批。在实体瘤领域，只有两个获批，但还有许多正在开发中。今天我们有九个T细胞衔接器获得了FDA批准，七个在血液系统恶性肿瘤中，两个在实体瘤中。 第一个是Immunocore在黑色素瘤中的，但它是一个特殊的T细胞衔接器，因为它需要HLA限制，因此范围更窄。我们是第一个在常见实体瘤中获得无HLA限制T细胞衔接器批准的，但这些都是很好的结果。 总结一下，T细胞衔接器是一种新的重要系统性疗法模式，正在增长。它们现在已经在实体瘤中显示出活性，这将增加制药公司对这种模式的投资。它非常强大。临床开发需要有点像米其林三星餐厅，不能是麦当劳，不能是快餐。你需要理解你在做什么，你需要非常有意图，你需要以聪明的方式使用剂量递增并克服毒性。 我们将面临医生不知道什么是CRS和ICANS的问题，所以需要对社区的同事进行大量培训。这是可以处理的，不要担心，你只需要理解它是什么。创造性的工程将改变T细胞衔接器的世界。有这么多奇妙的新模式来创建它们，三特异性抗体来处理T细胞耗竭，双靶向。现在我们在安进正在开发四价BiTE，可以靶向两个不同的抗原来创造更广阔的空间。我希望我与你们分享了我的热情，再次感谢你们的关注。问答环节：深入探讨T细胞衔接器的未来 Patrick Johnson：您提到了临床开发的"米其林三星"方法，我完全理解。我也理解您对临床试验流程的评论。那么，对于这些T细胞衔接器，您是否也打算采用新方法与FDA和监管机构讨论，让他们适应这种新疗法？ Jean-Charles Soria：这是一个很好的问题。你可以想象，我不能过多讨论与FDA的互动，因为我们正在被录音，这很复杂。但显而易见的是，T细胞衔接器模式是这个领域的新成员，因此很多人都在努力学习它。我们与FDA就耐受性特征、可行性以及如何将其带入社区进行了极其深入的交流。我们自己也花了大量时间思考如何帮助社区医院利用和使用这种新模式。 因为小细胞肺癌的悲哀故事是它与烟草带有关，这意味着服务不足的患者群体，我们真的需要投资以确保这些社区能够获得治疗。 Patrick Johnson：非常有意思。还有另一个问题，您提到了医生对CRS和ICANS的认识。这对我们达索系统和Medidata来说很有共鸣，因为通过Medidata AI，我们在CRS和ICANS方面有很多利用大数据湖的项目。所以问题是：在您利用T细胞衔接器的过程中，生成式AI或数据理解占据了多大的份额？ Jean-Charles Soria：这是一个非常吸引人的问题，也是我整理这个演讲的原因之一——总结经验教训。如果你在这个领域工作了15年，你需要提炼出关键经验，这是一个痛苦的过程，因为每个人都有自己的观点。研究人员完全专注于某些标准，临床人员专注于另一些，工艺开发部门的人会说："各位，别给我们带来'科学怪人'分子，我们能在它成为'科学怪人'之前讨论一下吗？" 这非常棒，我同意你的观点。这可以通过人际交流来完成，也可以通过利用你拥有的数据来完成——不是文档，而是真实的数据。这些数据需要是AI可以利用的格式，这是最大的挑战之一，特别是当你进入研究实验室的笔记本时。这是需要解锁的前沿之一，对临床开发领域的洞察也是如此，对工艺开发也是如此，如何提高生产力？没错。 听众提问：您好，非常感谢这次精彩的演讲，工作非常令人兴奋。我有一个关于您正在开发的疗法的快速问题。您是否考虑过或考虑过使用伴随诊断与您的药物一起使用？ Jean-Charles Soria：当然，我们总是考虑这一点。但DLL3在超过90%的小细胞肺癌中表达，在这种情况下我们看不到必要性。但我们最近展示并发表了神经内分泌前列腺癌的数据，其中神经内分泌特征不是胚胎学的，而是治疗性IC压力的结果。在这种情况下，你需要DLL3。我们在神经内分泌前列腺癌中获得的应答仅出现在DLL3阳性的神经内分泌前列腺癌中。 但是你有一个问题：当前列腺癌进展时，谁愿意在前列腺做活检？我可以告诉你，男性不像女性那样勇敢，他们不想让任何东西靠近前列腺。所以我们正在尝试开发液体活检方法来处理DLL3。这是一个很好的观点。 听众(来自武田制药)：您好，我是武田制药的Cathy。我只是想问一下，您已经获得了FDA的批准，对吧？但现在回顾，我们有可用的新数据数字技术解决方案，比如——我来自数字世界，不是科学家——我们能做什么来帮助您加速审批流程？然后一旦您获得批准，您将进行产品发布，我们如何帮助您更快地将产品送到患者手中？这是我们可以帮助您加速的事情吗？ Jean-Charles Soria：我认为有很多事情你们可以做。我们在自己的公司对真实世界数据有非常重大的投资，这在谈判中帮助了我们很多，向监管机构展示——我的意思是，小细胞肺癌的生存在世界各地都很糟糕，无论是富裕国家还是贫困国家，我们的生存率都一样。这意味着没有非常好的疗法。 我们通过展示阿尔巴尼亚、法国、玻利维亚、美国，一旦你到了二线或三线小细胞肺癌，生存率是多么一致，来利用这一点。这很有力量，而这不能通过临床试验来完成，必须通过真实世界数据来完成。所以有很多方法可以加速。 Claire的提问：感谢Jean-Charles教授这个非常鼓舞人心的演讲。我想回到主要终点的问题。您如何看待它们在癌症领域的演变？如果进入次要终点，您如何影响患者的生活质量？您将如何衡量这一点？ Jean-Charles Soria：谢谢Claire，这是一个很好但非常困难的问题，我们需要与监管机构和卫生经济机构想要我们实现的目标进行协商。FDA的肿瘤学部门曾经开创了基于替代终点(如无进展生存期和血液系统恶性肿瘤的微小残留病、多发性骨髓瘤等)更早获得批准的可能性，但现在他们稍微改变了这一观点。有一份新草案说应该是OS。 答案是现实。我们需要利用我们通过慷慨参与临床试验的患者产生的所有数据的所有维度。我认为生活质量和患者报告的结果还处于起步阶段，所有这些来自前一个世纪的量表都很好，但我们需要利用数字数据。对我来说令人着迷的是，我们没有使用iPhone在一期试验中捕获的所有元素。你移动了多少，你能走多少步等等，都是你做得更好或不好的指标。 所以我认为我们正处于一个全新世界的边缘，解锁新元素将证明这种益处。非常感谢。Medidata AI：从数据中洞察CRS和ICANS的规律 正如Jean-Charles Soria博士在演讲中反复强调的，细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)是CAR-T疗法和T细胞衔接器面临的最严峻挑战之一。这些副作用不仅危及患者生命，还显著延长了药物开发周期，增加了临床试验的复杂性和成本。 Medidata AI团队在这一领域开展了开创性的研究工作。他们利用达索系统庞大的临床试验数据库——包含超过28000项历史临床试验的数据——进行了多项突破性研究，这些研究成果在美国临床肿瘤学会(ASCO)、美国血液学会(ASH)以及欧洲CAR-T细胞会议等国际顶级学术会议上发表。 在2022年ASCO年会上，Medidata AI团队展示了如何识别严重CRS的预测因子。过去，严重CRS的生理标志物一直很难测量，给监测、缓解和管理带来了实际挑战。以往对严重CRS临床风险因素的研究依赖于非常小的患者群体，通常来自单一的CAR-T研究。一个典型的CAR-T研究平均只有11名患者，这使得统计分析极其困难。 Medidata AI团队汇编并分析了迄今为止存在的最大的抗CD19 CAR-T治疗的汇总临床试验数据集，涵盖了来自多个CAR-T临床试验的540多名患者。