CACNA2D1

随着人口老龄化，以糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）、带状疱疹后神经痛（PHN） 为代表的周围神经病理性疼痛 （pNP）的发病率逐年增加。与此同时，过去20年对疼痛和痛觉的神经生物学研究也不断取得积极的进展，生物制药行业在探索不同机制pNP新药开发方面初见成效。 尽管已获批上市超过20年，加巴喷丁、普瑞巴林仍旧是周围神经病理性疼痛临床治疗的金标准。普瑞巴林作为第二代钙离子通道调节剂，与加巴喷丁相比，增强了与α2-δ 亚基的亲和力，滴定和起效更快，但仍旧不可避免嗜睡、头晕、周围性水肿、视物模糊等不良反应的发生。 第三代钙离子通道调节剂，通过提高对中枢神经系统α2δ亚基靶点亲和力，可进而提高疗效和降低不良反应发生率。2款第三代钙离子通道调节剂近年相续获得批准上市： 第一三共开发的Tarlige（Mirogabalin/美洛加巴林）2019年1月首次在日本获批上市用于神经性疼痛治疗。2024年6月在我国获批进口上市用于DPNP（商品名德力静）。 美洛加巴林对钙离子通道α2δ亚基具有较高的亲和力，且其与α2δ-1亚基解离缓慢，与α2δ-2亚基解离快速，该机制可能是其具有较好的镇痛治疗效果和较少不良反应的原因。 海思科开发的思美宁（Crisugabalin/克利加巴林）于2024年5月在我国获批上市用于DPNP，并随后于7月获批PHN，克利加巴林（HSK16149 ）抑制[ 3H ]加巴喷丁与α2δ的结合亚单位与美洛加巴林相当，作用比普瑞巴林强23倍。克利加巴林是全球首个无需滴定的第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，也是国内首个获批DPNP适应症的药物。 随着第三代钙离子通道调节剂在国内获批上市，我国DPNP临床治疗也正在迎来新格局。 2024年5月，我国发布的《国家基层糖尿病神经病变诊治指南（2024版）》就建议，对于DPNP，普瑞巴林或度洛西汀可作为首选，加巴喷丁、美洛加巴林、克利加巴林也可作为一种有效的初始治疗药物。 衔接蛋白2相关激酶1（AAK1）是丝氨酸/苏氨酸激酶Ark1/Prk1家族成员，在调节受体内吞作用中发挥作用。 AAK1被确定为治疗神经性疼痛的潜在治疗靶点是基于2016年的一项研究结果：AAK1基因敲除（KO）小鼠对小鼠福尔马林模型的急性疼痛期（I期）反应正常，但对持续疼痛期（II期）反应减弱。AAK1基因敲除小鼠在脊神经结扎（SNL）手术后也没有出现触觉异常性疼痛。 AAK1抑制剂治疗神经性疼痛的机制（行为和电生理学）与α2肾上腺素能信号传导有关，α2肾上腺素能信号传导是人类已知的抗伤害性通路。 Lexicon与百时美施贵宝（BMS）合作开发的AAK1抑制剂LX9211（BMS-986176）具有治疗DPNP、PHN和神经性疼痛潜力。 2023年6月，LX9211治疗DPNP的疗效和安全性IIa期概念验证研究（RELIEF-DPN1）结果发表在《糖尿病护理》杂志：对于中度至重度DPNP患者，低剂量LX9211治疗6周后，与安慰剂相比，达到了主要疗效终点。虽然高剂量LX9211的结果也表明疼痛在数值上有所减轻，但并未达到预先规定的显著性水平，这可能是因为高剂量组TEAE发生率较高，导致治疗中断有关。尽管两种剂量的LX9211发生TEAE的几率都高于安慰剂，但低剂量LX9211组总体上耐受性良好。 尽管II期概念验证研究存在治疗时间相对较短和仅在美国招募参与者限制，但主要疗效终点得到满足，支持将AAK1转化为治疗神经病理性疼痛的新型治疗靶点，如在动物模型中观察到的，使用AAKI抑制剂LX9211可缓解神经病理性疼痛。 基于概念验证研究结果而正在开展的剂量范围探索IIb期PROGRESS试验预计于2025年第二季度公布结果。与此同时，Lexicon与百时美施贵宝也正在筹划LX9211治疗DPN推进到Ⅲ期临床试验。 LX9211的IIa期概念验证研究成功开始引起国内多家公司fast-follow布局，包括海思科、人福、扬子江药业旗下的上海海雁等。 海思科开发的HSK36357用于周围神经病理性疼痛I期试验于今年5月结束，上海海雁的YZJ-1495盐酸盐胶囊正在进行神经病理性疼痛I期试验。尽管尚未公布研发项目信息，推测可能是AAK1抑制剂。 2022年1月，Biohaven公司（该公司已于2022年10月被辉瑞收购）与比利时天主教鲁汶大学（KU Leuven）药物设计和发现中心（CD3）与离子通道研究实验室（LICR）宣布，签署独家全球许可和研究协议，开发和商业化first-in-class的TRPM3拮抗剂，以解决全球越来越多的慢性疼痛患者问题。