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据 Insight 数据库统计，本周（9 月 8 日—9 月 15 日）全球共有 62 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，4 款申报上市，6 款进入 III 期临床，10 款获批临床，22 款申报临床。 下文，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。 境外创新药进展 境外部分，本周有多款新药/新适应症首次获得美国 FDA 批准。不过在研发阶段推进之外，本周 WCLC 承接着 ESMO，带来大量新鲜、重磅的临床试验结果，这也成为本周新药动态的关注焦点。    获批上市 在海外，本周 FDA 批准了多款新药、新适应症，包括罗氏 2 款重磅炸弹药物的皮下注射制剂、礼来的 IL-13 抗体，以及强生 IL-23 抗体和赛诺菲/再生元 Dupixent 的新适应症等。 1、罗氏：治疗多发性硬化，「奥瑞利珠单抗」皮下注射剂获批上市 9 月 13 日，罗氏宣布，CD20 单抗 Ocrevus Zunovo 皮下注射剂获批上市，用于治疗复发性多发性硬化（RMS）和原发性进展型多发性硬化（PPMS）。Ocrevus Zunovo 基于奥瑞利珠单抗（即 Ocrevus）开发，皮下注射剂的优势使其可以在 10 分钟完成给药，且一年仅需注射两次，为患者提供了极大便利。 截图来自：企业官网 奥瑞利珠单抗如今已经是罗氏的核心产品。在 2023 年度，该药正是罗氏销售额 TOP1 的药品，年销售额达到 63.81 亿瑞士法郎，且仍在持续增长。 罗氏已经将多款管线内优势产品开发成皮下注射剂，以提升依从性、延长产品生命周期，Ocrevus Zunovo 是第 5 款，且本周 PD-L1 抑制剂 Tecentriq 的皮下注射剂也赢得了 FDA 的批准（见本周报第 2 条）。 这些后继产品的开发均得益于与 Halozyme 公司的合作，该公司的 Enhanze 药物输送技术基于专有的重组人透明质酸酶 PH20 (rHuPH20)，这种酶可在皮下空间局部暂时降解透明质酸，增加皮下组织的渗透性，使单抗药物能够快速分散并吸收到血液中。 本次 Ocrevus Zunovo 的批准是基于 III 期临床试验 OCARINA II 的结果。该研究结果显示，在 RMS 和 PPMS 患者中，Ocrevus Zunovo 皮下注射剂与  Ocrevus 静脉注射剂的安全性、有效性及血药浓度均无显著差异，安全性结果也一致。 2、罗氏：PD-L1 单抗皮下注射剂获批上市 9 月 12 日，罗氏宣布，PD-L1 单抗阿替利珠单抗皮下注射剂（Tecentriq Hybreza）获 FDA 批准上市，可适用于 Tecentriq 静脉注射剂已获 FDA 批准的所有成人适应症，涵盖肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌。 此前在 23 年 8 月，这款皮下注射剂就已经在英国获得全球首个监管批准。与几乎同期获批的奥瑞利珠单抗相似，作为皮下注射剂，Tecentriq Hybreza 也将大大减少给药时间，将静脉制剂 30 - 60 分钟的输注时间缩短至约 7 分钟即可完成注射，兼之给药便捷的优势，帮助罗氏赢得更多市场。 截图来自：businesswire Tecentriq SC 的获批基于 Ib/III 期临床试验 IMscin001（NCT03735121）。这项研究旨在比较既往铂类治疗失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中 Tecentriq 皮下制剂与静脉注射的药代动力学、安全性和有效性。 试验共纳入 371 名受试者，2022 年 8 月，罗氏宣布该研究的第 2 部分达到主要终点。在既定的药代动力学测量的基础上，在给定的给药间隔期间血液中 Tecentriq 的水平相当。观察到的血清谷浓度的几何平均比率为 1.05（下一次给药前血液中的药物浓度；90% CI : 0.88-1.24），模型预测的曲线下面积（AUC）为 0.87（衡量药物的整体暴露；90% CI : 0.83-0.92）。 皮下注射和静脉输注组两者的 ORR（11.8% vs 9.7%）及中位 PFS（2.8 个月 vs 2.9 个月）相当，且在安全性方面也呈现一致性。 3、礼来：IL-13 单抗获 FDA 批准上市 9 月 13 日，礼来宣布，IL-13 单抗 Lebrikizumab（商品名：Ebglyss）获 FDA 批准上市，用于成人及 12 岁以上儿童中重度特应性皮炎患者。 截图来自：PR Newswire 此次批准主要基于 ADvocate 1、ADvocate 2 和 ADhere 研究的结果，这些研究主要评估入组患者在 16 周时的皮肤症状清除情况。结果显示，经过 16 周的治疗，Ebglyss 组有 38% 的患者皮肤症状清除或几乎清除（IGA 0 或 1），而安慰剂组为 12%。在症状清除或几乎清除的患者中每月一次用药，77% 的患者维持缓解达到一年。 Lebrikizumab 的开发经过了一系列曲折的过程。该药最早由罗氏原研，2008 年就开启了首个临床试验，迄今已经 16 年，但在首发适应症哮喘上并不顺利，于 2016 年在两项 III 期临床上一胜一败。2017 年 8 月，罗氏将该药授权转让给 Dermira 公司；2019 年，Dermira 公司将欧洲地区的选择权转让给 Almirall 公司；2020 年，礼来收购 Dermira 公司，囊获这一产品。 