IFN family x TNF

引言 在免疫学与肿瘤学的交汇处，微环境中的营养竞争始终是一个核心议题。长久以来，我们习惯于将氨基酸仅仅视为细胞合成蛋白质的“砖块”，或者是提供能量的“燃料”。然而，随着免疫代谢（Immunometabolism）研究的深入，这种静态的认知正在被打破。一个单一的营养分子，其内部的不同原子甚至可能被引导至截然不同的代谢网络中，从而像拨动精密仪器的齿轮一样，决定着免疫细胞是走向增殖、发挥杀伤功能，还是陷入疲劳与衰竭。 3月31日，《Cell》的研究报道“Sulfur partitioning from cysteine controls T cell proliferation and effector function”，将目光锁定在了一种常见的氨基酸——半胱氨酸（Cysteine）上。研究团队不仅仅追踪了半胱氨酸的去向，更进一步探究了其结构中的“硫（Sulfur）”原子是如何在细胞内部进行代谢分流的。 他们发现，CD8+ T细胞在激活后，面临着一个至关重要的代谢抉择：是将半胱氨酸用于合成谷胱甘肽（Glutathione, GSH）以调节氧化还原平衡，还是将其结构中的硫原子提取出来，用于合成铁硫簇（Iron-sulfur clusters, FeS）以驱动细胞增殖？这个看似微小的分子分流岔路口，不仅掌控着T细胞在增殖与杀伤功能之间的平衡，更直接决定了抗肿瘤免疫应答的成败。 并非理所当然的自给自足：T细胞的“必需”困境 在经典的生物化学教科书中，氨基酸被明确划分为必需氨基酸（Essential amino acids, EAAs）和非必需氨基酸（Nonessential amino acids, NEAAs）。必需氨基酸必须从外界获取，而非必需氨基酸则可以通过细胞自身的代谢网络合成。半胱氨酸传统上被归类为非必需氨基酸，因为在许多细胞系中，它可以通过转硫途径（Transsulfuration pathway）由蛋氨酸（Methionine）和丝氨酸（Serine）合成。 在此背景下，一个自然而然的疑问浮现了：当CD8+ T细胞在肿瘤微环境或感染灶中面临营养匮乏时，它们能否像许多癌细胞一样，利用转硫途径实现半胱氨酸的自给自足？ 为了回答这个问题，研究人员设计了极其严谨的同位素示踪实验。他们将激活的CD8+ T细胞培养在含有稳定同位素标记的13C-蛋氨酸和13C, 15N-丝氨酸的培养基中。如果转硫途径是畅通的，蛋氨酸将提供硫原子，而丝氨酸将提供碳骨架和氮原子，最终合成的半胱氨酸以及由其衍生的谷胱甘肽中，必然会检测到这些同位素标记。 然而，二维核磁共振（2D NMR）的图谱给出了出人意料的答案。在核磁共振图谱上，即使在剥夺了外部半胱氨酸供应的极端条件下，代表半胱氨酸和谷胱甘肽特征性的13C峰区域依然是一片空白。液相色谱-质谱联用（LC-MS）的数据进一步证实了这一点：在培养1小时、6小时甚至24小时后，虽然细胞内的丝氨酸水平显著升高，但13C-丝氨酸对谷胱甘肽（GSH）、氧化型谷胱甘肽（GSSG）以及半胱氨酰甘氨酸（CysGly）的同位素分数贡献率极低，且这种低贡献率在缺乏外部半胱氨酸时进一步下降。 为了从遗传学层面彻底验证，研究团队利用CRISPR/Cas9技术敲除了转硫途径中的关键酶——胱硫醚-γ-裂解酶（CTH）。令人惊讶的是，CTH的缺失对T细胞内GSH和GSSG的水平没有任何影响，细胞的增殖能力以及干扰素-γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子（TNF）的产生也与对照组毫无二致。 这些交叉验证的数据揭示了一个残酷的现实：激活的CD8+ T细胞根本不具备活跃的转硫途径。对于它们而言，半胱氨酸不再是“非必需”的，而是变成了绝对的“条件性必需氨基酸”。这意味着，在危机四伏的免疫战场上，T细胞必须与贪婪的肿瘤细胞直接抢夺环境中有限的半胱氨酸资源。一旦外部供应被切断，T细胞就失去了合成谷胱甘肽和利用硫原子的源泉，其命运也将随之发生剧变。 饥饿的悖论：更锋利的矛与停滞的脚步 既然半胱氨酸必须依赖外部摄取，那么剥夺它会给完全激活的效应T细胞带来怎样的冲击？按照常规的推想，营养匮乏必然导致细胞功能全面衰退。然而，实验数据却呈现出一个令人深思的“饥饿悖论”。 研究人员在体外用CD3/CD28抗体联合白介素-2（IL-2）激活CD8+ T细胞48小时，随后在IL-2中扩增3天，使其成为完全成熟的效应T细胞。接着，他们将这些细胞置于缺乏半胱氨酸的培养基中饥饿24小时。LC-MS分析证实，24小时的饥饿成功耗竭了细胞内的半胱氨酸池，但有趣的是，细胞的存活率并没有受到显著影响，它们依然顽强地活着。 真正的反常出现在效应功能的检测中。当研究人员用PMA和离子霉素重新刺激这些饥饿的T细胞时，流式细胞术的荧光信号出现了显著的跃升。