研究团队使用大数据建模技术，量化了患者实验室检测指标与严重CRS发展之间的关系。他们分析了常见标志物，如血小板计数、血清白蛋白浓度、肌酐和中性粒细胞计数，以发现在CAR-T治疗路径关键里程碑后几天内发生的变化或模式。 这些开创性的结果表明，基于常见实验室标志物定期监测的新型风险评估和缓解策略(REMS)可能实现精确的风险分层和预防性干预。正如克利夫兰诊所定量健康科学系主任Michael Kattan博士所说："肿瘤学的趋势是朝着精准治疗和研究发展。这项Medidata研究是CAR-T疗法拼图的关键一块，使研究人员和医疗服务提供者能够更好地了解特定患者治疗的安全性和有效性。通过了解CRS的预警信号在哪里，我们可以设计更安全的试验，避免并更好地理解试验失败，并为更多护理环境中的更多患者提供更好、更安全的创新治疗。" 在2022年ASH年会上，Medidata AI展示了从CAR-T疗法中推导严重CRS预测特征的新研究。研究团队与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和卡斯尔曼病协作网络合作，汇编并分析了一个大型汇总临床试验数据集，涵盖来自多个CAR-T临床试验的360多名患者。他们的分析捕获了淋巴细胞清除化疗(LDC)前后常见实验室标志物和生命体征的纵向模式，这些模式与未来的CRS事件相关。 这一输注前临床变量时间模式与严重CRS之间的新发现关联表明，患者状态的动态跟踪将是有效缓解策略的关键。这项研究的重要性在于，它不仅关注输注后的监测，还将预测窗口前移到了治疗之前，为临床医生提供了更长的干预时间窗。 2023年3月，在第五届欧洲CAR-T细胞会议上，Medidata团队展示了关于CAR-T细胞治疗中CRS和ICANS并发的新研究。这项研究使用了迄今为止针对CD19靶向CAR-T疗法研究的最大患者队列，分析了582名复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤患者。 他们发现ICANS的发生和严重程度似乎是由CRS的发生驱动的。但是，虽然通过预先使用IL6R阻断剂或皮质类固醇可以减少CRS的发生率，但这些治疗并不直接针对ICANS的基础途径，因此不能预防ICANS的发生。这意味着ICANS的管理需要一种独特的治疗方法。这一发现对临床实践具有重要意义，它提示医生不能简单地依赖控制CRS的策略来预防ICANS，而需要开发专门针对ICANS的管理方案。Medidata Link：打通临床试验与真实世界的桥梁 Jean-Charles Soria博士在演讲中特别强调了真实世界数据(RWD)在监管审批和市场准入中的重要作用。他提到，安进公司通过展示小细胞肺癌患者在全球各地——无论是阿尔巴尼亚、法国、玻利维亚还是美国——生存率的一致性，成功说服了监管机构。这种洞察无法通过传统临床试验获得，只能依靠真实世界数据。 达索系统旗下的Medidata Link正是为了解决这一关键问题而开发的创新解决方案。对于CAR-T疗法和T细胞衔接器这类高度个性化、成本高昂的治疗方式，监管机构和支付方都有特殊的要求。监管指南建议进行15年以上的试验后随访期，以监测长期有效性和潜在的延迟不良事件。由于CAR-T细胞治疗是个性化的，且每次治疗的成本很高，支付方通常需要关于这些治疗的长期益处和潜在的下游成本节约的数据来证明覆盖的合理性。 Medidata Link通过创新的代币化技术，在患者许可的前提下，以符合HIPAA标准的方式，将真实世界数据——包括电子健康记录、保险理赔数据、疾病登记数据、生命统计、实验室数据和基因组数据——与临床试验数据配对。这一技术在2022年获得了里根-尤德尔基金会颁发的监管科学创新奖，为制药公司提供了一条前进的道路，使他们能够在患者层面将临床试验数据与真实世界数据联系起来，以经济有效的方式捕获关于长期疗效、安全性和医疗资源利用的信息。 这一解决方案为CAR-T疗法开发提供了四个关键支持： 首先，它降低了试验期间失访的风险。鉴于CAR-T细胞疗法临床试验样本量通常较小，失访可能会损害申办方以足够的统计功效达到研究终点的能力。通过数据联接，如果在试验期间无法再联系到患者，申办方可以使用患者的真实世界数据收集有价值的信息，作为建立临床结果和治疗有效性的替代方法。例如，通过常规医疗访问收集的数据可以告知申办方患者的总生存期——这通常是一个关键的研究终点。 其次，它实现了对长期有效性和安全性的高效监测。由于临床试验数据采集在试验结束时终止，申办方传统上依赖繁琐且昂贵的方法来跟踪试验后的治疗有效性和患者安全性结果。由于推荐CAR-T试验进行长期的试验后随访，与真实世界数据的联接让申办方能够以通常成本的一小部分，在试验完成后数年内跟踪总生存期、缓解率和长期的、意外的、延迟的不良事件等指标。 第三，它能够测量对医疗资源利用和成本的影响。支付方通常需要治疗对医疗资源利用和总体护理成本影响的证据，以评估其价值和成本效益，从而做出覆盖决策。但试验仅收集临床结果数据，而不收集医疗资源利用数据，这在向支付方阐明CAR-T的治疗益处和潜在的下游节约超过高成本时带来了挑战。通过将临床试验患者与他们的理赔数据联系起来，申办方可以在试验期间和试验后收集大量数据，提供关于治疗对临床试验患者的医疗资源利用和护理成本影响的实质性证据。 第四，它有助于识别具有差异效应的患者亚组。CRS和ICANS是可能因CAR-T疗法而发展的危及生命的状况，但其风险因素尚不清楚。临床试验数据与真实世界数据的联接提供了关于患者完整临床史的额外信息——包括原始研究设计中未包含的变量——帮助研究人员更多地了解疾病途径、既往治疗以及作为副作用风险因素的合并症。这也帮助申办方识别与差异性长期治疗结果相关的变量，以及CAR-T疗法后其他治疗对健康的影响。 实施这项技术的成本只是每位患者总成本的一小部分，通常不到0.1%。对于面临复杂性和高财务风险的CAR-T细胞治疗开发的申办方来说，这是一项极具成本效益的投资。展望未来：虚拟孪生与个性化医疗 科学发展的本质是不断变革与创新。虚拟孪生技术正引领个性化医疗的新时代，将"一刀切"的治疗模式转变为"量体裁衣"的精准医疗。 在未来，每个患者都可能拥有自己的虚拟孪生，整合基因组、蛋白质组、代谢组等多组学数据，结合生活方式和环境因素，预测个体对特定治疗的反应。对于癌症患者，医生可以在虚拟模型中测试不同T细胞参与剂的效果，选择最优方案，避免不必要的毒副作用。 达索系统及其合作企业正在向这一愿景迈进。通过整合虚拟器官模型、疾病模拟和药物反应预测，创建患者特异性虚拟孪生。比如安进在前列腺癌治疗中，xaluritamab等T细胞参与剂的开发，就已开始考虑患者特异性因素，如STEAP1表达水平和肿瘤微环境特征。 虚拟孪生技术还将改变临床试验设计。传统"平均患者"模型将被个性化预测取代，临床试验可以针对特定患者亚群设计，提高成功率，减少失败风险。《黄帝内经·素问》云："上工治未病，不治已病。"虚拟孪生不仅用于治疗已发病患者，更可用于预测疾病风险，实现早期干预和预防。 （本文在这里结束） 洞察3D UNIV+RSES，洞察生成式经济，洞察体验经济，洞察循环经济，洞察可持续发展，洞察工业复兴，欢迎订阅《升华洞察》公众号！如有合作意向，请加主编微信号“pearapple”留言。