BHV-2100是基于天主教鲁汶大学研究平台开发的一种口服小分子TRPM3拮抗剂。 TRPM3是天主教鲁汶大学LICR发现的治疗疼痛的新靶点。 TRPM3是一种参与疼痛信号传导的Ca2+通透性非选择性阳离子通道，在背根神经节（DRG）和三叉神经节的痛觉神经元中高度表达，在疼痛感知中起关键作用，可能是内源性疼痛缓解途径的下游靶点。 动物实验数据表明TRPM3在神经性疼痛的自发性疼痛和热痛觉过敏中发挥作用，而且位于脊髓、中枢突起或DRG神经元细胞体中的TRPM3在调节热敏感性方面也发挥着重要作用。 与TRPM3在疼痛中的作用一致，天主教鲁汶大学的研究数据表明，BHV-2100可以减轻动物模型中的疼痛行为，而不会产生其他疼痛疗法和机制所见的严重不良反应。 2024年5月，Biohaven在公司2024年投资者研发日活动介绍了已完成的BHV-2100的I期研究药代动力学和安全性数据。结果表明，该药物吸收迅速，20分钟内即可达到治疗浓度。单剂量高达500mg时，耐受性良好，超过了预期的治疗剂量，远高于EC90浓度。这些发现为BHV-2100进入临床试验提供了有力的证据支持，可用于治疗急性偏头痛和疼痛，是一种对中枢神经系统副作用非常小的非阿片类药物疗法。 Biohaven计划于2024年下半年启动偏头痛急性治疗的II期研究和疼痛的概念验证研究（POC）。Biohaven也在筹备提交BHV-2100用于慢性疼痛IND 计划。 在国内，深圳晶蛋生物医药已开始进行TRPM3靶点的抗体专利布局。 热休克蛋白90（HSP90）是一种普遍存在的信号转导调节剂，Hsp90抑制剂作为癌症治疗药物已获得临床成功（全球首款HSP90抑制剂Jeselhy已于2022年在日本获批上市用于治疗癌症化疗后进展的胃肠道间质瘤）。 然而，Reata Pharmaceuticals公司（该公司已于2023年9月被渤健收购）尝试把Hsp90抑制剂推进到疼痛领域。 Reata Pharmaceuticals开发（从堪萨斯大学获得授权）的Cemdomespib（RTA901）是一种高效、选择性口服小分子Hsp90 C端调节剂。Cemdomespib可与Hsp90的C端结合，从而增加细胞保护基因和分子伴侣基因（包括Hsp70）的转录和 Hsp70蛋白的表达。调节HSP90和诱导HSP70有可能减轻糖尿病神经痛。 在过去十年中，大量研究证据表明，通过诱导Hsp70可改善糖尿病周围神经病变和快速发作的脱髓鞘性神经病变。Cemdomespib是一种进入临床研究的第二代新型药物，在人体研究中表现出了良好的药代动力学和安全性。Cemdomespib具有改善病因与蛋白聚集无关的周围神经病方面的疗效。 Cemdomespib对DNDP患者的安全性和有效性的II期研究目前正在研究中。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（不含中国）共有3个新药获批上市。其中，BLA批准1个，新适应症批准1个，新剂型批准1个。与上个统计周期相比，本次增加2个批准新药。 9月11日，Johnson & Johnson宣布FDA已批准TREMFYA（Guselkumab）用于治疗患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的成人患者。TREMFYA可阻断IL-23，同时还能结合CD64，CD64是产生IL-23的细胞上的受体。研究数据显示，50%接受TREMFYA 200 mg皮下（SC）维持治疗每4周的患者和45%接受TREMFYA 100 mg SC每8周的患者在第44周达到临床缓解的主要终点；34%（200 mg）和35%（100 mg）的患者在接受TREMFYA SC维持治疗后一年内达到内窥镜缓解。 9月13日，Lilly宣布，FDA已批准靶向IL-13抑制剂EBGLYSS™（Lebrikizumab-lbkz）用于治疗体重至少88磅（40公斤）的中度至重度特应性皮炎成人和12岁及以上儿童。研究显示，38%的服用EBGLYSS的人在16周时获得了清晰或几乎清晰的皮肤，这些患者中77%的人在每月给药一次的情况下将此结果保持了一年。43%的服用EBGLYSS的人在16周时感到瘙痒缓解，这些患者中85%的人在每月维持给药治疗一年后仍保持缓解。 全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（不含中国）共有2个新药申报上市。