代表杀伤性因子的IFNγ的平均荧光强度（MFI）从对照组的1401飙升至1972；TNF的MFI也从1430同步攀升至2045。为了验证这种功能增强是否具有实际的杀伤力，他们将这些饥饿处理的OT-I（卵清蛋白特异性）CD8+ T细胞与表达卵清蛋白的淋巴瘤细胞（EL4-OVA）进行共培养。结果显示，经过半胱氨酸饥饿的T细胞展现出了更强的细胞毒性，目标癌细胞的死亡率从对照组的大约50%显著提高到了60%以上。 饥饿似乎让T细胞的“长矛”变得更加锋利，但代价又是什么呢？ 通过EdU（一种胸腺嘧啶核苷类似物，可掺入新合成的DNA中）和FxCycle Violet双染的细胞周期分析揭示了硬币的另一面。在营养充足的对照组中，处于高速增殖期的EdU高表达细胞比例约为20%；而在半胱氨酸饥饿24小时后，这一比例断崖式下跌至不足9%。详细的细胞周期分布显示，大量的饥饿细胞被迫停滞在G0/G1期，无法进入S期进行DNA复制。与此对应，海马体（Seahorse）分析仪记录下的耗氧率（OCR）也显示，饥饿细胞的线粒体呼吸能力大幅下降。 这一组数据清晰地展现了半胱氨酸在T细胞内的功能解耦现象：缺乏半胱氨酸会阻断细胞的分裂与增殖，但同时却异常地解除了对炎症因子分泌的限制。这种将“增殖”与“杀伤”割裂开来的代谢开关，暗示着半胱氨酸在细胞内部绝不是单线运作，而是走向了不同的代谢支路。 谷胱甘肽的迷思：是抗氧化护盾还是功能枷锁？ 当我们谈论半胱氨酸的代谢去向时，最著名的产物莫过于谷胱甘肽（GSH）。GSH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，是细胞内最核心的抗氧化剂。很自然地，人们会猜测：半胱氨酸饥饿引发的表型，是否仅仅是因为GSH被耗竭所致？ 为了剥离GSH的具体作用，研究团队引入了丁硫氨酸亚砜胺（BSO）。BSO是一种特异性抑制剂，能够阻断GSH合成的第一步——谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）的活性。在半胱氨酸充足的培养基中添加BSO，或者直接利用CRISPR/Cas9敲除GCLC基因，均能成功使得细胞内的GSH水平跌至谷底。 然而，奇特的事情发生了。在GSH被彻底耗竭的情况下，细胞的增殖能力（EdU掺入率）竟然丝毫不受影响，完全维持在与对照组相当的高水平。不仅如此，与BSO处理前相比，这些耗竭了GSH的T细胞表现出了与半胱氨酸饥饿惊人相似的一面：IFNγ的表达量出现了显著的上调。更为确凿的证据是，当研究人员向半胱氨酸饥饿的T细胞外源性地补充GSH时，原本因饥饿而异常增高的IFNγ水平被瞬间拉回了基线。 这些数据向传统观念发起了一次强有力的冲击。传统上，我们认为充足的抗氧化剂是维持细胞活力的保障。但在完全激活的效应CD8+ T细胞中，持续不断合成的GSH反而成为了一种功能的“枷锁”，它像一个隐形的制动器一样，持续压制着IFNγ的产生。切断GSH的合成，反而解开了这层束缚。更重要的是，只要环境中还有半胱氨酸存在，单单耗竭GSH并不会阻断T细胞的增殖，这意味着维持T细胞分裂火种的，必然是半胱氨酸代谢的另一条隐秘路径。 铁硫锻造炉：NFS1与细胞增殖的代谢引擎 如果半胱氨酸支持增殖的关键不在于GSH，那么它的结构中究竟隐藏着什么秘密？答案指向了半胱氨酸侧链上的那个极其活跃的硫原子。 在细胞的线粒体中，存在着一种名为半胱氨酸脱硫酶（NFS1）的古老蛋白。它的职责非常明确：从半胱氨酸中精准地提取硫原子，并将其与铁离子结合，锻造出生命运转不可或缺的辅因子——铁硫簇（FeS clusters）。铁硫簇是众多关键酶的核心组件，包括参与三羧酸循环的乌头酸酶、驱动氧化磷酸化的电子传递链复合物（特别是复合物I、II、III），以及负责DNA复制和核糖体回收的关键蛋白。 为了揭示这条硫源通路的真正力量，研究人员在T细胞激活两天后，利用CRISPR/Cas9技术特异性地敲除了NFS1基因。蛋白质免疫印迹（Western blot）的结果展现了立竿见影的破坏力：随着NFS1的消失，负责铁硫簇组装的ISCU蛋白水平骤降，紧接着，高度依赖铁硫簇的呼吸链复合物II（SDHB亚基）也大幅减少。功能层面上，NFS1缺失细胞的耗氧率（OCR）呈现出与半胱氨酸饥饿高度一致的低迷状态。 最关键的验证在于增殖能力的评估。流式细胞术的数据显示，对照组细胞中有大约41%处于高速增殖状态，而在NFS1敲除的细胞中，这一比例直线下坠至11%左右，大量细胞被死死地困在G0/G1期。同时，细胞周期抑制因子p21的表达显著上升。这无可争议地表明，NFS1介导的铁硫簇合成，正是驱动CD8+ T细胞分裂的那个真正的代谢引擎。 但这又引出了另一个深层次的谜题：GSH和NFS1在细胞内到底是如何分工协作的？ 研究人员注意到了铁（Iron）的动态变化。