PI3Kα H1047R

None The confetti is still flying from Eli Lilly’s party celebrating the approval of Alzheimer’s disease therapy donanemab, but the company is yet again facing the harsh reality of the neurodegenerative disease with the failure of an early tau-targeting med.Lilly Chief Scientific Officer and President, Lilly Research Laboratories Daniel Skovronsky, M.D., Ph.D., said the O-GlcNAcase Inhibitor called LY3372689 failed on the primary endpoint of a phase 2 clinical trial recently. The therapy, which targets the OGA enzyme, did not spur a change in baseline to endpoint time in a rating scale of Alzheimer’s severity in either dose tested.“While this negative outcome was disappointing, we remain committed to tap as a high conviction target in Alzheimer's disease and plan to continue studying tau biology,” Skovronsky said, speaking on a second-quarter earnings call Thursday. The executive said the company is currently reviewing the data for presentation at an upcoming medical conference.LY3372689 was a key part of Lilly’s next wave of Alzheimer’s efforts. After getting donanemab approved in July, to be marketed as Kisunla, the company was hoping that tau would be the next front in the fight against the memory-robbing disease. Behind Kisunla, Lilly has remternetug in phase 3 development, which targets amyloid plaques in the brain. Positive allosteric modulator mevidalen is in phase 2 testing. The company also has two undisclosed neurodegeneration medicines in phase 1.Lilly also trimmed around the edges of other programs after getting some early data on a few candidates.They include LOXO-783, a highly mutant-selective, brain-penetrant, allosteric small molecule PI3Kα H1047R inhibitor that was acquired as part of the acquisition of Loxo Oncology. The drug was being investigated in a phase 1 study in patients with PIK3CA H1047R-mutant advanced breast cancer and other solid tumors.Lilly had taken LOXO-783 into the clinic on the basis of preclinical data showing activity without on-target wild-type PI3Kα mediated toxicity.