其中，NDA申报1个，BLA申报1个。与上次统计周期相比，本次减少1个NDA/BLA申报。 9月9日，ARS Pharmaceuticals宣布向FDA提交sNDA，为体重15至30公斤的I型过敏反应儿科患者提供Neffy® 1mg剂量。数据表明该药物没有与针头相关的不良事件的风险，简单的插入和按压机制几乎可以立即输送肾上腺素且年仅10岁未经训练的儿童可以轻松使用。Neffy允许高达50°C的温度暴露。 NDA/BLA申报 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（不含中国）共有4个药物获监管机构特殊资格认定。其中，化学药3个，生物药1个。与上次统计周期相比，本次增加2个获监管机构特殊资格认定的药物。 9月11日，Ascendis Pharma宣布获得YORVIPATH®（Palopegteriparatide）治疗成人甲状旁腺功能减退症的孤儿药在美国七年独家经营权。YORVIPATH是一种甲状旁腺激素（PTH[1-34]）的前药，每天给药一次，旨在在24小时给药期间持续暴露于释放的PTH。甲状旁腺功能减退症是一种罕见的内分泌疾病，由甲状旁腺激素水平不足引起，影响多个器官。 同日，Actuate宣布FDA已授予Elraglusib孤儿药资格认定，用于治疗软组织肉瘤。临床前研究表明，Elraglusib是一种领先的GSK-3β抑制剂，诱导显着的STS细胞凋亡，并与化疗产生协同作用，为转移性STS的临床评估提供了依据，已在包括黑色素瘤、尤文肉瘤、结直肠癌和胰腺癌在内的多种实体瘤中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。 特殊资格认定情况（部分） 03 全球新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计74条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、遗传代谢病、神经疾病以及免疫系统疾病等共计13个领域。 其中，肿瘤领域临床进展更新居各领域之首，为37条：涉及化学药18条，生物药15条，细胞疗法1条，疫苗3条。 9月10日，艾力斯在2024WCLC主席研讨会发布了伏美替尼单药一线治疗EGFR PACC突变非小细胞肺癌的研究数据。在240mg QD剂量组，BICR评估的ORR为81.8%，BICR确认的ORR（cORR）为63.6%；在伴随中枢神经系统转移灶的患者中，cORR为46.2%。在一线转移性患者的治疗中，伏美替尼表现出剂量相关的活性，包括与其高脑渗透性一致的CNS抗肿瘤活性。 9月13日，宜联生物YL201项目在2024年欧洲肿瘤内科学会上公布其临床数据。有效性方面，截至2024年8月9日，在276例存在至少一次基线后肿瘤评估的患者中，客观缓解率(ORR)为44.6%，疾病控制率(DCR)为83.7%。安全性方面，312例总体人群中≥G3 TRAE发生率为51%，SAE发生率为28%。 全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件 本次统计周期（2024.09.07-09.13）全球（含中国）医药交易时间共计34起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。 全球医药交易时间汇总表（部分） 国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内共有2个新药获NMPA批准上市。其中，BLA批准1个，新适应症批准1个。与上次统计周期相比，本次减少2个NMPA批准新药。 9月12日，康诺亚宣布康悦达®（司普奇拜单抗注射液）正式获得NMPA批准上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎。研究结果显示，康悦达®首剂单药治疗1天，即可快速缓解瘙痒症状；治疗2周，对全身各部位皮损均有强效改善作用。单药治疗52周，超过九成患者实现湿疹面积和严重指数程度改善75%以上，近八成患者实现湿疹面积和严重指数程度改善90%以上，并能够持续环节瘙痒，安全性和耐受性良好。 