EGFR C797S x Tyrosine kinase

2018 年 11 月，61岁的张大爷因为咳嗽加重去医院进行详细的检查，被确诊为非小细胞肺癌--IV 期（T4N2M1a）并且已经扩散到了大脑，幸运的是，他的基因检测存在EGFR 19 外显子缺失（EGFR经典突变）。因此，他吃了2代靶向药埃克替尼后效果很好，获得部分缓解 (PR)。 直到2021年3月，他的复查结果显示肺部和肝脏都出现了新的肿瘤，第二次的基因检测结果也显示出现了耐药突变，于是张大爷换上了3代靶向药阿美替尼，不幸的是，只缓解了短短4个月，病情就出现了快速进展，肝转移灶增大，肝肿瘤数量增加。 张大爷做了第三次的基因检测，显示狡猾的肿瘤又出现了新的耐药突变EGFR cis -C797S 突变，但是针对3代药物耐药的4代靶向药都还没上市。幸运的是，当时国内有一项临床试验，正在评估一款国研PD-1（信迪利单抗）联合方案治疗EGFR靶向耐药病情进展的肺癌患者的疗效和安全性，张大爷顺利的入组了。 接受治疗后，张大爷的病灶控制稳定，截至文献发表时，张大爷已经靠着信迪利单抗联合的治疗方案获得了超过15个月的无进展生存期 (PFS) ！ 越来越多的新方案为耐药患者点亮新的希望！ 在中国人群中，EGFR突变是最常见的突变类型，约40%的患者携带这一突变类型，随着一代/二代/三代靶向药物的临床应用，患者总体生存时间从最初令人扼腕的12个月生存期，逐步延长至令人鼓舞的22个月，乃至更长的38个月，而在部分前沿研究中，患者的整体生存时间更是突破性地跨越了4年的里程碑。其中，三代明星靶向药奥希替尼功不可没！ 然而，无论什么方案，不可避免的耐药通常在9-12个月出现，也成为肺癌病友面临的新的生存考验，众多病友迫切等待破解耐药的“续命”方案！ 好消息是，近两年，众多备受关注的4代靶向药，新型ADC药物，免疫联合疗法等取得了众多突破，给耐药陷入绝境的患者重新点燃希望！疾病控制率可高达100%！多款4代靶向药，抗体偶联药物，免疫联合方案纷纷出炉...2024，奥希替尼耐药的患者将有更多治疗选择！ （注：不想看数据的病友可以直接提交资料至医学部申请新药方案） 一、疾病控制率超90%！免疫双抗AK112率先冲破耐药瓶颈 依沃西单抗注射液（AK112）是一款国研的新型PD-1/VEGF双特异性抗体，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。这种独特的“肿瘤免疫+抗血管生成”双靶点协同抗肿瘤的作用机制，为耐药的非小细胞肺癌患者带来新的希望。 好消息是，2024年5月，依沃西单抗注射液（商品名：依达方）上市，适应症为联合培美曲塞和卡铂，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 2024年3月，康方生物在欧洲肺癌大会（ELCC）更新了依沃西联合化疗一线治疗晚期NSCLC的2期临床研究更新数据。其中，①在初治的EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌患者中，鳞状非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)为 77.8% ，疾病控制率(DCR)高达 100% ；②在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中，ORR为 68.4% ，DCR为 94.7% 。 新药申请 好消息 依沃西单抗注射液（AK112） 目前在国内多中心开展临床试验，招募EGFR耐药的肺癌患者，想申请的病友可以提交资料至全球肿瘤医生网医学部 （4006667998） 进行评估。 二、疾病控制率高达100%！EGFR+耐药有救了，新型NK免疫疗法点亮希望！ SNK01疗法是美国NKGen公司基于自然杀手（NK）细胞开发的免疫疗法。这种新型的自体NK细胞疗法，具有更强的抗癌效果，已发现对几类肺癌细胞系具有杀伤作用。 