作者：Medicina 前 言  近期，《Nature Cancer》发表题为 “Cancer drug approvals and setbacks in 2025” 的行业综述文章，对过去一年肿瘤药物研发的重要进展进行了系统盘点。2025年癌症药物研发格局可概括为：双特异性抗体与 ADC 争夺聚光灯，CAR-T 疗法年末发力，中国持续增长。 01 ADC 获批进展 到10月为止，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准两款新的ADC，三家ADC初创公司完成了九位数规模的融资，而Duality Biologics也在香港成功完成首次公开募股（IPO）——近年来香港几乎是生物科技公司唯一可行的上市地点。 阿斯利康与第一三共联合开发、靶向TROP2的ADC——datopotamab deruxtecan（Datroway）于今年1月获批用于既往治疗后的激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌，并在6个月后获批用于既往治疗过的EGFR突变型NSCLC。这些批准使Datroway的适应症范围超越了吉利德的Trodelvy——后者是首个于2020年获批、用于三阴性乳腺癌（TNBC）的TROP2靶向ADC。不过，Datroway也在TNBC领域紧追其竞争对手，双方在10月ESMO年会上迎来了一场关键数据对决。 第二项ADC批准授予了艾伯维（AbbVie）的c-MET靶向ADC telisotuzumab vedotin（Emrelis），用于c-MET蛋白高表达的晚期或转移性非鳞状NSCLC。与此同时，这家制药公司已着眼于其在研药物telisotuzumab adizutecan（Temab-A）。该药物采用的是拓扑异构酶1抑制剂载荷，而非Emrelis所使用的抗微管药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE，又称vedotin），并有望获得更广泛的适应症标签。在ESMO会议上公布的1期数据显示，Temab-A单药在多种MET扩增型实体瘤中实现了46%的总体缓解率。一项将该ADC与奥希替尼（osimertinib，Tagrisso）联合、用于一线治疗的2/3期临床试验似乎并未预先限定c-MET的表达水平。 10月下旬，葛兰素史克（GSK）的Blenrep（belantamab mafodotin）获重新批准，用于既往治疗过的多发性骨髓瘤，并与硼替佐米和地塞米松联合使用，但由于眼部毒性，需要实施风险评估与缓解策略。（该ADC最早于2020年在美国上市，但在两年后因未能满足加速批准所要求的确证性试验条件而被撤市。） Blenrep（BCMA-MMAF）结构示意图 中国也有多款ADC获批。中国快速发展的生物医药产业在抗体类技术平台方面尤为强劲。科伦博泰的TROP2靶向ADC sacituzumab tirumotecan（sac-TMT）成为首个在酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后、获批用于EGFR突变型NSCLC二线治疗的无化疗方案。中国企业也在积极布局美国及西方市场：康宁杰瑞（AlphaMab）获得FDA许可，启动其抗HER2双表位ADC在卵巢癌中的临床试验。该药物可结合HER2蛋白上的两个不同位点，诱导受体聚集，从而加速细胞毒载荷的内吞。信达生物（Innovent）开发的靶向Claudin 18.2、用于胃癌和胰腺癌的ADC已获得FDA快速通道资格，并成为与武田（Takeda）达成的15亿美元授权交易的一部分。中国企业还在2025年率先将前两款双载荷ADC推进至临床阶段。 在设计上更加稳定、靶向更精准、或携带新型载荷的新一代ADC获得了投资者的强力支持。Callio Therapeutics于3月成立，凭借其多载荷策略获得了1.87亿美元融资；法国的Adcytherix专注于新型载荷，于10月完成了1.05亿欧元融资；德国的Tubulis则募集了超过3亿美元，并公布了其靶向NaPi2b的首款ADC的早期临床数据：在铂耐药卵巢癌患者中实现了59%的总体缓解率，且耐受性良好。该公司的半胱氨酸选择性偶联技术旨在实现细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂exatecan的安全、精准递送。 Callio Therapeutics的HMBD-802双载荷项目（HER2，Top1i+ATRi） TUB-040项目特点 相比之下，一些项目的进展并不理想。Eisai的叶酸受体α靶向ADC farletuzumab ecteribulin在2024年被百时美施贵宝（BMS）退回后，在肺癌中的疗效依然不尽如人意。Genmab终止了其靶向PTK7的ADC项目，该药物此前正在进行1/2期癌症临床试验，结局与此前针对这一“高泛化”靶点的项目类似。不过，作为Genmab于2024年收购ProfoundBio的明星ADC资产，rinatabart sesutecan（Rina-s，FRα-ADC）获得了FDA授予的晚期子宫内膜癌突破性疗法认定，并在一项正在进行的3期卵巢癌试验中取得了56%的总体缓解率。 02 双特异抗体热潮  以康方生物（Akeso）与Summit的PD-1/VEGF双特异性抗体ivonescimab为代表，双特异性抗体持续占据行业焦点。2024年，中国公布的临床数据点燃了该领域：在一项针对既往未治疗、PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅲ期单药研究中，ivonescimab的疗效优于默沙东的免疫检查点抑制剂Keytruda（帕博利珠单抗）。与Keytruda相比，ivonescimab将疾病进展或死亡风险降低了近50%。在另一项于ESMO大会上报告的晚期NSCLC研究中，无论PD-L1状态如何，ivonescimab相较于PD-1抑制剂替雷利珠单抗（百济神州的Tevimbra）同样展现出显著疗效。 MNC纷纷加速通过授权或并购获取相关资产，其中不少来自中国。今年5月，辉瑞为三生制药（3SBio）的一项中期阶段候选药物支付了12.5亿美元的首付款；6月，BMS支付15亿美元首付款，与BioNTech共同开发其双特异性抗体资产——该资产源自BioNTech在2024年末对中国Biotheus（普米斯）的收购。目前，临床阶段的VEGF与PD-1/PD-L1相关项目已超过十余个。 上述两项令人印象深刻的ivonescimab研究均在中国开展。Tevimbra和ivonescimab均尚未在美国获批，尽管二者已在中国上市（其中Tevimbra拥有十余项已获批适应症，ivonescimab获批两项）。ivonescimab能否真正取代PD-1抑制剂治疗仍有待观察。持有中国以外权益的Summit报告称，在一项评估ivonescimab对比安慰剂、用于EGFR突变型非鳞状NSCLC的首个全球Ⅲ期试验中，患者无进展生存期（PFS）结果为阳性，但总生存期（OS）并未达到显著性。另一项将该双抗与帕博利珠单抗在一线鳞状及非鳞状NSCLC中正面比较的全球Ⅲ期试验预计于2027年完成；此外，结直肠癌的全球Ⅲ期试验已于10月宣布启动。 与此同时，默沙东在2024年从上海礼新医药（LaNova Medicines）引进了一款VEGF–PD-1双特异性抗体，并于随后获得了皮下注射剂型帕博利珠单抗的FDA批准。