9月14日，默沙东宣布其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（可瑞达®）已获得NMPA批准，将产品说明书中黑色素瘤适应证由“帕博利珠单抗适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗”变更为“帕博利珠单抗适用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗”。可瑞达是截至目前首个且唯一一个在中国境内获批晚期黑色素瘤一线治疗的PD-1抑制剂。 国内新药批准情况（部分） 02 国内新药临床默示许可进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.09-09.13）国内共有37个新药获临床默示许可，涉及61个受理号。其中，化学药22个，治疗用生物制品14个，预防用生物制品1个。与上次统计周期相比，本次增加37个临床默示许可获批受理号。 本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内共有5个新药申报上市，涉及7个受理号。其中，化药3个，治疗用生物制品2个。与上个统计周期相比，本次减少4个新药申报上市受理号。 国内新药申报上市情况 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内共有48个新药申报临床，涉及76个受理号。其中，化学药24个，治疗用生物制品23个，预防用生物制品1个。与上次统计周期相比，本次增加23个临床申报受理号。 国内新药临床申报情况（部分） 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内共有4个药物获NMPA特殊资格认定。其中，化学药3个，生物药1个。与上次统计周期相比，本次减少1个获监管机构特殊资格认定的药物。 9月9日，CDE官网公示，海思科HSK31858片拟定适应症为非囊性纤维化支气管扩张。HSK31858片是一款小分子二肽基肽酶1（DPP1）抑制剂，其作用机制是通过抑制DPP1，进而抑制下游的与支气管扩张炎症相关的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）而发挥药理作用。该产品临床拟用于治疗支气管扩张症及急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征引起的下呼吸道疾病。 9月12日，CDE官网显示，晖致制药（大连）有限公司申报的普瑞巴林胶囊拟纳入优先审评品种，主要用于治疗带状疱疹后神经痛、糖尿病性外周神经痛、纤维肌痛、癫痫部分性发作等疾病。其作用机制包括阻断CACNA2D1和CACNA2D2钙通道，从而有效地治疗这些疾病。2021年普瑞巴林胶囊被纳入第四批国家集采，以普瑞巴林胶囊（150mg）为例，集采后每粒价格从14.5元下降到0.5441元，降幅96%，每月可节约费用约837元。 国内监管机构特殊资格认定药物（部分） 04 国内新药研发进展 根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.09.07-09.13）国内新药临床研发状态更新共计7条，涉及肿瘤、遗传和代谢疾病、呼吸系统疾病和皮肤病共计4个领域。其中，化学药7条。与上次统计周期相比，本次增加2条国内新药临床研发状态更新。 近日，复星医药自主研发的治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的创新药复瑞替尼（Foritinib，SAF-189s）III期研究期中分析结果于2024 WCLC发布。研究结果显示复瑞替尼治疗组的ORR达到92.8%，相较于克唑替尼治疗组提高12%；且对于基线脑转移的患者，复瑞替尼治疗组的颅内ORR可达到100%。安全性方面，复瑞替尼治疗组患者3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为37.7%。 9月9日，华东医药在国内启动一项III期临床，评估HDM3010治疗白癜风患者的效果和安全性。HDM3010是一款JAK1/JAK2抑制剂。这是首个在国内启动白癜风III期临床的国产JAK抑制剂，研究的目的是评估 HDM3010 治疗中国白癜风患者的有效性和安全性。有效性的主要终点指标为：治疗第24周面部白癜风面积评分指数（F-VASI）较基线至少改善 75% 的受试者比例。 国内新药研发进展 05 国内新药研发领域政策法规动态 关于公开征求《生物类似药药学相似性研究的问题与解答（征求意见稿）》意见的通知 为进一步指导和规范生物类似药的药学相似性研究，我中心组织起草了《生物类似药药学相似性研究的问题与解答（征求意见稿）》。 