4、强生：古塞奇尤单抗新适应症获 FDA 批准 9 月 11 日，强生宣布，古塞奇尤单抗（Guselkumab，商品名：Tremfya）新适应症获 FDA 批准，用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。这是一款 IL-23 抑制剂。 截图来自：PR Newswire 2017 年 7 月，古塞奇尤单抗首次获 FDA 批准，用于治疗成人中重度斑块状银屑病，成为全球首个被批准用于银屑病治疗的抗人白细胞介素-23（IL-23）的单克隆抗体，此后又积极拓展其他适应症。当前已在美国、日本等多个地区获批多个适应症，包括掌跖脓疱病、银屑病关节炎等。上市后销售额一路上涨，2023 年全球销售额已达 31.46 亿美元。 本次该药获得批准是基于关键 IIb/III 期临床试验 QUASAR 的结果。结果显示，每 4 周一次 200mg 给药和每 8 周一次 100mg 给药的患者分别有 50% 和 45% 在 44 周时达到临床缓解，而该比例在安慰剂组仅为 19%。 5、赛诺菲/再生元：度普利尤单抗新适应症获 FDA 批准，用于青少年患者群体 9 月 13 日，再生元宣布，度普利尤单抗（Dupixent）新适应症已获 FDA 批准，作为病情不能充分控制的慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）12 至 17 岁青少年患者的辅助维持治疗方案。 此次获批主要基于来自两项成人 CRSwNP 积极关键试验（SINUS-24 和 SINUS-52）中疗效数据的外推分析，以及在其他获批青少年适应症中的安全性数据支持。 截图来自：企业官网 度普利尤单抗是全球首个获批的 IL-4R 单抗，获批于 2017 年 3 月，上市首年即实现销售额 2.51 亿美元。此后，Dupixent 又先后获批了哮喘、鼻息肉适应症。该药如今已经是百亿美元级别超级重磅炸弹，2023 年全球销售额已达 115.89 亿美元，同比增长约 33%；2024 年上半年以 66.6 亿美元的销售额超越艾伯维的阿达木单抗（50.84 亿美元）、强生的乌司奴单抗（53.36 亿美元），成为新一代自免「药王」。    重磅临床结果 WCLC 和 ESMO 的举办带来了大量值得关注的重磅临床结果。新药周报篇幅有限，仅为读者精选少量资讯进行分享，更多报道文章，请关注 Insight 每日带来的新鲜报道和专栏文章，亦可登录数据库查询已收录的数百条 2024 ESMO 数据。 除两项肿瘤会议，本周欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会也有大量 GLP-1/减重药新数据释出，罗氏、安进、礼来、诺和诺德等企业看点都不少，此处不做赘述。 1、恒瑞医药：Nectin-4、CLDN18.2、TROP2 ADC 公布临床结果 众所周知，恒瑞已经在 ADC 领域押下重注，迅速布局成为 ADC 管线最多的国内企业。本周不光实现了首款 ADC 药物的上市申报，在 ESMO 上也公布了 3 款 ADC 新药的临床数据，值得一看。 1）CLDN18.2 ADC：SHR-A1904 本次，恒瑞以口头报告的形式首次公布 CLDN18.2 ADC 药物 SHR-A1904 治疗胃或胃食管交界处癌（GC/GEJC）的 I 期研究结果。这是一项开放、单臂、多中心的 I 期临床研究（NCT04877717），评估 SHR-A1904 用于标准治疗失败或未接受标准治疗的晚期实体瘤患者中的作用。 图片来源：ESMO 官网 截至 2024 年 3 月 18 日，共有 73 例 GC/GEJC 患者入组。98.6% 的患者发生转移，31.5% 的患者接受了≥3 种治疗 (中位数为 2 种)。 数据显示，在基线和≥1 次基线后评估的患者中，6.0 mg/kg 剂量组中，ORR 和 DCR 分别为 55.6% (5/9；95%CI, 21.2-86.3) 和 88.9% (8/9；95%CI, 51.8-99.7)；8.0 mg/kg 剂量组中，ORR 和 DCR 分别为和 36.7% (11/30；95%CI, 19.9-56.1) 和 86.7% (26/30；95%CI, 69.3-96.2)。 2）Nectin-4 ADC：SHR-A2102 本次，恒瑞以壁报的形式首次公布了 SHR-A2102 治疗晚期实体瘤患者的 I 期研究结果。 图片来源：ESMO 官网 截至 2024 年 4 月 9 日，共招募了 38 名患者（中位年龄：61 岁；≥3 线既往治疗：60.5%；既往接受过 ICI 治疗：78.9%）。数据显示，在 30 名可评估肿瘤反应的患者中，总的 ORR 为 23.3%，DCR 为 76.7%。在 16 名可评估的接受过大量既往治疗的 NSCLC 患者中，ORR 为 31.3%（非鳞癌，50.0%；鳞癌，12.5%），DCR 为 87.5%（非鳞癌，75.0%；鳞癌，100.0%）。 3）TROP2 ADC：SHR-A1921 本次，恒瑞以口头报告的形式首次公布 TROP-2 ADC 药物 SHR-A1921 治疗铂耐药卵巢癌的首次人体试验 I 期研究。 图片来源：ESMO 官网 截至 2024 年 3 月 20 日，共纳入 46 个铂耐药卵巢癌患者 (3.0 mg/kg, n=26；2.0+2.0 mg/kg, n=20)。39.1% 的患者被确定为原发性铂耐药 (定义为一线铂基化疗后 PFI <6 个月)；34.8% 的患者在最近一次铂基化疗后 PFI <4 周，78.3% 的患者接受了≥2 种铂基化疗；45.7% 的患者在确认铂耐药后接受了≥1 线非铂化疗。大多数患者先前接受过贝伐单抗 (69.6%) 和 PARP 抑制剂 (58.7%)。