MAPK x BRAF

致癌的BRAF突变根据其作为单体或同源/异源二聚体的活性分为I类（单体）、II类（Ras独立的、组成型激活的二聚体）和III类（Ras依赖性的、低活性二聚体）。目前批准的RAF激酶抑制剂对I类BRAF V600突变体（作为单体发挥作用）有效。尽管可以获得短时间内的有效通路抑制，但长期益处受到几种潜在机制的限制：（1）ERK信号传导的适应性诱导；（2）临床耐药性最常见是由诱导BRAF二聚化的新基因改变引起的；（3）大脑渗透性差，导致颅内疾病进展。此外，批准的RAF抑制剂会导致BRAF野生型细胞中ERK信号的反常激活，从而允许与MEK或表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂组合，以减轻由此产生的靶向毒性并提高疗效。然而，联合用药会带来额外的毒性，并且耐药性仍然普遍存在。耐药性改变包括二聚体诱导的BRAF剪接变体、BRAF基因扩增以及BRAF V600突变背景下的RAS突变。由此，下一代BRAF抑制剂的开发已迫在眉睫。 2024年5月1日，来自美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Rona Yaeger教授团队和Pfizer公司的S. Michael Rothenberg博士团队联合在Cancer Discovery杂志上发表文章A next-generation BRAF inhibitor overcomes resistance to BRAF inhibition in patients with BRAF-mutant cancers using pharmacokinetics-informed dose escalation。本研究表明下一代BRAF抑制剂PF-07799933在临床前和临床上对于BRAF V600和非V600突变癌症均具有优异的抗肿瘤活性，并且PF-07799933可安全地与MEK抑制剂联合使用。 下一代BRAF抑制剂PF-07799933是一款可穿透血脑屏障、选择性的、泛突变体BRAF抑制剂，其可以破坏内源突变体BRAF：野生型CRAF二聚体，并免受野生型ERK信号传导影响。为验证其作用机制，研究团队将PF-07799933与其他多种BRAF/RAF抑制剂针对不同类型的BRAF突变体进行体外分析，结果表明PF-07799933的体外效果优于其他抑制剂，且PF-07799933对于野生型BRAF并无毒性。在IP相互作用分析中发现，相较于BRAF V600单体抑制剂encorafenib，PF-07799933可以有效破坏内源突变体BRAF：野生型CRAF二聚体。随后研究团队利用不同类型的CDx小鼠模型对PF-07799933进行体内抗肿瘤效果评估，结果表明PF-07799933对于BRAF I类、II类和插入/缺失型突变体肿瘤模型均有优异的抗肿瘤活性；而PF-07799933与MEK抑制剂binimetinib联合使用则对于BRAF I类耐药模型具有良好的抗肿瘤活性。在临床前充分验证PF-07799933的作用机制和评估动物肿瘤模型中的优异抗肿瘤活性后，研究团队设计了新颖、快速的基于PK的剂量递增方案开展临床试验。在临床评估中显示，PF-07799933在225 mg BID（每天2次）的剂量下可获得较好的疗效。此外，在本临床试验中，PF-07799933可作为单药使用，也可与MEK抑制剂binimetinib或者EGFR抑制剂cetuximab联合使用。 综上所述，本研究表明下一代BRAF抑制剂PF-07799933在临床前和临床上对于BRAF V600和非V600突变癌症均具有优异的抗肿瘤活性，并且PF-07799933可安全地与MEK抑制剂联合使用。此外，研究团队还专门设计了新颖、快速的基于PK的剂量递增方案，为在临床开发早期加速下一代靶向治疗的测试提供了新的范例。 原文链接： https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0024 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路是细胞内一种重要的信号传导途径，广泛参与调控细胞生长、分化、死亡、应激反应等多种生物学过程。MAPK通路对于细胞应对外界环境变化具有核心作用，涉及到多种疾病的发生发展，包括癌症、炎症性疾病等。 一、MAPK通路的组成 MAPK通路主要由三类蛋白激酶组成，它们按照特定的顺序激活： 1.MAPKKK（MAPK激酶激酶）：最上游的激酶，响应信号分子的刺激。 2.MAPKK（MAPK激酶）：由MAPKKK激活，进一步放大信号。 