“We evaluated the ongoing clinical data for the program and compared the molecule to next-generation candidates that we have progressed from our discovery efforts,” Skovronsky said on the call. “We believe our next molecules have greater potential benefits to patients.”Also on the discard pile is an unnamed NRG4 agonist. Neuregulin 4 acts locally on brown and white adipose tissue and works to protect against obesity-related inflammatory and hypoxic events. The Big Pharma had halted work on the asset as “the profile is insufficient for further clinical development,” Skovronsky explained. A GITR antagonist has also been removed from the phase 1 immunology pipeline “due to insufficient efficacy,” Skovronsky said. At the time of publication, Lilly had not confirmed to Fierce whether this was LY3461767, a GITR antagonist that was being evaluated in a phase 1 trial of the drug in patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction.Acadamic researchers have named glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR), a co-stimulatory immune checkpoint protein, as playing a pivotal in cardiovascular disease. It’s also been suggested as a potential target to enhance immunotherapy, in particular immune checkpoint inhibitors.

关键词 Elacestrant；SERD；研究进展 近日，Stemline Therapeutics（美纳里尼全资子公司）/SciClone Pharmaceuticals（赛生药业）递交的「Elacestrant片」临床试验申请获CDE受理。 Elacestrant（艾拉司群）是一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），2023年1月被FDA批准用于绝经后女性和成年男性晚期或转移性乳腺癌，这些既往至少接受过一线内分泌治疗后疾病进展，并伴有雌激素受体1基因（ESR1）突变的雌激素受体（ER）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性,商品名为Orserdu。 2023年2月，乳腺癌NCCN指南更新至Version 2.2023作出相应推荐：新增“FDA批准的口服SERD药物Elacestrant作为其他推荐方案的2A类证据治疗HR+、HER2-、ESR1突变晚期乳腺癌”。 作为FDA批准的首个口服SERD，业界非常看好Orserdu，预计其2023年销售额将至少达到1.75亿美元。 Elacestrant由Radius Health研发，2020年美纳里尼获得其全球许可。2023年11月，赛生药业与美纳里尼签订独家许可及合作协议，获得Elacestrant在中国境内开发和商业化授权。 01 「HR+乳腺癌内分泌治疗现状」 乳腺癌是全球女性发病率最高的癌症。据GLOBOCAN 2022发布的数据，2022年全球乳腺癌年新发病例数达231万，死亡病例数达67万。激素受体阳性/人表皮生长因子受体阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的亚型，约占所有乳腺癌的70%。 内分泌治疗是HR+乳腺癌重要的治疗方式，临床常用药物包括选择性雌激素受体调节剂（SERM，如他莫昔芬、托瑞米芬）、选择性雌激素受体降解剂（SERD，如氟维司群）和芳香化酶抑制剂（AI，如来曲唑、阿那曲唑和依西美坦）等。其中SERM如他莫昔芬，其结构与雌激素相似，在靶器官内与雌激素竞争结合ER，阻断雌激素与ER的结合发挥作用。SERD通过与癌细胞表面的ER相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低ER水平，抑制癌细胞的生长。仅从作用机制上看，SERD优于SERM。AI通过抑制雌激素生成发挥抗肿瘤效应，但由于ESR1突变可导致ER不依赖于雌激素而异常活化，这导致AI耐药或者疗效不佳。 上述三类内分泌治疗药物中，SERD获批品种最少，仅两款，即氟维司群和艾拉司群，这两款药物获批时间间隔超20年。