在2023的ASCO 大会上，自体自然杀伤（NK）细胞疗法SNK01与西妥昔单抗联合的全新方案， 又给EGFR靶向治疗失败的肺癌患者带来全新生机！ I/IIa 期临床试验：NK细胞联合方案疾病控制率高达100% 这项研究共纳入了12 名既往EGFR靶向治疗失败的EGFR+非小细胞肺癌患者，接受SNK01 与吉西他滨/卡铂 (n=6) 或吉西他滨/卡铂/西妥昔单抗 (n=6) 的联合治疗。 结果显示：客观反应率为 25% (3/12)，疾病控制率 (DCR) 高达 100% ，其中 3/12 名患者出现部分反应 (25%)，9/12 名患者病情稳定 (75%)。这意味着 所有EGFR靶向治疗失败的患者接受NK细胞联合方案后，靶病灶出现了不同程度的缩小或控制稳定 ！ 研究人员兴奋的说，“这项研究的结果很有希望，值得进一步评估。SNK01 的潜在治疗益处令人感到兴奋，特别是对于不断增长的难治性癌症患者群体。” 三、明星ADC冲破耐药，HER3-DXd疾病控制率超70%！ HER3-DXd（U3-1402）是日本第一三共制药公司研发的Her3抗体偶联体药物，主要的治疗机理是通过U3-1402与Her3蛋白结合，然后将携带的治疗性药物送入肿瘤细胞内，以杀死肿瘤细胞。 U3-1402这款药物可以解决多种耐药机制，包含EGFR基因的C797S突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变所导致的耐药，最重要的是也不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402都可能起作用。 临床数据： HER3-DXd（U3-1402）代号为HERTHENA-Lung01的临床试验更新数据显示，纳入的患者共有225例，均已经接受过EGFR抑制剂治疗以及铂类化疗，其中，209例患者（93%）已经接受过了第三代EGFR抑制剂治疗及铂类化疗。在这部分患者当中，HER3-DXd的整体缓解率仍然达到了29.2%，疾病控制率达到72.7%！患者的中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为11.9个月。 这对于平均经过了4线以上治疗后耐药的患者而言是非常难能可贵的。除了疗效优异，安全性也可控。 新药申请 好消息 HER3-DXd（U3-1402） 目前在国内多中心开展临床试验，招募EGFR耐药的肺癌患者，想申请的病友可以提交资料至全球肿瘤医生网医学部进行评估。 四、耐药后超60%患者显著缓解！全球首款EGFR+HER3双靶点ADC疗效卓越 BL-B01D1是中国百利药业自主开发的全球首个靶向EGFR和HER3双靶点的ADC，其中HER3更是已经被验证有用于治疗EGFR抑制剂耐药患者的潜力。 2023年ASCO大会上报道了BL-B01D1治疗实体瘤的I期临床研究数据，其中38例经治EGFR突变非小细胞肺癌患者，全部接受过靶向治疗，其中89%为3代靶向药（奥希替尼、阿美替尼等），这些经治的EGFR突变患者客观缓解率（ORR）高达63.2%，疾病控制率高达89.5%。 五、肺癌第4代靶向药BBT-176公布更新研究数据！ BBT-176 是一种广谱、高效的第 4代EGFR 靶向药，对包括 T790M 和 C797S 在内的致敏和治疗出现的 EGFR 突变具有增强的活性。此前的临床数据数据显示，这款药物在多名患者中观察到有希望的早期疗效信号，包括那些携带EGFR C797S 三重突变的患者，无论是针对获得性耐药还是早期治疗，都有可能治疗或预防脑转移。 2023年世界肺癌大会（WCLC）上公布了备受肺癌病友们期待的4代靶向药BBT-176的更新数据。 截至 2023 年 3 月 29 日，已有 44 名既往接受过至少一种 EGFR靶向 治疗的EGFR突变患者患者（19 名来自 BID 队列的患者）接受了 BBT-176 治疗。 结果显示： 11 名患者的血浆中检测到EGFR三重突变基因（外显子 19 del/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S），目前显示出早期功效信号。 