当铁硫簇的合成因半胱氨酸饥饿或NFS1缺失而受阻时，细胞会误以为自身处于“缺铁”状态，从而触发代偿机制，上调转铁蛋白受体（CD71）以疯狂吸纳胞外的铁离子。实验数据清晰地捕捉到了这一过程：半胱氨酸饥饿使得细胞内的游离二价铁（Fe2+）水平激增了近2.5倍。游离铁的堆积是极其危险的，它会通过芬顿反应（Fenton reaction）催化产生海量的活性氧（ROS），进而导致严重的脂质过氧化（Lipid peroxidation）。研究发现，利用铁螯合剂DFO清除游离铁，能够完美阻断这种由饥饿引发的脂质过氧化。 此时，GSH的另一重隐藏身份浮出水面。除了作为抗氧化剂，GSH还能通过与谷氨酰氧还蛋白5（GLRX5）结合，直接参与稳定那些“已经存在”的铁硫簇。数据证明，在NFS1敲除（无法合成新铁硫簇）的细胞中如果遭遇半胱氨酸饥饿，细胞的增殖会降至冰点；但此时如果外源补充GSH，就能显著降低异常升高的游离铁，将增殖能力恢复到仅有NFS1缺失时的状态。 这就构成了一个绝妙的逻辑闭环：T细胞巧妙地将半胱氨酸进行了战略分流。一部分半胱氨酸的硫原子被NFS1提取，用于源源不断地合成新的铁硫簇，为细胞分裂提供强大的动力引擎；另一部分半胱氨酸则合成GSH，它不仅充当抗氧化缓冲剂，更作为现有铁硫簇的“维保团队”，防止游离铁泄漏带来的系统性崩溃。这两条通路犹如车之双轮，只有在半胱氨酸彻底枯竭时，车轮才会同时停转，导致细胞周期的全面停滞与重度氧化损伤。 重塑肿瘤微环境：从实验动物到人类的临床回响 如果NFS1介导的铁硫代谢是维持T细胞扩增和抗疲劳的核心，那么在真实的肿瘤微环境中，干预这一代谢分流能否改变战局？ 研究团队巧妙地将视线转移到了B16-OVA黑色素瘤小鼠模型上。他们将含有肿瘤的小鼠作为“战场”，随后过继转移（Adoptive transfer）了不同的CD8+ OT-I T细胞。数据的结果呈现出强烈的反差：接受了NFS1缺失T细胞的小鼠，其肿瘤体积的生长曲线异常陡峭，肿瘤的最终重量显著高于对照组。深入分析肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）发现，NFS1敲除的T细胞不仅浸润数量锐减，而且在其表面，代表免疫衰竭的标志物TIM-3和CD39的表达呈现出明显的上升趋势。 为了证明增强该途径的治疗潜力，研究人员利用逆转录病毒载体，在CD8+ T细胞中强行过表达了NFS1（NFS1 OE）。这些装备了更强力“铁硫锻造炉”的T细胞在体外表现出了更低的p21表达和更强的扩增能力。当把它们注入荷瘤小鼠体内后，肿瘤的生长势头被显著遏制。从折线图上看，与移植对照组细胞相比，移植NFS1 OE细胞的小鼠，其肿瘤大小的倍数增长被极大地抑制了。更有意思的是，基于前文发现的“GSH枷锁”理论，研究人员尝试将敲除了GCLC（即阻断GSH合成）的T细胞转移至小鼠体内，同样观察到了抗肿瘤能力的显著提升。这意味着，将半胱氨酸的硫源人为地从GSH分支强行“导流”至NFS1分支，确实能够激发T细胞更强悍的战斗力。 这项研究的视野并未局限于小鼠模型。为了探究这种硫-铁代谢调控在人类临床实践中的意义，研究人员对已发表的人类肝细胞癌（HCC）的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集进行了深度挖掘。 通过对来自外周血、肿瘤邻近组织以及肿瘤内部的大量免疫细胞群体进行降维聚类分析，研究人员锁定了一个特征鲜明的细胞群：那些高表达PDCD1（编码PD-1）、HAVCR2（编码TIM-3）和ENTPD1（编码CD39）的极度衰竭状态的肿瘤浸润T细胞。在这群疲惫不堪的细胞中，NFS1和参与铁硫合成的共济失调蛋白（Frataxin, FXN）的表达量降到了极低的水平。与此形成巨大反差的是，代表铁离子饥饿状态和铁代偿性摄入的受体TFRC（CD71）的表达却异常活跃。这些在人类肿瘤样本中捕捉到的真实数据，与体外实验中小鼠NFS1缺失T细胞因铁硫簇合成障碍而疯狂表达CD71的现象如出一辙。这不仅证明了铁硫代谢崩溃是人类T细胞走向衰竭的重要伴随特征，更揭示了靶向这条硫源代谢通路在未来临床干预中的巨大潜力。 半胱氨酸，这个在教科书中显得不那么耀眼的氨基酸，在这项研究的显微镜下，展现出了惊人的复杂性与智慧。它不再是一个简单的营养物质，而是成为T细胞内部资源调配的控制枢纽。通过对硫原子的精准分流，T细胞在维持氧化还原底线、抑制过度炎症与踩下增殖油门之间寻找着最佳的平衡点。 深入理解这种代谢指令的底层逻辑，为未来的免疫治疗打开了一扇全新的大门。或许有一天，我们对抗肿瘤的策略不再仅仅是为T细胞提供更多、更丰富的营养补给，而是利用更精准的代谢调节剂，深入T细胞的微观工厂，像拨动道岔一样，将宝贵的硫元素精准地导向我们期望的代谢支路，从而彻底唤醒那些在肿瘤微环境中沉睡与疲惫的免疫卫士。 