中位随访时间为 7.4 个月。 在可评估的患者中，ORR 为 48.8% (21/43；95%CI 33.3-64.5)， DCR 为 97.7% (42/43;95% CI 87.7-99.9)。mDoR 为 6.4 个月 (95% CI 4.7-未达到)。47.6%(10/21) 的确诊应答仍在进行中。mPFS 为 7.2 个月 (95% CI 4.4-11.1)。中位 OS 未达到，6 个月 OS 率为 91.9% (95% CI 76.9-97.3)。 SHR-A1921 在 3.0 mg/kg 和 2.0+2.0 mg/kg 剂量下均有效。46 例患者中有 23 例 (50.0%) 发生≥3 级 TRAE，其中最常见 (≥5%) 为口炎 (28.3%)。未发生肺间质性疾病或 TRAEs 导致死亡。 其他 ADC 临床结果，如信达、科伦、阿斯利康、第一三共等，可阅读 Insight 合集文章：2024 ESMO 首次披露重磅结果的 ADC 药物（点击文字即可跳转）。 2、康方生物：AK112 头对头 K 药大获成功，CD47 联用初现成效 9 月 8 日，康方生物在 2024 WCLC 发布了 PD-1/VEGF 双特异性抗体新药依沃西单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性 III 期临床研究 (HARMONi-2/AK112-303）的重磅研究数据。 在 ITT 人群中，依沃西组和帕博利珠单抗组的 mPFS 分别为 11.14 个月和 5.82 个月；PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治疗组疾病进展/死亡风险降低达 49%。 依沃西相比帕博利珠单抗，显著提高了 PD-L1 阳性 NSCLC 患者一线治疗的客观缓解率（50.0% vs 38.5%）和疾病控制率（89.9% vs 70.5%），展现了依沃西高效的抗肿瘤效应。 截至该数据发表，HARMONi-2 总生存期（OS）数据尚未成熟。 而在 ESMO 年会上，康方也公布了多项关于 AK112 的临床数据： 1）首次公布依沃西（PD-1/VEGF 双抗）联合莱法利单抗（CD47 单抗）治疗多种实体瘤的研究结果。其中，依沃西联合或不联合莱法利单抗与 FOLFOXIRI 联合作为转移性结直肠癌一线治疗的 2 期研究入选了口头报告。数据显示，两组的 ORR 分别为 81.8%、88.2%，DCR 均为 100%。 2）首次以口头报告形式公布依沃西联合化疗一线治疗三阴性乳腺癌的安全性和有效性 Ⅱ 期临床数据。数据显示，研究者评估的 ORR 为 72.4% (21/29)，DCR 为 100% (29/29)。 3、GSK：TIGIT 单抗一线治疗结果积极，已启动 III 期临床，能否逆袭成功？ 2021 年，GSK 与 iTeos Therapeutics 达成合作，共同开发 TIGIT 单抗 Belrestotug，交易金额最高可达 20 亿美元。近年来，各大企业开发的 TIGIT 单抗临床屡屡受挫，不过本次 iTeos 在 ESMO 公布了一线治疗 PD-L1 高表达 NSCLC 的 II 期临床积极结果，该药联用 PD-1 单抗 dostarlimab 的 III 期临床试验也已经启动，能否逆转 TIGIT 在 NSCLC 上的颓势？ 截至 2024 年 6 月 7 日，该项 II 期研究纳入了 124 名患者，分别接受 dostarlimab 和 3 个剂量组的 belrestotug + dostarlimab 联合治疗。结果显示，在不同剂量组中，ORR 均显示出具有临床意义的改善，belrestotug 100mg/400mg/1000mg 的 ORR 分别为 63.3%、65.6%、76.7%，而 dostarlimab 单药组仅为 37.5%。 国内创新药进展 本周国内共有 69 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，4 款申报上市，5 款启动 III 期临床，14 款新药获批临床，26 款申报临床。 本周国内首次获批临床的 6 款创新药（含改良新） 来自：Insight 数据库网页版 （下文如无特殊标注，为同一来源）    获批上市 1、康诺亚：首个国产 IL-4R 单抗获批上市 9 月 12 日，NMPA 官网显示，康诺亚「司普奇拜单抗」获批上市，用于治疗外用药控制不佳或不适合外用药治疗的成人中重度特应性皮炎（受理号：CXSS2300090）。 这是国产首款获批的 IL-4R 抗体药物，也是全球第二款同类药物。首款 IL-4R 单抗 Dupixent（度普利尤单抗）由赛诺菲与再生元合作开发，自 2017 年获批后，至今已经成为年销售额超过百亿美元的超级重磅炸弹。 图片来源：NMPA 官网 司普奇拜单抗（CM310）是康诺亚研发的一种针对 IL-4Rα 的高亲和力、人源化抗体，通过靶向 IL-4Rα，可双重阻断 IL-4 及 IL-13 的信号传导，从而抑制炎症反应，用于中重度哮喘、COPD、特应性皮炎等适应症。 2021 年 3 月，石药集团与康诺亚达成合作，获得司普奇拜单抗在内的中国地区（不包括港澳台）针对中重度哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病进行开发和商业化的权益，并成为上市许可持有人（MAH），该交易首付款 7000 万元，里程碑付款高达 1 亿元，后续还有望获得销售里程碑款和销售提成。 