研究人员说“我们相信 BBT-176有潜力成为广谱第四代 EGFR TKI，并有能力通过组合进一步增强治疗。 六、近50%患者肿瘤明显缩小！新药物组合成功打破EGFR耐药困境！ 奥希替尼耐药后，大部分重新进行基因检测的患者会发现自己出现了一种新的耐药突变--MET过表达和/或扩增。研究发现，这是对奥希替尼最常见的耐药机制之一，目前还没有获批的靶向药。 奥希替尼联合赛沃替尼 的全新药物组合方案突破了这一耐药瓶颈。 在一项研究中，所有肺癌患者在接受奥希替尼治疗后出现疾病进展，其中62%患者的肿瘤伴有MET过表达和/或扩增，超过三分之一（34%）的患者为MET高表达。 截至2021年8月，在MET高水平表达的耐药患者中，组合疗法的客观缓解率高达（ORR）49%，其中未接受过化疗的患者客观缓解率高达（ORR）52%。这意味着，近一半的患者在接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗后，病灶缩小了30%以上，甚至消失！详细疗效数据请见下表： 此外，值得病友们振奋的是，分别作用于MET和EGFR靶点的两款国研高选择性激酶抑制剂伯瑞替尼和PLB1004也开启了联合用药研究，目前国内多家中心已启动招募EGFR抑制剂治疗后由于MET扩增而复发的晚期非小细胞肺癌患者！ 七、“续命”疗法阿米万他单抗联合化疗申请上市！ 近日，肺癌EGFR靶点的“明星”靶向药阿米万他单抗（amivantamab-vmjw ，Rybrevant) 向FDA提交了新适应症的上市申请，寻求阿米万他单抗与铂类化疗联合用于治疗携带 EGFR 外显子 19 缺失的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的批准。这意味着，如果一切顺利，让病友们苦苦等待的破解奥希耐药的首款“续命”新方案有望获批！ 阿米万他单抗是一种新型的EGFR-MET双特异性抗体，靶向激活和耐药的EGFR和MET突变和扩增。此次提交上市申请是基于代号为MARIPOSA-2 的全球试验，入组的患者都是奥希替尼耐药的EGFR外显子 19 缺失或 L858R 突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 2023 年 ESMO 大会上公布的最新研究结果显示： 与单独化疗相比，阿米万他单抗联合化疗，以及阿米万他单抗联合拉泽替尼 (Leclaza) 和化疗，显著改善了无进展生存期 (PFS)。 与单独化疗相比，化疗中添加阿米万他单抗和拉泽替尼可使进展或死亡风险降低 56% ； 与单独化疗相比，在化疗中添加阿米万他可使进展或死亡风险降低 52% 。 3大新药启动临床招募，EGFR耐药患者迎来曙光 除了上面的7款新疗法，全球还有多款药物在克服奥希替尼耐药上展现出巨大潜力！ 国内也正在开展多项临床研究并已有大量患者通过全球肿瘤医生网成功入组接受治疗，目前仍可申请。 01 Ifebemtinib（IN10018） 药品名称： 甲磺酸哆希替尼片 作用靶点： EGFR 研发公司： 应世生物 药物介绍： 是一种高效、高选择性的FAK抑制剂。IN10018早期临床数据显示了其良好的安全性和多癌种有效性。最新研究成果表明IN10018有望通过克服肿瘤基质纤维化屏障和调节肿瘤免疫抑制性微环境，实现突破肿瘤防御机制，有效克服耐药和转移，成为多种治疗方案的基石分子。 适应症： EGFR突变肺癌 入组条件（部分）： 1.有EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变，包括Ex19del或L858R。除外EGFR-TKI敏感突变，可合并其他EGFR突变类型如T790M等。 2.既往经三代EGFR-TKI治疗进展，并接受过1-2线化疗（需至少包括 1线含铂化疗），且化疗进展或不耐受的NSCLC受试者. 