3.MAPK：最终的执行者，被MAPKK激活后，转移到细胞核内，通过磷酸化特定的基因调控蛋白，影响基因表达。 图：MAPK通路的基本组成（来自Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer.） 二、MAPK通路的主要分支 MAPK通路可以分为几个主要分支，每个分支由不同的MAPK蛋白构成，主要包括：ERK通路，JNK通路和p38 MAPK通路。 1. ERK通路（Extracellular signal-Regulated Kinases） ERK通路，也称为经典的MAPK通路，主要响应生长因子和一些其他刺激。它通常与细胞增殖和分化过程相关联。 主要组成： ●上游激酶：包括Ras小GTPase，它激活RAF激酶（如BRAF）。 ●中间级激酶：RAF激活MEK1和MEK2（MAPK/ERK激酶）。 ●下游激酶：MEK激酶进一步激活ERK1和ERK2。 生物学功能： ●细胞增殖：ERK通路的激活促进细胞周期蛋白的表达，推动细胞周期进程。 ●细胞分化：在某些细胞类型中，ERK激活是细胞分化必需的。 ●生存信号：ERK可以激活抗凋亡蛋白，如Bcl-2，帮助细胞逃避程序性细胞死亡。 MAPK/Erk 信号级联放大通过生长和分化中涉及的各种不同受体进行激活，包括受体酪氨酸激酶 (RTKs)、整合素以及离子通道。由不同的刺激物激活的级联反应的特定组分差异较大，但通路的结构通常包含一组对接蛋白（Shc、GRB2、Crk 等），它们将受体连接到一个鸟苷酸交换因子上（SOS、C3G 等），信号则转导至小分子 GTP 结合蛋白 (Ras，Rap1)，后者再激活级联中的核心单位，包括一个 MAPKKK (Raf)、一个 MAPKK (MEK1/2) 和 MAPK (Erk)。激活的 Erk 二聚物可在胞质中调控靶蛋白，也可转运入胞核，在核内磷酸化多种调控基因表达的转录因子。 图：生长和分化中的 MAPK/Erk（来自Cell signaling） 2. JNK通路（c-Jun N-terminal Kinases） JNK通路，也称为应激激活蛋白激酶通路，主要响应应激信号，如紫外线照射、热休克和炎症因子。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK4和MKK7。 ●下游激酶：它们激活JNK1、JNK2和JNK3。 生物学功能： ●细胞应激反应：JNK通路在细胞对环境应激做出反应中发挥关键作用。 ●调节细胞死亡：JNK的活化通常与细胞凋亡相关，尤其是在病理条件下。 ●炎症反应：JNK能够调节多种炎症细胞因子的表达。 应激活化蛋白激酶 (SAPK)/Jun 氨基末端激酶 (JNK) 是 MAPK 家族的成员，可由各种不同环境应激、炎症细胞因子、生长因子以及 GPCR 激动剂激活。应激反应信号经 Rho 家族（Rac、Rho、cdc42）的小分子 GTP 酶传递到这个级联。和其他 MAPK 一样，膜近端激酶是一个 MAPKKK（通常为 MEKK1–4），或是混合性谱系激酶（MLK）中一员，能磷酸化并激活 MKK4 (SEK) 或 MKK7（即 SAPK/JNK 激酶）。此外， MKK4/7 能由生发中心激酶 (GCK) 家族成员以独立于 GTP 酶的方式激活。SAPK/JNK 转运入胞核后可调节多种转录因子的活性。 图：SAPK/JNK信号级联放大（来自Cell signaling） 3. p38 MAPK通路 p38 MAPK通路同样响应应激信号，包括细胞因子和环境应激，常与细胞生存和炎症反应相关。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK3、MKK4和MKK6。 ●下游激酶：p38 MAPK有四个不同的同源体：p38α、p38β、p38γ和p38δ。 生物学功能： ●炎症反应：p38 MAPK是许多炎症介质表达的调节者，对免疫细胞的活化起重要作用。 ●细胞周期调控：p38在某些情况下可以抑制细胞周期的进程，从而影响细胞增殖。 ●细胞分化：特别是在骨骼肌细胞和神经细胞的分化中，p38 MAPK的激活对某些分化途径至关重要。 p38 MAPK（α、β、γ 和 δ）是 MAPK 家族的成员，各种环境应激和炎症细胞因子均可将其激活。对于其他 MAPK 级联，膜近端组分是一个 MAPKKK，其为典型的 MEKK 或混合性谱系激酶 (MLK)。MAPKKK 磷酸化并激活 MKK3/6，后者即是 p38 MAPK 激酶。MKK3/6 也可在凋亡因素的刺激下直接由 ASK1 激活。