此次获批是基于一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究（CM310AD005），以第 16 周时达到湿疹面积和严重程度指数较基线改善至少 75%（EASI-75）及研究者整体评分法（IGA）评分达到 0 分或 1 分且较基线下降 ≥ 2 分的 达标率为共同主要终点。 结果显示，司普奇拜单抗组治疗 16 周时，达到 EASI-75 的受试者比例为 66.9%，达到 IGA 评分为 0 或 1 分（IGA 0/1，即皮损完全清除或基本清除）且较基线下降≥2 分的受试者比例为 44.2%，均优于安慰剂组（分别为 25.8% 及 16.1%），两者均具备显著统计学差异（P<0.0001）。 据 Insight 数据库显示，目前司普奇拜单抗还有两个适应症已经申报上市，分别为慢性鼻窦炎伴鼻息肉适、季节性过敏性鼻炎。 2、圣和药业：三代 EGFR-TKI 获批一线 NSCLC 适应症 9 月 9 日，NMPA 官网显示，圣和药业 1 类创新药「甲磺酸瑞厄替尼」第二项适应症获批，用于 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者一线治疗（受理号：CXHS2300115）。 截图来自：NMPA 官网 甲磺酸瑞厄替尼是圣和药业研发的第三代 EGFR-TKI。今年 6 月，该药物就已获批用于既往经 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的二线及后线治疗。此外，该药物用于术后辅助治疗 II-IIIB 期 EGFR 突变的 NSCLC 患者的研究（SHC013-III-02）也正在进行中。 在甲磺酸瑞厄替尼针对 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者一线治疗的随机、双盲、阳性药物为对照的多中心 III 期临床试验中，研究结果显示，IRC 评估的甲磺酸瑞厄替尼组的中位 PFS 为 19.3 个月，吉非替尼组为 9.8 个月，使用甲磺酸瑞厄替尼治疗的中位 PFS 相比于吉非替尼标准治疗提升了 9.5 个月。 安全性方面，该药物在临床试验期间出现的大多数不良事件为轻度或中度，如皮疹、血液学毒性等常见的不良反应发生率较低。 此次新适应症的获批，标志着甲磺酸瑞厄替尼在 NSCLC 治疗领域迈出了重要的一步。该药物从二线及后线治疗扩展到一线治疗，意味着其治疗应用范围得到了显著扩大。对于 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者而言，这一批准使得他们在疾病早期就能接受甲磺酸瑞厄替尼的治疗，有望延缓疾病进展。 目前，国内三代 EGFR-TKI 市场争夺战已进入白热化阶段，除瑞厄替尼外，另外 5 款上市三代 EGFR-TKI 的包括阿斯利康的奥希替尼、豪森药业的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼、贝达药业的贝福替尼以及倍而达的瑞齐替尼。 3、复星医药：A 型肉毒杆菌毒素 Daxxify 国内获批，用于面部皱纹 9 月 9 日，NMPA 官网显示，复星医药的 A 型肉毒杆菌毒素 Daxxify 获批上市（受理号：JXSS2300029），用于暂时性改善成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹。 截图来源：NMPA官网 Daxxify 基于 Revance Therapeutics 专有的 TransMTs 技术平台开发，是一款含有稳定肽制剂和高度纯化的 A 型肉毒杆菌毒素的新一代神经调节剂，是首款也是唯一一款长效肽制剂神经调节剂。2018 年 12 月，复星医药与 Revance 就该产品达成合作许可协议，复星医药以 8800 万美元以获得在中国大陆、香港、澳门地区商业化的权利。 2022 年 9 月 8 日，Revance Therapeutics 宣布美国 FDA 批准 Daxxify（注射用 DaxibotulinumtoxinA-lanm，A 型肉毒杆菌毒素）上市，用于暂时改善成人中重度皱眉纹（眉间纹）。Daxxify 不含人血清白蛋白和动物成分，除皱效果的中位持续时间为 6 个月，最长可达 9 个月。在安全性方面，该研究没有报告严重的与治疗相关的不良事件，其安全性与医美市场上现有的其他神经调节剂一致。 除了面部皱纹，Daxxify 用于治疗颈部肌张力障碍的适应症也已于 2023 年 8 月 14 日获 FDA 批准上市，目前该适应症在国内也已经处于申报上市阶段（JXSS2300053）。此外，筋膜炎、皮肤松弛和上肢痉挛等适应症均处于临床 Ⅱ 期阶段。 4、大冢制药：第三代 Bcr-Abl 抑制剂「泊那替尼」在中国获批 9 月 9 日，NMPA 官网公示，大冢制药递交的泊那替尼片已获批上市（受理号 JXHS2300044），用于治疗对既往用药耐药或不耐受的慢性髓性白血病、复发或难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL ）、T315I 阳性慢性髓性白血病或 T315I 阳性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。 图片来源：NMPA 官网 泊那替尼（Ponatinib）最初由 Ariad 公司开发，是一款第三代 Bcr-Abl 激酶抑制剂。2014 年 12 月，大冢制药通过与 Ariad 公司合作获得了泊那替尼在日本、中国、韩国等亚洲国家共同开发和商业化的权益。2017 年初，武田又通过收购 Ariad 公司获得了该产品。 在 2024 年 ASCO 年会上，研究人员曾公布了泊那替尼 (PON) 治疗慢性期慢性粒细胞白血病 (CP-CML) 和 T315I 突变患者研究 OPTIC 的 4 年试验结果（NCT02467270）。 