其中原研氟维司群（商品名：Faslodex）由阿斯利康（AZ）研发，最早于2002年4月被FDA批准单药用于抗雌激素药物（如他莫昔芬）治疗后病情仍趋恶化的绝经后ER+乳腺癌，随后又被批准单药一线治疗绝经期HR+、HER2-晚期乳腺癌。此外，Faslodex还被批准联合多种药物用于治疗乳腺癌，如联合ATK抑制剂Truqap（Capivasertib）用于治疗接受内分泌治疗期间或之后出现复发或进展，且存在一个或多个PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变的成人HR+、HER2-乳腺癌；联合CDK4/6抑制剂Ibrance（哌柏西利）用于接受内分泌治疗后进展的HR+、HER2-转移性乳腺癌女性患者；联合CDK4/6抑制剂Verzenio(阿贝西利）用于治疗晚期或转移性HR+、HER2-乳腺癌女性患者。此外，Faslodex联合PI3K抑制剂Inavolisib（GDC-0077）和哌柏西利治疗HR+、HER2-，且携带PIK3CA突变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的NDA正在接受FDA优先审查。 Faslodex曾是销售额超10亿美元的重磅品种，但随着专利到期，仿制药的获批上市，其销售额急剧下滑，已由2018年的10.28亿美元下降至2023年的2.97亿美元。 艾拉司群是全球批准的第二款SERD。已公布的III期临床研究EMERALD结果显示：在内分泌治疗耐药的ESR1突变患者中，艾拉司群组的中位无进展生存期（PFS）为3.8个月，而氟维司群或AI组为1.9个月，艾拉司群组12个月PFS率达26.8%，而氟维司群或AI组为8.2%。此外，艾拉司群在临床使用上有一个巨大优势，即口服给药，而氟维司群需通过肌肉注射给药。 02 「在研SERD进展,多款进入III期临床」 SERD是药企争相布局的热门领域，目前全球还有多款在研，详见下表。与氟维司群不同，在研SERD几乎全通过口服给药。药物类型上，除了小分子化药，在研在研SERD还涉及PROTAC降解剂，如ARV-471。 全球部分在研SERD 资料来源：公开资料、药渡数据 研发进度上，多款SERD进入III期临床。 罗氏的Giredestrant是一种高效、非甾体类口服SERD，临床前疗效优于氟维司群等药物，耐受性良好，在ESR1突变和既往接受过氟维司群治疗的晚期乳腺癌患者中单药治疗或与哌柏西利联合使用时显示出良好的抗肿瘤活性。 礼来的Imlunestrant是一款口服SERD，并具有单纯拮抗性。其专门设计用于在整个给药期间提供持续的雌激素受体靶点抑制，而不受ESR1突变状态的影响。I期临床试验中，Imlunestrant在接受过多种前线疗法的乳腺癌患者中获得早期积极疗效。目前，Imlunestrant正在进行EMBER-3、 EMBER-4两项大型全球III期临床，其中EMBER-3研究旨在比较Imlunestrant+研究者选择的内分泌疗法、Imlunestrant+阿贝西利相较Imlunestrant单药治疗ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的PFS是否改善。EMBER-4研究旨在评估Imlunestrant辅助治疗对比标准辅助内分泌疗法，在既往接受2至5年辅助内分泌治疗的 ER+、HER2- 早期乳腺癌且具有较高复发风险的患者中的疗效和安全性。此外，礼来还在探索Imlunestrant联合阿贝西利和LOXO-783（PI3Kα H1047R抑制剂）的潜力。 阿斯利康的Camizestrant是新一代口服SERD和纯ERα拮抗剂，在一系列临床前模型（包括具有ER激活突变的模型）中显出抗癌活性。I期研究SERENA-1结果显示：Camizestrant单独给药或联合哌柏西利给药时，Camizestrant耐受性良好，且具有良好的抗肿瘤作用。SERENA-2研究探索性分析显示：Camizestrant在早期和持续抑制雌激素受体基因突变（ESR1m）ctDNA方面均优于氟维司群，并且早期ESR1m ctNDA水平减少≥50%与Camizestrant治疗的PFS延长相关。SERENA-3研究显示：75mg Camizestrant可实现最大程度的ER降解和Ki67抑制。此外，Camizestrant联合哌柏西利或阿贝西利一线治疗ESR1突变、ER+转移性乳腺癌、以及联合哌柏西利一线治疗ER+局部晚期或转移性乳腺癌的两项3期临床正在进行中。 赛诺菲的Amcenestrant是一种优化的口服SERD，但由于其单药治疗既往接受过激素治疗的ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的2期临床试验AMEERA-3、以及其联合哌柏西利治疗晚期一线ER+、HER2-晚期乳腺癌的3期临床试验AMEERA-5的失败，赛诺菲2022年终止了Amcenestrant的全球开发。 Olema Oncology的OP-1250是一款兼具完全雌激素受体拮抗剂（CERAN）和SERD活性的口服小分子，能有效且完全地抑制ER（AF1和AF2转录激活域）的活性，阻断ER驱动的转录活性，抑制ER驱动的乳腺癌细胞生长，并诱导ER降解。