作者|sunshine
不管是大名鼎鼎的胰岛素,还是近两年火爆全网的司美格鲁肽,他们都有一个共同的名字,那就是“多肽药物”!
自1920年胰岛素问世以来,多肽药物在医学实践中发挥着重要作用。目前已有80多种多肽类药物进入市场,并且新的多肽类药物正以稳定的速度进入临床开发阶段。
本篇将从多肽药物市场、百年发展历程、最新前沿进行介绍。
01
多肽药物市场占比低,
但年均复合增长率达7.9%
根据QYResearch的统计数据显示:全球多肽药物市场规模从2010年的152亿美元增长到2018年的285亿美元,年复合增长率达到8.17%。然而,相对于2018年全球医药市场约1.3万亿美元的规模,多肽类药物市场仅占2.19%。所占比例较低。但多肽药物市场的增速约为全球总体药物市场增速的两倍。
截至2021年,该市场规模已达358亿美元。并预计未来多肽药物市场将以7.9%的年均复合增长率增长,在 2027 年市场规模预计达到495亿美元水平,因此,多肽药物市场具有巨大增长空间。
图1: 全球多肽药物市场规模
02
百年发展历程,
胰岛素和GLP-1类占半壁江山
多肽药物应用始于1922年,第一种多肽类药物是从牛和猪胰腺中提取的胰岛素,胰岛素的发现彻底改变了1型糖尿病的治疗(图2)。
1954年,Vigneaud团队实现了催产素和抗利尿激素的化学合成(1955年获诺贝尔化学奖)。
此后,Bruce Merrifield通过在固相上组装氨基酸来自动合成肽,发明了固相肽合成(SPPS)方法(1984年获诺贝尔化学奖),为多肽类药物合成奠定了理论基础。
时至今日,已有80多种多肽药物进入市场,广泛应用于糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、HIV感染和慢性疼痛等疾病的治疗。
图2:多肽药物关键里程碑、发展时间表
多肽药物在小分子药物和生物制剂之间占有独特的药学地位。在过去的60年里,全球多肽治疗市场的批准量稳步增长,平均增长率为7.7%。
胰岛素及其类似物占肽类药物收入的50%左右(250亿美元),紧随其后的是胰高血糖素样肽1(GLP)受体激动剂Trulicity(度拉鲁肽),用于治疗糖尿病(44亿美元)。GLP-1受体激动剂 liraglutide(利拉鲁肽)用于治疗糖尿病和肥胖(41亿美元),以及合成促性腺激素释放激素类似物Leuprolide(亮丙瑞林)用于治疗癌症(20亿美元)。
在目前批准的多肽疗法中,大多数是激动剂,最常见的靶向适应症与内分泌学、新陈代谢和肿瘤学有关(图3)。
图3:多肽药物市场
03
多肽药物前沿:
GLP-1受体激动剂用于减重药物
肥胖是一种复杂的慢性代谢性疾病,受遗传和环境等多重因素影响。过去的肥胖治疗主要依靠改变生活方式、药物或手术等手段来减重。但改变生活方式需要高度自律和长期坚持,效果缓慢且难以持续,导致减肥计划经常失败。因此,安全有效的减肥药物对于肥胖患者来说具有很大诱惑力。近年来,越来越多的生物医药企业关注并投入这一领域。
GLP-1受体激动剂药物已成为全球范围内用于减重的热门选择。这类药物通过模拟GLP-1激素,降低食欲、延缓胃排空从而促进体重减轻,改善能量平衡。目前,司美格鲁肽、利拉鲁肽、塞马鲁肽和替尔泊肽等多种多肽药物已获批用于肥胖治疗。研究表明,合成肽替尔泊肽(Tirzepatide)相比单一的GLP-1受体激动剂,能更有效减轻体重。替尔泊肽由39个氨基酸组成,同时作用于GLP-1和GIP受体,疗效优于单独激活GLP-1受体。数据显示,替尔泊肽的GIP受体亲和力与天然GIP相当,GLP-1受体亲和力约为天然GLP-1的5分之1。
礼来公司的GLP-1/GIP药物替尔泊肽近三个月销售额达5.17亿美元。过去1年里,礼来的股价上升超70%。另从前不久礼来发布的一季报来看,礼来2024年第一季,全球总收入87.68亿美元,同比增长了26%。另外,礼来的三靶点激动剂Retatrutide也在临床三期研究中,已经取得较明显的减重效果。此外,与礼来并称“减肥药双雄”的诺和诺德在一季度业绩同样表现不俗。2024年第一季度,总营收653.49亿丹麦克朗(约合人民币680亿元),营业利润318.46亿丹麦克朗(约合人民币332亿元),分别同比增长22%和27%。显示这一领域具有广阔的市场前景。
开发治疗糖尿病的口服多肽药物一直是研究人员的梦想。1922年,也就是发现胰岛素的第二年,Joslin博士试图发展口服胰岛素。尽管结果是失败的,但它标志着长达一个世纪的口服胰岛素探索的开始。2001年,Emisphere开发的一种口服胰岛素制剂获得FDA批准进行临床试验。这是第一个进入临床试验的口服胰岛素。然而,II期临床试验的结果显示,与安慰剂组相比没有显著差异。
与此同时,口服GLP-1类似物也被广泛探索用于糖尿病的治疗。GLP-1可以通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和减缓胃排空来调节葡萄糖稳态。它还可以通过促进饱腹感的产生,来减少食物摄入。这使它有别于传统的降糖药物胰岛素。但由于天然GLP-1在体内易快速降解,因此更持久的GLP-1类似物,如贝那鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽、已批准上市用于临床治疗。作为一个重大突破,世界上第一个口服GLP-1受体激动剂(GLP-1 RA)于2019年获批(图4)。
