STEAP2

全文共3183字 共0图预计阅读8分钟“如果你正在寻找创新，那就是合乎逻辑的地方，”Summit的创始人Robert Duggan在谈到中国时如是说。一个事实是，在过去的十年中，中国的生物制药行业已经从仿制药驱动的市场转变为以创新为中心的生态系统。从内部数据来看，据2025年3月CDE发布的一份报告，中国在2024年批准了48个同类首创药，涵盖近20个治疗领域，包括肿瘤、神经系统疾病、内分泌疾病和抗感染药物。其中，有17种通过优先审评途径获得批准，11种获附条件批准，13种在临床试验期间被纳入突破性治疗计划。从外部反馈来看，自年初的第43届摩根大通医疗健康大会起，或者说在更早的依沃西头对头K药数据公布起，中国创新药便开始在国际上声名鹊起。根据 GlobalData数据，涉及中国生物制药许可方的创新药许可协议的总交易价值飙升了66%，从2023年的166亿美元飙升至2024年的415亿美元，达到五年来的最高水平。但在创新力日渐提升，表面一片繁荣的背后，仍隐藏着结构性挑战和全球化竞争下的生存压力。这包括但不限于：资本寒冬下的生存困境、同质化竞争的“创新陷阱”、国际化中的“意外之难”以及支付端的“死亡螺旋”等。所以，有人说，现如今的创新药研发注定是一场幸存者的游戏。要么第一个做出FIC，第一个把药卖到纽约，要么第一个关门——我们没有中间选项。ADC——重中之重中国“创新药们”下一步计划卷什么？这一问题的答案中必然是要有ADC药物的，具体而言包括大量新靶点ADC、双抗/多抗ADC和双payload ADC等。从已经发生的来看，在过去的这一两年时间中，中国ADC产品被各方有实力的国外公司广泛关注。其中，2023年和2024年均共有18笔相关授权交易。2025年，对外授权更频繁，这一数字或许将持续突破。据不完全统计，在刚刚过去的2025年第一季度，就有6款国产ADC成功出海，其中包括，信达生物以最高10.8 亿美元的价格将其DLL3 ADC的部分权益授权给罗氏，映恩生物以最高11.5亿美元的价格将EGFR/HER3 双抗ADC药物的海外权益授予Avenzo Therapeutics等。另就之后即将发生的来看，这一答案也完全可以被证实。据药时代不完全统计，在2025年4月25日至30日，将于美国芝加哥市麦考密克会展中心的第116届AACR年会上，将有86款中国ADC产品的摘要被披露。相比于小分子产品、双抗产品等，在数量上遥遥领先，占比35%（共246款）。就靶点而言，本届AACR上的ADC产品，出现STEAP2、integrin β4、CDCP1、TM4SF1、Ly6E、CNTN4、glypican-1、ASCT2、TAG72、CLDN1、B7H7等较小众靶点。另外，值得关注的一点是，在本届AACR上，CDH17这一靶点出现频率极高，共有11个（药时代不完全统计）CDH17 ADC产品项目，分别来自博奥信、博锐、华东医药、乐普生物、礼新医药、迈威生物、拓创生物、维立志博、先声药业、宜联生物和橙帆医药。其中，区别于其他10家，橙帆医药此次公布的是一款同时靶向CDH17/CLDN18.2的双抗ADC。同时，我们观察到，双抗ADC也是本届AACR上中国药企重点会介绍的部分。双抗ADC具体指同时具有两个不同抗原结合位点的抗体与一个或多个细胞毒素分子共价连接而成的药物。这种设计使得药物能够同时针对两个不同的靶点，或是同一细胞上的两种不同抗原，从而增强其治疗效果。借助两个不同靶点的协同作用，更精确靶向肿瘤细胞，进一步提升药物肿瘤选择性、内吞效率、增强靶点低表达和异质患者应答。据不完全统计，在本届AACR上，将有包括信达生物、金赛药业、恒瑞医药、映恩生物、百奥塞图、多禧生物等超过25个药企在AACR大会上展示其双抗ADC产品。就具体靶点而言，更多的集中在EGFR/cMET、EGFR/HER3、PD-L1/Trop 、B7H3/PSMA这几个组合上。另外的，还有诸如B7H3/DLL3（百奥塞图）、CDH6/FRa（拓济生物）、PTK7/Trop2（百奥塞图）、EGFR/MUC1（恒瑞医药）等小众靶点组合。最后，就ADC这一块而言，可同时递送两种或多种小分子药物的双payload ADC也在被关注名单中。