已公布的OP-1250治疗晚期ER+、HER2-乳腺癌的首个I/II期临床试验结果显示：OP-1250表现出极好的药代动力学特性，支持每日给药1次，且具有良好的耐受性和明确的疗效信号。2022年7月，该药被FDA授予快速通道资格，用于治疗此前接受一种或多种内分泌疗法（至少一种疗法结合了CDK4/6抑制剂）后疾病进展的ER+、HER2-的转移性乳腺癌。 Arvinas与辉瑞共同开发的ARV-471是一款可诱导ER活性降解的强效、选择性、口服可生物利用的PROTAC蛋白降解剂。临床前研究显示：ARV-471可在肿瘤细胞内降解几乎所有的ER分子，并在许多ER驱动的动物肿瘤模型中，引起肿瘤大量的缩小。而且，与标准护理氟维司群相比，ARV-471无论是作为单一药物还是与CDK4/6抑制剂联合使用时，均显示出优越的抗肿瘤活性。 最新公布的ARV-471治疗局部晚期或转移性ER+、HER2-乳腺癌的II期临床试验VERITAC队列数据显示：所有患者的临床获益率（CBR）为38%，其中针对ESR1野生型患者的CBR为20%，针对ESR1突变型患者的CBR为51.2%。不过ARV-471针对所有患者的CBR与前两年公布的数据相比较低。 ARV-471联合哌柏西利治疗局部晚期或转移性ER+、HER2-乳腺癌的Ib期临床试验ARV-471-mBC-101数据显示：所有患者的CBR为63%，其中ESR1突变患者的CBR为72%，ESR1野生型患者的CBR为53%。当使用3期试验推荐剂量（RP3D）200 mg时，CBR为67%，其中ESR1突变患者的CBR为79%，ESR1野生型患者的CBR为43%。在31例可评估患者中，ORR为42%。在15名可评估的接受RP3D的患者中，ORR为53%，其中ESR1突变患者的ORR为60%，ESR1野生型患者的ORR为40%。患者的中位PFS为11.2个月。接受RP3D治疗的患者的mPFS为13.9个月，其中ESR1突变患者的mPFS为13.9个月，ESR1野生型患者的中位PFS为11.2个月。此外，在所有vepdegestrant剂量组中，无论ESR1突变状态如何，患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平在经过一个治疗周期后显著降低（平均变化-98.9%）；在RP3D剂量下，ESR1突变型患者的ctDNA在7个治疗周期中持续下降。 目前，ARV-471单药二线治疗ER+、HER2-乳腺癌，以及联合哌柏西利二线治疗ER+、HER2-转移性乳腺癌的两项3期临床试验正在进行中。 益方生物的D-0502是其自主研发的一款口服SERD，临床前研究和临床研究均显示其具有优良的抗肿瘤活性及安全性。已公布的Ib期临床试验结果显示：D-0502单药治疗ER+、HER2-女性乳腺癌安全性良好，并初步展现出可喜的抗肿瘤效果——CBR为47.1%，ORR为15.7%。在与氟维司群CONFIRM研究相似的受试者中，D-0502单药治疗的CBR为50.0%，ORR为12.5%，DCR为70.0%，中位PFS为7.4个月。目前，D-0502针对既往经治ER+、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的注册性III期临床试验正在进行中。此外，D-0502还被开发联合哌柏西利治疗局部晚期或转移性ER+、HER2-乳腺癌。 除了上述药物，还有多款在研SERD处于I期临床,这些药物大多由我国药企开发。其中海正药业的HS234是一种口服SERD，同时兼备拮抗和促进雌激素受体降解的作用。先声药业的SIM0270是新一代口服SERD，具有高活性、高血脑屏障通透性和良好的安全性。 03 「总结」 鉴于乳腺癌患者群体的逐年攀升，SERD的市场规模也将同步增长。弗罗斯特沙利文分析，2030年全球SERD市场规模有望达到66亿美元，其中中国市场达到86亿元。然而，目前全球已获批的SERD药物屈指可数，原研氟维司群的市场规模随着专利到期，仿制药的获批上市急速骤减。艾拉司群有望凭借口服、临床效果优势，逐步侵蚀氟维司群市场。纵观在研SERD，多款进入III期临床，但整体试验数据并不十分亮眼，未来谁将率先出线还无法预测。不过在研SERD不断优化，除了小分子，还包括PROTCA降解剂，而且部分在研SERD还具有雌激素受体拮抗剂活性。期待在药企的不懈坚持下，SERD市场早日迎来新生力量。 参考资料 1.《益方生物D-0502治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌Ib期研究结果亮相2023 SABCS》.益方生物.2023年12月08日 2.《2023 ESMO｜邵志敏教授：未来可期，口服SERD药物Camizestrant将成为乳腺癌内分泌治疗新方法》.医学界肿瘤频道.2023年10月23日 3.《口服SERD桂冠难夺！赛诺菲、罗氏相继失败，益方生物加入竞争》.同写意.2022年04月28日 4.《AZ、礼来、益方……群雄逐鹿SERD口服药》.一度医药.2023年03月09日