p38 MAPK 参与调节 HSP27、MAPKAPK-2 (MK2)、MAPKAPK-3 (MK3) 和其他几种转录因子，包括 ATF-2、Stat1、Max/Myc 复合体、MEF-2 和 Elk-1，而 CREB 通过激活 MSK1 间接调控。 图：p38 MAPK信号转导相互作用通路（来自Cell signaling） 三、MAPK通路的激活机制 MAPK通路通常是通过细胞表面的受体如受体酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶联受体（GPCRs）接收信号，触发一系列下游事件： 1.受体激活：受到外界信号分子（如生长因子）的结合后，受体自身活化或聚合，激活与其相连的适配蛋白。 2.Ras蛋白的激活：在ERK通路中，适配蛋白进一步激活小G蛋白Ras。 3.MAPKKK的激活：Ras激活RAF家族蛋白（MAPKKK的一种），后者激活MEK（MAPKK）。 4.MAPK的激活：MEK进一步激活ERK，ERK磷酸化核内的靶蛋白，如转录因子，从而改变基因表达。 四、MAPK通路的生理与病理意义 MAPK通路在维持正常细胞功能和发展中起着关键作用，但当这些通路异常激活或抑制时，可能导致多种疾病的发生： ●癌症 MAPK通路的持续激活常见于多种肿瘤，促进肿瘤细胞的增殖和存活。 MAPK信号通路与细胞增殖和分化密切相关。在许多恶性肿瘤中发现MAPK信号的持续激活。细胞增殖在很大程度上有助于肿瘤发生。肿瘤转移和侵袭是致命原因。在哺乳动物MAPK通路中，ERK通路是研究最充分的，在大约三分之一的人类癌症中失调。 ERK1/2通路在肿瘤细胞的增殖、分化、转移和侵袭中起重要作用。 温等人发现乙型肝炎病毒x蛋白通过p38/MAPK通路使p53基因失活，从而诱导原发性肝癌（PLC）。Kim MS等人证明，p38 MAPK是Ras诱导的乳腺癌细胞侵袭和转移的关键信号分子。许多研究表明，p38 MAPK通路在细胞外刺激产生的MMP（基质金属蛋白酶）中发挥重要的调节功能。MMP是一种与肿瘤侵袭和迁移密切相关的蛋白水解酶。此外，p38 MAPK通路促进维持肿瘤细胞生长所必需的肿瘤血管生成。 癌症经常暴露于各种压力条件下，例如缺氧和炎症。许多MAPK通路都参与应激信号传导。因此，一些激酶在癌症中被应激激活，以响应炎症、DNA 损伤和细胞凋亡。缺氧状态在实体瘤中广泛存在。缺氧信号刺激MKP-1的激活。MKP-1 进一步激活 SAPK/JNK，从而激活 c-Jun。活性 c-Jun 促进多个下游基因转录，这对癌细胞的增殖和存活很重要。 MAPK信号转导的畸变会影响大多数致癌过程，对癌症的发展和进展至关重要。大多数癌症相关病变，如受体酪氨酸激酶的过表达、受体酪氨酸激酶的激活突变、激活配体的持续自分泌或旁分泌产生、Ras 突变和 B-Raf 突变导致 ERK 信号转导的组成型激活。据报道，c-Jun 的 JNK 活性和磷酸化在 Ras 诱导的肿瘤发生中起关键作用。 ●炎症性疾病 在炎症性疾病中，MAPK通路通过影响细胞因子、生长因子和应激反应等因素的表达和活性，起到了至关重要的调控作用。 MAPK通路参与调控包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（如IL-1, IL-6）等多种炎症性细胞因子的产生。这些细胞因子是炎症反应中的关键介质，能够激活更多的免疫细胞和促进炎症反应的发展。MAPK通路通过调节各种趋化因子和黏附分子的表达，影响免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）的活化、迁移和入侵到炎症部位。在炎症和其他应激条件下，JNK和p38 MAPK的激活促进细胞应对损伤和恢复平衡。 由于MAPK通路在炎症反应中的核心角色，研究者开发了多种针对该路径的抑制剂，以治疗如类风湿性关节炎、银屑病等炎症性疾病。例如，p38 MAPK抑制剂已被证明可以减轻炎症反应，通过减少炎症性细胞因子的产生。 ●神经退行性疾病 在神经退行性疾病的研究中，MAPK通路显示出其在神经保护和神经损伤中的双重作用，这些疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。 AD中，异常的tau蛋白磷酸化与MAPK通路的过度活化有关。特别是JNK和p38 MAPK在tau磷酸化和神经纤维缠结的形成中起着重要作用。PD中，JNK和p38 MAPK的活化与多巴胺神经元的死亡相关。MAPK通路参与了氧化应激和炎症反应的调控，这些都是PD的关键病理过程。在HD中，JNK的激活与疾病相关的神经毒性密切相关。JNK抑制剂显示出在预防神经退行方面的潜力。 