02 SKB264 药品名称： SKB264 作用靶点： EGFR 研发公司： 科伦博泰生物 药物介绍： 注射用SKB264是靶向人滋养层细胞表面抗原2（TROP-2，在多种上皮来源肿瘤中高表达）的抗体偶联药物（ADC）药物，其偶联方式和毒素小分子具有自主知识产权，拟用于恶性实体瘤的治疗。早期临床研究结果显示了SKB264在转移性实体瘤患者中良好的耐受性、安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。 适应症： EGFR突变肺癌 入组条件（部分）： 1.经肿瘤组织学或细胞学或血液学证实存在EGFR敏感突变；2.既往接受过EGFR-TKI治疗且治疗失败；3.既往接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的至少一种含铂化疗失败。 03 PLB1004+伯瑞替尼 药品名称： 安达替尼（PLB1004）+伯瑞替尼 作用靶点： c-Met过表达 研发公司： 鞍石生物 适应症： EGFR-TKI治疗失败后伴c-Met过表达或c-Met扩增 招募信息（部分）： 经组织学或细胞学确诊的，经临床诊断为不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）、转移性或复发性（IV期）NSCLC的患者； 既往未接受过针对晚期/转移性疾病的任何系统性抗肿瘤治疗； 携带与EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变（包括外显子19缺失和外显子21 L858R突变）； 经中心实验室确认c-Met过表达：通过IHC检测，组织样本≥50%肿瘤细胞的染色强度3+； 经影像评估，有可测量病灶(肿瘤大于10mm或淋巴结大于15mm) 随着这些新药、新治疗方法的研发，癌症的治愈率与癌症患者的生存期均优于以往。国内的患者有机会选择更好的治疗方法，获得更好的治疗结局。 参考资料： 1.https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2024.1298389/full 2. Souria JC, et al. New Engl J Med. 2018;378:113-125. 3. Ramalingam SS, et al. J Thorac Oncol. 2022:17(9):S67-S68.

中国创新药经过近些年的发展，产品数量已经可以与美国相媲美，license out 交易金额更是屡创新高，甚至开始被誉为「反哺全球创新药管线」，着实令人欣喜！ 根据 Insight 数据库，CLDN18.2 赛道除已获批的佐妥昔单抗外，全球仍有 70 多款药物处于临床不同开发阶段（活跃状态），其中国产药物占比近 90%，自然也就让国产创新药成为授权交易的「概率池」。 近日，美国 FDA 已批准安斯泰来佐妥昔单抗（Vyloy，zolbetuximab）联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性、HER2 阴性的胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。同时，Insight 数据库预测，佐妥昔单抗也有望于今年 Q4 在国内获批上市。 随着佐妥昔单抗在全球范围内的广泛获批，标志着 CLDN18.2 赛道将从药物 Modality 和速度的竞争，转向临床价值的商业化比拼。毕竟，CLDN18.2 的疾病领域远不及 PD-1 广泛，后来者不会有多样性的适应症选择以实现在速度上的弯道取胜。因此，佐妥昔单抗的获批，不仅开启了 CLDN18.2 的靶向治疗先河，更是为后来者竖起临床治疗的新标杆。 单抗先发，竖起一线标杆 佐妥昔单抗在代号为 GLOW 和 SPOTLIGHT 的两项研究中，分别与不同的化疗方案联合使用，临床结果均显示其在胃癌一线治疗中的显著有效性。 截图来源：2024 ESMO PPT GLOW 研究中，佐妥昔单抗联合化疗的 ORR 为 53.8%，mPFS（8.21 vs 6.80m,HR=0.687）和 mOS（14.39 vs 12.16，HR=0.771）均获得显著延长，降低疾病死亡风险 23%。 