2024年6月，在生物医药领域，3家公司采取IPO形式上市，1家公司SPAC合并上市，1家公司反向并购上市，1家公司进行分拆上市。 IPO上市 6月，有3家医药公司采用IPO形式上市，融资规模为7.57亿美元。 今年以来，生物医药领域已经有14家公司IPO上市，累计融资规模超22亿美元，其中不乏CG Oncology、Kyverna Therapeutics等IPO规模超3亿美元的公司。 IPO存在严重分化现象，在近两个月公开递交上市的医药公司有Artiva Biotherapeutics、Actuate Therapeutics等十余家，最终上市的仅有3家，甚至还出现了核药巨头Telix Pharmaceuticals撤销IPO的现象。 1、Rapport(NASDAQ:RAPP) 6月7日，Rapport Therapeutics在纳斯达克交易所上市，发行价为美股17美元，发行800万股，IPO规模达1.36亿美元，是今年第七家IPO规模超过1亿美元的创新药公司。 Rapport Therapeutics由著名生物医药投资机构Third Rock Ventures 和强生的投资部门JJDC联合成立于2022年，是一家专注于开发治疗神经系统疾病的精准靶向小分子药物公司，曾入选BioSpace评出的NextGen Class of 2024。 Rapport利用基因组学、蛋白质科学和大脑成像技术来识别用于神经药物的受体相关蛋白（RAP）。与传统疗法不同的是，Rapport利用RAP来发现选择性作用于基因和临床验证靶点的小分子疗法，以前所未有的精度靶向神经系统疾病病理生理学特定神经解剖区域的受体。 Rapport的创始人兼首席科学官David Bredt博士是受体相关蛋白（RAP）生物和治疗应用的开拓者，在20多年前就发现了RAP及其在调节受体表达和功能中的作用，并提出利用RAP来靶向特定神经元回路的设想，有潜力减少不需要的药物与靶标的相互作用，最终实现以更大的功效和更少的副作用来调节神经递质受体。 目前，Rapport仅有一款药物RAP-219，用于治疗耐药性癫痫症，处于临床一期研发阶段。 Rapport的管理团队经验丰富，创始人兼首席科学官David Bredt博士拥有20多年的神经科学药物研发经验，曾担任礼来公司神经科学副总裁和Janssen Neuroscience神经科学研发全球主管；首席执行官Abraham N.Ceesay博士曾担任Cerevel（被艾伯维收购）总裁、Tiburio Therapeutics首席执行官等职务。 Rapport亦有名声卓著的科学顾问委员会，包括诺奖得主、美国国家医学院和美国国家科学院的院士David Julius博士、诺奖得主、英国皇家科学学会院士David MacMillan博士、美国国家科学院院士Allan Basbaum博士、美国癫痫协会的前任主席Jeffrey L.Noebels博士等专家。 在一级市场，Rapport受到资本的追捧，进行了两轮融资： 2023年3月，公司完成了1亿美元的A轮融资。本轮融资由Third Rock Ventures、ARCH Venture和JJDC领投； 2023年8月，公司宣布完成1.5亿美元B轮融资。本轮融资由Cormorant Asset领投，富达、高盛、Third Rock Ventures、ARCH Venture、JJDC等机构跟投。 2、Alumis(NASDAQ:ALMS) 6月28日，Alumis(NASDAQ:ALMS)在美国纳斯达克交易所上市，发行价为每股16美元，发行1312.5万股，IPO规模达2.1亿美元，是今年以来，IPO发行规模第三大的创新药公司。 Alumis成立于2021年，由Foresite Capital旗下的Forsite Labs孵化设立，是一家专注于TYK2抑制剂在自体免疫性疾病领域运用的生物医药公司。 目前，Alumis有两款在研药物，其中进度最快的是ESK-001。该药物源自海思科旗下的子公司FT集团。 2021年，FT集团以6000万美元首付款，以及1.2亿美元里程碑的价格将TYK2项目转让给FL2021-001公司（Alumis的前身）。 ESK-001是一款高选择性且有Best-in-Class潜力的TYK2抑制剂，研发进度处于全球第三，仅次于BMS和武田。 ESK-001在其选择性、优化的分子性质/药代动力学、最大化靶点抑制效应、更好的耐受性等方面均具有差异化的优势。在不久前发布的治疗中重度斑块状银屑病的临床二期STRIDE试验中，ESK001的数据优异： 有效性方面，228例银屑病患者随机接受5种剂量ESK-001或安慰剂治疗12周后，治疗组均达到了PASI 75的主要终点与关键的次要疗效终点，并且展现出明显的剂量依赖性； 安全性方面，治疗组没有出现与治疗相关的严重不良事件，AE发生率与安慰剂组相近。 Alumis计划在2024年下半年推进ESK-001用于治疗中重度斑块状银屑病的3期试验，同时开展两项治疗系统性红斑狼疮和非传染性葡萄膜炎的2期临床试验。随着今年下半年ESK-001的三期临床启动，海思科预计将收到第二个里程碑付款（约1284.32万美元）。 Alumis的另一款药物A-005是一种中枢神经系统渗透性变构TYK2抑制剂，用于治疗神经炎症和神经退行性疾病，2024年4月在健康志愿者中启动了A-005的临床一期试验，测试其在健康志愿者中的安全性和耐受性，预计在今年年底前发布初步结果。 