五、MAPK通路的治疗应用 由于MAPK通路在多种疾病中的核心作用，该通路的组分成为了药物开发的重要靶点。目前已有多种针对MAPK通路的抑制剂被开发用于治疗特定类型的癌症（如BRAF抑制剂在黑色素瘤中的应用）和其他疾病。此外，针对JNK和p38 MAPK的抑制剂也在被研究中，以期治疗炎症和神经退行性疾病。 六、总结 MAPK通路是一条复杂的信号传导途径，涉及到多种生理和病理过程。对其深入研究不仅有助于我们理解细胞如何响应外界信号并调控各种细胞功能，还可以为疾病的预防和治疗提供新的策略。随着研究的深入，未来可能会发现更多的关于这一信号通路的调控机制和治疗潜力。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗方案的探索与革新始终是全球医疗领域关注的焦点。随着精准医疗时代的到来，针对特定基因突变的靶向疗法以及免疫疗法的兴起，为NSCLC患者带来了前所未有的治疗希望。 除了EGFR和ALK之外，NSCLC还有许多不常见但仍然重要的分子亚型，包括ROS1融合、MET外显子14跳跃突变、RET融合、NTRK融合和BRAF V600E突变等。本文基于摩熵咨询最新发布的《市场研究专题报告——非小细胞肺癌药物》部分精彩内容，旨在深入探讨BRAF/NTRK/MET/RET等少见靶点突变非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗指南及靶向药物的最新进展，以期为相关领域的研究者、临床医生及政策制定者提供有价值的参考。 01 ROS1融合阳性NSCLC靶向治疗 ROS1基因（c-ROS 肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶），与 EGFR、ALK 均为非小细胞肺癌（NSCLC）明确的驱动基因，属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因。ROS1基因发生致癌变异，会激活其下游通路的信号，造成细胞过度地生长及增殖，驱动肿瘤的发生。变异类型包括融合（重排）、点突变、扩增，其中融合是ROS1 基因主要变异类型。 ROS1融合在NSCLC中约为1%，主要发生在年轻（中位年龄50岁）、不吸烟的肺腺癌患者中。目前，在国内获批上市的ROS1抑制剂有4款：克唑替尼、恩曲替尼、富马酸安奈克替尼胶囊和第二代NTRK/ROS1抑制剂瑞普替尼，迈入全新“四足鼎立”时代。 辉瑞的克唑替尼是一种ALK/MET/ROS1抑制剂，是全球首款ALK激酶抑制剂，也是首个获FDA批准上市的ROS1抑制剂。BMS/再鼎医药的瑞普替尼于2023年11月获FDA批准上市，于2024年5月在国内获批上市。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 目前，中国临床肿瘤学会（CSCO）的指南则推荐恩曲替尼和克唑替尼作为IV期ROS1融合阳性NSCLC患者的一线治疗选择，并给予一级推荐。 在2024CSCO指南中，ROS1融合阳性的晚期NSCLC的治疗，IV期ROS1融合NSCLC一线治疗部分：新增“Repotrectinib（瑞普替尼）作为Ⅲ级推荐。IV期ROS1融合 NSCLC后线治疗部分，新增“Repotrectinib”作为Ⅲ级推荐。 02 BRAF/NTRK/MET/RET突变NSCLC的临床需求与靶点药物进展 除了ROS1基因融合，在肺癌领域，目前已经确定的罕见突变靶点还有BRAF V600E突变、NTRK基因融合、MET 14号外显子跳跃突变、RET融合、KRAS G12C、EGFR 20号外显子插入突变等。 （1）非小细胞肺癌罕见突变有较大未满足的临床需求 罕见突变靶点药物因基因罕见或研发难度大，目前获批上市的药物不多，BRAF /NTRK/MET /RET 突变NSCLC仍有较大的为满足的临床需求。相信随着研发进展，未来将有更多靶向药问世。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 （2）BRAF /NTRK/MET /RET靶点药物仍处于市场导入期 由于BRAF V600/NTRK/MET 14 外显子/RET靶点的NSCLC药物近两年刚上市，还处于市场导入阶段。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 达拉非尼+曲美替尼首个适应症为黑色素瘤，2019年12月获批上市， NSCLC适应症为2021年4月获批上市。销售额额表现较好，2023年已达7.8亿元。 