参考文献 Kelly B, Cha M, Gremelspacher T, Martin JL, Andreis M, Maloo I, Carrizo GE, Gidley M, Stanczak MA, Apostolova P, Longo J, DeCamp LM, Ma EH, Sheldon RD, Jones RG, Sanin DE, Majumdar A, Pearce EL. Sulfur partitioning from cysteine controls T cell proliferation and effector function. Cell. 2026 Mar 31:S0092-8674(26)00279-5. doi: 10.1016/j.cell.2026.03.012. Epub ahead of print. PMID: 41923640. 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ 往期热文： Nature Biotechnology | 突破千万亿级物理合成瓶颈：当人工智能“接管”试管 Nature Methods | 具备自省与纠错能力的AI智能体CellVoyager，如何改变生信分析工作流？ Cell | 打破单一靶点执念！AI基于全转录组逆转，开启从头药物发现新范式 Science | 自噬与胞吐的致命错位：癌细胞如何亲手将“隐蔽靶点”暴露于表面？ Nature Methods | 告别RNA-seq数据依赖：混合专家模型ANNEVO如何重塑从头基因注释“金标准”？ Nature Medicine | 重磅颠覆：血液p-tau升高绝非阿尔茨海默病独有，竟是淀粉样变性的通用“求救信号” Nature | 为何靶向药常在老年患者中折戟？衰老压力下的代谢重编程与谷氨酰胺回补机制给出答案 Science | 告别“细胞分拣”假说：全胚胎空间转录组揭示组织边界形成的原位转录重塑机制 Nature Genetics | 破解“化疗致癌”的生死悖论：药理学静止重塑造血干细胞的克隆演化轨迹 Nature | 告别无差别免疫抑制？新型双特异性激动剂实现抗原特异性pTreg的活体精准扩增

近日，中南大学湘雅医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Influence of USP15 and its derived-peptide on non-small cell lung cancer immune evasion via regulating PD-L1 stability”，本研究中，研究人员发现 USP15 是 PD-L1 的一种新型去泛素化酶。从机制上讲，USP15 通过抑制 PD-L1 的泛素化和降解来结合并稳定非小细胞肺癌细胞中的 PD-L1。从功能上讲，USP15 在体外抑制 T 细胞杀伤非小细胞肺癌细胞的能力，并通过减少肿瘤微环境中 CD8+T 细胞的数量和活化来促进非小细胞肺癌在小鼠中的免疫逃逸。研究人员开发了一种 10 个氨基酸长的 USP15 衍生肽 U10，它通过破坏 USP15 和 PD-L1 的相互作用成功降解 PD-L1，在体外和小鼠体内显著抑制非小细胞肺癌的免疫逃逸，并增强 PD-1 单克隆抗体在小鼠中的抗非小细胞肺癌效果。此外，USP15 和 PD-L1 在非小细胞肺癌中的表达水平显著高于正常肺组织，并且呈正相关。USP15 和 PD-L1 蛋白的组合优于单独的蛋白，用于预测非小细胞肺癌中 PD-1 单克隆抗体免疫治疗的疗效和患者预后。 非小细胞肺癌治疗：免疫检查点抑制剂的挑战与需求 01 肺癌仍是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占 80% 至 85% 的病例。免疫检查点抑制剂（ICIs）的发展，尤其是靶向程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）及其配体 PD-L1 免疫检查点的疗法，改变了 NSCLC 的治疗格局，并在某些患者中提供了持久的临床反应。然而，大多数患者要么对 ICIs 无反应，要么最终产生耐药性，这凸显了阐明 NSCLC 中上调 PD-L1 表达的分子机制以及制定旨在提高抗 PD-1/PD-L1 抗体疗法疗效的策略的迫切需求。 U10联合PD-1单抗在免疫健全小鼠中对非小细胞肺癌的抑制作用优于单独治疗 02 U10 通过降解 PD-L1 来阻断 PD-L1 和 PD-1 免疫检查点，其机制与 PD-1 单克隆抗体不同，后者是通过破坏 PD-L1 和 PD-1 之间的相互作用来发挥作用的。因此，研究人员推测 U10 与 PD-1 单克隆抗体联合使用时的抗癌效果优于单独使用。为了验证这一假设，将 LLC 细胞皮下接种到免疫功能正常的鼠体内。