283 名患者接受了泊那替尼（45 mg/30 mg/15 mg：n=94/95/94）治疗；23.8% 的患者患有 T315I 突变（n=25/21/21）。 在 4 年分析的数据截止时间（2023 年 5 月 8 日），45 毫克、30 毫克和 15 毫克组的中位随访期分别为 60.6 个月、63.5 个月和 60.7 个月。数据显示： 45 毫克组中 T315I 突变在 48 个月内达到 ≤1% BCR::ABL1IS 的患者比例最高（64%）。45 毫克组的中位缓解时间和估计的中位缓解持续时间分别为 6.0 个月和 16.7 个月，30 毫克组为 3.1 个月和 12.0 个月，15 毫克组为 6.0 个月，且未达到（NR）。 45 毫克、30 毫克和 15 毫克组中的中位 PFS 分别为 NR、28.4 个月和 45.6 个月，所有组中的中位 OS 均为 NR。45 毫克组的 4 年生存率最高（OS：T315I 86%；总体 88%）。 5、优时比：IL-17A/F 单抗新适应症国内获批 9 月 14 日，NMPA 官网显示，优时比「比奇珠单抗注射液」在国内获批一项新适应症（受理号：JXSS2300073/74)，推测该药本次获批适应症为用于治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）。 截图来源：NMPA 官网 比奇珠单抗（Bimekizumab，Bimzelx）是由优时比开发的一种人源化单克隆 IgG1 抗体，可同时抑制 IL-17A 和 IL-17F 这两种驱动炎症过程的关键细胞因子。 在 2023 年之前，比奇珠单抗仅在欧盟和日本获批四个适应症：斑块状银屑病、红皮病型银屑病、泛发性脓疱型银屑病、脓疱性银屑病，2023 年销售额达 1.6 亿美元；但是 2023 年至今，该药又在美国、中国先后获批，同时适应症增加了强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎。因此，优时比非常看好比奇珠单抗，预测其全球峰值销售额有望超 40 亿美元。  在国内，比奇珠单抗于 2024 年 7 月获得首批，用于治疗常规治疗疗效不佳或不耐受的成人活动性强直性脊柱炎 (AS，放射学阳性中轴型脊柱关节炎)。此次是比奇珠单抗在国内获批的第二项适应症。 放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）和强直性脊柱炎 (AS) 均属于中轴型脊柱关节炎（axSpA），已公布的 BE MOBILE 1 和 BE MOBILE 2 研究结果显示：比奇珠单抗可快速、显著改善活动性 nr-axSpA 和 AS 患者的关键体征和症状。 IL-17 是目前非常火热的自免疾病药物开发靶点。据 Insight 数据库，目前全球已批准 7 款 IL-17 靶向药。这 6 款药物中仅夫那奇珠单抗、赛立奇单抗两款由国内药企研发，于近期获批。 6、默沙东：K 药国内获批新适应症，黑色素瘤一线治疗 9 月 14 日，默沙东宣布其 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达/Keytruda）已获得 NMPA 批准，用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗。 此次批准将该产品说明书中黑色素瘤适应症由「帕博利珠单抗适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗」变更为「帕博利珠单抗适用于不可切除或转移性黑色素瘤的治疗」。 截图来源：NMPA 官网 截至目前，帕博利珠单抗已在国内获批十多项适应症，涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管鳞癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、三阴性乳腺癌、MSI-H/dMMR 实体瘤、胃癌、胆道癌等癌种。 黑色素瘤是由黑色素细胞恶性增殖演变而来。在中国，黑色素瘤年龄标准化发病率约 0.37/10 万，属于少见恶性肿瘤。2022 年中国皮肤黑色素瘤新发约 0.88 万例，死亡约 0.54 万例。 「黑色素瘤属于比较难有效治疗的癌症之一。在我国，大多数黑色素瘤确诊时已发展至中晚期。随着 2018 年多款 PD-1 抑制剂在华相继获批，肿瘤免疫疗法已成为我国晚期黑色素瘤的二线及以上挽救性治疗的推荐疗法之一。」北京大学肿瘤医院郭军教授表示，「我们非常高兴地看到，帕博利珠单抗将有可能为更多晚期黑色素瘤患者带来新的选择和希望。」    申报上市 1、恒瑞医药：HER2 ADC 上市申请获受理 9 月 13 日，恒瑞发布公告， HER2 ADC 创新药注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）上市申请获受理（受理号：CXSS2400099），用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性 HER2 突变成人非小细胞肺癌患者的治疗。 图片来源：恒瑞医药 SHR-A1811 是恒瑞医药自主研发的 HER2 ADC，由曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷 SHR169265 组合而成，其有效载荷 SHR169265 不仅具有更高的膜穿透能力，还显著增强了细胞杀伤效果。 