治疗MET外显子14突变药物中，赛沃替尼尽管为二级推荐，但销售额表现较好，2023年达4.11亿元，主要是上市时间较早，其他三款药物均2023年刚获批上市。 摩熵咨询（原药融咨询）深度报告 （3）BRAF突变NSCLC治疗推荐 NSCLC的BRAF突变率为2%-4%，其中最常见类型为BRAF V600突变。BRAF突变作为肺癌不良预后因子，传统化疗和免疫治疗对BRAF V600突变人群均疗效有限。多个靶向药物获批用于晚期NSCLC的同时，BRAF V600突变NSCLC患者却面临着长期无靶向药可用的困境。 随着达拉非尼+曲美替尼的双靶联合治疗方案于2022年3月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗BRAF V600E突变阳性的转移性NSCLC患者，BRAF V600突变也从既往的“无药可用”进入了“有靶有药”的时代。 在国内2024版CSCO指南中，达拉非尼+曲美替尼被列入I级推荐，成为我国BRAF V600突变晚期NSCLC患者的标准治疗方案。 （4）NTRK融合NSCLC治疗推荐 NTRK融合基因是近年来非小细胞肺癌（NSCLC）中备受关注的罕见驱动基因变异之一，其突变频率在中国肺癌人群中极低，仅占0.18%。NTRK突变的NSCLC最常见于具有腺癌组织学和最少吸烟的年轻患者。 在CSCO新版指南中，恩曲替尼、拉罗替尼作为一线治疗的推荐由原来的Ⅲ级推荐上调为Ⅰ级推荐（3类证据），一线治疗的Ⅱ级推荐继续参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅱ级推荐部分，一线治疗的Ⅲ级推荐则变更为参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅲ级推荐部分。 拉罗替尼于2018年被FDA批准用于携带NTRK基因融合的成人和儿童实体肿瘤患者。恩曲替尼于2019年被FDA批准用于12岁以上的存在NTRK融合的实体肿瘤患者的成人和儿童患者。 （5）MET 14外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐 MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中发生率为1%~3%，在肺肉瘤样癌中发生率则高达13%~22%。对于此类患者，新版指南一线治疗中，上调“特泊替尼”为I级推荐，新增“谷美替尼”“伯瑞替尼”作为I级推荐；一线治疗新增“赛沃替尼”为II级推荐。 特泊替尼于2021年2月3日获FDA加速批准，2023年12月获得NMPA批准用于治疗MET14 外显子跳跃突变的晚期或转移性NSCLC。谷美替尼、伯瑞替尼分别于2023年3月、11月获NMPA附条件批准用于MET 14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。 伯瑞替尼（Vebreltinib）研发现状 图片来源：摩熵医药全球药物研发数据库 （6）RET 融合突变NSCLC治疗推荐 RET基因融合突变在NSCLC中的发生率为1%~2%，可诱导RET信号通路配体非依赖性激活，与MAPK通路改变互斥，但可与其他突变同时出现。 新版指南将“塞普替尼”的I级推荐的证据类型由3类改为1类，同时上调“普拉替尼”为I级推荐，后线推荐则变更为参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC一线治疗的II/III级推荐部分。 塞普替尼于2022年9月获NMPA附条件批准用于治疗RET基因融合阳性NSCLC患者。普拉替尼于2023年6月获NMPA批准用于RET基因融合阳性NSCLC成人患者的一线治疗。 结语 非小细胞肺癌的治疗正在经历一场革新，从ROS1融合到BRAF、NTRK、MET、RET等少见靶点，每一种基因突变的发现都为患者带来了新的治疗曙光。尽管这些罕见突变的治疗药物尚处于市场导入期，但其临床价值的显现已不可小觑。未来，随着更多创新药物的研发与上市，以及治疗指南的不断更新与完善，NSCLC患者将拥有更多个性化、精准化的治疗选择，进一步提升生存质量与生存期。 非小细胞肺癌药物，下期内容预告 目录 一、2024年NSCLC治疗前沿：PD-(L)1和VEGF抑制剂的市场表现与临床应用 近期将持续更新，敬请期待 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权  联系我们，体验摩熵医药更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 点击阅读原文，了解更多品牌升级详情！