在本届AACR上，康弘药业将公开了2个双payload ADC，分别为KH815和KH922。另外，目前布局此方向的的中国药企还有信达生物、多禧生物、康宁杰瑞、亲和力生物等。创新药：持续外卷中国创新药行业的“卷”，对内也对外。对外的，最直接的就是近年来的国产创新药VS已上市大药的头对头试验数量正日益增长。一个现象是，在2020年以前，这种头对头试验还是比较少见的。但到2022年时，这一数字突增至8个。2023年仅半年便有增加了8个。这些头对头研究中，目前已经公布结果的，一是泽布替尼头对头伊布替尼，二是康方的依沃西单抗头对头K药的数据，三是同源康医药TY-9591头对头奥希替尼。从数据来看，在泽布替尼头对头伊布替尼的试验中，24个月时，IRC评估的泽布替尼PFS率为79.5%，而伊布替尼则为67.3%，HR值为0.65。在依沃西单抗头对头K药的试验中，K药组的mPFS是5.82个月，依沃西组的mPFS高达11.14个月，HR值为0.51。数据都很不错。目前，中国药企带来的这种现象级别的外卷趋势仍在蔓延。在年初的JPM大会上，有近30家中国药企出席并发表演讲。此外，在最近公布的AACR大会上，有超过100家中国药企参加，涉及共246款药。另根据最近公布的药企年报来看，包括恒瑞、信达等大药企均有不少国际化计划在准备中，预计在之后的国际会议中，中国面孔或许会越来越多。这不免就会引发一些焦虑。前美国国立卫生研究院（NIH）主任、生物技术公司ModeX Therapeutics联合创始人埃利亚斯·泽尔胡尼（Elias Zerhouni）说，“是否所有早期阶段的药物研发有一天都能在中国进行，再出口到美国，这是一个根本性的问题。”此外，STAT的报道写道：对华兴趣的爆发让美国初创公司有些紧张，创始人和高管们想知道这对他们自己的药物管线（药物开发项目）意味着什么，更不用说风险资本的稀缺——风险资本本来就很难获得。”另就在不久前，一篇题为“Will all our drugs come from China?”的文章表示：”中国将在十年内成为新药研发数量的领先者，这几乎已不可避免。”参考资料：1.各公司官网2.NMPA官网3.https://www.jcconsulting.sg/china-two-sessions-lianghui-innovative-drug-developments/4.https://global.chinadaily.com.cn/a/202407/24/WS66a062c7a31095c51c50fa01.html5.其他公开资料封面图来源：AI版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，查看更多精彩!

▎药明康德内容团队编辑 细胞和基因疗法在过去10年里长足发展，在即将过去的2024年再次迎来重要里程碑——两类细胞疗法纷纷突破实体瘤难关；同时，从获批数量来看，2024年不仅保持了过去3年中的稳健趋势，即将到来的2025年还有望开启“加速”模式，超过10款疗法可能获批。 今天的这篇文章中，药明康德内容团队将和各位读者朋友分享今年细胞和基因疗法领域新药获批和研发的一些趋势，并展望未来有望获批的多款疗法。扫描文中二维码或点击文末“阅读原文”可申请获得完整报告，包括已获批疗法及2025年即将获批疗法盘点、大型药企管线列表、融资新锐介绍等详尽信息。 ▲长按扫描二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可填写问卷，申请获取细胞和基因疗法研发进展完整报告 获批速度稳健 2024年全球共7款细胞和基因疗法首次获批上市，其中2款为干细胞疗法。除外干细胞疗法后的细胞和基因疗法获批速度依然保持了近年来这一领域的积极趋势。 ▲历年全球范围内首次批准的细胞和基因疗法数量（非干细胞类）（药明康德内容团队制图，数据截至2024年12月20日） 2024年全球首批的1款基因疗法用于治疗罕见病，4款免疫细胞疗法均治疗癌症，尤为值得关注的里程碑突破是首款肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，以及首款T细胞受体（TCR）-T细胞疗法问世，T细胞疗法和工程化T细胞疗法均实现治疗实体瘤的突破。 ▲2024年全球首次获批的细胞和基因疗法（药明康德内容团队制图，数据截至2024年12月20日） 大型药企临床管线趋势 全球20家大型药企的管线布局中，目前共29款细胞疗法和16款基因疗法处于临床开发阶段。 ▲全球20家大型药企的细胞疗法（左）和基因疗法（右）管线分布；扫描文中二维码可申请获取完整管线列表（药明康德内容团队制图；数据来源为各药企公开信息，截至2024年12月；20家大型药企参考行业媒体Fierce Pharma 2024年榜单） 尽管细胞疗法仍以嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法为主，但近1/3采取双靶点策略，同时在热门靶点CD19/CD20/BCMA之外，早期管线更多针对新兴靶点如GPRC5D、GPC3、CLDN18.2、STEAP2，后3个靶点也是攻克实体瘤的策略。早期管线中也有更多新型细胞疗法，如阿斯利康正在开发3款TCR-T疗法以治疗实体瘤；武田正在开发一款γδ T细胞疗法，治疗急性髓系白血病。 基因疗法的应用领域正在从罕见病拓展至更多相对常见的疾病，多款已进入临床中后期研发阶段的疗法有望为帕金森病、痴呆等中枢神经系统（CNS）疾病，以及常见眼病、心力衰竭、遗传性耳聋等疾病带来全新希望。 早期融资回暖，细胞疗法新锐融资总额超越2023 2024年细胞和基因疗法领域共发生50起早期融资事件，整体呈现回暖趋势。 2024年共28家聚焦细胞疗法的新锐获得共约12.1亿美元的早期融资，超越2023年（11.54亿美元），且下半年呈现逐步回暖趋势。 ▲近3年细胞疗法研发新锐早期投融资趋势（药明康德内容团队制图，数据截至2024年12月20日） 单笔超过1亿美元的大额融资聚焦下一代CAR-T细胞疗法，如体内CAR-T、可控CAR-T、针对实体瘤的CAR-T等。其他受关注的技术方向包括基于TCR-T、调节性T细胞（Treg）、树突状细胞、巨噬细胞、胸腺干细胞、诱导多能干细胞（iPSC）等更广泛细胞类型治疗实体瘤、自身免疫和炎症性疾病、神经系统疾病等更多种疾病。 2024年共23家聚焦基因疗法或基因编辑的新锐获得共约8.29亿美元的早期融资，从各季度数据来看也正在回暖。 ▲近3年基因疗法研发新锐早期投融资趋势（药明康德内容团队制图，数据截至2024年12月20日） 这些融资新锐的技术创新包括：设计下一代载体如新型腺相关病毒（AAV）衣壳、免疫屏蔽慢病毒（ISLV）载体，开发下一代编辑工具以插入大段DNA、消除脱靶突变等。基因编辑领域先驱张锋教授联合创建Moonwalk Biosciences，采取靶向表观遗传组的新颖编辑策略。罕见病之外，不少基因疗法新锐剑指眼科疾病、肾病、神经退行性病变等更常见疾病。 注：早期融资定义为B轮及之前的融资轮次，且融资金额超过1000万美元。如果融资事件的货币单位不是美元，则依据当时汇率进行换算。未符合以上条件的公司（如获得融资，但未公布金额/轮次）未被纳入。 2025年超10款细胞和基因疗法有望获批 基于当前公开研发与监管审评进展信息，2025年全球有11款在研细胞和基因疗法有望迎来首次批准，获批数量有望创下新高。其中不乏技术创新，例如基因校正表皮片，以及基于光遗传学开发、治疗时无需考虑基因突变类型的基因疗法。从监管风向来看，美国FDA支持采用替代终点来审评生物制品许可申请（BLA）的加速批准，以加快疗法上市。 基因疗法prademagene zamikeracel（pz-cel）：治疗隐性营养不良大疱性表皮松解症（RDEB） Pz-cel是一种自体、基因校正表皮片，旨在将功能性、产生胶原蛋白VII的COL7A1转基因递送到患者自身的皮肤细胞中，稳定整合到分裂的靶细胞DNA中，在伤口部位实现长期基因表达。基于多项临床研究长达8年随访的疗效和安全性数据，Abeona Therapeutics更新递交了pz-cel的BLA，PDUFA日期为2025年4月29日，此前该疗法也已获得优先审评资格。 基因疗法RP-L102：治疗范可尼贫血 RP-L102通过LV对患者的自体造血干细胞进行基因工程化改造，递送FANCA基因的功能性拷贝，以预防范可尼贫血相关骨髓衰竭（BMF）。