SPOTLIGHT 研究中，尽管佐妥昔单抗联合化疗的 ORR 略低于安慰剂联合化疗（60.7% vs 62.1%）, 但并没有影响佐妥昔单抗的临床价值，分别延长了 mPFS（10.61 vs 8.67m,HR=0.751）和 mOS（18.23 vs 15.54m，HR=0.750）约 2 个月。当然，可能佐妥昔单抗的成功并不是那么耀眼，但起码也是为后来者竖起了新的疗效标杆。 更重要的是，在这两项研究中，将佐妥昔单抗添加至化疗方案中并没有增加严重的不良事件挑战，足以证明佐妥昔单抗联合化疗在临床治疗上的可接受安全性。 截图来源：2024 ESMO PPT 在 CLDN18.2 赛道，国产单克隆抗体药物也是紧随佐妥昔单抗之后，创胜集团、明济生物、奥赛康的相关产品均已进入临床 III 期研究，位列全球前列。 其中，创胜集团的 Osemitamab (TST001) 联合 CAPOX (卡培他滨和奥沙利铂) 化疗方案一线治疗 CLDN18.2 阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌在 2023 年的 ESMO 会议上更新了 TranStar102-Cohort C 研究疗效数据。结果显示，Osemitamab 联合 CAPOX 一线治疗的 mPFS 为 14 个月，而 mOS 尚未达到。 不过，在 2024 年 ASCO 和 ESMO 会议上公布的 Osemitamab 联合纳武利尤单抗与 CAPOX 作为晚期胃癌或胃食管连接部癌一线治疗的 I/IIa 期 TranStar102-Cohort G 队列数据却显示，联合方案在最有效人群的 mPFS 也为 14 个月左右，反倒是在 PD-L1 低表达的 CLDN18.2 阳性患者中获得更长的 mPFS 获益，完全媲美了 PD-1 单抗在 PD-L1 高表达、Her2 阴性患者中的表现。 截图来源：创胜集团官网 2024 年 ESMO 会议上，明济生物也公布了 FG-M108 联合 CAPOX 一线治疗局部晚期不可切除或者转移性胃/胃食管交界部（G/GEJ）腺癌的最新临床试验结果。结果显示：在 CLDN18.2 中高表达的患者中 ，ORR 高达 81%，mPFS 为 11.0 月；而在 CLDN18.2 低表达的患者中， ORR 和 mPFS 则分别为 66.7% 和 5 个月。 截图来源：2024 ESMO 遗憾的是，这两款药物上述公布的仅是单队列数据，没有化疗对照组的数据难以评价药物绝对增益和安全性潜质。仅从数字上来看，明济生物 FG-M108 联合 CAPOX 的 ORR 相对较高，但从 mPFS 评价并未较 Osemitamab 联合 CAPOX 在同样人群中更优。当然，如果还是仅从数字来看，这两款药物的 mPFS 数据均已媲美佐妥昔单抗的 mOS 数据。 我们知道解读药物并不能如此粗暴，毕竟不是头对头的临床研究。然而，我们也要知道，佐妥昔单抗早在 10 多年前就已经开始了临床研究。10 年来，新技术、新认知、新理论也是不断发展和涌现，尤其依仗火热的 ADC 技术强势入局的后来者，着实应该表现的更加优秀。 ADC 直追，兵临后线城下 ADC 药物从机制上来说，也可以认为是单抗联合化疗，只不过是化疗药物存在差异而已，甚至可以说 ADC 药物在机制和组成上可能优于单抗联合化疗的组合方案。然而，ADC 药物却没有像佐妥昔单抗那般立足在一线治疗，反而还是期望从后线中稳步向前。 CMG901（AZD0901）是一款由康诺亚和乐普生物（美珂雅）共同开发的 CLDN18.2 ADC 药物，由 CLDN18.2 单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）组成。2023 年 2 月，阿斯利康该药物全球独家开发权益，将负责 CMG901 的全球研发、制造和商业化。 阿斯利康与第一三共在 ADC 领域的成功合作，绝对增强了其布局和开发 ADC 的魄力与热情。