礼新医药同时拥有ADC平台，并于2025年被中国同业中国生物制药收购。 并非所有双特异性抗体的进展都围绕VEGF与PD-1/PD-L1。Genmab于9月下旬宣布以80亿美元收购Merus，核心资产是petosemtamab——一款同时结合LGR5与EGFR的双特异性抗体，目前正处于头颈癌的Ⅲ期临床试验阶段。在ASCO公布的Ⅱ期数据显示，与标准治疗相比，petosemtamab在客观缓解率和无进展生存期方面均表现更优。LGR5在多种癌症中上调表达，也正成为ADC与T cell engager项目竞逐的靶点。信达生物与武田的授权交易中，还包括一款处于Ⅱ期阶段、靶向PD-1与免疫调节蛋白亚基IL-2α的双特异性融合蛋白。 尽管交易活跃，截至2025年10月底，FDA仅批准了一款双特异性抗体：再生元（Regeneron）的BCMA×CD3双抗linvoseltamab（Lynozyfic），一种用于晚线多发性骨髓瘤的T细胞连接器。该药并非同类首创，但相较竞争对手teclistamab和elranatamab，具有给药频率更低的优势。 此外，将两种单抗联合使用、而非直接设计多靶点抗体，也同样可能取得成功。吉利德科学（Gilead Sciences）与Arcus Biosciences评估了抗PD-1抗体zimberelimab与抗TIGIT抗体domvanalimab联合化疗，用于不可切除或晚期胃食管腺癌患者。在一项Ⅱ期研究的其中一个治疗臂中，该联合方案的中位总生存期接近27个月。然而，多款处于临床阶段的抗TIGIT抗体在2024年末至2025年间因疗效不足而失败，包括罗氏的Ⅲ期tiragolumab（曾是其肿瘤免疫管线的核心项目）以及葛兰素史克/ iTeos的Ⅱ期头颈癌候选药物belrestotug。Domvanalimab的开发方希望，其“Fc沉默（Fc silent）”设计——可避免激活其他免疫细胞——有助于规避同类项目的失败命运。阿斯利康则通过其同时靶向TIGIT与PD-1的双特异性抗体rilvegostomig持续布局，该药目前正在NSCLC的Ⅲ期临床试验中评估。 03 细胞治疗走向in vivo   细胞治疗公司在这一年表现惨淡，多家企业关停或出售资产。尽管异体 CAR-T 细胞疗法在部分患者中疗效显著，但其流程漫长、给药负担沉重，限制了可及性和商业潜力。2025 年，罗氏终止了与 Adaptive Biotechnologies 的TCR合作项目；而在此前一年，罗氏已放弃与经营困难的 Adaptimmune 的细胞治疗合作。 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法——另一种同样繁琐的体外细胞工程技术——也遭遇挫折。Turnstone 因制造成本难以承受，于 2 月终止了其领先的 1 期 TIL 项目。溶瘤病毒领域也再受打击，FDA 否决了 Replimune 的黑色素瘤候选药物 vusolimogene oderparepvec。 行业关注点已转向体内细胞治疗（in vivo）技术。与体外方案相比，这类技术不仅制造更简单、成本更低。自身免疫疾病应用成为焦点并促成了最为丰厚的交易（包括艾伯维以 21 亿美元收购 Capstan Therapeutics），因为该策略能够清除致病性 B 细胞，使免疫系统实现“重置”。这一机制同样有助于对抗 B 细胞恶性肿瘤。2025 年，多项处于早期临床阶段的肿瘤项目达成交易，其中包括 Interius BioTherapeutics 的 1 期核心项目。该项目利用慢病毒载体将靶向 CD20 的 CAR 基因递送至 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞，使其清除表达 CD20 的恶性 B 细胞。吉利德于 8 月以 3.5 亿美元收购了 Interius。 Interius BioTherapeutics (Gilead)的INT2104项目特点 04 放射性配体治疗（RLT）的低调进展   尽管 2025 年缺乏 RLT 的重磅批准或巨额交易，但临床进展可期，融资活动频繁。诺华的Pluvicto（177Lu-vipivotide tetraxetan）在 PSMA 阳性前列腺癌患者的化疗前治疗场景中获得了适应症扩展；其在 3 期试验中相较雄激素受体通路抑制剂治疗，显示出强劲疗效（影像学进展或死亡风险降低 59%）。 采用更强、射程更短的α射线的下一代候选药物陆续公布中期数据，但关键的 3 期结果预计要到 2026 年。RadioMedix 与 OranoMed 基于Pb-212、靶向SSTR的 AlphaMedix（可视为诺华Lutathera 的α发射版本）在2期试验中显示出良好的总体缓解率，覆盖既往未接受 RLT 和已接受 RLT 的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者，并取得了 63% 的三年无进展生存率。另一款同样基于 Pb-212、靶向相同受体的候选药物也在 ESMO 上公布了令人鼓舞的 1/2 期数据。 05 降解剂领域的喜忧参半   Jazz Pharmaceuticals 的小分子药物 dordaviprone（Modeyso）成为首个获批用于复发性 H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma, DMG）这一罕见脑肿瘤的治疗方案。这是一款同类首创（first-in-class）药物，其作用机制是激活肿瘤细胞内的线粒体酪蛋白裂解蛋白酶 P（mitochondrial caseinolytic protease P，ClpP），该酶可降解受损蛋白。 然而，在 2025 年，更为直接的蛋白降解路径进展受阻。辉瑞与 Arvinas 联合开发的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）雌激素受体降解剂 vepdegestrant，在一项针对 ER 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者（既往接受过 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗）的Ⅲ期研究中，未能在无进展生存期方面优于阿斯利康的激素治疗药物 Faslodex。该药仅在携带 ESR1 突变的更小患者亚群中显示疗效，目前这一人群适应症正接受 FDA 审评。辉瑞正寻求剥离其商业化权益。 在 Menarini 的 elacestrant（Orserdu，选择性雌激素受体降解剂）获批三年后，FDA 又批准了第二款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）——礼来的 imlunestrant（Inluryio）。两款药物均获批用于 ER 阳性、HER2 阴性、携带 ESR1 突变且疾病进展的晚期或转移性乳腺癌。罗氏在 2025 年公布了 giredestrant 的Ⅲ期数据，提示其在不携带 ESR1 突变的患者中也可能具有疗效，从而有望将该产品的潜在市场规模扩大一倍。 06 联合用药与剂型创新   Verastem Oncology 将 RAF/MEK 抑制剂 avutometinib 与 FAK 抑制剂 defactinib 联合开发，成为少见的案例：两款全新单药作为组合同时获批，而非更常见的至少包含一款已上市药物的联合方案。