公司CEO Martin Babler于曾担任Principia Biopharma的总裁兼CEO（被赛诺菲收购）与Talima Therapeutics的总裁兼CEO。在此之前，他曾在Genentech、礼来担任免疫学副总裁等多个职位。 在一级市场，Alumis在3年时间累计融资5.29亿美元（不含IPO融资），从金额上来看，Alumis凭借ESK-001获得的融资金额已经远超引进资产的潜在总成本（为什么license-out的中国药物常被赚取差价？）： 2021年5月，Alumis完成的7000万美元A轮融资，由创始股东Foresite Capital投资； 2022年1月，Alumis完成2亿美元的B轮融资。本轮融资投资方有Matrix Capital、Baker Brothers、Foresite Capital等机构； 2024年3月，Alumis完成2.59亿美元的C轮融资。本轮融资由Foresite Capital、Samsara、venBio Partners共同领投，Cormorant Asset、SR One、礼来亚洲、Nextech、Ally Bridge 、HBM Healthcare、Omega Funds、Piper Heartland Healthcare、AyurMaya等机构跟投。 TYK2赛道属于biotech领域的热点之一，多家TYK2药企获得融资或合作： 2022年12月，武田与Nimbus Therapeutics就TYK2抑制剂TAK-279（此前名为NDI-034858）达成了总额60亿美元的合作； 2023年1月，TYK2药物公司Myrobalan获得2400万美元的A轮融资； 2024年1月，TYK2药物公司Sudo Bio完成1.47亿美元的B轮融资。 3、Tempus AI(NASDAQ:TEM) 6月14日，Tempus AI在美国纳斯达克交易所上市，发行价为每股37美元，发行1110万股，IPO规模达4.1亿美元。 Tempus AI成立于2015年，是一家人工智能驱动的精准医疗公司。公司的创始人是知名创业者Eric Lefkofsky，他曾创立多家互联网企业，包括礼品网站Starbelly、打印采购服务公司InnerWorkings、货运物流公司Echo Global Logistics和广告分析公司MediaBank。 其中最为知名的是团购网站Groupon，该公司在2011年在纳斯达克上市，市值一度超过177亿美元，Lefkofsky财富也达到了数十亿美元。 Tempus开发了一个数据网络，包括专有软件和专用数据管道，以提供低价测序服务为切口，自建了CLIA认证的自动化实验室，覆盖了2000多个医疗机构的约450个独特数据库，已经积累了超过9亿份文档，560万份匿名患者记录，其中包括约13亿页丰富的临床文档、100万条带有图像数据的记录、超过90万条带有与基因组信息相关的匹配临床记录，以及超过22万条带有完整转录组谱的记录。 目前，基于庞大的数据库，Tempus提供三项产品： 基因组学产品线：利用tempus的实验室为医疗保健服务提供商、生命科学公司、研究人员和其他第三方提供NGS诊断、分子基因分型及解剖和分子病理学测试； 数据和服务产品线：主要有两个产品，一是Insights产品，tempus授权相关的临床、分子和成像去识别数据库，并为制药和生物技术公司提供一套分析和云计算工具。二是试验服务，利用公司在肿瘤学领域合作的医生网络，为制药公司提供临床试验支持，让制药公司有机会接触到难以找到和服务不足的患者群体。 人工智能平台Next：利用机器学习主动识别和减少肿瘤和心脏病患者的护理差距，亦计划利用大语言模型、生成式人工智能和临床数据库来开发算法诊断。 根据2023年的收入，Tempus的产品已被约95%的制药公司采用，客户包括葛兰素史克、辉瑞、阿斯利康等。 Tempus在上市之前已经累计获得九轮总计13亿美元的融资，其中不乏软银、普信集团、诺德诺德、富兰克林邓普顿基金、谷歌等知名机构。 2023年，Tempus收入达5.32亿美元，同比增长65.73%，2024年Q1，公司实现了1.46亿美元的收入，不过公司尚未盈利，2022年和2023年分别亏损2.9亿美元和2.14亿美元。 Tempus未来的战略重点是将其产品服务扩展到肿瘤学以外的其他疾病类别，例如癌症、心脏病学、神经心理学和放射学的人工智能诊断和个性化医疗。 SPAC上市 6月，生物医药领域仅有1家公司完成与SPAC公司的合并，但公司质量较为一般。 反向并购上市（Reverse Merger） 5-6月，共有1家生物医药公司宣布了反向并购上市。 1、Reneo(NASDAQ:RPHM) 5月13日，Reneo(NASDAQ:RPHM)宣布与OnKure合并，合并后的实体将作为OnKure运营，将继续在纳斯达克交易所以OKUR的代码上市。 在宣布合并的同时，Reneo(NASDAQ:RPHM)获得6500万美元的PIPE融资，投资方有Acorn Bioventures, Cormorant Asset, Deep Track, Perceptive Advisors, Samsara bioccapital, Surveyor Capital (Citadel旗下公司)和Vestal Point Capital，预计合并完成后的公司拥有1.2亿美元的现金。 