我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。 06 国内新药研发领域热点新闻 恒瑞医药放大招：创新药收入直指503亿 9月8日，“医药一哥”恒瑞医药发布了《2024年员工持股计划》。 公告显示，参加该持股计划的员工总人数预计不超过1203人（其中，董监高不超过18人，大部分为公司核心管理人员、骨干员工），本员工持股计划拟受让公司回购股份的数量不超过1220万股（含预留份额），受让价格为21.20元/股。 而截至9月9日收盘，恒瑞医药股价为44.55元，按此计算折扣率达52.41%，意味着员工能以半价购入股票，优惠颇大。更多资讯，请阅读原文 强生IL-23双重抑制剂获FDA批准用于溃疡性结肠炎 2024年9月11日，强生宣布FDA已批准Tremfya（Guselkumab）用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者。 据悉，Tremfya是首个也是唯一一个获批用于治疗活动性溃疡性结肠炎的针对白细胞介素23（IL-23）的双重作用抑制剂。在关键的QUASAR研究中，该药物在一年内表现出具有高度统计学意义的内镜缓解率。更多资讯，请阅读原文 康方再发力，全球首个CD47实体瘤III期研究启动 9月11日，根据药渡数据，康方生物在药物临床试验登记与信息公示平台上登记了一项III期研究：PD-1/VEGF双抗药物AK112（依沃西单抗）+CD47单抗AK117（莱法利单抗/Ligufalimab）vs PD-1抑制剂帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌，预计目标入组510人。 据悉，这是全球首个启动的CD47实体瘤III期研究，也是PD-1/VEGF双抗药物AK112的第5项头对头III期临床研究。更多资讯，请阅读原文 咨询、合作请联系作者 小D有话说 为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“0923创新药周报”，即可下载。

12月30日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：食欲调控，进食行为，昼夜节律，胃饥饿素，高脂饮食，暴饮暴食，医疗器械，进食障碍。 Nature：为什么吃着吃着就饱了？ Nature——[64.8] ① 当营养物质被注入胃中时，PRLH神经元通过内脏反馈表现出持续的激活，而在食物咀嚼过程中，这些持续的反应显著减少；② 相反，PRLH神经元转变为一种阶段性活动模式，这种模式与摄入时间锁定，并与食物的味道有关；③ 光遗传学揭示PRLH神经元控制秒时间尺度进食刺激的持续时间，即通过嗅觉信号反馈来抑制进食速度；④ GCG神经元被肠道的机械反馈激活，跟踪食物的消耗量，并出现持续数十分钟的饱腹感。 【主编评语】 一顿饭中停止进食是由尾部脑干中的专用神经回路控制的，但这些神经环路如何将进食过程中产生的感觉信号转化为行为的动态控制还需要更多研究。孤束尾核（cNTS）是大脑中第一个感知和整合许多膳食相关信号的部位，但cNTS在行为过程中如何处理摄取反馈尚不清楚。Nature近期发表的文章，通过研究进食过程对PRLH（泌乳素释放激素）和GCG神经元（两种促进非厌恶性饱腹感的主要cNTS细胞类型）的影响，发现口腔和肠道提供连续的负反馈信号，分别与尾侧脑干的不同回路相连，而尾侧脑干又控制着短时间和长时间内的进食行为。（@章台柳） 【原文信息】 Sequential appetite suppression by oral and visceral feedback to the brainstem 2023-11-22, doi: 10.1038/s41586-023-06758-2 Cell：想吃咸还是想吃淡？调控盐摄取的神经通路被发现 Cell——[64.5] ① 钠离子耗竭小鼠可摄入高浓度盐水，而口渴或自由饮水小鼠则不能，通过激活pre-LC脑区神经元可促进其饮用低/高浓度盐水；② 在不影响纯水或低浓度盐水摄入下，光激活SFO-Ptger3神经元可增加小鼠对厌恶性高浓度盐溶液摄入；③ 损毁SFO-Ptger3神经元不影响钠离子耗竭激活pre-LC脑区神经元，表明前脑和后脑神经环路独立调控盐欲和盐耐受；④ 外周注射PGE2可激活SFO-Ptger3神经元，促进小鼠摄入高盐溶液，敲除Ptger3可阻断PGE2诱发的高盐耐受性。 