更关键的是，该药物在连接子与毒素之间创新性地引入了手性环丙基设计，极大地提升了药物化学稳定性，有效控制了毒素的精准释放，并显著降低了早期释放可能引发的副作用。 此前，SHR-A1811 在 HER2 过表达、扩增或突变的晚期非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的 I/II 期临床研究（SHR-A1811-I-103 研究，NCT04818333）I 期阶段主要结果已经发表在知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。全剂量组经研究者评估确认的 ORR 为 38.1%，DCR 为 90.5% ，中位DOR 为 10.3 个月(95% CI：5.45-NR)，中位 PFS 为 9.5 个月。 据 Insight 显示，目前国内已有 3 款 HER2 ADC 获批上市，其中国产的只有荣昌生物的维迪西妥单抗；此外，科伦的 A166（博度曲妥珠单抗）已于 2023 年 5 月 11 日报上市， 用于 HER2 阳性乳腺癌。本次恒瑞将带来第三个报上市的国产 HER2 ADC 药物。    启动临床 1、恒瑞医药：小分子 GLP-1R 激动剂启动 Ⅲ 期临床，国内最快 9 月 13 日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞医药在国内启动了一项 Ⅲ 期临床，以评价 HRS-7535 与达格列净相比在成人 2 型糖尿病患者中的有效性和安全性。 截图来自：CDE HRS-7535 是一种新型口服小分子 GLP-1R 激动剂，拟开发用于治疗 2 型糖尿病和减重。该药不仅可通过激活人的 GLP-1R，促进胰腺的胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空，而且还可通过影响中枢增强饱腹感和抑制食欲，直接减少能量的摄入。 恒瑞本次启动的是一项随机、双盲、Ⅲ 期研究，研究目的是在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人 2 型糖尿病受试者中证实 HRS-7535 控制血糖的有效性非劣于达格列净。研究的主要终点指标是治疗第 32 周时 HbA1c 相对基线的变化。该研究将在国内 65 家医疗机构进行，拟入组 800 例患者。 值得一提的是，2024 年 5 月，恒瑞曾通过「NewCo 模式」将其具有自主知识产权的 GLP-1 产品组合许可给美国 Hercules 公司，这项交易总额超 60 亿美元。这项合作涉及三款产品，包括： 本次启动 Ⅲ 期临床的口服小分子 GLP-1 受体激动剂 HRS-7535； HRS9531，一款多肽 GLP-1/GIP 双受体激动剂，该药的注射液剂型正在国内开展肥胖适应症的 Ⅲ 期临床，片剂正在国内开展针对 2 型糖尿病和肥胖的 Ⅰ 期临床； 以及 HRS-4729，下一代肠促胰岛素产品，目前尚处于临床前研究阶段。 GLP-1 受体是 II 型糖尿病和肥胖适应症的热门研发靶点，但很多 GLP-1R 激动剂是大分子多肽药物。目前口服小分子 GLP-1R 激动剂已成为行业的研发热点。Insight 数据库显示，礼来、罗氏、辉瑞、阿斯利康/诚益生物、恒瑞、华东医药、信立泰、闻泰医药等企业都在积极推动小分子 GLP-1 受体激动剂的开发。 2、华东医药：JAK 抑制剂启动 Ⅲ 期临床，治疗白癜风 9 月 9 日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，华东医药在国内启动一项 Ⅲ 期临床，以评估 HDM3010 治疗白癜风患者的效果和安全性。 HDM3010 是一款 JAK1/JAK2 抑制剂。据 Insight 数据库显示，这是首个在国内启动白癜风 Ⅲ 期临床的国产 JAK 抑制剂。 截图来自：CDE 全球范围内，目前仅有 Incyte 公司的 JAK 抑制剂芦可替尼乳膏（Opzelura）获批治疗白癜风。该药最早于 2022 年 7 月获 FDA 批准，用于 12 岁及以上非节段型白癜风患者的局部治疗。2023 年 4 月，该药再次获欧盟 EMA 批准，用于 12 岁及以上青少年及成人患者伴面部受累的非节段型白癜风的治疗。 Insight 数据库显示，国内尚无治疗白癜风的创新药获批。目前有 19 款在研产品已在国内获批或进入治疗白癜风的临床试验，其中有 4 款已进入 Ⅲ 期临床，分别为：艾伯维的 JAK1 抑制剂乌帕替尼、辉瑞的 JAK3/TEC 抑制剂利特昔替尼、康哲药业从 Incyte 公司引进的 JAK抑制剂芦可替尼乳膏、以及华东医药的 HDM3010。 华东医药的 HDM3010 是首个进入白癜风 Ⅲ 期临床的国产 JAK 抑制剂。该药本次启动的是一项随机、双盲 Ⅲ 期临床，研究的目的是评估 HDM3010 治疗中国白癜风患者的有效性和安全性。有效性的主要终点指标为：治疗第 24 周面部白癜风面积评分指数（F-VASI）较基线至少改善 75% 的受试者比例。 内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 点击卡片进入 Insight 小程序 国内审评进度、全球新药开发… 随时随地查！ 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