OnKure总成立于2011年，是一家表观遗传疗法研发公司，旨在延迟对药物靶向治疗的耐药性和利用合成致死性来治疗患者。 OnKure的研发管线主要是选择性P13Kα H1047R抑制剂。PI3Kα是癌症中最常见的突变癌基因，而PI3Kα h1047r是该基因中最常见的突变，在15%的乳腺癌和4%的癌症中都有发现。虽然靶向PI3Kα的新型药物已被批准，但这些治疗方法缺乏突变选择性，通过抑制各种组织中该蛋白的正常版本，导致相当大的靶毒性。 OnKure的药物OKI-219是一款潜在best in class的高选择性PI3Kα H1047R口服抑制剂，于2024年2月进入临床一期阶段，旨在评估OKI-219作为晚期实体瘤患者的单药治疗和晚期乳腺癌患者的内分泌治疗或HER-2靶向治疗的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效。 OnKure的两项临床前药物也属于P13Ka靶点领域，一款药物针对H1047X突变，另一款药物则针对E542K和E545K突变。 其他公司也在开发对PI3Kα突变的疗法，包括Relay Therapeutics正在研究一种泛选择性抑制剂、Scorpion Therapeutics也有自己的小分子突变选择性阻滞剂，同样处于1期研究中，而礼来公司也有一种PI3Kα抑制剂。 OnKure成立至今一共完成了8轮，共计约1.198亿美元的融资，其中不乏贝莱德、Perceptive Advisors、Acorn Bioventures等知名机构，以及德联资本、龙磐资本等中资机构。 分拆上市（Spin-Off） 6月，有1家公司以分拆的方式在纳斯达克交易所上市。 1、Grail(NASDAQ:GRAL) 6月25日，Grail从母公司Illumina(NASDAQ:ILMN)分拆，在纳斯达克交易所上市。 Grail成立于2016年，是一家癌症早筛公司，由全球基因测序巨头Illumina投资1亿美元设立，此后获得了强生、亚马逊、麦肯锡、工商银行、高瓴资本、红杉资本、通和毓承等多家知名机构的投资。 成立四年内，Grail累计融资约9亿美元，2017年，以2.78亿美元的价格从Illumina手中赎回了股份。在CCGA（循环游离基因组图谱）计划一期完成后，Grail身价暴涨，成为炙手可热的明星独角兽公司，并于2020年9月申请在纳斯达克交易所上市。担心失去机会的Illumina迅速以80亿美元的价格收购了Grail。 自2021年起，这起并购就受到美国联邦贸易委员会（FTC）和欧盟监管机构的起诉，在经历三年的拉锯战之后，最终Illumina决定放弃并购Grail，并担负4.76亿美元的创纪录罚单，仅保留Grail公司14.5%的股权，剩余85.5%的股权将全部无偿分配给Illumina的股东。在此期间，Illumina的市值也从750亿美元，暴跌至150亿美元，跌幅达80%。 Grail的泛癌早筛采用的是ctDNA检测路线，只需要抽取受试者的外周血液，对血液中的游离DNA(cell-free DNA，cfDNA)进行检测，通过分析cfDNA中的ctDNA含量及其特征，即可判断该受试者是否罹患癌症以及癌症的类型。 Grail的核心产品Galleri已经于2021年6月在美国上市，是全球首款泛癌种血检产品，可筛选覆盖50多个癌种的超过10万个甲基化区域的超过100万个CpG位点，作为处方检测用于对癌症高危人群进行早期筛查。 不过，自Galleri上市后，Grail的业绩表现差强人意，2022年收入仅为0.55亿美元，亏损6.26亿美元，于2023年实现9300万美元的总营收，同比增长68%，但同期营业亏损高达15亿美元。今年Q1季度，Grail营收再度同比增长36%达到2700万美元，但营业亏损依旧有2.27亿美元。 Grail持续亏损的原因主要是样本需求量大、随访时间长，导致研发费用高。据Grail预测，Galleri拿证和进医保的时间点大概在2026年下半年，期间仍需要近10亿美元的投入，而公司目前仅有2亿美元的现金储备，在失去Illumina的支持后，能否度过下一个冬天仍存在不确定性。 Grail缘起于全球癌症早筛先驱Exact Sciences的示范，后者以10年市值增长近50倍，而受到资本市场的追捧，在Exact Sciences的成功激励下，众多企业也想通过布局癌症早筛后来居上，Grail也是其中之一。 在Grail申请上市的2020年，来自中国的癌症早筛公司泛生子和燃石医学先后登陆纳斯达克，市值分别高达14.14亿美元和16.8亿美元。如今，泛生子已经完成私有化退市，估值仅为1.26亿美元，燃石医学的市值不足0.8亿美元。 而曾经的行业先驱Exact Sciences的股价也已经跌去近70%，在同行纷纷遇阻的情况下，Grail的发展之路或许并不平坦。 封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 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