【主编评语】 在钠饱和条件下，动物对低浓度钠表现出适度偏好性，对高浓度钠表现出强烈的厌恶。然而，钠耗竭的动物会大量摄入令人厌恶的高浓度盐，这种内在状态相关的钠摄入转变的神经环路机制未知。近日，加州理工学院研究人员在Cell发表最新研究，发现前脑和后脑不同的神经群以内部特定状态的方式调节盐摄入正向价值和负向价值：pre-LC脑区兴奋性神经元驱动盐欲，而SFO-Ptger3神经元驱动厌恶性盐耐受，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Parallel neural pathways control sodium consumption and taste valence 2023-11-20, doi: 10.1016/j.cell.2023.10.020 Nature子刊：AgRP神经元编码昼夜节律喂养时间 Nature Neuroscience——[25] ① 小鼠神经元动力学测量和定时光遗传学激活相结合，发现AgRP神经元每日活动与现有的稳态调节模型并不完全一致；② AgRP神经元活动不是充当“剥夺计数器”，而是通过完整的视交叉上核和光同步过程遵循昼夜节律休息活动周期；③ 通过限制时间的食物获取或定期AgRP神经元刺激施加新的喂养模式，可重新同步AgRP神经元日常活动节律，并通过需要DMH PDYN神经元的过程驱动类似预期的行为。 【主编评语】 食物摄入按照可预测的日常模式并同步代谢节律，表达AgRP神经元可获取生理能量状态并引发进食，但目前关于这些神经元在日常时间尺度上的调节知之甚少。近日，发表在Nature Neuroscience上的这篇文章， 发现AgRP神经元编码昼夜节律喂养时间，可将过去进食经历的时间信息与当前代谢需求相结合以预测昼夜节律进食时间。（@圆圈儿） 【原文信息】 AgRP Neurons encode circadian feeding time 2023-11-13, doi: 10.1038/s41593-023-01482-6 Cell子刊：海马体中的胃饥饿素信号如何影响进食行为？ Neuron——[16.2] ① 研究腹侧海马在小鼠不同饥饿状态的进食行为中的作用；② 腹侧海马神经元在食物研究过程中活跃；③ 当动物研究食物时，投射到伏隔核的独特神经元亚群（vS-NAc 神经元）活动增加，并抑制进食的开始；④ 外周ghrelin水平增加，并通过突触后抑制的ghrelin受体依赖性增加，降低进食预期阶段的vS-NAc活性并促进进食的开始；⑤ 发现一个对ghrelin敏感的海马回路，可根据内部状态决定进食。 【主编评语】 饥饿是一种内部状态，不仅可激发进食，还可作为对预期进食相关行为进行高阶控制的线索，腹侧海马体对于区分不同环境下的最佳行为至关重要，但饥饿等内部环境如何影响海马体回路尚不清楚。近日，发表在Neuron上的这篇文章，发现通过海马体中的胃饥饿素信号对进食行为进行内部状态依赖性控制。（@圆圈儿） 【原文信息】 InteRNAl-state-dependent control of feeding behavior via hippocampal ghrelin signaling 2023-11-16, doi: 10.1016/j.neuron.2023.10.016 浙大Science子刊：高脂饮食让抑制食欲的脑细胞“罢工”？ Science Advances——[13.6] ① 激活小鼠腹侧导水管灰质（vlPAG）GABA能神经元可拯救高脂饮食诱导的肥胖症，与小突触后膜电流（mIPSCs）恢复增强、能量消耗增加及腹股沟白色脂肪组织棕化有关；② 体内钙成像证实，vlPAG GABA能神经元对DIO小鼠有抑制作用，会降低内在兴奋性；③ 利用单核RNA测序监测小鼠中央导水管GABA能神经元基因表达规律，CACNA2D1在肥胖鼠中表达水平显著降低；④ 在DIO小鼠vlPAG GABA能神经元中过表达CACNA2D1可恢复增强的mIPSCs和钙响应，逆转肥胖症。 【主编评语】 先前有研究表明通过改变饮食结构以及生活习惯可以进行体重控制，但这类人群体重往往在5年内发生反弹。这可能与高热量食物不仅影响体重与代谢，也对中枢神经系统造成了难以逆转的改变。近日，浙江大学脑科学与脑医学学院汪浩及团队在Science Advances发表最新研究，发现中央导水管灰质区的“抑食”神经元会参与调控机体能量平衡，帮助维持体重稳态。