该组合适用于既往接受过系统治疗的 KRAS 突变型复发性低级别浆液性卵巢癌，通过抑制癌细胞生长并防止肿瘤耐药而发挥作用。 07 小结 截至 10 月中旬，FDA 的批准数量低于往年平均水平，其中包括三款新的口服激酶抑制剂、另一款 PD-1 抗体，以及至少三项主要在剂型而非作用机制上实现差异化的项目。总体而言，这一年以渐进式进展为主，而非突破性飞跃。 欢迎大家加入BioPlus Partners微信交流群&Linkedin，共同探讨。 BioPlus Partners Linkedin   微信交流群 入群申请联系人 ：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信） 入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片 入群画像 ：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等 入群福利：不定时行业资料包分享 参考文献： Senior, M. Cancer drug approvals and setbacks in 2025. Nat Cancer6, 1902–1904 (2025). https://doi.org/10.1038/s43018-025-01080-4 拓展阅读  BioPlus-海外寻找资产系列： 1.AACR复盘：9家CDH17-ADC数据对比 2.自免小众靶点APRIL，正在悄悄火起来了！ 3. STEAP1，会成为ADC与TCE的下一个爆款靶点么？ BioPlus国际大会跟踪系列： 1. 2025 ASCO：ADC、双抗/多抗，有哪些看点？（附一览表） 2. 2025 AACR 双抗与ADC有哪些看点？ 3. 小细胞肺癌领域，下一步将如何“破局”，ADC or TCE？ 4. ELCC 讨论：NSCLC的ADCs最新进展 5. 未来ADC发展方向：新靶点，新载荷，双靶点/双表位... 6. 2025 ASCO 重点项目临床数据：有哪些精彩看点？ 7. 2025 ASCO 重点项目临床数据 8.2025 ESMO 临床数据：有哪些精彩看点？ BioPlus靶点/管线研究系列： 1. “待爆”：CDH17 ADC项目大比拼，谁将脱颖而出? 2. PD-1激动剂在自免疾病项目数据盘点：失败项目的“坑”与启示 3. 上临床就能卖？DLL3 ADC这么好卖？ 4. 胰腺癌三大热门靶点：CLDN18.2、EGFR、RAS 5. TSLP/SCF双抗，下一个自免待爆靶点组合？ 6. GPC3靶点临床屡败，TCE能改写格局么？ 7. 亮相AACR，曾被临床终止的ADC靶点Ly6E，能否卷土重来？ 8. 最高18.45亿美元！赛诺菲为何重金买了两款TL1A双抗？ 9. 2025 Q1：BMS、Sanofi和Roche管线调整，哪些项目被砍？ 10. 现场！2025AACR：KRAS抑制剂的百花齐放 11. IL-17小分子抑制剂，能否杀出重围？ 12.全球首款：华东医药申报MUC17 ADC药物 13.荨麻疹 first-in-class双抗提交临床试验申请 14.绝非 “越低越好”：CD3 亲和力的权衡之道 15.重磅！罗氏披露BBB穿越Aβ药物最新临床数据（附详细资料） 16.阿斯利康C5纳米双抗：重症肌无力III期临床达主要终点 17.从口服到吸入和外用制剂，PDE4还有哪些可能？ BioPlus技术平台深入剖析系列： 1. TCE 免疫共刺激信号之选：CD2，一颗冉冉升起的新星 2. BD爆发前夜！6家TCE Probody技术平台深度盘点 3. TCE Probody：Amgen携重磅技术“破局“，改写行业格局？ 4. 有人放弃，有人前行！自免TCE全球管线大盘点 5. Immunocore将TCR疗法照进现实，向自免疾病迈进 6. B细胞清除免疫重置：SLE等疾病长效缓解终成现实！ 7. 国内50家CD3平台序列来源汇总 8. CD28共刺激最终章？ZW209 DLL3/CD3/CD28 三抗剑指 Amgen 9. TCE 结构之争落幕：行业用行动给出 “标准答案” 10. CD3 VHH猴交叉：重要吗？ 11.Genentech创新前沿：口服VHH抗体，靶向IL-23R 12.AbbVie专利公开：靶向PSMA/STEAP1 双抗ADC 13.In vivo CAR-T： MNC 还在看？ BioPlus人物专访： 1. 专访肖亮：卖青苗不一定是坏事，这是中国Biotech长成参天大树的必经之路 2. 专访王刚，恺佧生物这些年的“出海”之旅？   3.专访熊安稳教授：NSCLC，PD-1/VEGF之后，PD-1/IL2会是下一个双抗之王么？ BioPlus视频访谈： 1.对话余强，迫界者第一讲！医药圈原创视频访谈栏目 2.迫界者第二讲！对话丁元华、赵春林 3.BioPlus Talks海外上线！把中国创新讲给全球听 Upcoming Event

一、病态肥胖的心脏重构 病态肥胖所诱发的心脏重构，是一个从全身代谢紊乱开始，逐步深入到心肌细胞内部，最终导致心脏结构和功能发生深刻改变的复杂病理过程。这个过程不仅显著增加心力衰竭（尤其是射血分数保留型心衰，HFpEF）的风险，其背后的生物学机制也涉及能量代谢、细胞器功能、炎症信号等多层次的网络失调。 （一）从肥胖启动到最终心功能受损的核心病理生理路径 (二）心脏重构的细胞与分子核心机制 在上述路径的第三步，即“心肌细胞内部核心病变”，是当前基础研究揭示的最关键环节。病态肥胖状态下，心脏并非简单的被动受累器官，而是置身于一个由脂质超载、能量危机和炎症风暴构成的恶劣微环境中，其核心机制体现在以下几个方面： 1. 线粒体网络失稳与能量危机线粒体是心肌细胞的“能量工厂”，其健康动态平衡（融合与分裂）对心脏功能至关重要。研究发现，肥胖导致的心肌脂质超载会过度激活线粒体分裂蛋白Drp1。虽然适度的分裂是线粒体质量控制所必需，但慢性的过度激活会导致线粒体碎片化、功能受损。更深入的研究揭示，Drp1的功能具有双向性。在肥胖心脏中，一定水平的Drp1活性对于清除受损线粒体的“线粒体自噬”过程是必要的。动物实验表明，特异性降低心肌细胞中Drp1的表达（基因敲低），反而会抑制线粒体自噬，加剧氧化应激和炎症，最终恶化心脏的舒张功能和重构。这表明，针对线粒体动力学的干预需要极其精准的调控。 2. 脂毒性、心磷脂重塑与氧化应激过量的游离脂肪酸涌入心肌细胞，不仅不能被完全氧化供能，还会转化为有毒的脂质中间体（如神经酰胺），直接损害细胞功能，即“脂毒性”。这种毒性作用的一个关键靶点是线粒体内膜的重要磷脂——心磷脂。在肥胖状态下，心磷脂的代谢酶ALCAT1被异常激活，导致心磷脂的脂肪酸组成发生异常“重塑”，使其更容易被氧化。氧化受损的心磷脂会破坏线粒体电子传递链，引发大量活性氧爆发，进一步损害线粒体并激活凋亡信号，形成恶性循环。 3. 金属离子稳态紊乱与炎症风暴的点燃心肌内的慢性炎症是驱动重构的另一个引擎。最新研究发现了连接氧化应激与过度炎症的一条关键通路。肥胖和脂毒性会导致心肌细胞内一种名为金属硫蛋白的保护性蛋白功能受损。金属硫蛋白负责维持锌、铜等微量金属离子的稳态，其功能缺失会造成“微量金属离子稳态失调”，从而加剧氧化应激。