正是因为追求了速度，阿斯利康也只能选择了一款印有 ADC 时代发展痕迹的药物，就像荣昌生物 RC118 那般，均是以 MMAE 为载荷。 2024 年 ESMO 会议上，RC118 公布了一项初步临床数据，显示在 CLDN18.2 中高表达的患者末线治疗 ORR 为 54.5%。 截图来源：Insight 数据库 而相似组成的 CMG901（AZD0901），ORR 却达到了 75%。 截图来源：2024 ASCO 德曲妥珠单抗的成功，令一众模仿者开始以 DXd 为模版开启追随之路，甚至在载荷的名字上依然走着「me-too」方案。根据 Beacon 数据，2022 年以来， ADC 药物以 TOP1 抑制剂为载荷的药物占据临床药物的 43%，俨然已经成为新型 ADC 的发展趋势。 不过，以 信达 IBI343、恒瑞 SHR-A1904 和科伦博泰 SKB315 为代表的 CLDN18.2 ADC 尚未在临床中研究中取得压倒性优势，却还发生了默沙东退回科伦药业 SKB315 权益的事件。 从目前的数据来看，SHR-A1904 拥有更优秀的 ORR 表现。然而，在两个剂量拓展队列中（6.0 mg/kg、8.0 mg/kg），低剂量治疗组（6.0 mg/kg）却表现了更高的 ORR 数据。 截图来源：Insight 数据库 但是，SHR-A1904 在 6.0 mg/kg 队列中剂量降低事件的发生率也达到了 20%，这不免引发对其疗效持久性的担忧。毕竟，ORR 只是代表短期内患者对治疗药物的响应，mPFS 和 mOS 才是更重要的疗效评价标准，而能够更长时间接受有效剂量的药物治疗会是疗效的绝对保障。同时，SHR-A1904 还在 4.8 mg/kg 和 6.0 mg/kg 队列发生了剂量限制性毒性（DLT），这一点也不应忽视。 截图来源：2024 ESMO IBI343 在 ORR 的表现上要弱于 SHR-A1904。2024 ESMO GI 会议上公布的数据显示，IBI343 在 CLDN18.2 (2+/3+≥75%) 阳性患者中，ORR 分别为 46.7% (6 mg/kg) 和 52.9%（8 mg/kg)，mPFS 也是低剂量组更长（6.8 个月 vs 5.5 个月）；在 CLDN18.2 (2+/3+≥40%) 中表达患者，两种剂量组下 mPFS 获益相似，均为 5.5 个月左右。 可以说，在德曲妥珠单抗之后，「万物皆可偶联」、「万般最优 ADC」的论调在各方的热议中被有意或无意地过度推崇。至少，在 CLDN18.2 中尚未看到 ADC 药物的绝对优势，毕竟各家都铆钉在后线治疗，且最优数据多数也是发生在 CLDN18.2 中高表达患者群体。 试问，当佐妥昔单抗及其他 CLDN18.2 单抗药物成为一线标准疗法之后，患者历经单抗药物治疗并发生耐药导致疾病进展后，是否还具备 CLDN18.2 的高表达（阳性）或者说高表达的患者比例还有多少？ 恐怕，CLDN18.2 ADC 的临床价值还有待分析 CLDN18.2 单抗治疗后的耐药机制。正如：究竟在一线、还是二线治疗时使用奥希替尼，也直接决定了是否还存在针对 EGFR C797S 突变为概念的 4 代 EGFR 抑制剂。 双抗势弱，前途依然待表 有佐妥昔单抗「珠玉」在前、ADC 药物「响声」在后，双抗药物在 CLDN18.2 赛道并没有受到太多关注。究其原因，一方面从开发速度来看，双抗药物的临床开发滞后于单抗和 ADC 药物，从而导致其临床声音相对较弱。另一方面从疗效数据来说，目前公开的 CLDN18.2 双抗药物的研究结果似乎并不是那么瞩目。 PM1032 是普米斯生物开发的一款 4-1BB/CLDN18.2 双抗，在一项针对实体瘤的临床 I/II 期研究中，亚组分析显示其在表达 CLDN18.2 的 GC/GEJ 患者中的 ORR 仅为 20%。安全性方面，值得关注度的是在所有用药人群中发生了 1 例死亡事件。 截图来源：Insight 数据库 IBI389 则是信达生物布局的一款靶向 CLDN18.2/CD3 差异化双抗药物，从 2024 ASCO 会议上公开的数据来看，IBI389 在 CLDN18.2 表达患者中的 ORR 为 30.8%，mPFS 为 3.5 个月。 