但长期高卡食物的摄入会让这群“抑食”神经元罢工，使得动物在遇到高脂食物时欲罢不能，恶性循环的摄入过多食物，进一步探究发现CACNA2D1可能是治疗顽固性肥胖的潜在靶点，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Neural adaption in midbrain GABAergic cells contributes to high-fat diet–induced obesity 2023-11-01, doi: 10.1126/sciadv.adh2884 Science子刊：未定带区多巴胺能神经元可调控饥饿状态下摄食动机行为 Science Advances——[13.6] ① 通过病毒损毁小鼠VTA脑区多巴胺能神经元，不影响其自由摄食状态下每天进食总量，而损毁ZI脑区多巴胺能神经元会显著抑制自由摄食状态下进食行为，引起体重下降；② 通过慢性激活ZI脑区多巴胺能神经元可促进小鼠通过压杆实验获得食物奖赏；③ 光激活ZI-PVT环路可促进小鼠的摄食行为，激活ZI-PAG环路几乎不影响摄食行为；④ 在24小时未进食状态下，小鼠未定带多巴神经元在靠近食物时兴奋性瞬时增强，在摄入食物过程期间神经元活性被显著抑制。 【主编评语】 先前研究表明敲除多巴胺后可引起严重的饥饿状态，但激活腹侧被盖区（VTA）或其下游伏隔核脑区仅仅增加小鼠进食次数，并不增加食物总消耗量。除了VTA以外，下丘脑和未定带区（ZI）也表达多巴胺能神经元。近日，佛罗里达州立大学章小兵及团队在Science Advances发表最新研究，通过动物实验，发现未定带区域一群特异性多巴胺神经元会参与饥饿状态下觅食行为动力的编码。该机制揭示了大脑如何调节摄食行为来控制进食的频率，以帮助维持机体的能量平衡，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Zona incerta dopamine neurons encode motivational vigor in food seeking 2023-11-17, doi: 10.1126/sciadv.adi5326 Nature子刊：压力一大就暴食，一类神经元要负责 Nature Communications——[16.6] ① 捕食者气味（PSS）刺激暴露24小时后，小鼠的高脂饲料（HFD）食物摄入量有所增加；② 下丘脑外侧（LH）脑啡肽原（Penk）神经元由抑制性和兴奋性细胞亚群组成，直接从大脑区域接收信息，调节情绪有关反应；③ PSS小鼠的LH Penk神经元对HFD消耗表现出敏感性；④ PSS诱导的适应不良行为依赖于LH内源性脑啡肽；⑤ PSS小鼠血清皮质醇含量上升，外源皮质醇增加LH Penk神经元对HFD的反应；⑥ 抑制LH中糖皮质激素受体可逆转PSS引起的适应不良行为。 【主编评语】 压力大时，人们的饮食习惯很容易发生巨大的改变，有些借酒消愁，有些食欲下降，而另外一些则可能正相反、喜欢大量进食，特别是高糖高脂食物。这种压力下的饥饿及暴饮暴食，显然是心理需求而非身体饥饿的实际需求；其发生的具体机制尚不清楚。Nature Communications最新研究文章表明下丘脑外侧脑啡肽原神经元是影响的神经元适应的组成部分，是负面威胁情绪下诱发暴饮暴食的关键。（@RZN） 【原文信息】 Lateral hypothalamic proenkephalin neurons drive threat-induced overeating associated with a negative emotional state 2023-10-28, doi: 10.1038/s41467-023-42623-6 Science子刊：新型电子胶囊控制食欲或可减肥 Science Advances——[13.6] ① 设计出一种可吞咽振动生物电子刺激器（VIBES）胶囊，当其到达胃部时，胃液会溶解覆盖胶囊的凝胶状膜；② VIBES可在胃里振动，激活胃部拉伸感受器，刺激迷走神经向大脑发送信号；③ 胶囊振动期间，即使动物已经禁食也会刺激饱腹感激素释放（胃饥饿素和胰高血糖素等下降），且不会增加血糖水平；④ 当机器胶囊被激活约20分钟后，再给动物提供食物，其平均食物摄入量比未激活机器胶囊时减少40%，在使用机器胶囊治疗期间，动物体重增加也更慢。 【主编评语】 当吃一顿大餐，胃部会向大脑发送信号，产生饱腹感进而停止进食。