接种 7 天后，荷瘤鼠接受腹腔注射 CPP-U10 和/或 PD-1 单克隆抗体治疗，对照组则接受腹腔注射 CPP 和大鼠 IgG2a。初次治疗 12 天后，研究人员评估了 CPP-U10 和/或 PD-1 单克隆抗体的肿瘤抑制功能，观察到 CPP-U10 和 PD-1 单克隆抗体均能抑制植入肿瘤的生长并延长荷瘤鼠的存活时间，其中 CPP-U10 的疗效优于 PD-1 单克隆抗体。重要的是，联合使用 CPP-U10 和 PD-1 单克隆抗体比单独使用任何一种药物都具有更好的疗效和更长的存活时间。 为评估 U10 联合 PD-1 单克隆抗体对非小细胞肺癌免疫逃逸的影响，研究人员检测了植入肿瘤中浸润 CD8+T 细胞的数量和活性。流式细胞术显示，CPP-U10 或 PD-1 单克隆抗体治疗显著增加了肿瘤浸润 CD8+T 细胞、GZMB+CD8+T 细胞、IFN-γ+CD8+T 细胞、TNF-α+CD8+T 细胞和 Ki67+CD8+T 细胞的比例。与单独治疗相比，CPP-U10 与 PD-1 单克隆抗体联合治疗更显著地增加了这些肿瘤浸润 T 细胞的数量。同样，多重免疫荧光成像显示，CPP-U10 与 PD-1 单克隆抗体联合治疗在增加植入肿瘤中 CD8+T 细胞和 CD8+GZMB+T 细胞的密度方面效果更明显。总之，这些结果表明，U10 联合 PD-1 单克隆抗体的抗非小细胞肺癌活性优于单独治疗，其机制是通过抑制肿瘤免疫逃逸。 U10 联合 PD-1 单克隆抗体在免疫功能正常小鼠中的抗非小细胞肺癌作用 参考资料： https://jitc.bmj.com/content/14/4/e014233-35 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue

儿童人偏肺病毒感染的临床特征及防治进展 刘婧 1,2戴鸽 1严永东 1  （1. 苏州大学附属儿童医院呼吸科 215000； 2. 西安市儿童医院呼吸二科 710003 ） DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2026.02.005 摘 要 人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）是2001年发现的重要呼吸道RNA病毒，人群普遍易感。A2b、B1、B2为国内当前优势亚型，冬春季高发。婴幼儿和免疫抑制者重症率较高。RT-qPCR为首选诊断性实验室检查方法。目前尚无特效药和疫苗，这导致全球范围内疾病负担加重。F蛋白亚单位疫苗及mRNA候选疫苗已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。未来加速疫苗与药物研发、建立监测预警体系，是降低儿童hMPV重症和死亡的关键。该文对hMPV的生物结构、流行特征、致病机制、临床特征、检测方法、诊治及疫苗研发等进行综述，以期有效防控儿童hMPV感染。 关键词 儿童；人偏肺病毒；流行特征；临床特征；疫苗 在2001年，van den Hoogen等［1］首次从呼吸道感染患儿的鼻咽抽吸物样本中检出人偏肺病毒（human metapneumovirus，hMPV）。hMPV属于副黏病毒科、肺炎病毒亚科、偏肺病毒属，是一种有包膜的单股负链RNA病毒［1］。2003年朱汝南等［2］ 在急性呼吸道感染患儿标本中检测分离出hMPV。近年来hMPV在人类急性呼吸道感染中的重要性逐渐凸显，成为全球医学界关注的焦点。据相关研究统计，2018年全球5岁以下儿童中，约有1 420万hMPV相关急性下呼吸道感染病例，64.3万例需要住院治疗，7 700例死亡，住院病例中约58%为12个月以下的婴儿，64%的院内死亡发生在6月龄以下的婴儿中，其中约79%发生在低收入和中低收入国家［3］。由于hMPV 感染后机体不能产生有效免疫保护，个体一生中易发生多次重复感染［4-5］，且目前尚无专门针对hMPV的特异性抗病毒药物或疫苗获批上市。hMPV在全球范围内广泛流行，并已持续给医疗系统带来沉重负担。本文对hMPV的结构特点、流行特征、发病机制、临床特征、检测手段以及疫苗研发等方面的进展进行综述，旨在帮助临床医生以及公共卫生工作者全面深入了解hMPV感染，助力防控策略的制定。 1 hMPV 基因和结构 自然界中hMPV颗粒形状多样，包括球形、纤维形，直径大小在150~600 nm之间。病毒包膜表面镶嵌三种糖蛋白（F蛋白、SH蛋白和G蛋白），形成13~17 nm的突起，脂质包膜内侧则由基质蛋白（M蛋白）覆盖［5-6］。hMPV的基因组是单股负链RNA，相对分子质量约为13 000，共包含8个基因，编码9种蛋白质，包括基质蛋白（M蛋白）、核蛋白（N蛋白）、融合糖蛋白（F蛋白）、磷蛋白（P蛋白）、转录因子蛋白（M2-1蛋白）、RNA合成调节因子蛋白（M2-2蛋白）、小疏水糖蛋白（SH蛋白）和附着糖蛋白（G蛋白）［5］。