全球1/2期关键研究中，RP-L102显示出持续的基因校正、全面的表型校正和血液学稳定性。EMA已于2024年4月接受RP-L102的上市许可申请（MAA），2024年11月，Rocket Pharmaceuticals宣布也已启动向美国FDA滚动递交BLA。 干细胞疗法dorocubicel（UM171）：用于造血干细胞移植 UM171由诱导扩增产生的造血干细胞（HSCs）组成。UM171可通过降解组蛋白去乙酰化酶1/2和赖氨酸特异性去甲基化酶1来防止细胞培养过程中出现细胞分化，从而增强造血干细胞的更新。2024年6月，该疗法的MAA已被EMA接受并予以快速审评资格。 基因疗法rebisufligene etisparvovec（UX111）：治疗IIIA型Sanfilippo综合征（MPS IIIA） UX111使用AAV9载体递送编码N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶的SGSH基因到中枢神经系统和外周器官。SGSH酶可分解并回收硫酸乙酰肝素（HS），HS水平与长期认知发育相关。1/2期临床试验显示，UX111能迅速和显著降低患者脑脊液中的HS水平。2024年6月，Ultragenyx Pharmaceutical与美国FDA达成一致HS可作为替代终点支持BLA，该公司已于2024年12月递交BLA。根据新闻稿，如果获得批准，UX111将成为获美国FDA批准用以治疗MPS IIIA的首款疗法。 基因疗法RGX-121：治疗黏多糖贮积症II型（MPS II） RGX-121使用AAV9载体将编码人艾杜糖酸-2-硫酸酯酶（IDS）的转基因递送至中枢神经系统。临床试验显示，接受关键剂量RGX-121治疗的患者，关键生物标志物——脑脊液中HS D2S6水平降低85%且持续长达两年，80%患者无需静脉输注酶替代疗法。2024年11月，REGENXBIO宣布已启动向美国FDA滚动递交RGX-121的BLA，预计2025年第一季度完成，其新闻稿指出，RGX-121有潜力成为在美国获批的首个MPS II基因疗法。 干细胞疗法deramiocel（CAP-1002）：治疗杜氏肌营养不良（DMD） CAP-1002由同种异体、心脏来源细胞（CDCs）组成，通过释放包含微RNA、非编码RNA和蛋白的外泌体，改善DMD患者肌肉瘢痕或纤维化以及心脏功能。HOPE-2研究显示，DMD患者心脏功能的多项指标均有所改善，心脏和骨骼肌功能在三年期间趋于稳定。2024年10月，Capricor Therapeutics宣布已启动向美国FDA滚动递交BLA。目前尚无获批的DMD心肌病疗法，而心肌病是DMD患者死亡的主要原因。 此外，关键试验已获得积极结果、已明确计划或有望在近期递交上市申请的还有： AAV基因疗法sonpiretigene Isteparvovec（MCO-010），由Nanoscope Therapeutics开发，治疗视网膜色素变性； AAV基因疗法pariglasgene brecaparvovec（DTX401），由Ultragenyx Pharmaceutical开发，治疗Ia型糖原贮积病； AAV基因疗法giroctocogene fitelparvovec，由辉瑞和Sangamo Therapeutics共同开发，治疗血友病A； LV基因疗法marnetegragene autotemcel，由Rocket Pharmaceuticals开发，治疗严重I型白细胞粘附缺陷； 靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法舒瑞基奥仑赛注射液（CT041），由科济药业开发，治疗胃癌。 ▲长按扫描二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可填写问卷，申请获取细胞和基因疗法研发进展完整报告 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