过度的氧化应激会激活一个名为CARD9/BCL10的炎症信号枢纽，该枢纽进一步触发p38 MAPK和NF-κB等强大的促炎信号通路，导致肿瘤坏死因子-α、白介素-6等炎症因子在心肌局部大量产生，直接促进心肌细胞肥大和间质纤维化。 （三）从机制到干预：预防与治疗策略展望 基于上述机制，现代对于肥胖性心脏重构的管理已从单纯的“减轻体重”发展为针对多重病理环节的整合性策略。 生活方式干预的再认识：生活方式调整仍是基石，但需更科学。研究强调高质量饮食模式（如地中海饮食）和个性化运动的重要性。值得注意的是，一项前沿动物研究提示，在持续高热量饮食期间，贸然进行中等强度运动虽可减重，但可能因引发异常的全身脂质重分配而暂时加重心脏脂质堆积和损伤。这警示我们，对于已存在严重代谢紊乱的个体，生活方式干预需在专业指导下循序渐进。药物治疗的新突破：以GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽、利拉鲁肽）和GIP/GLP-1双受体激动剂（如替泽帕肽）为代表的新型药物，已成为核心治疗选择。它们的作用远不止于减重。临床研究证实，这类药物能显著改善肥胖相关HFpEF患者的生活质量、运动耐力和心力衰竭严重程度标志物，并可能降低心衰住院风险。基础研究进一步揭示了其多效性心脏保护作用的机制，例如利拉鲁肽可以通过抑制ALCAT1、改善异常的心磷脂重塑、激活PI3K/Akt生存信号通路，来直接减轻心肌氧化应激和凋亡。其他治疗靶点：针对炎症通路的治疗是另一前沿方向。例如，非甾体型盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮，被证实能在不同BMI患者中降低心血管死亡和心衰恶化事件风险，且在肥胖患者中获益更显著。这提示抑制肥胖相关的心肌炎症和纤维化具有重要价值。 总而言之，病态肥胖的心脏重构是一个由代谢紊乱驱动、在细胞器水平和分子网络层面精密演化的病理过程。未来的预防和治疗，必将更加依赖于对上述线粒体动力学、脂毒性炎症环路等深层机制的精准解读，从而为患者制定出从生活方式、新型药物到潜在靶向治疗的个体化综合方案。 二、左心室肥厚的血流动力学模型 左心室肥厚（LVH）的血流动力学模型，其核心在于阐释心脏如何长期适应异常的力学负荷，并最终从一种代偿机制演变为导致心力衰竭和心律失常的病理状态。理解这一过程的关键在于两种基本负荷类型：压力超负荷（后负荷增加，如高血压、主动脉瓣狭窄）和容量超负荷（前负荷增加，如主动脉瓣反流、肥胖）。 (一）血流动力学刺激的启动与分型 1. 压力超负荷与向心性肥厚 模型启动：当左心室射血时需要对抗的阻力（后负荷）慢性增高时，心室壁肌小节以“并联”方式增生。这导致心肌细胞增粗，但长度不变。 结构重塑：结果是心室壁显著增厚，而心室腔内径相对不变甚至缩小，形成“向心性肥厚”。这就像一个长期进行高强度力量训练的手臂，肌肉变粗壮。 生理逻辑：根据拉普拉斯定律（室壁应力 = 心室内压 × 心室半径 / 室壁厚度），增厚室壁是降低室壁应力、维持心脏机械效率的直接代偿方式。此模型常见于未经控制的高血压和主动脉瓣狭窄。 2. 容量超负荷与离心性肥厚 模型启动：当心脏每次搏动需要射出的血量（前负荷）慢性增加时，舒张期心室肌纤维被过度拉长，肌小节以“串联”方式增生。这导致心肌细胞变长。 结构重塑：结果是心室腔内径扩大，心室壁为适应增大的腔室而有所增厚，但壁厚与内径的比值通常下降，形成“离心性肥厚”。 生理逻辑：这种扩张起初是为了通过增加每搏输出量来满足高容量需求（Frank-Starling机制），但长期的腔室扩大同样会增加室壁应力，从而触发伴行的室壁增厚以作代偿。此模型常见于心脏瓣膜关闭不全、慢性贫血及高心输出量状态。 （二）分子与细胞层次的适应与失灵 肥厚本身是血流动力学信号被转化为生化信号的结果，这是一个由机械感受器（如整合素、离子通道、细胞骨架）启动的复杂过程。核心信号通路包括： MAPK通路：响应牵张和压力，驱动蛋白质合成和细胞生长。PI3K/Akt/mTOR通路：调控细胞代谢、生长和自噬。钙调神经磷酸酶/NFAT通路：在病理性肥厚中作用显著。G蛋白耦联受体通路：如血管紧张素II和内皮素-1的受体，是重要的药物靶点。 然而，长期的肥厚适应会走向“失灵”。病理重构表现为： 能量代谢紊乱：肥厚心肌从高效的脂肪酸氧化转向低效的葡萄糖酵解，如同“燃料短缺”。间质纤维化：成纤维细胞活化，分泌过量的胶原蛋白，沉积在心肌细胞间。这降低了心室的顺应性（僵硬），是导致舒张功能障碍的核心原因。舒张功能障碍通常是LVH最早出现、也最具特征性的功能损害。微血管稀疏：毛细血管网的生长跟不上心肌质量的增加，导致心肌相对缺血和缺氧。电生理不稳定：肥厚、纤维化改变了心肌电传导的均一性，易形成折返，显著增加室性心律失常和猝死的风险。 （三）功能演变的数学模型：压力-容积环 理解LVH功能后果最精炼的血流动力学工具是压力-容积环。该环路描绘了一个完整心动周期内，心室压力与容积的变化关系，其形状的改变直观反映了LVH的病理生理。 代偿期：PV环整体可能右移、增大，射血分数（EF）得以维持，但收缩末弹性（Ees，即PV环斜率的终点连线）增加，显示心室变“僵硬”。舒张功能障碍期：最典型的改变是舒张期心室充盈曲线（PV环的底部线段）变得陡峭，意味着需要更高的充盈压力才能获得相同的容积增量，即顺应性下降。失代偿期：当从向心性肥厚发展为收缩功能障碍时，PV环整体变得矮胖，射血分数下降，标志着向射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）演变。 左心室肥厚的血流动力学模型是一个从宏观负荷到微观信号、从代偿性增长到失代偿衰竭的连续谱。其核心是心脏在异常力学环境下为维持功能所做的、最终却损害自身功能的“两难”适应。精准干预必须基于对启动负荷类型和所处病理阶段的深刻理解。 三、动脉粥样硬化中的脂肪因子作用 （一）脂肪因子：从系统性激素到局部血管调节者 在动脉粥样硬化（AS）的发生发展中，脂肪组织远非一个被动的能量储存器官，而是一个活跃的内分泌和旁分泌腺。它分泌的脂肪因子，构成了连接代谢紊乱（如肥胖、胰岛素抵抗）与血管炎症、斑块形成的关键分子桥梁。过去二十年的研究彻底革新了我们对脂肪因子的认知：它们不仅是系统性的“代谢信号”，更是直接作用于血管壁、调控免疫反应的局部炎症调节器。 传统上，脂肪因子的作用被理解为通过血液循环实现的。然而，前沿研究揭示，血管外膜脂肪组织和斑块内的脂质核心本身也能产生脂肪因子，在局部形成高浓度微环境，以旁分泌和邻分泌方式直接影响相邻的血管内皮细胞、平滑肌细胞和免疫细胞。这种“局部作用范式”对理解斑块局部的炎症放大至关重要。 （二）关键脂肪因子的双重角色网络 1. 瘦素：促炎与血栓形成的“加速器”瘦素是研究最深入的促动脉粥样硬化脂肪因子。其作用远不止于调控食欲： 直接促炎：通过其受体（OB-R）激活内皮细胞内的JAK2/STAT3、PI3K/Akt和MAPK信号通路，诱导内皮表达血管细胞粘附分子-1等粘附分子，促进单核细胞粘附与浸润。 免疫调节：促进巨噬细胞向促炎的M1表型极化，并增强其清道夫受体表达，加速氧化脂质的吞噬，形成泡沫细胞。 促血栓：刺激血小板聚集，并诱导血管壁表达组织因子，为斑块急性血栓形成埋下伏笔。高瘦素血症是连接肥胖与动脉粥样硬化血栓性并发症的核心环节。 2. 