N、P和L蛋白是hMPV转录和复制机制的核心，M蛋白则在病毒组装和出芽方面发挥重要作用［7］。此外，研究表明G蛋白和F蛋白参与病毒入侵过程［4］。M2-2蛋白通过靶向线粒体抗病毒信号蛋白参与气道上皮细胞的免疫逃逸［7］。SH蛋白通过抑制干扰素的产生和细胞凋亡来逃避宿主免疫反应［7-8］。 hMPV 包括A 和 B 两种基因型［9］。基于F和G基因的遗传特征，这两种基因型可细分为四种基因亚型：A1、A2、B1和B2，并进一步分为六个谱系：A1、A2a、A2b、A2c、B1和B2［10］。近年来，A1基因型的患病率逐渐下降［11-12］，A2b、B1和B2是我国hMPV流行的优势毒株，不同省份流行毒株存在地区差异，优势基因型可每3~4年更替1次，且没有固定的周期性模式，各地区并不同步［10，13］。目前数据表明，不同亚型的病毒传播力和致病性无明显差异［4，9，11］。 2 hMPV流行特征 作为呼吸道感染的重要病原体之一，hMPV在世界各地广泛流行。世界范围内，患儿的hMPV 阳性率为3%~6%：美国（3.8%）［14］、韩国（5.4%）［15］、日本（3.1%）［16］、越南（3.2%）［17］、泰国（3.6%）［18］。研究提示，hMPV的流行特征与流行群体、地域差异、气候情况、遗传因素等有关［19-21］。关于流行群体，相比于5岁以上儿童，5岁以下儿童具有更高的hMPV的感染率（6.7%比2.6%），2~3岁儿童的患病率最高（10.0%），这可能与其免疫系统尚未发育完全以及在幼托机构中接触呼吸道病原体的机会增加相关［22-23］。就流行季节而言，北半球hMPV 感染通常集中在冬季和春季（高峰期出现在1月至5月之间）；在南半球，hMPV 感染高峰主要在8月至9月［24］。除散发感染外，hMPV亦可造成聚集性疫情。有报道称hMPV曾在美国及加拿大集中暴发流行［25］。此外，新型冠状病毒大流行期间实施的非药物干预措施对多种呼吸道病毒的流行产生了显著的影响，呼吸道合胞病毒、流感病毒和 hMPV 的传播因而显著减弱［18］。 3 hMPV致病机制 hMPV通过飞沫传播，首先定植在人体鼻咽黏膜处，随后病毒在G和F蛋白的介导下附着于宿主细胞表面，与表面硫酸乙酰肝素受体融合后，其核衣壳进入胞内进行复制。新合成的病毒基因组与P、N、L和M2蛋白重新组装成新的病毒颗粒，然后这些病毒颗粒从细胞中出芽释放［8］，并迅速传播至整个呼吸道［26］。有研究发现hMPV感染引起的症状是由Th17型和Th2型免疫反应导致的，过程涉及IL-6、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-8以及胸腺基质淋巴细胞生成素等促炎细胞因子，特别是胸腺基质淋巴细胞生成素，它不仅触发了与Th2型反应相关的细胞因子的分泌，还延迟了Th1型免疫反应的发生，导致肺部大量中性粒细胞浸润和杯状细胞分泌过多黏液，进而引发呼吸道堵塞［27］。而且，Th2 细胞介导的炎症可能导致气道内感染细胞不完全消除，从而导致肺部炎症迁延［28］。这可能是hMPV感染导致反复喘息和哮喘的分子机制［29］。此外，hMPV感染后可抑制机体固有免疫反应，导致适应性免疫反应失调。研究表明，hMPV感染可减少IFN-γ产生、上调白细胞淋巴瘤-2蛋白水平来抑制细胞凋亡以及通过损害树突状细胞功能来延迟细胞毒性T细胞的免疫反应。这些因素共同促进hMPV在体内的持续感染［5，30-31］。 4 hMPV感染的临床特征 hMPV 在人群中普遍易感，多表现为咳嗽、鼻塞、流涕等上呼吸道症状，少数患儿可出现急性喉炎、中耳炎。若蔓延至下呼吸道时，可有喘息、气促、呼吸困难等表现，进而引起毛细支气管炎、肺炎或哮喘发作［4，22］。临床表现随年龄不同有所差异。婴幼儿更容易患毛细支气管炎，表现为明显的喘息，学龄前期和学龄期儿童则以咳嗽为主要表现［22］。在儿童中，年龄<1岁（尤其是<6月龄）、存在基础疾病、早产及混合感染为hMPV感染发展为重症的独立危险因素，病情严重者可出现重症肺炎和急性呼吸窘迫综合征，亦可累及神经系统，出现脑炎、脑膜炎、脑病、癫痫持续状态等，危重患者还可出现休克、多脏器功能衰竭，甚至死亡［22］。国外研究显示hMPV在重症肺炎患儿中的阳性率高达6.9%，仅次于呼吸道合胞病毒［32］。黄柯等［33］ 研究发现在社区获得性肺炎患儿中，重症hMPV感染的比例为21.4%。此外还有报道称hMPV是学龄前儿童日后发生哮喘重要的危险因素 ［34］。hMPV常与其他呼吸道病原体合并感染，细菌以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌多见［35-36］，病毒以呼吸道合胞病毒、腺病毒、博卡病毒最常见［22］。