作为生物制药的一大前沿，细胞疗法越来越受业界重视，也成为不少国家抢占的高地，日本就是这样的代表。 2012年，因发现诱导多能干细胞（iPSC）技术，日本京都大学教授山中伸弥获得诺贝尔奖。此后，日本政府开始积极在细胞治疗领域布局。 通过建立《再生医学促进法》《再生医学安全法》等特殊法规监管途径，十多年来，日本不遗余力地鼓励细胞疗法的开发和商业化，批准了许多产品。它们大部分是由日本公司推出的，但也包括来自欧美MNC的CAR-T疗法。 然而，由于某些产品的疗效缺乏可预测性，日本近期修改了该领域的法规，谨慎地缩小附条件批准范围，降低价格补贴。 商业探索喜忧参半，一些细胞产品已退出日本市场。对于其他国家，能从日本的处境看到多少自己的影子？ 1 18种获批细胞疗法 到目前为止，日本已经批准了18种细胞疗法，包括两款基于附条件批准框架的产品。 适应症分布上，用于治疗血液瘤的产品最多，共计6种。在神经、眼科、骨科等其他疾病领域，也都有疗法覆盖。 从地域看，12种疗法来自日本，占比近七成。其中，光是J-TEC就推出5种。2015年之前，J-TEC的Jace（自体培养表皮）和Jacc（自体培养软骨）是日本仅有的两款获批细胞产品。 改变日本细胞疗法产业环境的关键之年是2012年，山中伸弥因相关研究获得诺贝尔奖。此后，被视为具有广阔前景的iPSC领域，也开始受到日本政府层面的支持。 很多适应症都是在那之后获得批准的。最近一款上市产品，是由日本公司SanBio开发的同种异体间充质干细胞疗法Akuugo，用于改善与创伤性脑损伤相关的慢性运动性麻痹。7月底，Akuugo首次获得附条件批准。 2 安倍“十年战略” 2013年，时任日本首相安倍晋三在其经济政策中指出，政府应牵头推动创新医疗研发的全国性举措，并承诺到2022年这10年间，投资1100亿日元（约合7.53亿美元）支持再生医学发展。 到2014年，安倍政府通过内阁府推动《健康医疗战略推进法》出台，并于2015年成立了专门负责协调和支持国内药物研发项目（不仅仅是细胞疗法）的日本医学研究开发机构（AMED）。 AMED旨在通过横跨厚生劳动省（MHLW）、经济产业省（METI）以及文部科学省（MEXT）三个部门，架起政府、公司和学术机构的桥梁。 从2015年到2020年，AMED每年提供约140亿到160亿日元（约合0.97亿到1.11亿美元）用于支持国内药物研发，其中近一半（65亿日元）用于iPSC领域。 3 附条件批准框架 大约在安倍政府提供资金支持的同一时间，日本颁布了《再生医学促进法》，对《药品和医疗器械法案》进行修订，引入细胞和基因疗法等再生医学产品的附条件批准框架。 改革前，小分子药物等疗法必须经过昂贵且繁琐的三个阶段临床试验，才能获得日本药品和医疗器械管理局（PMDA）的批准。 为了缩短上市时间，该方案允许在若干条件下，提前批准已证实安全性和具备“潜在”疗效的疗法。之后，这些产品需要开展上市后的试验以确认疗效，并在附条件批准期内提交申请以获得全面批准。 Nature刊登的一篇文章介绍，基于这个框架，再生医学疗法开发商将不必按照阶段推进临床，而是在一项试验研究中证明疗效。如果变化足够显著，则一次试验中至少要有10名患者；如果改善幅度较小，则要有几百名患者。 2014年11月，PMDA在一份解释性文件中表示，对iPSC相关产品的高期望和解决潜在安全风险的监管方法是该方案的关键。 从2017年开始，附条件批准框架扩大到包括非再生创新药物。 4 分化的商业市场 得益于这些转变，监管部门自2015年以来越来越频繁地对细胞和基因疗法产品点头。然而，日本也不得不的面临随之而来的问题，例如，产品附条件批准后的疗效不及预期，日本国民健康保险（NHI）计划中的成本与效益平衡压力。 2015年，JCR Pharmaceuticals申报的同种异体骨髓源间充质干细胞（MSC）产品Temcell、Terumo申报的自体成骨肌源性细胞片产品HeartSheet，分别获得附条件批准。 Temcell基于2003年由Osiris Therapeutics授权的MSC技术开发，被批准用于移植物抗宿主病，这是一种发生在同种异体骨髓移植患者中的严重并发症。Temcell每次治疗价格约为1400万日元，并成为日本最成功的细胞疗法之一，在2023年创造32亿日元（2210万美元）的收入。 不过，HeartSheet就没那么幸运了。最初，HeartSheet获得治疗严重心力衰竭的5年有条件批准，但由于其适应症小等诸多限制，后来在上市后试验中招募患者时遇到困难。 附条件批准期延长至8年后，Terumo在2023年申请全面批准，但未能证明其有效性。最终，Terumo决定在今年将HeartSheet撤出市场。 另一个与之相似的案例，是日本公司Nipro开发的自体骨髓来源MSC产品Stemirac，附条件批准期间从2018年到2025年，用于改善与创伤性脊髓损伤相关的神经症状和功能障碍。 自COVID-19以来，Nipro在Stemirac商业化方面受阻。最近该公司表示，它的目标是在2025年申请全面批准，并扩大与医疗机构的合作，以获得收入。 5月，Nipro披露的最新财务报告说：“COVID-19的两年中，由于优先考虑重症患者，对Stemirac的管理一直很困难，其收入未能达到最初的预测。” 5 收窄加速通道 附条件批准框架施行十年后，今年3月，MHLW发布一项新指南，以说明如何通过上市后的研究计划来认定细胞疗法的有效性。 指南提到，药企和监管机构应事先明确附条件批准后所开展试验的适当性，应涉及病例数、开展试验的地点数、参数的客观性、病例的随机化、评价的盲法、对照组的建立等方面。为此，指南还提出了统计学上可推测有效性的参考基准。 MHLW此举的背景是，2020年到2023年，日本政府根据此前“十年战略”的框架，对未来的创新药品政策进行一系列讨论。 6月，因为附条件批准期限届满，AnGes撤回了日本首款基因疗法Collategene的制造和营销批准申请。随着Collategene、HeartSheet等几款产品证明其疗效的失败，MHLW认为，通过哪种类型的数据，并以怎样的准确性“推测”疗效，成为日本的关键挑战之一。 “重要的是要有某种指导方针来推定有条件批准的效力。”去年，MHLW在就这一问题撰写的最终报告里写道。 截至2024年，没有任何附条件批准的细胞治疗产品在日本成功获得全面批准。 6 国家医保“砍价” 日本细胞疗法开发商面临的另一个挑战是，NHI降低了报销价格。有几种产品由于价格昂贵，已根据成本效益评估（CEA）框架进行了审查。 CEA框架自2019年推出，旨在通过增加另一种价格评估选项，来“补充日本的药品定价体系”，帮助维持NHI报销费率内的财务平衡。CEA导致的最大降价幅度为15%。MHLW指出，如果产品在初始定价中获得的溢价低于25%，则降价幅度将限制在10%以内；如果溢价超过25%，则降幅最高不超过15%。 数种CAR-T细胞疗法——包括吉利德的Yescarta，BMS的Breyanzi和Abecma，诺华的Kymriah——已在日本获得了报销价格。 MHLW最初通过成本计算方法，在2019年将Kymriah的报销价格定为约3411.37万日元（约合23.43万美元）。这是在诺华的基因疗法Luxturna于2023年登陆日本市场前，在NHI获得的最高价格。 2021年，通过CEA审查，和安进的Blyncito、辉瑞的Besponsa等其他几种疗法进行比较后，MHLW将Kymriah的价格下调了4.3%，至3264.78万日元。该机构指出，Kymriah在首次定价时的生产成本缺乏透明度（低于50%）。 Yescarta、Breyanzi和Abecma预计也将在日本的CEA框架下接受审查。 7 本土尚有后来者 尽管监管立场日趋谨慎，日本目前还有其他细胞疗法处于临床开发当中。 Healios K.K.的同种异体骨髓来源的多能祖细胞候选药物HLCM051，目前正处于治疗急性呼吸窘迫综合征的III期研究。1月，在美国开展的另一项治疗缺血性卒中的III期项目中，HLCM051错过了主要终点。 另一家专注于CAR-T疗法的日本公司Noile-Immune，旗下NIB101、NIB102已处于I期临床，分别靶向GM2和GPC3。 2023年6月，Noile-Immune在本土IPO，但目前股价跌幅超过70%。 Noile-Immune遭遇了几次挫折，包括终止与武田就NIB102的研发合作。不过，该公司近期表示，它仍将继续推进NIB102。 参考资料： 1.Progress Or Hype? Looking At A Decade Of Cell Therapy In Japan；Pink Sheet 2.Japan to offer fast-track approval path for stem cell therapies；Nature 3.医薬品医療機器総合機構（PMDA）のウェブサイト；PMDA 4.BRIEF—Collategene sales rights deal terminated in Japan and the USA；Pharma Letter 5.Japan’s CEA Scheme: How It Works And Impact So Far；Pink Sheet 6.Cell Therapy HLCM051 Fails to Improve Stroke Outcomes Despite Safe Profile；NeurologyLive 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

9 月 9 日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，华东医药在国内启动一项 Ⅲ 期临床，以评估 HDM3010 治疗白癜风患者的效果和安全性。HDM3010 是一款 JAK1/JAK2 抑制剂。Insight 数据库显示，这是首个在国内启动白癜风 Ⅲ 期临床的国产 JAK 抑制剂。 截图来自：药物临床试验登记与信息公示平台 白癜风是一种由自身免疫反应引起的慢性皮肤病，非节段性白癜风（NSV）是常见的白癜风形式。在白癜风患者中，免疫系统会错误地攻击正常的黑色素细胞，即皮肤中产生色素的细胞，这种攻击会导致白斑的出现。 近年来的研究表明，JAK 抑制剂是一种治疗白癜风的很有前途的新型药物。JAK 抑制剂可通过中断触发攻击正常黑色素细胞的免疫系统信号来发挥作用。通过阻断这些信号，黑色素细胞可以正常工作，甚至可以在被杀死的皮肤上重新生长，从而使受影响的区域重新着色。 全球范围内，目前仅有 Incyte 公司的 JAK 抑制剂芦可替尼乳膏（Opzelura）获批治疗白癜风。该药最早于 2022 年 7 月获 FDA 批准，用于 12 岁及以上非节段型白癜风患者的局部治疗。2023 年 4 月，该药再次获欧盟 EMA 批准，用于 12 岁及以上青少年及成人患者伴面部受累的非节段型白癜风的治疗。 Insight 数据库显示，国内尚无治疗白癜风的创新药获批。目前有 19 款在研产品已在国内获批或进入治疗白癜风的临床试验，其中有 4 款已进入 Ⅲ 期临床，分别为：艾伯维的 JAK1 抑制剂乌帕替尼、辉瑞的 JAK3/TEC 抑制剂利特昔替尼、康哲药业从 Incyte 公司引进的 JAK抑制剂芦可替尼乳膏、以及华东医药的 HDM3010。 国内白癜风新药研究进度概览图 截图来自：Insight 数据库 华东医药的 HDM3010 是首个进入白癜风 Ⅲ 期临床的国产 JAK 抑制剂。该药本次启动的是一项随机、双盲 Ⅲ 期临床，研究的目的是评估 HDM3010 治疗中国白癜风患者的有效性和安全性。有效性的主要终点指标为：治疗第 24 周面部白癜风面积评分指数（F-VASI）较基线至少改善 75% 的受试者比例。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！