图4:口服胰岛素和GLP-1 RA治疗糖尿病的进展和里程碑
最近,美国阿拉巴马大学伯明翰分校Garvey教授带领团队,在《柳叶刀》上发表了Tirzepatide用于治疗2型糖尿病患者肥胖症(SURMOUNT-2)临床试验结果。
在SURMOUNT-2中,体重指数为27 kg/m2或更高的成年人和2型糖尿病患者接受Tirzepatide治疗72周后,平均体重减轻幅度高达14.7%,其中79-83%的人体重减轻幅度达到5%或更大(图5)。接受Tirzepatide治疗后,参与者的身体质量指数(BMI)下降了约5 kg/m2,即下降一个BMI级别。研究结果还显示,HbA1c水平在治疗结束时明显降低,且低血糖发生率低,未发生严重低血糖。
图5:与安慰剂相比,每周一次的Tirzepatide对体重的影响
04
一些新颖的多肽药物前沿探索
近年来,免疫疗法已成为癌症患者一种有前途的替代治疗方法,提供了潜在的益处。肿瘤表达PD-L1可以抑制T细胞对肿瘤的反应,使肿瘤逃避免疫监视。为了解决这一问题,利用免疫疗法干扰PD-L1与PD-1的相互作用显示出了治疗潜能。Yulai Liang团队采用噬菌体展示技术筛选并鉴定了PD-L1特异性亲和肽(PPL-C)。在小鼠移植瘤模型中,PPL-C能显著抑制肿瘤生长,并具有调节T细胞和细胞因子的作用。体外试验显示,PPL-C具有优良的PD-L1亲和力(0.75μM),能够抑制PD-1/PD-L1介导的T细胞抑制。在小鼠体内,PPL-C或抗PD-L1抗体可分别使肿瘤体积减少78%和77%。进一步研究发现,PPL-C免疫治疗能提高CT26肿瘤小鼠淋巴细胞的细胞毒性和增殖。总之,PPL-C在结肠癌中显示出抗肿瘤和免疫调节的特性,可作为一种有效的癌症免疫疗法。
此外,最近研究发现磺酰基-γ-AA肽是一种具有广谱活性的高效HIV-1融合抑制剂,在控制HIV-1感染中发挥重要作用。磺酰基-γ-AA肽通过模仿gp41的CHR发挥作用,并可以与NHR紧密结合,从而抑制HIV-1融合所需的6-HB结构的形成。这项结果表明磺酰基-γ-AA肽代表了新一代抗HIV-1融合抑制剂。为控制HIV-1流行提供新的解决方案。
图6:磺酰基-γ-AA肽抑制HIV-1与细胞融合的机制
写在最后
过去 60 年来,多肽治疗药物的批准呈稳定上升趋势,多肽领域在许多方面已经达到成熟。新兴的多肽药物发现技术可以在较短的时间内开发出高效和选择性的先导化合物。而新的和优化的给药技术与创新的化学策略的整合将继续推动多肽领域的未来发展。
主要参考文献
1.Muttenthaler M, King GF, Adams DJ, Alewood PF. Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2021 Apr;20(4):309-325.
2.Lau JL, Dunn MK. Therapeutic peptides: Historical perspectives, current development trends, and future directions. Bioorg Med Chem. 2018 Jun 1;26(10):2700-2707.
3.Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, le Roux CW, Sattar N, Aizenberg D, Mao H, Zhang S, Ahmad NN, Bunck MC, Benabbad I, Zhang XM; SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023 Aug 19;402(10402):613-626.
4..Liang Y, Luo H, Li X, Liu S, Habib A, Liu B, Huang J, Wang J, Yi H, Hu B, Zheng L, Xie J, Zhu N. PD-L1 targeted peptide demonstrates potent antitumor and immunomodulatory activity in cancer immunotherapy. Front Immunol. 2024 Apr 30;15:1367040.
5.Xue S, Xu W, Wang L, Xu L, Calcul L, Teng P, Lu L, Jiang S, Cai J. Rational Design of Sulfonyl-γ-AApeptides as Highly Potent HIV-1 Fusion Inhibitors with Broad-Spectrum Activity. J Med Chem. 2023 Sep 28;66(18):13319-13331.
共建Biomedical创新生态圈!
如何加入BiG会员?