hMPV和呼吸道合胞病毒的双重感染可增加儿童需要重症监护的风险［37］。实验室检查方面，hMPV感染患者的外周血白细胞计数一般不高或降低，重症病例淋巴细胞计数可明显降低［22］。影像学表现缺乏特异性，病灶可表现为斑片影、磨玻璃样病变、肺过度充气、肺不张，偶见肺实变［9］。 5 hMPV的检测手段 hMPV的检测方法主要包括病毒核酸检测、病毒抗原检测、病毒分离培养以及血清学检测等［10，25］。病毒分离培养是hMPV感染诊断的金标准，但操作过程复杂、耗时长，不推荐用于常规临床实验室检测［22］。hMPV抗原检测操作简便、成本低、耗时短、特异性高，常用于门急诊筛查，但由于灵敏度相对低，病毒抗原检测阴性不能除外感染［9，22］。单份或双份血清抗体检测不能及时反映早期感染，多用于流行病学回顾性研究［22］。核酸检测具有高度的灵敏度和特异性，是目前检测hMPV的主流和首选方法。与逆转录聚合酶链反应（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）相比，实时定量逆转录聚合酶链反应（quantitative reverse transcription polymerase chain reaction，RT-qPCR）方法更加灵敏，不易被污染，耗时短，操作简便，可为临床诊断提供快速准确的分子学依据［10］。在RT-PCR检测方面，hMPV的敏感性和特异性与呼吸道合胞病毒和流感病毒相似，而在酶联免疫吸附法检测方面，呼吸道合胞病毒的敏感性优于hMPV，腺病毒的特异性优于hMPV［26］。此外，多重RT-qPCR 技术可同时检测包括hMPV在内的多种病原体，有助于病原学鉴别诊断以及识别混合感染［10，38］。随着技术的发展，二代测序（next generation sequencing，NGS）已被广泛应用于临床，但不适合在hMPV感染患者中常规检测。专家共识指出，在多病原核酸检测阴性且经验性治疗2～3 d无效的情况下，可酌情应用宏基因组高通量测序（metagenomic second generation sequencing，mNGS）、靶向高通量测序（targeting second generation sequencing，tNGS）以明确病原［22］。 6 hMPV的治疗 截至目前，没有针对hMPV的特效抗病毒药物，且hMPV感染多为自限性疾病。对于大多数儿童hMPV感染，退热、止咳、化痰、平喘、补充水电解质等支持治疗可缓解症状。此外，利巴韦林、丙种球蛋白、干扰素、糖皮质激素、鲁米他滨及单克隆抗体等药物可能对hMPV感染有效。利巴韦林是一种鸟苷类似物，对多种DNA和RNA病毒具有广谱抗病毒活性，但临床有效性证据不一致且总体不强，不良反应显著，临床不予常规推荐使用［22，26］。对于严重免疫力低下如器官移植患者感染 hMPV后，临床医生在充分评估风险收益后可尝试使用利巴韦林或联合丙种球蛋白，可能有助于患者获得更好的临床效果［4，22］。在儿童毛细支气管炎和病毒性肺炎治疗上，《α干扰素在儿科临床合理应用专家共识》推荐雾化吸入IFN-α1b或IFN-α2b［39］。对于重症及危重症hMPV感染者，可酌情短程（3~5 d）使用全身糖皮质激素治疗［22］。鲁米他滨作为一种核苷酸类似物，可通过抑制病毒聚合酶的活性来阻断病毒复制，其针对成人hMPV 感染的Ⅱ期临床研究正在持续推进。 ALVR106 是多病毒特异性T细胞疗法，其Ⅰ/Ⅱ 期临床试验也已在造血干细胞或实体器官移植后合并呼吸道病毒（含 hMPV）感染患者中开展［22］。此外，多种针对hMPV融合蛋白开发的单克隆抗体（MAb338、MPE8、mAblOO、54G10等）可降低小鼠体内病毒滴度，预防和治疗hMPV感染［39］。与此同时，相比于新药研发，药物再利用作为一种高效且低成本的药物开发替代途径备受关注。Van Den Bergh 等［40］筛选出11种具有剂量依赖性抑制hMPV感染活性的候选药物，其中麦考酚酸阻断细胞内鸟苷酸的合成，发挥强效抗病毒作用，且可在药品说明书允许口服剂量下达到抑制水平，具有再利用潜力。未来，亟需高质量多中心随机对照试验以验证新药治疗hMPV的潜在价值，期待早日为hMPV带来确证有效的靶向治疗。 7 hMPV的疫苗研发 研究表明，F蛋白在不同亚型之间高度保守，在hMPV治疗性单克隆抗体、疫苗研发方面是有潜力的靶点之一［6，30］。基于hMPV F蛋白设计的疫苗类型主要有减毒活疫苗、mRNA疫苗、亚单位疫苗，其中F蛋白亚单位疫苗是最具潜力的疫苗类型之一［6］。目前尚无预防hMPV的疫苗上市，但有多种hMPV疫苗处于研发阶段。针对hMPV/副流感病毒二联RNA疫苗mRNA-1653和hMPV减毒活疫苗rhMPV-Pa已相继在成人及儿童中完成了Ⅰ期临床评估［7，41-42］；另外可同时预防hMPV和呼吸道合胞病毒感染的IVX-A12二价疫苗目前已进入Ⅲ期临床试验，并且获得了美国食品药品监督管理局的快速通道认证［43］。