脂联素：血管保护的“稳定器”与瘦素相反，脂联素具有明确的抗动脉粥样硬化作用，其在代谢综合征患者中的水平通常降低： 抗炎护内皮：通过激活AMPK和PPAR-α信号通路，抑制核因子-κB活性，从而抑制内皮细胞的炎症反应和粘附分子表达。 稳定斑块：抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化，并诱导其分泌抗炎因子。同时，它能抑制平滑肌细胞凋亡和胶原降解，增强纤维帽的稳定性，这是防止斑块破裂的关键。 改善代谢：系统性提高胰岛素敏感性，改善糖脂代谢，从源头减少动脉粥样硬化的危险因素。 3. 趋化脂肪因子家族：免疫细胞的“导航信号”这是一类兼具趋化因子功能的脂肪因子，是局部免疫微环境的核心构建者： Chemerin：在肥胖和AS患者中升高。它作为趋化剂，通过其受体ChemR23将树突状细胞和巨噬细胞募集至血管壁和脂肪组织，启动并维持炎症。最新研究显示，阻断Chemerin信号可显著减轻小鼠模型的斑块负荷。 Vaspin：被认为是一种具有代偿性保护作用的脂肪因子。它能抑制内皮细胞凋亡，减轻炎症，并通过抑制蛋白酶活性来保护维持斑块稳定的细胞外基质。其水平与AS严重程度呈复杂关系。 (三）脂肪因子的细胞特异性效应与新范式 研究已超越“一种因子，一种作用”的简单模式，进入细胞特异性效应和组织微环境依赖的新范式。例如，同一脂肪因子对巨噬细胞的不同亚型、或对斑块中不同位置的平滑肌细胞（如收缩型与合成型）可能产生截然不同甚至相反的效应。这解释了为何某些脂肪因子在疾病不同阶段或不同人群中表现出矛盾的临床关联性。 （四）临床启示与转化方向 理解脂肪因子的作用机制，为AS的防治开辟了新视角： 风险预测：脂联素/瘦素比值等联合指标，可能比单一因子更能准确反映代谢性血管风险。治疗靶点：针对脂肪因子信号通路成为新药研发方向。例如，开发脂联素受体激动剂或瘦素信号中和抗体。值得注意的是，目前广泛应用的新型降糖药物GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽），已被证实能显著改善脂肪因子谱（如升高脂联素、降低瘦素），这可能是其带来明确心血管获益的重要机制之一。斑块稳定性评估：局部脂肪因子的表达谱，未来或可通过分子影像学技术进行探测，成为评估斑块易损性的新手段。 (五）核心总结 在动脉粥样硬化中，脂肪因子构成了一个精密而复杂的信号网络。这个网络失调——表现为保护性因子（如脂联素）减少和有害因子（如瘦素、Chemerin）增多——是驱动血管炎症、脂质沉积、斑块不稳定最终导致临床事件（如心肌梗死、脑卒中）的核心病理机制之一。未来的治疗策略，必将更加侧重于恢复这一关键信号网络的平衡，而非仅仅关注胆固醇水平或血压等传统危险因素。 四、瘦素促进血管内皮炎症的路径 瘦素促进血管内皮炎症，是其驱动动脉粥样硬化的核心环节。这一过程并非单一线性通路，而是其功能性受体（Ob-Rb）被激活后，触发的一个由多信号级联精密编排的炎症程序。 （一）信号起始：受体激活与核心枢纽JAK2/STAT3 瘦素与内皮细胞膜上的功能性长型受体Ob-Rb结合后，诱导受体二聚化，从而激活与其组成性相关的酪氨酸激酶JAK2。JAK2自磷酸化后，将Ob-Rb胞内结构域上的特定酪氨酸残基磷酸化，为下游信号蛋白提供锚定位点。 STAT3是其中最主要的信号转导子。它被招募至受体复合物，由JAK2磷酸化其酪氨酸位点。磷酸化的STAT3形成二聚体，迅速易位至细胞核，直接作为转录因子，启动一系列早期反应基因的表达，为炎症反应奠定基础。 （二）关键下游信号分支的协同作用 除了JAK2/STAT3这一核心轴线，其他几个被同时激活的通路在炎症放大中扮演关键角色： MAPK通路：JAK2或通过衔接蛋白激活Ras/Raf/MEK/ERK通路，以及p38 MAPK通路。这些激酶能磷酸化并激活多种转录因子（如AP-1、ATF-2），它们与STAT3协同，增强炎症基因的转录效率。PI3K/Akt/mTOR通路：瘦素通过胰岛素受体底物（IRS）等适配蛋白激活PI3K及其下游的Akt与mTOR复合物。该通路不仅调控细胞代谢与生长，还能交叉对话激活IKKβ/NF-κB这一经典的炎症主开关。ROS的正反馈循环：瘦素能刺激内皮细胞内的NADPH氧化酶，快速产生活性氧。ROS不仅是炎症介质，还能通过氧化修饰进一步增强IKK和JAK2/STAT3的活性，形成一个自我放大的炎症正反馈环。 (三)炎症效应的最终执行 上述信号网络最终汇聚于细胞核，通过STAT3、NF-κB和AP-1等转录因子复合物的强力驱动，启动一套完整的炎症基因表达程序： 黏附分子：VCAM-1和ICAM-1的表达大幅上调，使内皮表面“变粘”，易于捕获循环中的单核细胞。趋化因子：分泌如MCP-1（CCL2） 等强力趋化因子，引导单核细胞向内皮下间隙迁移。一氧化氮失衡：瘦素通过促进eNOS的非耦联（即产生超氧阴离子而非一氧化氮）等方式，损害血管舒张功能并加剧氧化应激。 (四)临床与转化医学视角 理解这一路径具有明确临床意义： 药物靶点：路径中的JAK2、STAT3、IKKβ等都是潜在的干预靶点。一些用于自身免疫病的JAK抑制剂正在评估其心血管保护潜力。解释药物机制：部分新型降糖药（如SGLT2抑制剂）的心血管益处，部分可能源于其能改善瘦素敏感性或抵抗，间接调节此炎症通路。研究局限性：需注意，“瘦素抵抗” 现象可能使肥胖个体的循环瘦素水平虽高，但信号传导效率降低。不过，血管局部的瘦素信号可能相对独立或保留，其促炎效应依然持续存在。 瘦素诱导的内皮炎症是一条从受体激活开始，通过JAK2/STAT3为核心、多通路协同放大，最终导致促炎基因程序性表达的清晰信号路径。它是连接能量过剩（肥胖）与血管损伤（动脉粥样硬化）的分子桥梁中的关键一环。 五、脂联素：抵抗动脉粥样硬化作用机制及医学价值 （一）核心作用机制：多层次、多靶点的综合防御 1. 保护内皮屏障 抗炎、抗氧化，维护内皮功能。抑制促炎因子（如TNF-α），减少粘附分子表达；激活AMPK/eNOS通路，促进一氧化氮（NO）生成，舒张血管。 2. 抑制斑块形成 减少泡沫细胞形成，抑制平滑肌细胞异常增殖与迁移。阻断单核-巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的吞噬，减少脂质沉积；通过信号通路抑制平滑肌细胞过度活化。 3. 稳定斑块与抗血栓 增强斑块稳定性，抑制血栓形成。促进胶原合成，加固斑块纤维帽；低脂联素血症会损害内皮抗凝功能，增加血栓风险。 4. 调控细胞自噬 清除受损细胞器，维持细胞稳态。通过激活AMPK通路，启动保护性细胞自噬和线粒体自噬（清除受损线粒体），减轻氧化应激与凋亡。 5. 改善代谢紊乱 改善胰岛素抵抗，调节糖脂代谢。增强胰岛素敏感性，改善血糖和血脂水平，从根源上降低AS风险。 （二）医学价值：从风险标志物到治疗新靶点 基于上述机制，脂联素的医学价值主要体现在两方面： 1. 作为重要的心血管风险预测标志物 血清脂联素水平降低，是冠心病、心肌梗死等心血管事件的独立风险因子。 其水平变化早于传统指标（如血糖、血脂紊乱），有助于识别高风险人群（如糖尿病前期、代谢综合征），实现早期预警。 2. 作为极具潜力的治疗干预新靶点 提升内源性水平：生活方式干预（如运动、减重、地中海饮食）是提升脂联素水平的有效方式。部分药物（如噻唑烷二酮类降糖药、他汀类药物）也被证实有升高脂联素的作用。 开发外源性药物：研发脂联素受体（AdipoR1/R2）激动剂或重组脂联素类似物，是药物开发的重要方向，旨在直接模拟其保护作用。 