截图来源：信达官网 安全性方面，IBI389 同样需要关注治疗相关性不良事件和死亡事件。 截图来源：信达官网 在 CLDN18.2 赛道，不乏多种药物 Modality 全线布局的代表性企业，足见国内企业对 CLDN18.2 靶点的关注度，信达生物便是其中之一。不难预见，对于多线布局的国内企业，最终也不得不根据临床研究进展和竞争潜力，在不同药物形态中做出抉择，有所取舍。 CAR T 光环，难掩临床弊端 毫无疑问，CLDN18.2 靶点将是国产创新药下一站「熔炉」，单抗、双抗、ADC、CAR-T 等形态上药物百花齐放，自然也各有千秋。然而，CAR T 药物目前仍然没有解决其天然弊端，包括不能现货、临床治疗费用高于常规药物类型、对实体瘤的治疗差强人意等。尤其，对于目前的国内支付环境和患者经济承受能力，CAR-T 疗法的高昂费用和研发成本将是不得不考虑的重要因素。 作为 CLDN18.2 CAR-T 临床领域最快的代表，科济药业曾在 2021 年就公布过舒瑞基奥仑赛（CT041）的初步临床疗效数据，彼时的结果显示，在主要是 CLDN18.2 中高表达的 GC/GEJ 患者中，ORR 达到了 61.1%，mPFS（5.6 个月）和 mOS(9.5 个月) 的成绩甚至也可比肩某些 ADC 药物。 2024 年，科济药业在 ASCO 会议上更新了舒瑞基奥仑赛临床 I 期研究的最终结果，数据显示在 GC/GEJ 群体中，ORR 为 55%，相较于 2021 年的数字有所下降。 在亚组分析中，舒瑞基奥仑赛最优疗效人群同样也是 CLDN18.2 高表达患者，且不具有肝、骨转移的患者生存期更长。 截图来源：2024 ASCO 然而，末线治疗或是 CAR T 疗法的应许之地，即要 CLDN18.2 高表达又要不携带疾病转移，未免要求高了些。在不具备上述条件的患者中，mPFS 约为 4 个月左右，恐怕与 ADC 的比拼中，势微了些。 结语 国产创新药能够「反哺」MNC，恐怕更多的因素仍是工程师红利下的「速度争先」，真正能够在全球市场中凭借「头对头」优势拼杀主要适应症的产品仍屈指可数，至今恐怕也只有泽布替尼、西达基奥仑赛等少数代表孤身奋战。因此，如果仅是因为产品数据和交易金额的屡创记录便认为国产创新药质量已经足以全球「秀肌肉」，不免傲睨一世……。毕竟，权利退回的事件也是频发。 以 Claudin18.2（CLDN18.2）为例，这里不仅齐聚了单抗、双抗、ADC、CAR T、融合蛋白等各类药物形态，更是在产品数量上绝对实现了「傲视全球」。但是，临床价值才是验证创新药质量的金标准，在 CLDN18.2 靶点上，又有哪些药物能够像泽布替尼那般，以绝对的临床优势获得全球认可，让我们拭目以待。 参考资料： 1.各家公司财报、公告、官微 2.Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

10月8日，石药集团发布公告，公司控股子公司巨石生物申报的注射用CPO301获得美国FDA授予的用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）高表达，接受含铂化疗和抗PD-（L1）治疗期间或之后出现进展的复发或转移性鳞状非小细胞肺癌（Sq-NSCLC）患者的快速通道资格（FTD）。 据悉，CPO301是一款靶向EGFR肿瘤相关抗原的抗体药物偶联物（ADC），通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。 目前，该药物在中国和美国均已获得临床试验许可，均在开展I期临床试验。此为该药物获得美国FDA授予的第二项快速通道资格认定，第一次被授予用于治疗复发/难治性或EGFR靶向治疗（如第三代EGFR抑制剂，包括奥希替尼）无效的转移性EGFR突变非小细胞肺癌患者。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。