同时针对呼吸道合胞病毒/hMPV感染的联合疫苗VBX-241目前正处于Ⅰ期临床试验招募阶段［43］。未来随着对hMPV认识的提高、研究的深入，疫苗可能会在降低hMPV感染、住院及死亡风险方面发挥重要作用。 8 展望 总之，hMPV作为一种重要的呼吸道病原体，目前其在全球的流行形势依然严峻，尤其在儿童、老年人和免疫功能低下人群中可能引发严重感染，对公共卫生构成了显著威胁。因此，我们必须重视构建hMPV的常态化监测与预警体系，全力推进hMPV的特异性抗病毒药物及相关疫苗的研发［25］。未来希望通过多学科合作和国际协同努力，降低hMPV的疾病负担，保护公众健康。 利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突 1. van den Hoogen BG， de Jong JC， Groen J， et al. A newly discovered human 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Advances in clinical features, prevention and treatment of human metapneumovirus infection in children Liu Jing 1,2Dai Ge 1Yan Yongdong 1  （1. Department of Respiration , Children's Hospital of Soochow University, Suzhou 215000,China； 2. Department of Respiration II, Xi 'an Children's Hospital, Xi 'an 710003,China ） Abstract Human metapneumovirus （hMPV） is an important respiratory RNA virus discovered in 2001， and the population is generally susceptible to it. A2b， B1 and B2 are the predominant subtypes in China，and the incidence was high in winter and spring. Infants and immunocompromised patients have a higher risk of severe disease. RT-qPCR is the preferred diagnostic laboratory test. There are currently no specific drugs and vaccines， resulting in an increased burden of disease worldwide. F protein subunit vaccine and mRNA candidate vaccine have entered phase Ⅰ/Ⅱ clinical trials. In the future， accelerated vaccine and drug research and development and the establishment of surveillance and early warning system are the keys to reduce the severity and death of hMPV in children. This article reviews the biological structure， epidemiological characteristics， pathogenic mechanism， clinical features， detection methods， diagnosis， treatment and vaccine development of hMPV， in order to effectively prevent and control hMPV infection in children. Keywords Children；Human metapneumovirus；Epidemiological characteristics；Clinical features；Vaccine 引用本文： 刘婧,戴鸽,严永东.儿童人偏肺病毒感染的临床特征及防治进展[J].国际儿科学杂志,2026,53(02):93-97.