近日，麻省理工学院、哈佛医学院和哈佛大学研究人员在Science Advances发表最新研究，开发出一种可以在胃内振动的可摄入胶囊，这些振动会激活相同的拉伸感受器，这些感受器会在胃膨胀时感知到，从而产生一种虚幻的饱腹感。此外，在进食前20分钟服用胶囊，还使动物的食物摄入量减少约40%，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 A vibrating ingestible bioelectronic stimulator modulates gastric stretch receptors for illusory satiety 2023-12-22, doi: 10.1126/sciadv.adj3003 国内团队：闷热环境下为啥没食欲？肠道菌群来解答 EBioMedicine——[11.1] ① 暴露于高温高湿环境（DH）的小鼠体重增加较慢，食物摄入量较低；② 较对照小鼠，DH小鼠肠道菌群多样性改变，菌群属水平上拟普雷沃菌属、另枝杆菌属和毛螺菌科NK4A136群属富集；③ DH小鼠的粪菌导致小鼠体重增长缓慢、食物摄入量降低和肠道菌群变化；④ 采用随机森林法验证即使离开高温高湿环境后，只要肠道菌群结构保持不变，仍然可以观察到食欲抑制现象；⑤ 孟德尔随机化分析揭示毛螺菌科NK4A136群属与食欲和食欲相关激素具有显著相关性。 【主编评语】 食物对于维持人类和动物的重要活动至关重要。食欲控制障碍会导致各种代谢紊乱。肠道菌群组成的改变会影响食欲和能量代谢。虽然在高温高湿环境中观察到肠道菌群的变化，但高温高湿环境下肠道菌群与食欲之间的关系仍不清楚。广州中医药大学骆欢欢、陈颂及团队在EBioMedicine发表最近研究工作，揭示高温高湿环境下形成的肠道菌群具有抑制食欲以及相关激素水平的功能，这一研究为基于肠道菌群开发调节人类的食欲和代谢健康的新策略提供思路。（@RZN） 【原文信息】 Gut microbiota associated with appetite suppression in high-temperature and high-humidity environments 2023-12-15, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104918 肠道菌群是进食障碍的罪魁祸首吗？（观点） Trends in Molecular Medicine——[13.6] ① 肠道微生物群可参与体重调节，并通过肠-脑轴影响大脑功能；② 此外，肠道微生物群可能会影响饮食失调（EDs）的发展，因为EDs患者存在与体重相关的担忧和症状；③ 如果未来的研究能够建立肠道微生物群与EDs的因果关系，肠道微生物群可能会成为治疗EDs的靶标；④ 值得提醒的是，考虑到研究力度、研究对象和所研究的ED表型，我们应该谨慎解释微生物的研究结果，合理解读肠道微生物与ED的关系。 【主编评语】 进食障碍（eating disorders, EDs）主要指以反常的摄食行为和心理紊乱为特征，伴有显著体质量改变和/或生理功能紊乱的一组综合征。ED可分为神经性厌食（AN）、神经性贪食（BN）和暴食症（BED）3大类。近期发表于Trends in Molecular Medicine的一篇专题论文讨论了肠道菌群与进食障碍的关联和研究进展。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Eating disorders: are gut microbiota to blame? 2023-11-30, doi: 10.1016/j.molmed.2023.11.007 感谢本期日报的创作者：章台柳，九卿臣，圆圈儿，RZN，注册营养师陈彬林 点击阅读过去10天的日报： 12-29 | 22页《自然·综述》讲透自闭症与胃肠道的关系 12-28 | 65分综述详解：母亲菌群如何影响孩子免疫发育？ 12-27 | Cell子刊揭秘：肠道衰老，源头在哪？ 12-26 | 《自然·综述》年度回顾：炎症性肠病疗法的新进展 12-25 | 口腔健康莫忽视！12页综述解析牙周炎与癌症的复杂关系 12-24 | 发酵食品如何促进胃肠健康？65分综述一文读懂 12-23 | 肠脑轴前沿：10文一览肠道与脑健康的紧密关系 12-22 | 《自然·综述》领衔，10文聚焦微生态干预 12-21 | 今日Nature：线粒体如何影响肠道脂代谢？ 12-20 | Nature重磅：从微生物暗物质中挖掘40万个新基因家族