2024年10月21日，德烽药业（“Adcentrx”）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了ADRX-0405的新药临床试验（IND）申请，用于治疗选择性晚期实体肿瘤。 ADRX-0405是一款靶向六跨膜前列腺上皮抗原1（STEAP1）的抗体偶联药物（ADC），具有同类首创药物的潜力。该试验预计在2024年第四季度招募首例受试者，并于2025年第四季度公布初步数据。 ADRX-0405由靶向STEAP1的人源化IgG1抗体组成，具有高度稳定的药物-抗体比（DAR8）。临床前研究显示，ADRX-0405具有良好的药代动力学和安全性特征，同时在多种肿瘤模型中展现出显著的疗效。 本次获批的1a/b期临床试验是一项开放标签，多中心，非随机性的剂量递增和剂量扩展研究，旨在包括转移性去势抵抗性前列腺癌受试者在内的晚期实体瘤患者中，评估ADRX-0405的安全性和耐受性，并确定其最佳剂量。 STEAP 家族成员蛋白分别为STEAP1、STEAP2、STEAP3 和STEAP4。STEAP1主要在前列腺细胞中表达，而在肝、肺、胃、脾和胰腺等组织细胞中低表达或几乎不表达；在前列腺中，STEAP1 主要表达在前列腺的上皮细胞，特别是细胞与细胞之间的连接处，该表达模式预示STEAP1与细胞之间的通讯有着密切的关系。 STEAP1 蛋白在细胞的表达十分复杂，在不同肿瘤类型，或同一肿瘤类型的不同细胞系中表达量均有明显差异。其中，PI3K/AKT 信号通路与多种癌症密切相关，其可以通过磷酸化下游的效应分子，促进肿瘤的发展，包括抑制其凋亡、促进增殖和EMT 进程等；在胃癌细胞的研究中发现磷酸化的真核细胞起始因子4E( eIF4E) 可以在STEAP1 mRNA 的翻译起始水平上特异性调控其表达，这可能是STEAP1 在肿瘤细胞过表达的一个原因。此外，相关研究发现STEAP1 受雄/雌性激素的影响，D-羟色胺和雌二醇可以下调LNCaP 细胞中STEAP 的表达，表明STEAP1 可能以雄激素和雌激素依赖的方式影响癌症的进展。 据不完全统计，目前在研的STEAP1约十余种，主要集中在疫苗、CAR-T、ADC等相关药物的研发上；在ADC领域，除德烽药业外，罗氏、艾伯维、复宏汉霖、多禧生物等均有布局。 Adcentrx是一家临床阶段的生物技术公司，专注于加速开发针对癌症和其他危及生命的疾病的蛋白偶联药物突破疗法。公司致力于开发下一代靶向疗法，通过将生物制剂的靶向精度与小分子有效载荷的抗病能力相结合，改善患者的治疗选择。 Part.1 技术平台 Adcentrx专有的i-Conjugation® 技术平台，不采用传统“一刀切”的平台方法来开发ADC，而是通过优化蛋白质共轭分子设计的关键成分来解决形成药物的挑战。 此外，公司开发的偶联工具箱（“Toolbox”），能够智能地解决前几代偶联物中出现的问题。Toolbox 的组件包括靶向基团、连接子、有效载荷和接合技术，显著提高循环中的共轭稳定性，从而改进有效载荷以便递送到靶标，具有更高的剂量和更好的肿瘤穿透。 Part.2 产品管线 除了ADRX-0405之外，公司还在开发一系列具有潜在首创和最佳候选药物的ADC产品管线，其中包括ADRX-0706，一种靶向Nectin-4的ADC，目前正处于1a/b期临床试验中。 Part.3 融资情况 据悉，Adcentrx成立以来已完成3次融资。 2021年，Adcentrx进行了5000万美元的A轮融资，投资方为康桥资本、万物资本。 2023年4月，公司获3800万美元A+轮融资；由斯道资本领投，F-Prime Capital Partners、三一创新投资、达泰资本、ABio-Xgen toy跟投。 2023年12月，公司新增1300万美元融资，扩展包括泉创资本和Partners Investment等新投资者参与。2023年两轮融资合计高达5100万美元（约超人民币3.6亿元）。 参考资料 1、刘嘉健,王晨璐,杨冬梅,等.前列腺六段跨膜上皮抗原1(STEAP1)相关研究进展[J].药物生物技术,2021,28(03):291-296.DOI:10.19526/j.cnki.1005-8915.20210314. 2、公司官网 3、张通社 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。