3. 调节下游通路：以脂联素下游的核心保护通路（如AMPK）为靶点开发药物，是另一条可行的策略。 （三）健康建议：如何关注的脂联素水平？ 评估风险：若属于超重/肥胖、2型糖尿病、代谢综合征或心血管疾病患者，可咨询医生，了解检测血清脂联素水平的必要性。主动干预：通过科学减重、规律运动（尤其是有氧与抗阻结合）、采取地中海饮食模式（富含单不饱和脂肪酸、膳食纤维），可以有效提升体内脂联素水平，这是最基础的干预手段。 总而言之，脂联素是连接代谢健康与心血管保护的核心分子。对其机制的深入理解，正在推动心血管疾病防治向更早期预警、更精准靶向的方向发展。 六、趋化脂肪因子家族：局部免疫微环境的构建 趋化脂肪因子家族（如趋化素Chemerin）通过在特定组织部位精确定位和调控免疫细胞，扮演着“空间建筑师”的角色，是构建局部免疫微环境的核心，并因此在代谢和心血管疾病防治中展现出重要的医学价值。 （一）如何构建局部免疫微环境 主要通过两种核心方式发挥作用： 作为“化学导航信号”：像趋化素这样的因子，能主动募集树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞，前往脂肪组织、血管壁等特定部位。形成“细胞间对话网络”：这些因子不仅是信号，还构成细胞间复杂的通讯网络。例如，脂肪间充质干细胞通过分泌趋化因子（如MCP-1、CCL9），分别吸引巨噬细胞或B细胞，导致内脏和皮下脂肪形成截然不同的免疫细胞构成（内脏多巨噬细胞，皮下多B细胞），从而决定该区域的炎症状态。 注：局部微环境的构建高度复杂且具有组织特异性。例如，2025年《科学》的一项研究揭示，脂肪组织内定居于“小叶隔膜”微环境的特定巨噬细胞，能通过分泌TGFβ1精确调控邻近脂肪干细胞的命运，从而决定脂肪是储存能量还是燃烧产热。这超越了简单的趋化募集，展示了免疫细胞在微解剖生态位中对组织功能的精密塑造。 (二）医学价值与应用前景 1. 作为疾病干预的新靶点 针对受体信号通路：趋化素通过其受体CMKLR1（促炎）和GPR1（平衡）发挥作用。最新研究解析了GPR1与阻遏蛋白的动态结合结构，为开发选择性激动GPR1以增强“减速清理”功能的药物提供了精确蓝图。 调控局部免疫生态位：针对类似脂肪“隔膜巨噬细胞”这样的特定微环境免疫细胞进行干预，有望更精准地调节组织功能，治疗肥胖及相关代谢病。 2. 作为诊断与预后的潜在生物标志物 血液或局部组织中趋化脂肪因子（如趋化素）的水平变化，常与肥胖、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化及关节炎等疾病状态相关。 未来，结合空间多组学技术绘制患者特定组织的免疫微环境图谱，可能实现更精细的疾病分型和预后判断。 （三）总结与核心观点 趋化脂肪因子家族不是简单的炎症“追随者”，而是局部免疫微环境的主动“建筑师”和“调控者”。它们通过精准的化学趋化与细胞间对话，在特定空间内“招募”和“安置”免疫细胞，直接决定了该区域是维持稳态还是走向炎症。 未来的医学应用，正从单纯“阻断炎症”转向精准调控特定微环境，例如开发偏向性受体药物或靶向特定生态位免疫细胞，这为治疗代谢性炎症综合征、动脉粥样硬化等疾病提供了新策略。 七、趋化素受体GPR1偏向性药物的设计难点 基于你之前对趋化脂肪因子家族的兴趣，开发趋化素受体GPR1的偏向性药物确实是一个极具前景但挑战重重的前沿方向。其核心设计难点在于，GPR1的信号转导机制极其精微、动态且高度依赖细胞微环境，这要求药物设计必须达到前所未有的精准度 难点一：靶点构象的动态性极高 GPR1与其信号伙伴——阻遏蛋白（β-arrestin）的相互作用并非一个简单的“开关”过程。最新的研究揭示，这是一个包含至少四种不同结合模式的动态连续过程，从“预结合”到“稳定结合”，如同一场复杂的“分子舞蹈”。 这种动态性给药物设计带来了根本性挑战：很难找到一个稳定且单一的药物结合口袋来精确调控信号输出。药物开发者需要设计出能够选择性稳定其中某一种或几种特定构象的分子，才能实现“偏向性”激活，这在技术上难度极大。 下图概括了GPR1与阻遏蛋白相互作用的动态过程及其对药物设计的影响： 难点二：需要实现“双重选择性” 一个有效的GPR1偏向性药物需要具备两层精确的选择性： 受体亚型选择性：必须精确区分GPR1和它的“兄弟”受体CMKLR1。尽管它们都结合趋化素，但功能相反——CMKLR1主要负责启动促代谢和炎症信号（“油门”），而GPR1主要通过阻遏蛋白通路清理趋化素、起平衡作用（“刹车”）。药物若不能区分二者，可能会扰乱精妙的生理平衡。下游信号选择性：需要选择性偏好某一种阻遏蛋白亚型。研究发现，β-arrestin 1和β-arrestin 2与GPR1的结合模式及生理功能存在差异。例如，胆固醇分子对稳定GPR1与β-arrestin 2的结合至关重要，但对β-arrestin 1无影响。要设计只通过特定阻遏蛋白亚型发挥作用的药物，就需要理解并利用这些细微的结构差异。 🌊 难点三：受脂质微环境深刻影响 GPR1的功能并非在真空中运行，而是深受其所在细胞膜脂质环境的调控。 胆固醇的变构调节：细胞膜上的胆固醇像“胶水”一样，能稳定GPR1与β-arrestin 2的复合物构象。这意味着药物效应可能与细胞膜成分有关。 内源性脂肪酸的参与：棕榈油酸、棕榈酸等脂肪酸能介导非激活状态下的GPR1与阻遏蛋白结合，协助其“清道夫”功能。这表明，个体的营养和代谢状态（如高脂饮食）可能直接影响GPR1的活性和药物作用效果。 总结与前沿进展 综上所述，设计GPR1偏向性药物的核心挑战，源于其作为一个动态“清道夫受体”的独特生物物理学和生理学特性。 令人鼓舞的是，由吴蓓丽研究员等团队在《科学》上发表的突破性研究，首次在原子水平上全景式解析了GPR1与阻遏蛋白的动态相互作用网络。这项研究为绘制精确的“分子蓝图”来指导药物设计奠定了基础。未来，基于这些精准结构信息，利用人工智能辅助分子模拟和设计，将是攻克上述难点、开发出首个GPR1偏向性药物的关键。 八、脂肪组织内其他特定免疫生态位 脂肪组织内的免疫生态位远非均质，特定位置的免疫细胞群通过精密协作，主导着局部乃至全身的代谢命运。 （一）典型的几个生态位及其核心细胞 （二）生态位的共同规律与医学价值 这些特定生态位虽然功能各异，但都遵循一些核心规律，并具有重要的转化潜力： 空间决定功能：免疫细胞的功能由其定居的精确解剖位置决定。例如，定位于小叶隔膜的巨噬细胞功能与分布在实质或包膜中的巨噬细胞完全不同。细胞间对话是核心：生态位的功能通过细胞间短距离信号通讯实现。例如，sATMs通过TGFβ1“教育”邻近脂肪干细胞，cDC1通过PD-L1与T细胞“对话”。主导代谢结局：这些局部相互作用能放大为全身性效应，直接决定肥胖、胰岛素抵抗等代谢性疾病的进展。 这些发现革新了传统认知，脂肪组织不仅是免疫细胞浸润的“战场”，更是由多个功能特化的免疫“哨所”精密构筑的“要塞”。 （三）研究前沿与未来方向 高精度解析技术：单细胞测序、CODEX多重成像等空间多组学技术，是绘制这些生态位细胞图谱的关键。精准干预策略：基于生态位机制，提出诸如“靶向sATMs的TGFβ1信号以促进燃脂”、“利用FcRn抑制剂减少脂肪IgG堆积以改善胰岛素敏感性”等精准治疗新思路。 【免责声明】本文主要内容均源自公开信息和资料，部分内容引用了Ai，仅作参考，不作任何依据，责任自负。